DE4032774A1 - Neue 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin- verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen als pharmakologische Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Motilitätsstörungen im gastrointestinalen Trakt, ins­ besondere des Colons in größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, und Arzneimittel, welche als Wirkstoffe 3-Amino- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen enthalten, sowie neue 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbin­ dungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit auf die Motilität des gastrointestinalen Traktes, insbesondere des Colons, regulierend wirkenden Eigenschaften.

In einer Arbeit von D. Huckle et al. (J. C. S. Perkin I (1972), 2425) über Synthese und Umsetzungsreaktionen von 4,5-Dihy­ dro-1-benzoxepin-3(2H)-onen sind das 3-Amino-2,3,4,5-te­ trahydro-1-benzoxepin und die entsprechenden Dimethylami­ no-, Isopropylamino-, 3-Dimethylaminopropylamino- und 2-Diäthylaminoäthylamino-Verbindungen beschrieben worden. Für diese Verbindungen ist jedoch bisher keine pharmakolo­ gische Wirksamkeit bekannt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Er­ krankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere des Colons zu entwickeln. Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß 3-Amino-2,3,4,5-Tetrahydro-1- benzoxepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

(s. Formel I)

worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy, Hydroxy, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder, sofern R⁴ nicht Wasserstoff ist, auch durch eine Acyloxygruppe OCOR⁵, worin R⁵ niederes Alkyl oder gegebenenfalls durch niederes Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl be­ deutet, substituiert ist, darstellt, und
R⁴ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, darstellt, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylenkette mit 4-5 Kohlen­ stoffatomen bilden,
oder deren Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und eine günstige pharmakologische Wirkung im gastrointestinalen Trakt haben. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine regulierende Wirkung auf die Motilität des gastrointestinalen Traktes vor allem des Colons, bei guter Verträglichkeit und geringer Toxizität aus.

Aufgrund ihrer Wirkungen im gastrointestinalen Trakt von größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, sind die 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel in der Gastroenterologie, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Motilitätsstörungen im ga­ strointestinalen Trakt, insbesondere im oberen Colon geeignet.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Koh­ lenstoffatom und liegen in der D- und L-Form vor. Die vor­ liegende Erfindung umfaßt die Verwendung von racemischen Gemischen oder reinen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.

Die Alkylgruppen R³ und R⁴ können geradkettig oder ver­ zweigt sein und 1-5 Kohlenstoffatome enthalten und stellen bevorzugt Pentyl dar.

Die in den Resten R¹ bis R⁴ der Verbindungen der Formel I enthaltenen niederen Alkylgruppen können gerade oder ver­ zweigt sein und enthalten vorzugsweise 1-4, insbesondere 1-2, Kohlenstoffatome.

In den Resten R¹ und R² enthaltene niedere Alkylgruppen stellen insbesondere Methyl oder Äthyl dar. Als Halogen­ substituenten R¹ oder R² kommen insbesondere Fluor. Chlor oder Brom, bevorzugt Chlor, in Frage.

Sofern der Rest R³ eine Acyloxygruppe OCO-R⁵ enthält, wo­ rin R⁵ eine gegebenenfalls durch niederes Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe darstellt, kann die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1-3 Substituenten aus der Gruppe niederes Alkoxy oder Halogen substituiert sein. Als Alkoxysubstituent kommt insbesondere Methoxy in Frage, als Halogensubstituent kommen Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor in Frage.

Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditi­ onssalze verwendet werden. Als geeignete Säureadditions­ salze haben sich beispielsweise Salze von anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlor­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphati­ schen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure, Maleinsäu­ re oder Fumarsäure, oder Sulfonsäuren, beispielsweise Nie­ deralkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenen­ falls im Benzolring durch Halogen oder niederes Alkyl sub­ stituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluol-Sulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure erwiesen.

Die 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säuread­ ditionssalze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch eine gute Verträglichkeit und eine geringe Toxizität aus.

Insbesondere zeigen die Verbindungen eine regulierende Wirkung auf die Motilität des Magen-Darmtraktes und be­ sitzen die Fähigkeit, Motilitätsstörungen des Magens und Darms, insbesondere des Colons entgegenzuwirken. So werden im Tierexperiment unter dem Einfluß von Verbindungen der Formel I die peristaltischen Wellen des Magens verstärkt und diejenigen des Colons vermindert, wobei sich die Fre­ quenz der Bewegungen nicht signifikant verändert.

Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsmethoden 1. Bestimmung der minimalen toxischen Dosis

Männlichen Mäusen von 20-25 g Gewicht werden per os Maxi­ maldosen von 300 mg/kg der Testsubstanz verabreicht. Die Tiere werden 3 Stunden lang sorgfältig auf Toxizitätssym­ ptome beobachtet. Über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Applikation werden zusätzlich alle Symptome und Todes­ fälle registriert. Begleitsymptome werden ebenfalls beob­ achtet und registriert. Wenn Tod oder starke toxische Symptome beobachtet werden, werden weiteren Mäusen zuneh­ mend geringere Dosen verabreicht, bis keine toxischen Symptome mehr auftreten. Die niedrigste Dosis, welche Tod oder starke toxische Symptome hervorruft, wird als mini­ male toxische Dosis angegeben.

2. Bestimmung der Wirkung auf die Motilität des Magens und des Colons in narkotisierten Ratten

Nüchterne Ratten des Stammes SIV 50 mit einem Körperge­ wicht von 180-250 g werden mit einer Ketamin/Xylazin- Mischung anästhesiert. Die Tiere werden tracheotomiert und laparotomiert. Nach Anlegen einer Pylorusligatur wird eine Magensonde in den Magen eingeführt und am anderen Ende über einen Drei-Wege-Hahn mit einem geeichten Druckaufneh­ mer (Statham-Element P 23 ID) verbunden. Eine entsprechen­ de Sonde wird rektal 8-9 cm tief in das Colon eingeführt und ebenfalls in gleicher Weise mit einem geeichten Druck­ aufnehmer des gleichen Types verbunden. Anschließend wird der Magen der Tiere über die Sonde mit 2-3 ml Wasser ge­ füllt. Die Druckschwankungen im Magen und im Colon werden vor und nach Applikation der Testsubstanzen mit Hilfe eines Watanabe-Multicorders (MC 641) aufgezeichnet. Die Differenzen zwischen den mittleren Amplituden und Fre­ quenzen vor und nach der Behandlung werden bestimmt und die durch die Testsubstanzen bewirkte Änderung der mittle­ ren Amplituden und Frequenzen werden in Prozent bezogen auf die vor der Behandlung erhaltenen Werte angegeben.

Die folgende Tabelle A gibt nach den vorstehend beschrie­ benen Testmethoden erhaltene Ergebnisse wieder. Die für die Verbindungen der Formel I angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachstehenden Herstellungsbeispiele.

Tabelle A

Bei der Dosis von 100 µmol/kg konnten keine relevanten Frequenzänderungen der Magen- und Darmbewegungen in der Ratte festgestellt werden.

Aufgrund ihrer Wirkungen im gastrointestinalen Trakt sind die 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze in der Gastroenterologie als Arzneimittel für größere Säugetiere, insbesondere Menschen, zur Prophy­ laxe und Behandlung von Motilitätsstörungen im Magen-Darm- Trakt geeignet. So sind die Substanzen beispielsweise nützlich zur Behandlung von verschiedenen durch Motili­ tätsstörungen des Magen-Darm-Traktes hervorgerufenen Be­ schwerden wie Übelkeit, Völlegefühl oder Oberbauchschmer­ zen, oder Krampfzuständen des Darmes und Reizdarm-Syndrom.

Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behan­ delnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Appli­ kationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulierun­ gen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applika­ tionen an größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro Einzeldosis.

Die Erfindung betrifft ferner neue 3-Amino-2,3,4,5-tetra­ hydro-1-benzoxepin-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

(s. Formel Ia)

worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy, Hydroxy, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder, sofern R⁴′ nicht Wasserstoff ist, auch durch eine Acyloxygruppe OCOR⁵, worin R⁵ niederes Alkyl oder gegebenenfalls durch niederes Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl be­ deutet, substituiert ist, darstellt und
R⁴′ Äthyl, n-Propyl, Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, an einem nicht an Stickstoff gebundenem Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasserstoff, Isopropyl, Dimethylaminopropyl oder Diäthylaminoäthyl sind, auch Wasserstoff oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Methyl sind, auch Methyl, oder falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasser­ stoff sind, auch Isopropyl darstellt, oder
R³ und R⁴′ gemeinsam eine Alkylenkette mit 4-5 Kohlen­ stoffatomen bilden, und deren Säureadditionssalze sowie deren Herstellung.

3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf an sich bekannte Weise er­ halten werden, indem man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

(s. Formel Ic)

worin R¹, R² und R⁴ obige Bedeutung besitzen und R³′ die für R³ angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer durch eine Acyloxygruppe OCOR⁵ substituierten Alkylgruppe besitzt

• a) 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)-on-Verbindungen der all­ gemeinen Formel II (s. Formel II)worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, mit Aminen der allgemeinen Formel III(s. Formel III)worin R³′ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, unter reduzie­ renden Bedingungen umsetzt, oder
• b) 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol-Verbindun­ gen der allgemeinen Formel IV (siehe Formel IV)worin R¹, R², R³′ und R⁴ obige Bedeutung besitzen und A für Hydroxy und B für Wasserstoff stehen oder A und B ge­ meinsam eine Bindung bilden, reduziert,
  und gewünschtenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R³ eine durch eine Acyloxygruppe OCOR⁵ substituierte Alkylgruppe bedeutet, entsprechende Verbin­ dungen der Formel Ic worin R³′ eine durch Hydroxy substi­ tuierte Alkylgruppe bedeutet, acyliert.

Gewünschtenfalls können solche Verbindungen der Formel I, worin R³ und/oder R⁴ nicht Wassserstoff bedeuten auch durch nachträgliche Alkylierung solcher Verbindungen der Formel I, worin R⁴ oder R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten, herge­ stellt werden.

Die Umsetzung gemäß Verfahren a) kann nach an sich zur re­ duktiven Aminierung von Ketonen üblichen Methoden erfol­ gen.

Beispielsweise können die Ketone der Formel II mit Aminen der Formel III in Gegenwart geeigneter Reduktionsmittel, beispielweise Ameisensäure oder Hydridreduktionsmitteln wie insbesondere Natriumcyanoborhydrid oder auch Natrium­ borhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid unter Zusatz einer unter den Reaktionsbedingungen inerten anorganischen oder organischen Säure, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol, umgesetzt werden. Als Beispiele von zur Ver­ wendung mit den Hydridreduktionsmitteln geeigneten an­ organischen Säuren seien Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und als Beispiele geeigneter organi­ scher Säuren niedere Alkancarbonsäuren wie Essigsäure ge­ nannt. Ketone der Formel II können auch mit den Aminen umgesetzt werden unter gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall­ katalysators wie Platinoxid oder Palladium/Kohle in einem für katalytische Hydrierungen geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV gemäß Verfah­ rensvariante b) kann nach an sich bekannten Methoden er­ folgen.

Beispielsweise können die Verbindungen der Formel IV in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators re­ duziert werden. Die Hydrierung kann in einem protischen polaren organischen Lösungsmittel bei erhöhtem Druck, bei­ spielsweise einem Wasserstoffdruck von 5 bis 100 bar, er­ folgen. Als protische polare organische Lösungsmittel eig­ nen sich insbesondere niedere Alkohole, beispielsweise Al­ kohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Metha­ nol. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C erfolgen.

Verbindungen der Formel IV, worin A und B gemeinsam eine Bindung bilden, stellen 3-Amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin- Derivate dar. Für die Hydrierung der Doppelbindung dieser Verbindungen eignen sich als Hydrierungskatalysatoren Edelmetallkatalysatoren wie Palladium/Kohle oder Platin­ oxid oder Raney-Nickel. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionsbedingungen variieren und kann zwischen 2 und 15 Stunden betragen.

Verbindungen der Formel IV, worin A für Hydroxy und B für Wasserstoff stehen, stellen 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin-5-ol-Derivate dar. Die 5-Hydroxygruppe der Te­ trahydro-1-benzoxepin-5-ol-Verbindungen der Formel IV stellt eine benzylische Alkoholgruppe dar. Diese Verbin­ dungen der Formel IV können dementsprechend zweckmäßig unter als zur Reduktion von benzylischen Alkoholen geeig­ net bekannten Bedingungen in Gegenwart eines Edelmetall­ katalysators hydriert werden. Als Katalysator eignet sich insbesondere Palladium/Kohle. Die Katalysatormenge kann je nach angewendetem Wasserstoffdruck variieren. Bei Verwen­ dung von Palladium/Kohle als Katalysator haben sich bei­ spielsweise Mengen von 4,0 bis 100 g Palladium/Kohle/Mol der Verbindung der Formel IV als zweckmäßig erwiesen. Es ist zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch eine unter den Reak­ tionsbedingungen stabile anorganische oder organische Säu­ re zuzusetzen. Beispiele geeigneter anorganischer Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind nicht hydrierbare, organische Säuren wie z. B. Benzolsulfonsäuren, welche gegebenenfalls im Benzolring durch niederes Alkyl oder Halogen sub­ stitiert sind, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, oder niedere aliphatische gegebenenfalls durch Halogen substituierte Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Als günstig haben sich Säuremen­ gen bis zu 6 Mol Säure pro Mol der Verbindung der Formel IV erwiesen, insbesondere Mengen von 4-6 Mol Säure pro Mol der Verbindung der Formel IV. Die Reaktionszeit kann je nach den Reaktionsbedingungen variieren und kann bei­ spielsweise zwischen 5 und 10 Stunden betragen.

Die Verbindungen der Formel IV können auch durch kataly­ tische Wasserstoff-Transfer-Reduktion reduziert werden, zum Beispiel nach der von Olah et al. beschriebenen Methode (Synthesis (1978) Seiten 397-398). Hierbei werden die Ver­ bindungen der Formel IV mit der Wasserstoffdonator-Sub­ stanz in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, insbeson­ dere Palladium/Kohle, und katalytischer Mengen einer Lewissäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise Siedetem­ peratur des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Als Wasser­ stoffdonatoren eignen sich cyclische Olefine, welche zu Aromaten dehydriert werden können, wie Cyclohexen, Limonen oder Tetralin. Vorzugsweise wird Cyclohexen verwendet, welches hierbei zu Benzol dehydriert wird. Als Lewissäuren eignen sich Aluminiumtrichlorid oder Eisentrichlorid. Zweckmäßigerweise werden die Lewissäuren in Mengen von 0,4 bis 1,5 Mol, insbesondere 1 bis 1,2 Mol, pro Mol der Ver­ bindung der Formel IV eingesetzt. Die Wasserstoffdonatoren können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Vorzugsweise werden noch weitere polare aprotische organische Lösungs­ mittel zugesetzt. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien höhersiedende Äther, beispielsweise Niederalkyläther von niederen Polyolen, z. B. niedere Glycoläther wie Äthy­ lenglycoldimethyläther oder cyclische Äther wie Tetrahy­ drofuran, genannt. Der katalytische Wasserstoff-Transfer eignet sich insbesondere zur Reduktion solcher 3-Amino­ 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol-Verbindungen der Formel IV, worin die 5-Hydroxygruppe und der 3-Aminosub­ stituent zueinander cis-ständig sind. Die Reaktionszeit kann je nach den Reaktionsbedingungen und den eingesetzten Ausgangsstoffen variieren. Sie kann für die Reduktion der 3,5-cis-3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol-Ver­ bindungen beispielsweise zwischen 30 und 50 Stunden betra­ gen. Für die Hydrierung der Doppelbindung der 3-Amino- 2,3-dihydro-1-benzoxepin-Verbindungen der Formel IV werden längere Reaktionszeiten, beispielsweise Reaktionszeiten zwischen 70 und 100 Stunden benötigt.

Eine nachträgliche Acylierung von solchen Verbindungen der Formel Ic, worin R³′ eine durch Hydroxy substituierte Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der Formel I, worin R³ eine Acyloxygruppe OCOR⁵ bedeutet, kann nach an sich zur Esterbildung üblichen Methoden erfolgen. Beispiels­ weise können die Hydroxyverbindungen mit reaktionsfähigen Säurederivaten der Formel XI

(s. Formel XI)

worin R⁵ obige Bedeutung besitzt und Y Halogen oder eine Acyloxygruppe -OY′ bedeutet, worin Y′ für niederes Alkyl­ carbonyl oder niederes Alkylsulfonyl steht, in an sich be­ kannter Weise umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in ei­ nem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -30°C und Siedepunkt des Lö­ sungsmittels, vorzugsweise Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur, erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Rea­ genzes durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel eig­ nen sich anorganische Basen, insbesondere Alkalimetall­ karbonate und -hydroxide oder organische Basen, insbeson­ dere Triniederalkylamine wie Triäthylamin.

Eine nachträgliche Alkylierung von solchen Verbindungen, worin R⁴ oder R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten, kann nach an sich zur Alkylierung von Aminen üblichen Methoden erfol­ gen.

Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel Id

(s. Formel Id)

worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Verbin­ dungen der allgemeinen Formel IX

(s. Formel IX)

worin R⁴′′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und X einen aminolytisch abspalt­ baren Rest darstellt, auf an sich bekannte Weise umgesetzt werden.

Sofern die Verbindungen der Formel Id keinen eine freie Aminogruppe oder eine Acylgruppe enthaltenden Substitu­ enten R³ besitzen, können sie gewünschtenfalls auch in an sich bekannter Weise durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel X

(s. Formel X)

worin R⁹ einen um eine CH₂-Gruppe verkürzten R⁴′′-Rest darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels monoalky­ liert werden.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Id mit Verbin­ dungen der Formel IX kann nach an sich zur Aminoalkylie­ rung üblichen Methoden ausgeführt werden. Zweckmäßiger­ weise wird die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbe­ dingungen inerten Lösungsmittel unter basischen Bedingun­ gen durchgeführt. Als aminolytisch abspaltbare Reste in Verbindungen der Formel IX kommen insbesondere Halogene wie Chlor, Brom, Jod oder auch organische Sulfonsäurereste in Frage, insbesondere Reste von Niederalkansulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure oder von aromatischen Sulfonsäuren, insbesondere Benzolsulfonsäure oder durch niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäu­ ren, z. B. Toluolsulfonsäuren, oder durch Halogen substitu­ ierte Benzolsulfonsäuren wie z. B. Bromsulfonsäuren. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien genannt aroma­ tische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, cyclische Äther wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sulfolan, Dimethylsulf­ oxid, Tetramethylharnstoff oder niedere Alkylalkohole, beispielsweise Isopropanol. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und 150°C betragen, wobei zweckmäßiger­ weise erhöhte Temperaturen, z. B. Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise Siedetemperatur des Lösungsmit­ tels verwendet werden. Zweckmäßig kann man die Reaktion unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base durchführen. Geeignete anorganische Basen sind insbeson­ der Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate wie Natrium­ carbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat. Als orga­ nische Basen sind tertiäre organische Amine geeignet, insbesondere tertiäre Niederalkylamine wie Triäthylamin, n-Tripropylamin, n-Tributylamin oder 1,4-Dimethylpipera­ zin. Falls Chloride oder Bromide der Formel IX eingesetzt werden, können zur Beschleunigung der Reaktion gewünsch­ tenfalls Jodidionen im Form eines Jodidsalzes, beispiels­ weise Kaliumjodid, zugesetzt werden.

Die Monoalkylierung von Verbindungen der Formel Id mit Aldehyden der Formel X unter reduzierenden Bedingungen kann nach aus der Literatur bekannten Verfahren zur reduk­ tive Alkylierung erfolgen, z. B. durch Umsetzen der Ver­ bindungen der Formel Id mit dem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Ameisensäure.

Falls die Reste R³, R⁴ und/oder R⁹ freie Hydroxygruppen oder freie Aminogruppen enthalten, können diese zweckmäßi­ gerweise während der vorstehenden Alkylierungen in an sich bekannter Weise mit leicht wieder abspaltbaren Schutzgrup­ pen versehen werden. Als Schutzgruppen für freie Hydroxy­ gruppen eignen sich z. B. hydrolytisch oder hydrogenoly­ tisch abspaltbare Äther wie Tetrahydropyranyläther. Zum Schutz einer freien Aminogruppe im Substituenten R³ eignen sich z. B. niedere Acylgruppen.

Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Wei­ se in ihre Säureadditionssalze überführt werden, oder die Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen der Formel I überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden bei der Synthese in Form ihrer Racemate erhalten. Die Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Gemische als auch die optisch aktiven For­ men der Verbindungen der Formel I. Die optisch aktiven Verbindungen können aus den racemischen Gemischen in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch chromato­ graphische Trennung an chiralen Trennmaterialien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure, und anschließende Auftrennung in ihre optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte Kri­ stallisation der gewonnenen Salze.

Die Verbindungen der Formel II sind mit Ausnahme des 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)-ons und dessen 7-Methylde­ rivates neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, beispielsweise der Verbindungen der Formel I, dar.

Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise ausgehend von 3-[2-(Alkoxycarbonylmethoxy)phenyl]- propionsäurealkylestern der allgemeinen Formel V,

(s. Formel V)

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen und R⁷ und R⁸ je niederes Alkyl bedeuten, erhalten werden, indem man Ver­ bindungen der Formel V durch eine Dieckmann-Cyclisierung in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel VI,

(s. Formel VI)

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen und von den Re­ sten R⁵ und R⁶ einer Wasserstoff und der andere niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, überführt und aus diesen die Alk­ oxycarbonylgruppe durch Hydrolyse und anschließende De­ carboxylierung in saurem Medium auf an sich bekannte Weise abspaltet.

Falls R¹ und/oder R² Hydroxy darstellen, werden diese phenolischen Hydroxygruppen zweckmäßigerweise vor den obigen Umsetzungen in an sich bekannter Weise mit einer Schutzgruppe versehen, welche anschließend leicht wieder abspaltbar ist. Geeignete Schutzgruppen sind z. B. bekannt aus E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971.

Die Hydrolyse und anschließende Decarboxylierung kann bei­ spielsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel VII mit einer alkoholischen Lösung einer verdünnten Säure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise Temperaturen zwi­ schen 30°C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen. Als niedere Alkohole eignen sich beispielsweise Alkohole mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol. Als Säuren eignen sich verdünnte anorganische Säuren bei­ spielsweise verdünnte Halogenwasserstoffsäuren oder ver­ dünnte Schwefelsäure.

Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, indem in 2,3-Dihy­ drocumarinen der Formel VII

(s. Formel VII)

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einem Alkalimetall-Niederalkylalkoholat, insbesondere Natrium-äthylat, der Lactonring geöffnet wird, und die er­ haltenen Reaktionsprodukte anschließend mit Bromessigsäu­ realkylestern alkyliert werden.

Falls R¹ und/oder R² Hydroxy darstellen, müssen diese vor den obigen Umsetzungen in an sich bekannter Weise mit einer Schutzgruppe versehen, welche anschließend leicht wieder abspaltbar ist. Geeignete Schutzgruppen sind z. B. bekannt aus E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971.

Die 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol-Verbin­ dungen der Formel IV sind aus der europäischen Patentan­ meldung Nr. 24 560 bekannt und können nach den in dieser Patentschrift beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die 3-Amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-Verbindungen der For­ mel IV können durch Wasserabspaltung aus den entsprechen­ den 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol-Verbin­ dungen der Formel IV erhalten werden. Die Wasserabspaltung kann nach an sich zur Dehydratisierung von Alkoholen übli­ chen Methoden durch Behandeln mit sauren Wasserabspal­ tungsmitteln erfolgen.

Beispielsweise können die 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin-5-ol-Verbindungen mit wäßrigen Lösungen von unter den Reaktionsbedingungen inerten anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels be­ handelt werden. Zweckmäßigerweise werden für die Wasserab­ spaltung starke anorganische Säuren, vorzugsweise Halogen­ wasserstoffsäuren, eingesetzt.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß zu­ sammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trä­ gerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zu­ bereitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral applizierbare Präparate wie Kapseln, Tabletten, Granulate oder Dragees genannt oder auch Suppositorien. Feste Präparate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe wie z. B,. Talkum, Milch­ zucker oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmit­ teln, beispielsweise Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Tablettensprengmitteln enthalten. Suppositorien kön­ nen an sich bekannte Suppositoriengrundlagen enthalten. Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsi­ onen können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, Öle, z. B. Triglyceridgemische von gesättigten Pflanzen­ fettsäuren oder Paraffine und/oder Suspensionsmittel wie Polyäthylenglycole und dergleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z. B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacks­ korrigenzien und dergleichen.

Gewünschtenfalls können feste orale Arzneiformen auch die Freisetzung des Wirkstoffes verzögernde Stoffe, wie z. B. Polyvinylacetat, Acrylat- oder Methacrylatcopolymere, hö­ here Fettalkohole und andere wachsartige Substanzen ent­ halten.

Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfs- und/ oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zu­ satzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mi­ schen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sol­ len deren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

• A) 80 g Natriumhydrid (50% in Öl) wurden mit Petroläther und trockenem Xylol gewaschen und in 2,5 l trockenem Xylol suspendiert. Zu der Suspension wurden 3 ml tert. Butylal­ kohol zugegeben und die Suspension wurde unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur gerührt. Eine Lösung von 180 g 3-[2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-propionsäureäthyl­ ester (hergestellt aus 2,3-Dihydrocumarin durch Umsetzen mit Natriumäthylat und Bromessigsäureäthylester) in 2 l Xylol wurde sehr langsam zu der Suspension gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. 10 ml Eisessig wurden zugegeben, die Lösung filtriert und das Xylol abgetrennt. Es wurden 91 g Rohprodukt erhalten, welches durch Destillation (Siedepunkt 168-178°C bei 1,5-2,5 mm Hg) gereinigt wurde. Das erhaltene Reaktions­ produkt stellt eine Mischung aus 2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo- 1-benzoxepin-2- und -4-carbonsäureäthylester dar.
• B) 50 g des vorstehend erhaltenen Esterproduktes wurden in einer Mischung aus 200 ml Methanol und 200 ml 6N Salzsäure bei Rückflußtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Eis/Wasser ge­ gossen und 4mal mit 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherex­ trakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als Rückstand verbleibende 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)- on wurde durch Destillation gereinigt. Es wurden 20 g einer hellgelben Flüssigkeit, Siedepunkt 100-105°C bei 0,4-0,5 mm Hg, erhalten.
• C) Zu einer Lösung von 1,9 g Methylamin in 25 ml Methanol wurden 5 ml einer 5N Chlorwasserstoff-Lösung in Methanol gegeben. Sodann wurden 1,6 g 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3- (2H)-on zugegeben und anschließend portionsweise 500 mg Natriumcyanoborhydrid unter Rühren eingetragen. Das Reak­ tionsgemisch wurde 75 Stunden bei Raumtemperatur stehenge­ lassen. Dann wurde die Lösung mit Salzsäure angesäuert, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßri­ ge Phase wurde abgetrennt, alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurden 1,3 g 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin erhalten.

Zur Überführung in ihr Hydrochlorid wurde die Substanz in Methanol gelöst, die Lösung mit gasförmigem Chlorwasser­ stoff versetzt und anschließend bis zur beginnenden Kri­ stallisation des Hydrochlorids eingeengt. Nach Abkühlen wurde das kristalline 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin-hydrochlorid abfiltriert, Schmelzpunkt 206-207°C.

Beispiel 2 3-Isopropylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

Zu einer Lösung von 28 g Isopropylamin in 200 ml einer 1N-Chlorwasserstofflösung in Methanol wurden 12,8 g 4,5- Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)-on gegeben. Sodann wurden 4,0 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise unter Rühren eingetra­ gen. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtempe­ ratur stehengelassen. Dann wurde die Lösung mit Salzsäure angesäuert, das organische Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde abgetrennt. Das in der wäßrigen Lösung ausgefallene Hydrochlorid der Titelverbindung wurde abgesaugt.

Die verbleibende wäßrige Lösung wurde durch Zusatz von Na­ triumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Natrium­ sulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter ver­ mindertem Druck abgedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wurde in Isopropanol gelöst, und zur Bil­ dung des Hydrochlorids wurde Chlorwasserstoff in die Lö­ sung eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abge­ saugt und zusammen mit dem vorstehend gewonnenen Hydro­ chlorid der Titelverbindung aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 10,0 g 3-Isopropylamino-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin-hydrochlorid erhalten, Schmelzpunkt: 242- 244°C.

Beispiel 3 3-(2-Methoxyäthylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

5,4 g 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)-on wurden in 50 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 3,3 g 2-Methoxyäthyl­ amin zugegeben. Anschließend wurden 0,2 g Platinoxid-Kata­ lysator (=Adams-Katalysator, Platingehalt 82%) und 0,2 g Palladium/Kohle-Katalysator (5% Palladium auf Kohle) zu­ gegeben und die Lösung unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar unter Schütteln bei Raumtemperatur während 5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Kataly­ sator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand verbleibende Hydrierungsprodukt wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mit Diäthyl­ äther extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand erhaltene rohe Titelverbindung wurde durch Chro­ matographie über eine Kieselgelsäure unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan und Methanol als Elu­ tionsmittel gereinigt. Anschließend wurde die Verbindung analog der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in ihr Hydrochlorid überführt. Es wurden 3,2 g 3-(2-Methoxyäthyl­ amino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid erhal­ ten, Schmelzpunkt 117-118°C.

Beispiel 4 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

2,2 g 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol wurden in 50 ml einer 1N Chlorwasserstofflösung in Metha­ nol gelöst. Zu der Lösung wurde 1 g eines Palladium/Kohle- Katalysator (5% Palladium auf Kohle) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Was­ serstoffdruck von 6 bar unter Schütteln während 7,5 Stun­ den hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, und die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,6 g 3-Methylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin erhalten. Dieses wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, in sein Hydrochlorid über­ führt, Schmelzpunkt: 206-207°C.

Beispiel 5 3-Methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzox­ epin

• A) 24,0 g 3-Methylamino-7,8-dimethyl-1-benzoxepin-5(2H)-on wurden in eine Mischung aus 140 ml Essigsäure und 140 ml Dioxan gegeben. Zu diesem Gemisch wurden bei 0°C 18 g Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch noch weitere 2 Stunden gerührt. An­ schließend wurde dem Reaktionsgemisch Eiswasser zugefügt und das Gemisch mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylen­ chloridextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und un­ ter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand ver­ bleibende 3-Methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin-5-ol wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet.
• B) Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde in 50 ml 32%­ iger wäßriger Salzsäurelösung 30 Minuten unter Rühren auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde die Lösung mit Eiswas­ ser verdünnt und durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 3-Methyl­ amino-7,8-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin wurde in Iso­ propanol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff­ gas in sein Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wurden 15,6 g 3-Methylamino-7,8-dihydro- 2,3-dihydro-1-benzoxepin-hydrochlorid erhalten, Schmelz­ punkt: 216-218°C (Zersetzung).
• C) 2,4 g 3-Methylamino-7,8-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzox­ epin wurden in 50 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,1 g Platinoxid-Katalysator (=Adamskatalysator, Platin­ gehalt 82%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raum­ temperatur unter einem Wasserstoffdruck von 6 bar unter Schütteln während 2,5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestil­ liert. Das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 1,6 g 3-Methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahy­ dro-1-benzoxepin-hydrochlorid erhalten, Schmelzpunkt 246-248°C.

Beispiel 6 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

1,93 g 3,5-cis-3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzox­ epin-5-ol wurden in 25 ml Äthylenglycoldimethyläther gege­ ben. Zu der Mischung wurden unter Eiskühlung nacheinander 1,5 g Aluminiumtrichlorid und 0,8 g Palladium/Kohle-Kata­ lysator (5% Palladium auf Kohle) gegeben. Sodann wurden 25 ml Cyclohexen zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden zur Aufarbeitung die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Die wäßrige Lösung wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestil­ liert und das zurückbleibende 3-Methylamino-2,3,4,5-tetra­ hydro-1-benzoxepin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in sein Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurden 1,1 g 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin-hydrochlorid erhalten, Schmelzpunkt 206- 207°C.

Beispiel 7 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

• A) 30 g 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol wur­ den in 160 ml halbkonzentrierter wäßriger Salzsäure suspendiert, und das Reaktionsgemisch wurde zwei Stun­ den auf eine Temperatur von 60°C erwärmt. Anschließend wurde das ausgefallene rohe 3-Amino-2,3-dihydro-1-benz­ oxepinhydrochlorid abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethan­ extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und einge­ dampft, wobei weiteres rohes 3-Amino-2,3-dihydro- 1-benzoxepin als Rückstand verblieb. Dieses wurde zu dem 3-Amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-hydrochlorid gege­ ben und zusammen mit diesem weiterverarbeitet.
• B) Das vorstehend erhaltene Rohprodukt wurde in Methanol gelöst und die Lösung mit Platin(IV)oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Wassertoffdruck von 5 bar unter Schütteln während vier Stunden hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand wurden 26,2 g 3-Amino- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218°C erhalten.

Beispiel 8 3-(N-Methyl-2-hydroxyäthylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

10 g 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin wurden in 100 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung wurden 8,1 ml 2-Bromethanol, 2,5 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden am Rück­ fluß gekocht. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten filtriert und das Filtrat im Vakuum ein­ geengt. Die als Rückstand verbleibende rohe Titelverbin­ dung wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel wurde eine Mischung aus gleichen Volumenteilen Tetrahydrofuran, Essigsäureäthylester und konzentriertem Ammoniak verwendet. Es wurden 9,3 g 3-(N-Methyl-2-hydroxyäthylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin als Öl erhalten. Rf-Wert 0,60 (Kieselgel, Laufmittel Tetrahydrofuran/Essigsäureäthylester 1 : 1).

Beispiel 9 3-(N-Methyl-2-benzyloxyäthylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin

3 g 3-(N-Methyl-2-hydroxyäthylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde in einer Eis/Kochsalzmischung auf 0°C ge­ kühlt. Bei dieser Temperatur wurden 1,9 ml Benzoylchlorid zugetropft. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Auf­ arbeitung wurde das Reaktionsgemisch dann in Wasser gege­ ben und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethan­ extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und einge­ dampft. Die als Rückstand verbleibende rohe Titelverbin­ dung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch Fil­ tration über Magnesiumsilikat (Fluorisil^R, 60 bis 100 mesh, Hersteller Fa. Jansen) gereinigt. Es wurden 4,3 g 3-(N-Methyl-2-benzoyloxyäthylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin als Öl erhalten. Rf-Wert 0,50 (Kieselgel, Laufmittel Hexan/Essigsäureäthylester 1 : 2).

Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Methoden wurden auch die in der nachstehenden Tabelle angegebenen 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Ver­ bindungen hergestellt:

Tabelle

Beispiel I 3-Pentylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid enthaltende Tabletten

Man stellte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Ta­ blette her:

3-Pentylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid|20 mg
Maisstärke	60 mg
Milchzucker	135 mg
Gelatine (als 10%ige Lösung)	6 mg

Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zerkleinert und das entstandene Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungs­ maschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgen­ den Hilfsstoffen vermischt:

Talkum|5 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Maisstärke	9 mg

und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

Beispiel II 3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid enthaltende Kapseln

Es wurden Kapseln mit folgender Zusammensetzung pro Kapsel hergestellt:

3-Methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid|10 mg
Lactose	65 mg
Maisstärke	40 mg
lösliche Stärke	4 mg
Magnesiumstearat	1 mg

Der Wirkstoff wurde mit Lactose und Maisstärke vermischt. Die entstandene Mischung wurde mit einer 15%igen wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchfeuchtet und granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein 1,6 mm-Sieb passiert, bei 40°C getrocknet und anschließend durch ein 1,0 mm- Sieb passiert. Nach dem Vermischen des Granulats mit Magnesiumstearat wurde die entstandene Mischung in Mengen von 120 mg in Kapseln abgefüllt.

Nach der in Beispiel II beschriebenen Methode wurden auch Kapseln hergestellt, welche als Wirkstoff 7-Chlor-3-me­ thylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid oder 7-Methyl-3-methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzox­ epin-hydrochlorid enthielten.

Claims (12)

1. Verwendung von 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin- Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy, Hydroxy, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder, sofern R⁴ nicht Wasserstoff ist, auch durch eine Acyloxy­ gruppe OCOR⁵, worin R⁵ niederes Alkyl oder gegebe­ nenfalls durch niederes Alkoxy oder Halogen substi­ tuiertes Phenyl bedeutet, substituiert ist, dar­ stellt und
R⁴ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, darstellt, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylenkette mit 4-5 Kohlen­ stoffatomen bilden,
oder deren Säureadditionssalzen zur Anwendung als Phar­ mazeutika in größeren Säugetieren.

2. Verwendung von 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin- Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindun­ gen der Formel I, worin R¹ und R² die in Anspruch 1 an­ gegebene Bedeutung besitzen und R³ Wasserstoff oder Al­ kyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R⁴ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder deren Säureadditionssalze verwendet werden.

3. Verwendung von 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin- Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Pentylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin, 3-Dipentylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin oder deren Säureadditionssalze verwendet werden.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pharmakologisch wirksame Menge von 3-Amino-2,3,4,5- tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.

5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4 zur Behandlung und Pro­ phylaxe von Motilitätsstörungen im gastrointestinalen Trakt, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen als Wirkstoffe eine moti­ litätsregulierend wirksame Menge von 3-Amino-2,3,4,5- tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthalten.

6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe 3-Pentylamino-2,3,4,5-tetra­ hydro-1-benzoxepin, 3-Dipentylamino-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin oder deren Säureadditionssalze enthalten.

7. 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy, Hydroxy, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminogruppe oder, sofern R⁴′ nicht Wasserstoff ist, auch durch eine Acyloxy­ gruppe OCOR⁵, worin R⁵ niederes Alkyl oder gegebe­ nenfalls durch niederes Alkoxy oder Halogen substi­ tuiertes Phenyl bedeutet, substituiert ist, dar­ stellt und
R⁴′ Äthyl, n-Propyl, Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoff­ atomen, an einem nicht an Stickstoff gebundenem Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasserstoff, Isopropyl, Dimethylaminopropyl oder Diäthylaminoäthyl sind, auch Wasserstoff oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Me­ thyl sind, auch Methyl oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasserstoff sind, auch Isopropyl darstellt, oder
R³ und R⁴′ gemeinsam eine Alkylenkette mit 4-5 Kohlen­ stoffatomen bilden,
und deren Säureadditionssalze.

8. 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 7, worin R¹ und R² die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen, R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R⁴′ Äthyl, n-Propyl, Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder, falls R¹ und R² nicht Wasser­ stoff und/oder R³ nicht Wasserstoff oder Isopropyl sind, auch Wasserstoff oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Methyl sind, auch Methyl oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasserstoff sind, auch Isopropyl bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

9. 3-Pentylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin gemäß Anspruch 8 und dessen Säureadditionssalze.

10. 3-Dipentylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin gemäß Anspruch 8 und dessen Säureadditionssalze.

11. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2,3,4,5-tetrahy­ dro-1-benzoxepin-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy, Hydroxy, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder, sofern R⁴′ nicht Wasserstoff ist, auch durch eine Acyloxy­ gruppe OCOR⁵, worin R⁵ niederes Alkyl oder gegebe­ nenfalls durch niederes Alkoxy oder Halogen substi­ tuiertes Phenyl bedeutet, substituiert ist, dar­ stellt, und
R⁴′ Äthyl, n-Propyl, Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoff­ atomen, an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom durch niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasserstoff, Isopropyl, Dimethylaminopropyl oder Diäthylaminoäthyl sind, auch Wasserstoff oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Methyl sind, auch Methyl oder, falls R¹ und R² nicht Wasserstoff und/oder R³ nicht Wasserstoff sind, auch Isopropyl darstellt, oder
R³ und R⁴′ gemeinsam eine Alkylenkette mit 4-5 Kohlen­ stoffatomen bilden,
und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib worin R¹, R² und R⁴′, obige Bedeutung besitzen und R³′ die für R³ angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer durch eine Acyloxygruppe OCO-R⁵ substituierten Alkyl­ gruppe besitzt,

• a) 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)-on-Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, mit Aminen der allgemeinen Formel IIIa worin R³′ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen, unter redu­ zierenden Bedingungen umsetzt, oder
• b) Verbindungen der allgemeinen Formel IVa worin R¹, R², R³′ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen und A für Hydroxy und B für Wasserstoff stehen oder A und B gemeinsam eine Bindung bilden, reduziert, und gewünschtenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R³ eine durch eine Acyloxygruppe OCOR⁵ substituierte Alkylgruppe bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel Ib worin R³ eine durch Hydroxy substituierte Alkylgruppe bedeutet, acyliert oder ge­ wünschtenfalls zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel Ia, worin R³ und/oder R⁴′ nicht Wasserstoff be­ deuten, erhaltene Verbindungen der Formel Ia, worin R⁴′ oder R³ und R⁴′ Wasserstoff bedeuten, alkyliert, und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel Ia in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditions­ salze in die freien Verbindungen der Formel Ia über­ führt.

12. 4,5-Dihydro-1-benzoxepin-3(2H)-on-Verbindungen der all­ gemeinen Formel IIa worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, und
R²′ Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder, falls R¹ nicht Wasserstoff oder Methyl ist, auch Wasserstoff bedeutet.