DE69624459T2

DE69624459T2 - Kondensierte indan-derivate und ihre salze

Info

Publication number: DE69624459T2
Application number: DE69624459T
Authority: DE
Inventors: Tetsuji Asao; Shinji Okazaki; Teruhiro Utsugi; Yuji Yamada
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-08-08
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2016-08-03
Also published as: WO1997006145A1; ATE226572T1; JP3141148B2; EP0785191B1; EP0785191A1; JPH0952880A; US5763453A; EP0785191A4; DE69624459D1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neue kondensierte Indanderivate und Salze davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete Wirkung gegen Tumoren und sind daher als Antitumormittel geeignet.

STAND DER TECHNIK

Allgemein bekannte 11H-Indeno[1,2-b]chinolin-11-on- Derivate mit eiern Grundgerüst ähnlich dem der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen beispielsweise Verbindungen, wie sie in Pol. J. Chem., 55, 121-128 (1981), Pol. J. Pharmacol. Pharm., 35, 327-332 (1983), ibid., 35, 523-530 (1983) und ibid. 38, 221-227 (1986) offenbart sind. Genauer gesagt offenbaren diese Druckschriften Verbindungen, die in 10-Stellung mit einer Niederalkylamino-Gruppe, die einen Substituenten tragen kann, einer Phenylamino-Gruppe etc. substituiert sind. Diese Druckschriften erwähnen als pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen jedoch lediglich eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung und offenbaren keine Wirkung gegen Tumoren. Die Wirksamkeit der kondensierten Indanderivate der vorliegenden Erfindung gegen Tumoren wurde dementsprechend noch nicht entdeckt.
11H-Indeno[1,2-b]chinolin-11-on-Derivate sind auch in Chem. Abs. 99, 606 (1983) 22335j offenbart.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Verbindung bereitzustellen, die ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Tumoren aufweist und sich als Medikament gegen Tumoren eignet. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Verwendung dieser Verbindung oder von Salzen davon als Antitumormittel vorzusehen und ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren unter Verwendung dieser Verbindung oder einem seiner Salze bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung bereitzustellen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt und gefunden, daß kondensierte Indanderivate ausgezeichnete Wirkung gegen Tumoren besitzen und sich als Antitumormittel eignen. Dies führte zu der vorliegende Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt ein kondensiertes Indanderivat der Formel (1) bereit:
worin Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring oder ein Benzolring mit ein oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen ist, Ring B ein gegebenenfalls substituierter Benzolring oder ein Benzolring mit ein oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen ist, wobei der oder die optionalen Substituenten in den Ringen A und B ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, Cyano, Carboxy und C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl; und R eine Gruppe -NR&sub1;R&sub2;, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoffatom oder Schwefelatomen, -OR&sub3; oder -SR&sub4; ist (worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6- gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit ein oder mehreren gegebenenfalls substituierten Aminogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppen, Phenylgruppen, 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder mit Hydroxygruppen substituiert sein kann, bedeuten, und R&sub3; und R&sub4; jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, welche mit ein oder mehreren substituierten Aminogruppen substituiert ist, wobei der oder die optionalen Substituenten an der 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxygruppen-haltigem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl und einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, mit der Einschränkung, daß wenigstens einer der Ringe A und B ein substituierter Benzolring ist und R nicht -NHCH&sub3; ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) besitzt ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Tumoren und eignet sich zur Behandlung verschiedener Tumoren.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutischen Trägerstoff umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Antitumormittel Tumoren bereit, das eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutischen Trägerstoff umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als Antitumormittel bereit und sieht ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antitumormittel vor.
Die Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, und R&sub4; und andere in der vorliegenden Beschreibung gezeigte Gruppen werden nachfolgend genauer beschrieben.
Bevorzugte Substituenten in den durch die Ringe A und B dargetellten Benzolringen umfassen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen und Hydroxy.
Die Substituentengruppen an den Ringen A und B können sich in jeder beliebigen Stellung eines jeden Rings befinden und sind gleich oder verschieden. Jeder Ring kann 1 bis 4 Substituenten tragen. Bevorzugte Stellungen sind die 2- und/oder 3-Stellung im Fall von Ring A und die 7- und/oder 8-Stellung im Fall von Ring B. Vorzugsweise hat jeder Ring 0 bis 2 Substituenten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen einer der Ringe A und B 1 oder 2 Substituenten trägt und der andere keine Substituenten hat.
Die Struktur des Indeno[1,2-b]chinolinrings und die Stellung der Substituenten in den Ringen A und B sind in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen umfassen Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und Tetramethylendioxy. Die Stellung dieser Substituenten wird bevorzugt so gewählt, daß im Fall von Ring A ein 1,2- oder 2,3-substituierter Indeno[1,2-b]chinolinring gebildet wird, während die Stellung im Fall von Ring B so gewählt wird, daß ein 7, 8- oder 8,9-substituierter Indeno[1,2-b]chinolinring gebildet wird.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Für die vorliegende Erfindung geeignete C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl etc.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy etc.
C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxygruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxygruppen wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, 2-Methylpropionyloxy, Pivaloyloxy, Pentanoyloxy, 3-Methylbutyryloxy, Hexanoyloxy etc.
C&sub1;&submin;&sub6;-Acylaminogruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Acylaminogruppen wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, 2-Methylpropionylamino, Pivaloylamino, Pentanoylamino, 3-Methylbutyrylamino, Hexanoylamino etc.
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl etc.
Bevorzugte Substituenten in den durch R, R&sub1; und R&sub2; dargestellten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen umfassen eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder eine Piperidinogruppe.
Was die "gegebenenfalls substituierte(n) Aminogruppe(n)" in den Definitionen für R&sub1; und R&sub2; und die durch R&sub3; und R&sub4; dargestellte "eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit ein oder mehrere substituierte Aminogruppen substituiert sein kann," betrifft, so umfassen Beispiele für die Substituenten der substituierten Aminogruppe C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminoalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Hydroxyalkyl Benzyloxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Acyl etc. Hierbei ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bevorzugt. Die Aminogruppe kann entweder mono- oder disubstituiert sein, eine disubstituierte Aminogruppe ist jedoch bevorzugt.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen mit ein oder mehreren substituierten Aminogruppen umfassen beispielsweise Mono- oder Dialkylaminogruppen, in denen die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylamino¬ propyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethyl¬ aminopropyl, Diethylaminobutyl, Diethylaminopenta-2-yl, Dipropylaminoethyl, Dibutylaminoethyl, Dibutylaminohexyl etc.; mit C&sub2;&submin;&sub6;-Acylaminogruppen substituierte Alkylgruppen, wie N-Dimethylaminoethyl-N-methylaminoethyl, Acetylamino¬ ethyl, Acetylaminopropyl, Propionylaminoethyl, Propionylaminopropyl, Pivaloylaminoethyl, Pivaloylaminopropyl etc.; mit C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylaminogruppen substituierte Alkylgruppen, wie Cyclopropylaminomethyl, Cyclopentylaminomethyl, Cyclopentylaminoethyl, Cyclohexylaminomethyl, Cyclohexylamino- ethyl etc.; mit C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylaminogruppen substituierte Alkylgruppen, wie Hydroxymethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 3-Hydroxypropylaminomethyl, Hydroxymethylaminoethyl, 2-Hydroxyethylaminoethyl, 3-Hydroxypropylaminoethyl, 4-Hydroxybutylaminoethyl etc.; mit einer Benzyloxycarbonylaminogruppe substituierte Alkylgruppen, wie Benzyloxycarbonylaminomethyl, Benzyloxycarbonylaminoethyl, N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl¬ aminoethyl etc.; usw.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen mit ein oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe substituiert sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl etc.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen mit ein oder mehreren Phenylgruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen, die 1 bis 3 Phenylgruppen enthalten, wie Benzyl, Phenethyl, 2-Phenethyl, Phenylpropyl, Benzhydryl und Trityl.
Beispiele für die durch R, R&sub1; und R&sub2; dargestellten 5-oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen umfassen Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxa¬ diazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholino etc. Hiervon sind Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholino und 1,2,4-Triazolyl besonders bevorzugt, und ganz besonders bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Piperidino und Piperazinyl.
Die 5-oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppen umfassen beispielsweise 4-Methylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, 4-Phenylpiperazinyl, 4-Methylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 4-Piperidinopiperidino etc.
Die durch R&sub1; und R&sub2; dargestellten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen mit ein oder mehreren 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen, die eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe enthalten, wie 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylethyl, 4-Pyridylethyl, Pyrrolidinylmethyl, Pyrrolidinylethyl, Piperidinomethyl, Piperidinoethyl, Piperazinylmethyl, Piperazinylethyl, Morpholinomethyl, Morpholinoethyl, etc. Hierbei sind Pyrrolidinylmethyl und Pyrrolidinylethyl bevorzugt.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen mit ein oder mehreren Hydroxygruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen mit 1 oder 2 Hydroxygruppen, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 2,3-Dihydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2,3-Dihydroxyhexyl etc.
Bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche Salze, die beispielsweise Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc., und Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., umfassen.
In der Verbindung der Formel (1) ist der Ring A vorzugsweise ein unsubstituierter oder mit Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituierter Benzolring, besonders bevorzugt ein unsubstituierter oder mit Hydroxy substituierter Benzolring.
Ring B ist bevorzugt ein unsubstituierter oder mit Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituierter Benzolring, besonders bevorzugt ein unsubstituierter oder mit Hydroxy substituierter Benzolring.
R ist vorzugsweise eine -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe oder eine -OR&sub3;- Gruppe, insbesondere -NR&sub1;R&sub2;.
In der Gruppe -NR&sub1;R&sub2; sind R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden und bedeuten jeweils bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit ein oder mehreren substituierten Aminogruppen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen substituiert sein kann. Bevorzugt sind R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- substituiertem Amino oder Pyrrolidinyl substituiert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-substituiertes Piperazinyl, Piperidino-substituiertes Piperidino, -OR&sub3; oder -SR&sub4;. Besonders bevorzugt bedeuten R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-substituierten Aminogruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sein kann, und ganz besonders bevorzugt ist R&sub1; eine mit einer Dimethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und R&sub2; ist ein Wasserstoffatom.
R&sub3; und R&sub4; sind bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, die mit einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-substituierten Aminogruppe substituiert sein können.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1) sind solche, in denen Ring A ein unsubstituierter oder mit Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituierter Benzolring ist, Ring B ein unsubstituierter oder mit Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy substituierter Benzolring ist (mit der Einschränkung, daß wenigstens einer der Ringe A und B ein substituierter Benzolring ist), R eine von -NHCH&sub3; verschiedenen -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe (wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, die mit einer substituierten Aminogruppe oder einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann) oder -OR&sub3; ist (wobei R&sub3; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die mit einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- substituierten Aminogruppe substituiert sein kann).
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), in denen Ring A ein unsubstituierter oder mit Hydroxy substituierter Benzolring ist, Ring B ein unsubstituierter oder mit Hydroxy substituierter Benzolring ist (mit der Einschränkung, daß wenigstens einer der Ringe A und B ein substituierter Benzolring ist), R eine von -NHCH&sub3; verschiedenen -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe ist (wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, die mit einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-substituierten Aminogruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sein kann), und insbesondere ist R&sub1; eine mit einer Dimethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und R&sub2; ist ein Wasserstoffatom.
Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-substituierten Aminogruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sein kann" bedeutet "eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- substituierten Aminogruppe substituiert sein kann, oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sein kann".
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) kann beispielsweise entsprechend dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden: Reaktionsschema 1
worin die Ringe A und B wie oben definiert sind, X ein Halogenatom ist und RH ein Amin [NH(R&sub1;)(R&sub2;) oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung; die ein oder mehrere Substituenten tragen kann], Alkohol (R&sub3;OH) oder Thiol (R&sub4;SH) ist (wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind).

Verfahren A

Das 10-Halogenindeno[1,2-b]chinolin-11-on-Derivat der Formel (2) wird ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Amin RH [(NH(R&sub1;)(R&sub2;) oder einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung, die ein oder mehrere Substituenten tragen kann], dem Alkohol (R&sub3;OH) oder dem Thiol (R&sub4;SH) aminiert, alkoxyliert bzw. thioxyliert, wobei die erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird.
Für die Aminierung können Natriumhydrid, Kalium-tert- butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin etc. ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel eingesetzt werden. Zur Alkoxylierung kann der Alkohol als solcher oder als Alkoholat eingesetzt werden, das durch Zugabe von Natrium, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid etc. in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wurde. Zur Thioxylierung kann das Thiol als solches oder als Thiolat, das durch Zusatz von Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin etc. hergestellt wurde, eingesetzt werden.
Beispiele für Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol etc., Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Toluol, Benzol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Wasser etc. Die Lösungsmittel können allein oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden.
Bei der Reaktion werden das Amin, der Alkohol oder das Thiol zweckmäßig in einer Menge von 0,1 bis 100 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (2) eingesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 20-150ºC, über eine Dauer von 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 60 Stunden, durchgeführt.
Wenn Ring A oder B der nach Reaktionsschema 1 hergestellten Verbindung der Formel (1) ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen tragen, können die Substituenten, falls nötig, in Hydroxygruppen überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung, ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einer anorganischen Säure, wie Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc. Beispiele für Lösungsmittel umfassen Essigsäure, Wasser etc., die entweder allein oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Bei der Reaktion werden Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Chlorwassersäure, Schwefelsäure etc. in einer Menge von 1 bis 100 Teilen (v/w), vorzugsweise 5 bis 100 Teilen (v/w) pro Teil der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituierten Verbindung der Formel (1) eingesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 50-150ºC, über eine Dauer von 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 60 Stunden, durchgeführt.
Wenn Ring A oder B der nach Reaktionsschema 1 hergestellten Verbindung der Formel (1) Hydroxygruppen tragen, können die Substituenten, falls nötig, durch Alkylierung, Benzylierung oder Acylierung in Alkoxy-, Benzyloxy- bzw. Acyloxygruppen überführt werden.
Die Alkylierung oder Benzylierung wird durch Umsetzung der Verbindung mit einem Alkylierungsmittel bzw. einem Benzylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel umfassen Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton etc. Beispiele für Basen sind Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium¬ hydroxid etc. Beispiele für Alkylierungsmittel sind Halogenide, Schwefelsäureester oder Sulfonsäureester von gegebenenfalls substituierten Alkanen, etc. Beispiele für Benzylierungsmittel umfassen Benzylhalogenide etc. Die Mengen an Base und Alkylierungs- oder Benzylierungsmitteln im Reaktionssystem betragen 1 bis 5 Mol Base und 1 bis 5 Mol Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel pro Mol Hydroxygruppe. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 80ºC über eine Dauer von 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 10 Stunden, durchgeführt.
Die Acylierung wird durchgeführt, indem man die Verbindung mit einer gewünschten Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt. Bei Verwendung eines reaktiven Derivats wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, und zur Beschleunigung der Umsetzung kann eine geeignete Base zugesetzt werden, abhängig jedoch von der Art des reaktiven Derivats und dem als Ausgangsmaterial verwendeten Phenolderivat. Solche reaktiven Derivate umfassen beispielsweise Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, Säurehalogenide etc. Beispiele für Lösungsmittel umfassen Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin etc. Beispiele für Basen umfassen Natriumbicarbonat, Kalium¬ bicarbonat, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin etc. Die Menge an Base und Acylierungsmittel im Reaktionssystem beträgt 1 bis 5 Mol von ersterer und 1 bis Mol von letzterer pro Mol Hydroxygruppe. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 50ºC über eine Dauer von 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden, durchgeführt.
Die nach der obigen Reaktion hergestellte erfindungsgemäße Verbindung kann nach üblichen Methoden in ein Salze überführt werden, beispielsweise indem man die Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie oben erwähnt mit einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc., oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., umsetzt. Beispiele für Lösungsmittel umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran etc. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0-50ºC.
Das 10-Halogen-11-indeno[1,2-b]chinolin-11-on-Derivat der Formel (2), das in Reaktionsschema 1 als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann beispielsweise nach dem in Pol. J. Chem., 55, 121-128 (1981), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Insbesondere kann diese Verbindung beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Reaktionsschema 2
worin die Ringe A und B und X wie oben definiert sind und R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet.

Verfahren B

Die Verbindung der Formel (3) wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer basischen Verbindung zur Carbonsäure der Formel (4) hydrolysiert.
Die Verbindung der Formel (3) kann nach dem in Berichte 18, 2632 (1885), beschriebenen Verfahren unter Verwendung der Benzoylhalogenidverbindung (Ring A) und des Anilinderivats (Ring B) als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Das Lösungsmittel nimmt nicht an der Reaktion teil. Beispiele sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol etc., Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan etc. und Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden. Beispiele für basische Verbindungen umfassen Hydroxide von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc., und Hydroxide von Erdalkalimetallen, wie Bariumhydroxid.
Bei der Umsetzung wird die basische Verbindung in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (3) eingesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 100ºC, vorzugsweise 50 bis 100ºC, über eine Dauer von 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 50 Stunden, durchgeführt.

Verfahren C

Die nach dem Verfahren B erhaltene Verbindung der Formel (4) wird mit einem Halogenierungsmittel, üblicherweise ohne Lösungsmittel oder, falls nötig, in einem inerten Lösungsmittel, zur Verbindung der Formel (5) umgesetzt.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispiele sind Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol etc. Beispiele für Halogenierungsmittel umfassen Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid etc. Zur Beschleunigung der Umsetzung können Pyridin, Dimethylformamid o. ä. zugegeben werden.
Bei der Umsetzung wird das Halogenierungsmittel vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (4) eingesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 50 bis 150ºC, über eine Dauer von 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 10 Stunden, durchgeführt.
Die durch die Umsetzung erhaltene Verbindung der Formel (5) kann falls nötig isoliert und gereinigt werden, kann jedoch auch ohne Reinigung für das nachfolgende Verfahren verwendet werden.

Verfahren D

Die nach dem Verfahren C erhaltene Verbindung der Formel (5) wird mit Brönsted-Säure oder Lewis-Säure ohne Lösungsmittel oder, falls nötig, in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der Formel (2) umgesetzt.
Die für die Reaktion geeigneten inerten Lösungsmittel nehmen nicht an der Reaktion teil. Beispiele sind Nitrobenzol, Xylol, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff etc. Beispiele für Brönsted-Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure etc. und Beispiele für Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid etc.
Wenn Brönsted-Säuren verwendet werden, beträgt ihre Menge 1 bis 1000 Teile (v/w), vorzugsweise 3 bis 100 Teile (v/w) pro Teil der Verbindung der Formel (5), wogegen die Menge bei Verwendung von Lewis-Säuren 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol Verbindung der Formel (5) beträgt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 20 bis 150ºC, über eine Dauer von 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 20 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die anderen Verbindungen, die oben erhalten wurden, können nach üblichen bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Einengen, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Filtrieren, Umkristallisieren, verschiedene chromatographische Methoden etc.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) als Mittel zur Behandlung maligner Tumore bei Säugern einschließlich Menschen (Patienten) eingesetzt werden, können zweckentsprechend verschiedene pharmazeutische Dosierungsformen eingesetzt werden. Insbeondere umfassen solche Dosierungsformen orale Präparate, beispielsweise Tabletten, beschichtete Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen etc., und nicht-orale Präparate, beispielsweise Injektionspräparate, Suppositorien, Salben und Pflaster. Solche Präparate werden in fachmännisch bekannter Weise formuliert.
Trägerstoffe, die sich zur Formulierung von Tabletten eignen, umfassen beispielsweise Exzipienten wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure etc., Bindemittel wie einfachen Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Shellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon etc., Zerfallsbeschleuniger wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, pulverisiertes Laminaran, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke, Lactose etc., zerfallshemmende Mittel wie Sucrose, Stearinsäure, Kakaobutter, hydrierte Öle etc., Absorptionsbeschleuniger wie quartäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat etc., Netzmittel wie Glycerin, Stärke etc., Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure etc., Gleitmittel wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyethylenglykol etc., o. ä.. Die Tabletten können ferner mit Hilfe üblicher Beschichtungsfilme zu beschichteten Tabletten weiterverarbeitet werden, beispielsweise mit Zucker umhüllten Tabletten, mit Gelatine umhüllten Tabletten, Filmtabletten etc., und es kann sich um Zweischichtentabletten, Mehrschichtentabletten o. ä. handeln.
Geeignete Trägerstoffe zur Formulierung von Pillen umfassen beispielsweise Exzipienten wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin, Talk etc., Bindemittel wie Gummi arabicum-Pulver, Tragacantha- Pulver, Gelatine etc., Zerfallsbeschleuniger wie Laminaran, Agar etc., o. ä.
Kapseln werden üblicherweise hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Verbindung mit den verschiedenen oben genannten Trägerstoffen vermischt und die Mischung anschließend in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln o.ä. füllt.
Zur Formulierung von Suppositorien können als Trägerstoffe beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine, halbsynthetische Glyceride usw. verwendet werden.
Zur Formulierung von Injektionspräparaten werden die Flüssigkeiten, Emulsionen und Suspensionen vorzugsweise steril und mit Blut isotonisch gemacht. Zur Herstellung dieser Darreichungsformen können Verdünnungsmittel eingesetzt werden, beispielsweise Wasser, Ethanol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester etc. Hierbei werden den pharmazeutischen Präparaten Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer zur Herstellung isotonischer Lösungen ausreichenden Menge zugegeben. Übliche Solubilisatoren, Puffer, Linderungsmittel etc. können ebenfalls zugesetzt werden.
Salben können auf übliche Weise hergestellt werden, indem man der erfindungsgemäßen Verbindung, falls erforderlich, herkömmliche Salbengrundstoffe, Stabilisatoren, Gleitmittel, Konservierungsmitteln etc. zusetzt. Beispiele für übliche Salbengrundstoffe sind flüssiges Paraffin, entfärbtes Petrolatum, weißes Bienenwachs, Paraffin etc. Geeignete Konservierungsmittel umfassen p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäureethyl¬ ester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester etc.
Pflaster können auf übliche Weise hergestellt werden, indem man die Salben, Pasten, Cremes, Gele etc. auf einen gewöhnlichen Träger aufbringt. Beispiele für solche Träger umfassen Gewebe und ungewebte Stoffe aus Baumwolle, Spinnfasern, Chemiefasern o. ä.; Folien oder Schaumfolien aus weichelastischem Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyurethan o. ä., etc.
Falls erforderlich kann das pharmazeutische Präparat pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten, beispiels¬ weise Färbemittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe etc.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in dem pharmazeutischen Präparat kann innerhalb eines breiten Bereichs gewählt werden. Eine zweckmäßige Menge liegt im Bereich von 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das pharmazeutische Präparat.
Die Darreichungsart richtet sich zweckmäßig nach der Dosierungsform, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Faktoren der Patienten, der Schwere der Erkrankung etc. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspen¬ sionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Injektionspräparate werden intravenös entweder allein oder in Mischung mit üblichen parenteralen Flüssigkeiten wie Glucose, Aminosäuren etc. verabreicht, oder sie können intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht. Salben werden auf die Haut, die Schleimhaut der Mundhöhle o. ä. aufgetragen.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in jeder Dosierungseinheit der obigen Darreichungsformen hängt vom Zustand des zu behandelnden Patienten, der jeweils gewählten Dosierungsform und anderen Faktoren ab. Die bevorzugte Menge pro Dosierungseinheit beträgt im allgemeinen ungefähr 1 bis ungefähr 1000 mg für orale Präparate, ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg für Injektionspräparate und ungefähr 5 bis ungefähr 1000 mg für Suppositorien. Die tägliche Dosierung des pharmazeutischen Präparats in irgendeiner der oben erwähnten Darreichungsformen hängt ebenfalls vom Zustand, dem Körpergewicht, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten und anderen Faktoren ab, empfehlenswert bei einem Erwachsenen ist im allgemeinen aber die Verabreichung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5000 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 1000 mg pro Tag, entweder als einmalige Dosis oder aufgeteilt in 2 bis 4 Dosen.
Die malignen Tumoren, die mit den pharmazeutischen Präparaten, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, behandelt werden können, unterliegen keiner besonderen Beschränkung und umfassen beispielsweise Krebs an Kopf und Hals, Ösophagus, Magen, Colon Rectum, Leber, Gallenblase- Gallengang, Pankreas, Lunge, Brust, Ovarien, Blase, Prostata, Hoden, Gebärmutterhals, Haut und anderen Teilen, Osteosarkome oder Sarkome der Weichteile, maligne Lymphome, Leukämie, Hirntumore etc.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Zur ausführlicheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Vergleichsbeispiele, Beispiele und Beispiele für pharmakologische Tests gegeben.

Vergleichsbeispiel 1

Synthese von 1,4-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-3- chinolincarbonsäure

Eine Mischung aus 7,0 g, (21,6 mmol) 1,4-Dihydro-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, 17,5 ml Ethanol, 52,5 ml Wasser und 6,1 g (108 mmol) Kaliumhydroxid würde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 25 ml 6 N Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Ethanol-Diethylether gewaschen; man erhielt 6,0 g der Titelverbindung (Ausbeute: 93,9%).
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,87 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91-7,82 (2H, m), 7,58 (1H, d-d-d, J = 8, 7, 2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 3,85 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2930, 1688, 1634, 1608, 1517, 1507, 1472, 1447, 1257

Vergleichsbeispiel 2

Synthese von 10-Chlor-2-methoxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin- 11-on

Eine Mischung aus 5,5 g (18,6 mmol) 1,4-Dihydro-2-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, erhalten in Vergleichsbeispiel 1, und 55 ml (0,59 mol) Phosphoroxychlorid wurde 5 Stunden in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mehrmals mit n-Hexan gewaschen. Zu dem gewaschenen Rückstand wurden 55 g Polyphosphorsäure gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden unter Erhitzen bei 130ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung noch heiß in Eiswasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser und Ethanol gewaschen und in einer größeren Menge Chloroform gelöst. Die Lösung wurde zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert, zur Trockne eingedampft und aus Toluol umkristallisiert; man erhielt 2,7 g der Titelverbindung (Ausbeute: 49,0%).
Smp.: 216-218ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,23 (1H, d-d, J = 8, 1 Hz), 8,02 (1H, d-d, J = 8, 1 Hz), 7,90-7,84 (2H, m), 7,68 (1H, d-d-d, J = 8, 7, 1 Hz), 7,29 (1H, d-d, J = 8, 3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2 Hz), 3,90 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1616, 1604, 1583, 1567, 1513, 1493, 1365, 1287, 1240, 797, 760

Vergleichsbeispiel 3

Synthese von 10-Chlor-8-methoxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin- 11-on

Eine Mischung aus 3,5 g (10,8 mmol) 1,4-Dihydro-6- methoxy-4-oxo-2-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester, 4,5 g (21,6 mol) Phosphorpentachlorid und 100 ml Benzol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter reduziertem Druck getrocknet, was 3,2 g 4-Chlor-6-methoxy-2-phenyl-3-chinolincarbonsäurechlorid ergab (Ausbeute: 89,2%). 2,7 g des erhaltenen Säurechlorids wurden zu 27 g Polyphosphorsäure gegeben, die auf 90ºC erwärmt war, und die Mischung wurde 4 Stunden unter Erhitzen bei 130ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung noch heiß in Eiswasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle würden in Chloroform gelöst und die Lösung wurde zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert; man erhielt 0,8 g der Titelverbindung (Ausbeute: 33,4%).
Smp.: 232-234ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,04 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7 Hz), 7,68 (1H, d-d-d, J = 8, 7, 1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3 Hz), 7,51 (1H, d-d-d, J = 8, 7, 1 Hz), 7,44 (1H, d-d, J = 9, 3 Hz), 4,00 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1718, 1621, 1614, 1514, 1239, 847, 831, 761, 724

Vergleichsbeispiel 4

Synthese von 10-Chlor-8-hydroxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin- 11-on

Eine Mischung aus 500 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-6-methoxy- 2-phenyl-3-chinolincarbonsäurechlorid, erhalten in Vergleichsbeispiel 3, und 10 ml Schwefelsäure wurde 3 Stunden unter Erhitzen bei 130ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung noch heiß in Eiswasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden an der Luft getrocknet und in heißem Aceton gelöst, und die Lösung wurde zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert; man erhielt 220 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 51,9%).
Smp.: 253ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,60 (1H, s) 7,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7 Hz), 7,80-7,74 (2H, m), 7,59 (1H, d-d-d, J = 8, 7, 1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3 Hz), 7,44 (1H, d-d, J = 9, 3 Hz), 3,90 (3H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2600, 2361, 1723, 1615, 1575, 1528, 1452, 1374, 1256, 1237, 1189, 859, 825, 761, 726

Vergleichsbeispiel 5

Die folgenden Verbindungen wurden mit den in den Vergleichsbeispielsen 1-4 erhaltenen Verbindungen synthetisiert.
* 10-Chlor-3-methoxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin-11-on
Smp.: 218-221ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 8,36 (1H, d-d, J = 9, 2 Hz), 8,11 (1H, d-d, J = 8, 1 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,63 (1H, d-d-d, J = 9, 8, 1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2 Hz), 7,02 (1H, d-d, J = 8, 2 Hz), 4,01 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1706, 1617, 1597, 1587, 1567, 1483, 1339, 1276, 1256, 1233, 1091, 773
* 10-Chlor-1-methoxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin-11-on
Smp.: 230-232ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 8,37 (1H, d-d, J = 8, 2 Hz), 8,12 (1H, d-d, J = 8, 1 Hz), 7,81 (1H, d-d-d, J = 9, 8, 2 Hz), 7,73-7,60 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 4,04 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1711, 1617, 1594, 1567, 1484, 1442, 1367, 1276, 1193, 1174, 1054, 1037, 948, 838, 761, 740
* 10-Chlor-7-methoxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin-11-on
Smp.: 212-214ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 8,23 (1H, d, J = 9 Hz), 8,05 (1H, d-d, J = 8, 1 Hz), 7,84 (1H, d-d, J = 7, 1 Hz), 7,68 (1H, d-d-d, J = 8, 8, 2 Hz), 7,53 (1H, d-d-d, J = 8, 7, 1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 3 Hz), 7,24 (1H, d-d, J = 9, 3 Hz), 4,01 (3H, s)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1714, 1612, 1584, 1573, 1504, 1349, 1225, 1137, 933, 728

Beispiel 1

Synthese von 10-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-2-methoxy-11H- indeno[1,2-b]chinolin-11-on-Dihydrochlorid (Verbindung 1)

Eine Mischung aus 1,2 g (4,1 mmol) 10-Chlor-2-methoxy- 11H-indeno[1,2-b]chinolin-11-on, erhalten in Vergleichsbeispiel 2, 1,1 g (14,2 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin und 20 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Ethanol = 20 : 1 (v/v)) gereinigt; man erhielt 1,1 g 10-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-2-methoxy-11H-indeno- [1,2-b]chinolin-11-on (Ausbeute 78,0%). 550 mg (1,58 mmol) der erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol (1 : 1 (v/v)) gelöst. Die Lösung wurde mit 1,5 ml 4 N Salzsäure/Dioxan angesäuert. Die saure Lösung wurde unter reduziertem Druck getrocknet und der Rückstand mit Diethylether gewaschen; man erhielt 645 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 96,9%, Ausbeute bezogen auf die Verbindung aus Vergleichsbeispiel 2: 75,6%). Die Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 2

Synthese von 10-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-2-hydroxy-11H- indeno[1,2-b]chinolin-11-on-Dihydrochlorid (Verbindung 2)

Zu einer Lösung von 550 mg (1,58 mmol) 10-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-2-methoxy-11H-indeno[1,2-b]-chinolin-11-on in 20 ml Essigsäure wurden 15 ml wäßrige Bromwasserstoffsäure gegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. 48 Stunden später wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml 47%-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und anschließend wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und die Mischung mit wäßrigem Ammoniak schwach basisch gemacht. Es wurde gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und anschließend mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahydrofuranphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Ethanol = 10 : 1 (v/v)) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde mit einem Überschuß 4 N Salzsäure/Dioxan angesäuert und unter reduziertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen; man erhielt 366 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 56,9%). Die Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 3

Synthese von 10-(((Dimethylamino)ethyl)thio)-8-hydroxy-11H- indeno[1,2-b]chinolin-11-on (Verbindung 10)

Eine Mischung aus 400 mg (1,4 mmol) 10-Chlor-8-hydroxy- 11H-indeno[1,2-b]chinolin-11-on, 629 mg (8,5 mmol) Lithiumcarbonat, 963 mg (5,7 mmol) 2-Diethylaminoethanthiol- Hydrochlorid und 8 ml N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden unter Erhitzen bei 90ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert; man erhielt 310 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 57,7%). Die Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 4

Synthese von 10-((Diethylamino)ethoxy)-8-hydroxy-11H- indeno[1,2-b]chinolin-11-on-Hydrochlorid (Verbindung 11)

Zu einer Mischung aus 1,77 g (15,1 mmol) Diethylaminoethanol und 20 ml Toluol wurden unter Eiskühlung 250 mg (6,3 mmol) Natriumhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, 30 Minuten gerührt und auf 50ºC erwärmt. Der Reaktionsmischung wurden 800 mg (2,8 mmol) 10-Chlor-8- hydroxy-11H-indeno[1,2-b]chinolin-11-on zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Reaktionsmischung gesättigtes wäßriges Ammoniumacetat zugegeben und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde gesättigtes wäßriges Natriumchlorid gegeben und die Mischung wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahydrofuranphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Ethanol = 10 : 1 (v/v)) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurde 1 ml 4 N Salzsäure/Dioxan zugegeben. Nach Einengen unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rückstand aus Diethylether umkristallisiert; man erhielt 203 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 17,9%). Die Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiele 5-16

Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen 3 bis 9 und 12 bis 16 wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt. Tabelle 1

Pharmakologischer Test, Beispiel 1

Zelltötende Wirkung

Eine Platte mit 96 Vertiefungen wurde mit Leukämiezellen von P388-Mäusen mit 2 · 10³ Zellen/Vertiefung inokuliert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in gereinigtem Wasser oder Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung wurde mit Medium auf verschiedene Konzentrationen verdünnt und in die jeweiligen Vertiefungen gegeben und inkubiert. Nach dreitägiger Inkubation wurde die Platte mit Glutaraldehyd fixiert und zur Zytometrie mit Kristallviolett angefärbt.
Die zelltötende Wirkung jeder Verbindung wurde als diejenige Konzentration ausgedrückt, bei der die Zellzahl 50% weniger als die der Kontrolle beträgt (IC&sub5;&sub0;). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

Herstellungsbeispiel 1

Kapseln

Kapseln wurden auf übliche Weise nach folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 1 200 mg
Lactose 30 mg
Maisstärke 50 mg
kristalline Cellulose 10 mg
Magnesiumstearat 3 mg
pro Kapsel 293 mg

Herstellungsbeispiel 2

Tabletten

Tabletten wurden auf übliche Weise entsprechend folgen¬ der Formulierung hergestellt.
Verbindung 2 100 mg
Lactose 47 mg
Maisstärke 50 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Hydroxypropylcellulose 15 mg
Talkum 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Ethylcellulose 30 mg
ungesättigte Fettsäureglyceride 2 mg
Titandioxid 2 mg
pro Tablette 300 mg

Herstellungsbeispiel 3

Granulat

Granulat wurden auf übliche Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 3-a 200 mg
Mannitol 540 mg
Maisstärke 100 mg
kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talkum 10 mg
pro Packung 1000 mg

Herstellungsbeispiel 4

Feingranulat

Feingranulat wurden auf übliche Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 5 200 mg
Mannitol 520 mg
Maisstärke 100 mg
kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 70 mg
Talkum 10 mg
pro Säckchen 1000 mg

Herstellungsbeispiel 5

Injektionspräparate

Ein Injektionspräparat wurde auf übliche Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 7-a 100 g
destilliertes Wasser quantum satis
für die Injektion
pro Ampulle 2 ml

Herstellungsbeispiel 6

Suppositorien

Suppositorien wurden auf übliche Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 11 200 mg
Witepsol S-55 (Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren von Laurinsäure bis Stearinsäure; Erzeugnis der Dynamit Nobel) 1300 mg
pro Suppositorium 1500 mg

Claims

1. Verbindung, welche ein kondensiertes Indanderivat der Formel (1) ist:

worin Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring oder ein mit ein oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen substituierter Benzolring ist; Ring B ein gegebenenfalls substituierter Benzolring oder ein mit ein oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen substituierter Benzolring ist; wobei der oder die optionalen Substituenten in den Ringen A und B ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, Cyano, Carboxy und C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl; und R -NR&sub1;R&sub2;, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, -OR&sub3; oder -SR&sub4; bedeutet, worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches unsubstituiert oder mit gegebenenfalls substituiertem Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, oder Hydroxy substituiert ist, bedeuten; R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, welches unsubstituiert oder mit substituiertem Amino substituiert ist; wobei der oder die optionalen Substituenten in der 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-haltigem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl und einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit der Einschränkung, daß wenigstens einer der Ringe A und B ein substituierter Benzolring ist und R nicht -NHCH&sub3; ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Ringe A und B gleich oder verschieden sind und jeweils einen Benzolring bedeuten, der unsubstituiert oder mit Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, R -NR&sub1;R&sub2;, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, -OR&sub3; oder -SR&sub4; bedeutet, wobei der oder die optionalen Substituenten in der 5- oder 6- gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-haltigem Alkyl, Phenyl und einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches unsubstituiert oder mit substituiertem Amino oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen substituiert ist, und R&sub3; und R&sub4; jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, welches unsubstituiert oder mit substituiertem Amino substituiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R -NR&sub1;R&sub2; bedeutet, worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches unsubstituiert oder mit (Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-substituiertem Amino oder Pyrrolidinyl substituiert ist, bedeuten, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-substituiertes Piperazinyl, Piperidino-substituiertes Piperidino, -OR&sub3; oder -SR&sub4; bedeutet, worin R&sub3; und R&sub4; jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, welches unsubstituiert oder mit (Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)-substituiertem Amino substituiert ist.

4. Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R -NR&sub1;R&sub2; bedeutet, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, welches mit (Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-substituiertem Amino oder Pyrrolidinyl substituiert ist, und R&sub2; Wasserstoff bedeutet.

5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ring A ein unsubstituierter oder mit Hydroxy substituierter Benzolring ist.

6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin Ring B ein unsubstituierter oder mit Hydroxy substituierter Benzolring ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutischen Trägerstoff und, als Wirkstoff, eine Verbindung umfaßt, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines kondensierten Indanderivats der Formel (1)

worin A, B und R wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel (2)

worin A und B wie oben definiert sind und X Halogen bedeutet, mit (i) einem Amin, das die Formel NH(R&sub1;)(R&sub2;) besitzt oder eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist, wobei der oder die optionalen Substituenten in der 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-haltigem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl und einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, (ii) einem Alkohol der Formel R&sub3;OH oder (iii) einem Thiol der Formel R&sub4;SH, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; bzw. R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.

9. Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Verwendung als Antitumormittel.

10. Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antitumormittel.