DE69611303T2 - Benzolsulfonamidderivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents
Benzolsulfonamidderivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
- Die FR-A-2 405 931 beschreibt Phenylethanolaminderivate der Formel (II)
- in der R&sub5; eine Arylgruppe, einen Benzodioxankern, eine Aryloxy- oder Arylthiogruppe bedeutet, welche als hypotensive Mittel eingesetzt werden können.
- Die EP 0 034 432 offenbart Phenylethylaminderivate der Formel (III)
- welche bei der Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden können.
- Die Veröffentlichung in Chem. & Pharm. Bulletin, Vol. 30, Nr. 11 (1982) offenbart insbesondere die Verbindungen der Formel (III), in der R&sub1; eine Aminogruppe, R&sub3; eine Hydroxygruppe, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub9; Wasserstoffatome, R&sub8; eine Methylgruppe und Y eine Methylengruppe darstellen; und verdeutlicht ihre hypotensive Wirkung.
- Die US 3,860,647 offenbart die Verbindungen der Formel (IV)
- und deren Wirkung als Blocker für β-adrenergische Rezeptoren, welche bei der Behandlung von Herzgefäßkrankheiten nützlich sind.
- Die US 3,943,254 stellt eine Teilung des US-Patents 3,860,647 dar und beansprucht pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (IV) enthalten.
- Die Verbindungen der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel (I)
- in der:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor, oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe,
- R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen und
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub2;-Fluoralkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub2;- Perfluoralkylgruppe bedeuten.
- Der Begriff C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, wie Methyl und Ethyl.
- Der Begriff C&sub1;&submin;&sub2;-Fluoralkyl umfaßt geradkettige Gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie sie oben definiert worden sind, bei denen mindestens eines der Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht sämtliche Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert worden sind. Der Begriff C&sub1;&submin;&sub2;-Perfluoralkylgruppe umfaßt geradkettige Reste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen der oben definierten Art, bei denen sämtliche Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sind.
- Der Begriff C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe umfaßt geradkettige oder verzweigte Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind, und schließt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy ein, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, Methoxy und Ethoxy.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können daher in Form der Enantiomeren und der Diastereoisomeren vorliegen. Diese Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie deren Mischungen einschließlich der racemischen Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Erfindungsgemäß bevorzugte Salze sind die Methansulfonat-, Oxalat- und Fumaratsalze.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub2;-Fluoralkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub2;-Perfluoralkylgruppe darstellt, können in Form der syn- oder trans-Isomeren vorliegen. Diese Formen sowie ihre Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
- Die bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, in Form der Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich racemischer Mischungen, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
- Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy- oder Ethoxygruppe, darstellt, in Form der Enantiomeren oder der Diastereoisomeren oder in Form von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich racemischer Mischungen, sowie ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
- Weitere Verbindungen der Wahl sind jene, bei denen R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Ethylgruppen oder Isopropylgruppen bedeuten, vorzugsweise Wasserstoffatome, in Form der Enantiomeren oder der Diastereoisomeren oder in Form von Mischungen dieser verschiedenen Formen, einschließlich racemischer Mischungen, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
- Darunter kann man die Verbindungen nennen, bei denen:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy- oder Ethoxygruppe darstellt,
- R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Ethylgruppen oder Isopropylgruppen, vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, darstellt, in Form der Enantiomeren oder der Diastereoisomeren oder in Form von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich racemischer Mischungen, sowie ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren,
- wobei man insbesondere nennen kann
- α-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen Salze,
- (+)-α-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzol-methanol und dessen Salze,
- (-)-α-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzol-methanol und dessen Salze,
- α-(Aminomethyl)-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen Salze
- und
- α-(Aminomethyl)-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen Salze.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; eine Alkoxygruppe und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome bedeuten, können mit Hilfe des in der Anlage 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, welches darin besteht, ein Benzaldehydderivat der Formel (V), in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Orthoameisensäureethylester in Gegenwart von Ammoniumchlorid und dann mit Chlorsulfonsäure umzusetzen, das 5-Chlorsulfonylbenzaldehyd- Derivat der Formel (IV) mit einem Amin der Formel R&sub4;NH&sub2;, in der R&sub4; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zu behandeln, anschließend das 5-Sulfonamidobenzaldehyd-Derivat der Formel (III) mit Trimethylsilylcyanid (TMSCH) in Gegenwart von Zinkiodid umzusetzen und schließlich die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (II) mit Lithiumborhydrid in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid (TMSCl) zu reduzieren.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach dem in der Anlage 2 wiedergegebenen Verfahren hergestellt werden ausgehend von einem Sulfonamidoacetophenon-Derivat der Formel (XII).
- Wenn R&sub1; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Ausnahme der Alkylgruppe, besteht dieses Verfahren darin, das 5-Sulfonamidophenylketon-Derivat der Formel (XII) mit Brom umzusetzen, dann die Verbindung der Formel (XI) entweder mit Lithiumchlorid umzusetzen zur Bildung der Verbindung der Formel (X), welche anschließend mit Boran reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX) und dann mit Natriumazid behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII), oder mit Natriumazid und dann mit Natriumborhydrid zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII), oder mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kaliumcarbonat zur Bildung der Verbindung der Formel (VII) und schließlich die Verbindung der Formel (VIII) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, wenn R&sub1; kein Chloratom darstellt, oder mit Triphenylphosphin und dann mit Ammoniak dann, wenn R&sub1; ein Chloratom darstellt, zu behandeln zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome bedeuten, oder die Verbindung der Formel (VII) entweder mit einem Amin der Formel R&sub2;(R&sub3;)NH, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten, zu behandeln zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Amin der Formel R&sub2;(Bn)NH, worin R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und Bn eine Benzylgruppe bedeuten, zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI), welche anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff reduziert wird zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; eine Alkylgruppe darstellt.
- Wenn R&sub1; eine Alkylgruppe bedeutet, besteht dieses Verfahren darin, die Verbindung der Formel (XII) mit Benzyltrimethylammoniumdichloriodat zu behandeln zur Bildung der Verbindung der Formel (X), in der R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt, welche anschließend in der oben angegebenen Weise behandelt wird, so daß man über die entsprechenden Verbindungen (IX) und (VIII) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome und R&sub1; eine Alkylgruppe bedeuten, erhält.
- Die Verbindungen der Formel (XII)
- in der R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzen eines Phenylketonderivats der Formel (XIV)
- in der R&sub1; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Chlorsulfonsäure zur Bildung eines Chlorsulfonylphenylketon-Derivats der Formel (XIII)
- welches anschließend mit einem Amin der Formel R&sub4;NH&sub2;, in der R&sub4; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (XII), in der R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, können ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII)
- in der A mit R&sub1; identisch ist, wie es bezüglich der allgemeinen Formel (I) definiert worden ist, oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit Salpetersäure zur Bildung eines Nitro-phenylketonderivats der Formel (XVI)
- welches gegebenenfalls nach der Behandlung mit einem Alkyliodid dann, wenn A eine Hydroxylgruppe darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf- Kohlenstoff oder mit Zinnchlorid reduziert wird zur Bildung des entsprechenden 2-Alkoxyphenylketonderivats und schließlich die Verbindung der Formel (XV)
- mit Natriumnitrit, Kupfer(II)-chlorid und Schwefeldioxid behandelt.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält man ausgehend von den Enantiomeren der Verbindungen der Formel (VIII)
- welche ihrerseits erhalten werden
- entweder durch enantioselektive Synthese, welche die Behandlung der Verbindung der Formel (XI)
- mit Natriumazid und Umsetzen der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (XVIII)
- mit (+)- oder (-)-B-Chlordiisopinicampheylboran (DIP-Cl) zur Bildung der (+)- bzw. (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (VIII) umfaßt,
- oder durch enzymatische Spaltung der Verbindung der Formel (IX)
- welche die Behandlung der racemischen Verbindung der Formel (IX) mit Essigsäure, die selektive enzymatische Hydrolyse mit Lipase SP 523 (wobei die Lipase durch rekombinante DNA-Technik ausgehend von Aspergillus orysae erhalten worden ist) der in dieser Weise gebildeten Verbindung der Formel (XIX)
- was zu dem (+)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (IX) und dem nicht-hydrolysierten (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (XIX) führt, die chromatographische Trennung des (+)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (IX) von dem (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (XIX) und der Hydrolyse des (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (XIX), zur Bildung des (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (IX) und schließlich die Umsetzung der (+)- und (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (IX) mit Natriumazid umfaßt, oder durch chemische Trennung, welche die Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit N-Carbobenzyloxy-L-alanin (N-CBZ-Alanin), die chromatographische Trennung und dann die Hydrolyse der Enantiomeren der Verbindung der Formel (XX)
- umfaßt.
- Man erhält die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Form der Base mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
- Die Ausgangsprodukte sind entweder aus der Literatur bekannt oder direkt im Handel erhältlich.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen geeignete Verfahren und Methoden für die Durchführung der Erfindung, ohne jedoch den Schutzbereich zu beschränken. Die Mikroelementaranalyse und die NMR- und IR-Spektren bestätigen die Struktur der erhaltenen Verbindungen.
- Man erhält diese Verbindung nach dem in der FR-Patentschrift 73 35277 beschriebenen Verfahren durch Einleiten eines Ammoniakstroms in eine Lösung von 2-Methoxy-5-chlorsulfonylbenzaldehyd in Chloroform.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Methoxy-5-chlorsulfonylbenzaldehyd mit 10 Äquivalenten des Amins der Formel R&sub4;NH&sub2; während 3 Stunden bei Raumtemperatur die folgenden Verbindungen:
- - 2-Methoxy-5-methylsulfonamidobenzaldehyd
- Schmelzpunkt: 118ºC
- - 2-Methoxy-5-cyclopropylsulfonamidobenzaldehyd
- Schmelzpunkt: 162ºC
- - 2-Methoxy-5-isopropylsulfonamidobenzaldehyd
- Schmelzpunkt: 125ºC
- - 2-Methoxy-5-tert.-butylsulfonamidobenzaldehyd
- Schmelzpunkt: 99ºC
- Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 10,4 g (48,3 mMol) 2-Methoxy- 5-sulfonamidobenzaldehyd und 18,4 ml (96,6 mMol Trimethylsilylcyanid, gibt dann 0, 5 g (1,56 mMol) Zinkiodid zu und rührt die Mischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu und überführt die Lösung in einen Tropftrichter.
- Andererseits beschickt man einen 500 ml-Kolben mit 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2,6 g (119 mMol) Lithiumborhydrid. Man rührt die Lösung, gibt dann tropfenweise 30 ml (236 mMol) Trimethylsilylchlorid zu und rührt die Mischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur.
- Dann gibt man tropfenweise die in der obigen Weise hergestellte Lösung von Trimethyl-silylcyanohydrin zu, rührt die Mischung während 16 Stunden und gibt dann tropfenweise 20 ml Ethanol Zu und engt die Lösung ein. Anschließend gibt man tropfenweise 120 ml einer 20%-igen Kaliumhydroxidlösung zu und engt die Lösung ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90/9/1, kristallisiert aus Ethanol um und trocknet in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid im Vakuum. Man erhält 0,30 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 217-220ºC.
- Man gibt zu dem in der Stufe 1.2. erhaltenen Produkt 1 Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer 2M-Lösung in Methanol. Nach der Umkristallisation aus Methanol und Diethylether und dem Trocknen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid erhält man 0,370 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 210-212ºC.
- Man beschickt einen 1 Liter-Kolben mit 951 g (8,16 Mol) Chlorsulfonsäure, kühlt auf etwa -5ºC ab und gibt dann tropfenweise ohne 0ºC zu übersteigen 81,5 g (0,544 Mol) 2-Methoxy-acetophenon zu. Anschließend rührt man die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann langsam und unter Rühren auf zerstoßenes Eis. Man filtriert, wäscht das Produkt mit eisgekühltem Wasser und trocknet im Exsikkator im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 87,5 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 85-86ºC.
- Man beschickt einen 1 Liter-Kolben mit 86 g (0,344 Mol) 2-Methoxy-5- chlorsulfonylacetophenon und 690 ml Chloroform. Man rührt die Mischung bis zur Lösung, kühlt dann mit einem Eisbad auf 0ºC ab und leitet während 1 Stunde einen Ammoniakstrom durch die Lösung. Anschließend läßt man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, verdampft das Lösungsmittel und gibt 250 ml 1M Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt die erhaltene Suspension während 3 Stunden, filtriert, wäscht das Produkt mit eisgekühltem Wasser und trocknet im Exsikkator im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 72,8 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 161-162ºC.
- Mit Hilfe des gleichen Verfahrens erhält man 2-Methyl-5-sulfonamidoacetophenon.
- Schmelzpunkt: 215ºC.
- Man beschickt einen 1 Liter-Dreihalskolben mit 60,36 g (0,262 Mol) 2- Methoxy-5-sulfonamidoacetophenon und 530 ml Essigsäure. Man rührt die Mischung und erhitzt auf 50ºC. Anschließend gibt man tropfenweise 41,95 g (0,262 Mol) Brom zu, rührt die Mischung während 16 Stunden, wobei man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt, und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit der minimalen Menge Ethanol und trocknet im Vakuum in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid. Man erhält 49 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 154-156ºC.
- Man beschickt einen 100 ml-Dreihalskolben mit 7 g (0,023 Mol) α- Brom-2-methoxy-5-sulfonamidoacetophenon, 2,6 ml (0,045 Mol) Essigsäure und 23 ml Ethanol. Man erhitzt die Suspension unter Rühren auf 50ºC und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 2,94 g (0,045 0 l) Natriumazid in 8 ml Wasser zu. Man rührt die Suspension während 45 Minuten bei 50ºC, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert, wäscht den Niederschlag mit der minimalen Menge kalten Ethanols und trocknet dann im Exsikkator im Vakuum über Phosphor- pentoxid. Man erhält 5,46 g des Produkts. Schmelzpunkt: 155-160ºC (unter Zersetzung).
- Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben mit 16,2 g (0,060 Mol) α- Azido-2-methoxy-5-sulfonamidoacetophenon und 240 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man kühlt die Lösung auf -25ºC ab und gibt eine Lösung von 38,5 g (0,12 Mol) (-)-DIP-Cl in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einer Menge von 1,5 ml/min zu. Nach Ablauf von 90 Minuten läßt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und gibt 10 ml Methanol zu. Man engt die Mischung anschließend ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (40/60). Nach der Umkristallisation aus Isopropanol und dem Trocknen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid erhält man 11,55 g des Produkts (ee = 99,9%).
- Schmelzpunkt: 122-125ºC.
- [α]D²&sup0; = -147,7º (c = 1; Dimethylsulfoxid)
- Man beschickt ein 1 Liter-Reaktionsgefäß mit 11 g (0,040 Mol) (-)-α- Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, 500 ml Ethanol und 2,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff. Man schließt das Reaktionsgefäß, spült es mit Stickstoff und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 400 kPa. Anschließend filtriert man die Reaktionsmischung über ein Whatman-Papierfilter, suspendiert den zurückgewonnenen Katalysator in 200 ml Methanol und erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Anschließend filtriert man über ein Whatman-Papierfilter, vereinigt die Filtrate, engt sie ein und trocknet den Rückstand im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid. Man erhält 9,4 g (-)-α-Aminomethyl-2-methoxy- 5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Durch Umkristallisation des Produkts aus 388 ml Methanol erhält man 5,46 g des Produkts. Andererseits erhält man durch Einengen der Mutterlaugen und Umkristallisation des Rückstands aus 400 ml Ethanol 1,93 g des Produkts, d. h. insgesamt 7,39 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 217-220ºC.
- [α]D²&sup0; = -75,2º (Methanol).
- Man gibt zu dem in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkt 1 Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer 2M-Lösung in Methanol. Nach der Umkristallisation aus Methanol und Diethylether und dem Trocknen des Produkts im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid erhält man (-)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol-Methansulfonat. Schmelzpunkt: 232-233ºC.
- [α]D²&sup0; = -41,0ºC (c = 0,796; Wasser)
- Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 4,36 g (14,1 mMol) α-Brom-2- methoxy-5-sulfonamidoacetophenon, 200 ml wasserfreiem Aceton und 50 g Lithiumchlorid. Man erhitzt die Mischung während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt dann die Lösung ein, gibt 200 ml Wasser zu und extrahiert 3-mal mit 80 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Man erhält 3,56 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 162ºC.
- Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 4 ml einer 1M Boranlösung in Tetrahydrofuran. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,0 g (3,8 mMol) α-Chlor-2-methoxy-5-sulfonamido-acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Mischung während 10 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 10 ml Methanol zu, engt die Lösung ein, gibt 40 ml Wasser zu und extrahiert mit 3-mal 60 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein, wobei man 1,0 g des Produkts erhält.
- Schmelzpunkt: 112ºC.
- Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 2,64 g (9,9 mMol) α-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und 100 ml Dichlormethan. Dann gibt man unter Rühren 10 ml Dimethylformamid und schließlich 852 ul Essigsäure, 2,56 g Dicyclohexylcarbodiimid und 121 mg Dimethylaminopyridin zu. Man läßt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren, filtriert dann, spült mit 50 ml einer 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser. Man extrahiert die Waschflüssigkeiten mit 2-mal 20 ml Essigsäure, vereinigt dann die organischen Phasen, trocknet sie und engt sie ein. Durch Chromatographie des Rückstands über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (25/75) erhält man 1,9 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 131ºC.
- Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben mit 2,86 g (9,3 mMol) (±)- α-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetat und 110 ml tert.-Butylmethylether. Man rührt während 15 Minuten, gibt dann 170 ml Phosphatpuffer zu und rührt stark bis zum Erhalt einer Emulsion. Dann gibt man 0,57 g (20%) Lipase SP 523 zu und überwacht die Reaktion bei Raumtemperatur mit Hilfe eines pH-Konstanthaltegeräts (Zugabe von 1 M Natriumhydroxid) und durch HPLC über einer chiralen Säule und bestimmt den Umwandlungsgrad des Esters und den Enantiomerenüberschuß des Esters und des Alkohols. Nach Ablauf einer Reaktionszeit von 45 Stunden liegen die Enantiomerenüberschüsse des Esters und des Alkohols oberhalb 95%, worauf man das Reaktionsmedium mit 800 ml Ethylacetat verdünnt, die organische Phase abtrennt und die wäßrige Phase erneut mit 3- mal 500 ml Ethylacetat extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie, engt sie ein und reinigt den Rückstand durch zwei aufeinanderfolgende Blitzchromatographien über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (30/70). Man erhält 1,32 g (-)-α-Chlormethyl- 2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetat (ee = 99%) und 1,05 g (+)-α-Chlormethyl- 2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Das (+)-Enantiomere wird durch Auflösen in 10 ml Ethylacetat und Umkristallisation durch Zugabe von Hexan gereinigt (ee: 98%).
- Schmelzpunkt: 117-118ºC.
- [α]D²&sup0; = + 40º (c = 0,305; Methanol).
- Man gibt 61 ul Acetylchlorid zu 100 ml Methanol und rührt die Mischung während 15 Minuten. Dann gibt man 1,32 g (-)-α-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetat zu und erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß (Umwandlungsgrad 97% nachgewiesen durch HPLC). Anschließend dampft man die Mischung ein und nimmt den Rückstand mit 100 ml Ethylacetat auf und extrahiert das Medium mit 5 ml 2%-igem Ethylhydrogencarbonat. Man extrahiert die Carbonatphase 2-mal mit 5 ml Ethylacetat, vereinigt dann die organischen Phasen, trocknet sie, engt sie auf 30 ml ein und gibt Cyclohexan zu. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man das kristalline Produkt ab und erhält 1 g (-)-α-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 114-115ºC.
- [α]D²&sup0; = - 41,1º (c = 0,295; Methanol).
- Man beschicht einen 250 ml-Kolben mit 1,58 g (5,9 mMol) (+)-α-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, 20 ml Dimethylformamid und 1,54 g Natriumazid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 16 Stunden auf 110ºC, gibt dann 200 ml Wasser zu und extrahiert mit 3-mal 80 ml Ethylacetat. Man vereinigt anschließend die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Man erhält 1,2 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 122ºC.
- [α]D²&sup0; = + 144º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von (-)-α-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol (-)-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 122ºC.
- [α]D²&sup0; = - 147,7º (c = 1; Dimethylsulfoxid)
- Ausgehend von (+ )-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidbenzolmethanol, welches man unter Anwendung der in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Maßnahmen behandelt hat, erhält man (+ )-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 217-220ºC.
- [α]D²&sup0; = + 40º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von (-)-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol (-)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5- sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 217-220ºC.
- [α]D²&sup0; = - 44º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Ausgehend von (+ )-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, welches man mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer 2M-Lösung in Methanol behandelt hat, der Umkristallisation aus Diethylether und dem Trocknen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid erhält man das Methansulfonat von (+)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 234ºC.
- [α]D²&sup0; = + 41º (c = 0,9945; Wasser).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von (-)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol das Methansulfonat von (-)-α- Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 235ºC.
- [α]D²&sup0; = - 37,3º (c = 0,969; Methanol/Wasser 80/20)
- Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 5 g (18,5 mMol) α-Azido-2-methoxy-5-sulfonamidoacetophenon und 150 ml Methanol. Man kühlt die Lösung auf 0ºC ab und gibt dann 0,963 g (16,6 mMol) Natriumborhydrid zu. Man rührt die Lösung während 10 Minuten, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und gibt 15 ml einer 5%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man engt die Reaktionsmischung dann ein, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (40/60) und trocknet im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid.
- Man erhält 3,85 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 123ºC.
- Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 4,66 g (20,9 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin, 25 ml Dichlormethan und 3,58 g (17,4 mMol) 1,3-Dicyclohexylcarbodümid. Man rührt die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur, gibt dann 3,8 g (13,9 mMol) α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und 0,17 g (0,14 mMol) Dimethylaminopyridin zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden, engt dann im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch mehrfache Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (99/1). Man erhält 1,58 g (+ )-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, N-Carbobenzyloxy-L-alaninester und 2,92 g (-)-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, N-Carbo- benzyloxy-L-alaninester.
- Schmelzpunkt: 170ºC (unter Zersetzung).
- Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 0,91 g (1,9 mMol) (+ )-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, N-Carbobenzyloxy-L-alaninester, 20 ml Ethanol und 3 ml einer 1M Lösung von Kaliumhydroxid in einer 1/1- Mischung aus Ethanol und Wasser. Man rührt die Reaktionsmischung während 25 Minuten bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5).
- Man erhält 0,41 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 122ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von (-)-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, N-Carbobenzyloxy-L-alaninester das (-)-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 122ºC.
- Ausgehend von (+ )-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol, welches unter den in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen hydriert und dann mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure behandelt wird, erhält man das Methansulfonat von (+ )-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzoimethanol.
- Schmelzpunkt: 235ºC.
- [α]D²&sup0; = + 35º (c = 1; Methanol/Wasser 80/20)
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von (-)-α-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol das Methansulfonat von (-)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 233ºC.
- [α]D²&sup0; = - 41,8º (c = 1; Methanol/Wasser 80/20)
- Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 2 g (6,5 mMol) α-Brom-2-methoxy-5-sulfonamidoacetophenon, 20 ml wasserfreiem Ethanol und 1,0 g (7,0 mMol) Kaliumcarbonat. Anschließend gibt man 0,41 g (10,8 mMol) Natriumborhydrid zu und rührt die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur, worauf man 5 ml einer 0,1 M Natriumhydroxidlösung zugibt und während weiterer 30 Minuten rührt. Man engt die Lösung ein, gibt 30 ml Wasser zu und extrahiert 3-mal mit 30 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein, wobei man 1,41 g des Produkts erhält.
- Schmelzpunkt: 118ºC.
- Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,41 g (6, 1 mMol) 2-Methoxy- 5-sulfonamidostyroloxid, 10 ml wasserfreiem Ethanol und 17,8 g (244 mMol) Diethylamin. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt dann die Lösung ein, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90/9/1) und trocknet dann im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid. Man erhält 1,42 g des Produkts in Form eines Öls, welches man mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer 2M Lösung in Methanol behandelt. Nach der Umkristallisation aus Methanol und Diethylether und dem Trocknen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid erhält man 0,875 g a-Diethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol-Methansulfonat.
- Schmelzpunkt: 90-92ºC.
- Wenn man das in der Stufe 1 des Beispiels 4 erhaltene 2-Methoxy-5- sulfonamidostyroloxid unter Anwendung der in der Stufe 2 des Beispiels 4 beschriebenen Bedingungen mit Benzylmethylamin behandelt, erhält man α-Benzylmethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol in Form eines Öls.
- Durch Hydrieren von 1,90 g (5,4 mMol) α-Benzylmethylaminomethyl- 2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol unter Anwendung der in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen erhält man α-Methylaminomethyl-2- methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat und Methanol behandelt man das erhaltene Produkt mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer 2 M-Lösung in Methanol und kristallisiert das Salz ausgehend von Methanol, Dichlormethan und Diethylether um. Man erhält in dieser Weise 0,396 g α-Methylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol-Methansulfonat.
- Schmelzpunkt: 194-196ºC.
- Man beschickt einen 100 ml-Dreihalskolben, der 60 ml konzentrierter und auf -5ºC abgekühlter Schwefelsäure enthält, tropfenweise mit 25 ml (180 mMol) 2-Fluoracetophenon. Dann gibt man tropfenweise, ohne 0ºC zu übersteigen, eine Mischung von 14 ml Salpetersäure (d = 1,42) und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Man rührt die Mischung während 30 Minuten bei -5ºC und gießt dann auf zerstoßenes Eis. Anschließend extrahiert man 3-mal mit 60 ml Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (70/30), trocknet im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid und erhält 26 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 72ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - 2-Chlor-5-nitroacetophenon,
- Schmelzpunkt: 65ºC.
- - 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon,
- Schmelzpunkt: 98ºC,
- welche Verbindung mit Isopropyliodid unter Phasentransferkatalyse in 2-Isopropoxy-5-nitroacetophenon umgewandelt wird.
- Schmelzpunkt: 78ºC.
- Man beschickt einen 1 Liter-Dreihalskolben mit 25,4 g (152 mMol) 2- Fluor-5-nitroacetophenon, 343 g (1,52 Mol) Zinnchlorid-Dihydrat und 250 ml Ethylacetat. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 30 Minuten auf 70ºC, gießt dann auf 1 Liter zerstoßenes Eis, gibt eine 30%-ige Natriumhydroxidlösung zu und extrahiert mit 3-mal 350 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, engt sie ein und erhält 11,26 g des Produkts in Form eines Öls.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - 5-Amino-2-chloracetophenon in Form eines Öls,
- - 5-Amino-2-isopropoxyacetophenon in Form eines Öls.
- Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben mit 15,3 g (100 mMol) 5- Amino-2-fluoracetophenon und 50 ml Essigsäure, wonach man 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zusetzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0ºC ab und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 10,3 g (150 mMol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser zu und hält während 30 Minuten bei 0ºC. Dann gibt man eine auf -15ºC abgekühlte Suspension von 5 g (29 mMol) Kupfer(I)-chlorid und 30 g (470 mMol) Schwefeldioxid in 75 ml Essigsäure zu. Man hält die Mischung während 48 Stunden bei 0ºC, gibt dann 20 ml Wasser zu, extrahiert mit 3-mal 120 ml Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Man löst den Rückstand in 100 ml Tetrahydrofuran, gibt dann tropfenweise bei 0ºC eine 28%-ige Ammoniaklösung zu, rührt die Reaktionsmischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt sie dann ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Hexan/- Ethylacetat/Mischung (60/40), trocknet im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid und erhält 11,23 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 112ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - 2-Chlor-5-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 106ºC.
- - 2-Isopropoxy-5-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 85ºC.
- - 3-Sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 144ºC.
- Ausgehend von 2-Fluor-5-sulfonamidoacetophenon, welches man unter Anwendung der in der Stufe 3 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt, erhält man α-Brom-2-fluor-5-sulfonamidoacetophenon. Schmelzpunkt: 122ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - α-Brom-2-chlor-5-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 126ºC
- - α-Brom-2-isopropoxy-5-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 105ºC.
- - α-Brom-3-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 130ºC.
- Ausgehend von α-Brom-2-fluor-5-sulfonamidoacetophenon, welches unter Anwendung der in der Stufe 1 des Beispiels 3 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Chlor-2-fluor-5-sulfonamidoacetophenon.
- Schmelzpunkt: 114ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - α-Chlor-2-chlor-5-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 124ºC.
- - α-Chlor-2-isopropoxy-5-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 98ºC.
- - α-Chlor-3-sulfonamidoacetophenon,
- Schmelzpunkt: 128ºC.
- Ausgehend von α-Chlor-2-fluor-5-sulfonamidoacetophenon, welches unter Anwendung der in der Stufe 2 des Beispiels 3 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Chlormethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 112ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - α-Chlormethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol, Schmelzpunkt: 115ºC.
- - α- Chlormethyl-2-isopropoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol,
- Schmelzpunkt: 93ºC.
- - α-Chlormethyl-3-sulfonamidobenzolmethanol,
- Schmelzpunkt: 122ºC.
- Ausgehend von α-Chlormethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol, welches unter Anwendung der in der Stufe 4 des Beispiels 3 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Azidomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 86ºC.
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - α-Azidomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol, Schmelzpunkt: 122ºC.
- - α-Azidomethyl-2-isopropoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol,
- Schmelzpunkt: 95ºC.
- - α-Azidomethyl-3-sulfonamidobenzolmethanol,
- Schmelzpunkt: 118ºC.
- Ausgehend von α-Azidomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol, welches unter Anwendung der in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Aminomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol-Methansulfonat.
- Schmelzpunkt: 164ºC.
- Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 26,4 g (76,0 mMol) Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (hergestellt nach der in Synthesis 7 (1988), 545 beschriebenen Methode), 9,25 g (43,4 mMol) 2-Methyl-5-sulfonamidoacetophenon, 90 ml Methanol und 220 ml 1,2-Dichlorethan. Man erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt das Reaktionsmedium ein und gibt 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu. Man extrahiert 3-mal mit 120 ml Ethylacetat, vereinigt dann die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (60/40), trocknet im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid und erhält 1,7 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 114ºC.
- Ausgehend von α-Chlor-2-methyl-5-sulfonamidoacetophenon, welches unter Anwendung der in Stufe 2 des Beispiels 3 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Chlormethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 126ºC.
- Ausgehend von α-Chlormethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzolmethanol, welches unter Anwendung der in Stufe 4 des Beispiels 3 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Azidomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzolmethanol.
- Schmelzpunkt: 98ºC.
- Ausgehend von α-Azidomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzolmethanol, welches unter Anwendung der in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Weise behandelt wird, erhält man α-Aminomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzolmethanol-Methansulfonat.
- Schmelzpunkt: 185ºC.
- Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 1,35 g (4,9 mMol) α-Azidomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol, 90 ml wasserfreiem Pyridin und 9,67 g (29,0 mMol) Triphenylphosphin auf einem Trägermaterial. Man rührt die Mischung während 9 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 100 ml 28%-iges Ammoniak zu, rührt die Suspension während 16 Stunden und filtriert. Man engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, wobei man 0,523 g α-Aminomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol erhält. Man gibt 1 Äquivalent Methansulfonsäure in Form einer 2M-Lösung in Methanol zu, kristallisiert aus Methanol und Diethylether um, trocknet im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid und erhält 0,439 g α-Aminomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol-Methansulfonat.
- Schmelzpunkt: 206-208ºC.
- Ausgehend von 2-Methoxy-propiophenon, welches unter Anwendung der in der Stufe 1 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man 2-Methoxy-5-chlorsulfonylpropiophenon.
- Schmelzpunkt: 86-89ºC.
- Ausgehend von 2-Methoxy-5-chlorsulfonylpropiophenon, welches unter Anwendung der in Stufe 2 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man 2-Methoxy-5-sulfonamidopropiophenon.
- Schmelzpunkt: 162-165ºC.
- Ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfonamidopropiophenon, welches unter Anwendung der in Stufe 3 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man 2-Brom-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiophenon.
- Schmelzpunkt: 108-110ºC.
- Ausgehend von α-Brom-2-methoxy-5-sulfonamidopropiophenon, welches unter Anwendung der in der Stufe 4 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man 2-Azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiophenon. Schmelzpunkt: 113-114ºC.
- Ausgehend von 2-Azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiophenon, welches unter Anwendung der in der Stufe 1 des Beispiels 4 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man (2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-azidopropan-1-ol.
- Schmelzpunkt: 109-110ºC.
- Ausgehend von (2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-azidopropan-1- ol, welches unter Anwendung der in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man eine Mischung aus syn- und anti-(2'- Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-aminopropan-1-ol, welche man durch sukzessive Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Anwendung einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5) als Elutionslösungsmittel trennt unter Bildung der syn- und anti-Diastereoisomeren.
- Nach der Umkristallisation aus Isopropanol und dem Trocknen im Vakuumexsickator über Phosphorpentoxid erhält man syn-(2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-aminopropan-1-ol,
- Schmelzpunkt: 176-177ºC und
- anti-(2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-aminopropan-1-ol,
- Schmelzpunkt: 233-237ºC.
- Ausgehend von 2-Azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiophenon, welches unter Anwendung der in der Stufe 5 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man nach 2-maliger Umkristallisation aus Isopropanol (-)-syn-(2'-Methoxy-5'-sulfonamido)-phenyl-2-aminopropan-1-ol. Schmelzpunkt: 143-145ºC.
- [α]D²&sup0; = - 125º (Methanol)
- Ausgehend von (-)-syn-(2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-azidopropan-1-ol, welches unter Anwendung der in der Stufe 6 des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen behandelt wird, erhält man nach 2-maliger Umkristallisation aus Isopropanol (-)-syn-(2'-Methoxy-5'-sulfonamido)-phenyl-2-aminopropan-1-ol.
- Schmelzpunkt: 190-191ºC.
- [α]D²&sup0; = - 34,1º (Methanol)
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammen mit ihren physikalischen Eigenschaften zusammengestellt. Tabelle
- MeSO&sub3;H steht für das Methansulfonat
- OMe steht für Methoxy
- O-iPr steht für Isopropoxy
- i-Pr steht für Isopropyl
- steht für Cyclopropyl
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden biologischen Untersuchungen unterzogen, um ihre agonistische Wirkung gegenüber α&sub1;-adrenergischen Rezeptoren nachzuweisen.
- Sie wurden insbesondere Tests bezüglich der Bindung an die Unterrezeptoren α1a, α1b, und α1d unterworfen, welche am Gewebe der Speicheldrüse der Ratte, am Lebergewebe der Ratte und an transfektierten CHO-Zellen durchgeführt wurden. Die Affinität für jede Art von Unterrezeptor, ausgedrückt als CI&sub5;&sub0; (die Konzentration, die die Bindung von [³H]-Prazosin um 50% inhibiert) wurde bestimmt und die relativen Affinitätswerte für die Rezeptoren α1a im Vergleich zu den Affinitäten für die Rezeptoren α1b und α1c, ausgedrückt durch die Verhältnisse der CI&sub5;&sub0;-Werte, [α1b/α1a] und [α1d/α1a], berechnet.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen variieren diese Verhältnisse von 9,3 bis 21,6 bzw. 7,8 bis 20,9, was auf eine erhebliche Selektivität für den Rezeptor α1a hinweist.
- Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an glatten Muskeln der Harnröhre und der Arterien untersucht.
- Diese Untersuchungen wurden an weiblichen Neuseeländischen Kaninchen mit einem Gewicht von 3 bis 3,5 kg durchgeführt. Die Tiere wurden durch Genickbruch getötet, worauf Ringe aus den Geweben der Mesenterialarterien und der Harnröhre entnommen wurden. Diese Geweberinge wurde in eine modifizierte Krebs-Lösung eingebracht, die mit einer Mischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; mit Sauerstoff versorgt wurde. Jede Gewebeprobe wurde mit einer Spannung von 1 g gestreckt, worauf Phenylephrin in wachsenden Dosierungen zugeführt wurde, um eine Dosis/Wirkungs-Kurve zu erstellen. Nach dem Spülen der Proben wurde die zu untersuchende Verbindung in wachsenden Dosierungen zugeführt und eine Dosis/Wirkungs-Kurve erstellt. Die α&sub1;-adrenergische Wirkung einer jeden Verbindung wurde durch Berechnung des pD&sub2;-Werts (negativer Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, in dessen Gegenwart eine Dosis des Agonisten halbiert wird) sowie durch die maximale Wirkung, die durch den Prozentsatz der maximalen Kontraktion durch Phenylephrin (% Emax) bewertet.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen variieren die an Harnröhrengewebe und Arteriengewebe ermittelten pD&sub2;-Werte zwischen 4,18 und 4,93 (pD&sub2; Phenylephrin = 5,2 - 5,5) bzw. zwischen 3,73 und 4,55 (pD&sub2; Phenylephrin = 5,2 - 5,5), während die % Emax-Werte des Harnröhren- bzw. Arteriengewebes zwischen 58,4 und 76 bzw. zwischen 76 und 94,6 variieren.
- Die in vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blut- und Harndruck wurde am Kaninchen untersucht.
- Diese Untersuchungen wurden an weiblichen Neuseeländischen Kaninchen mit einem Gewicht von 3 bis 4 kg durchgeführt. Nach der Betäubung mit Pentobarbital wurden Katheter über die Oberschenkelarterie in die Bauchaorta, in eine Drosselvene und in die Harnröhre (1 cm unterhalb des Blasencollum) eingeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 5 bis 15 Tage nach der Operation entweder auf intravenösem oder auf oralem Wege verabreicht.
- Bei intravenöser Gabe wurden die Verbindungen im Verlaufe von 5 Minuten in einer einzigen Dosis oder in kumulierender Weise in Intervallen von 15 Minuten zwischen jeder Dosis bis zu Dosierungen von 3 bis 100 ug/kg verabreicht.
- Der Blutdruck (PA) und der Harndruck (PU) wurden kontinuierlich für jede Dosis gemessen.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt die Erhöhung des PA etwa 5 mmHg bei einer Dosis von 10 ug/kg und 15 mmHg bei einer Dosis von 100 ug/kg, während die Erhöhung des PU etwa 14 cm H&sub2;O bei einer Dosis von 10 ug/kg und 54 cm H&sub2;O bei einer Dosis von 100 ug/kg beträgt.
- Bei verschiedenen untersuchten Dosierungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Uroselektivität, da sie in sehr starkem Maße den Harndruck erhöhen, ohne eine merkliche Wirkung auf den Arteriendruck auszuüben.
- Bei oraler Verabreichung wurden die Verbindungen über den Schlund in einer einzigen Dosis von 300 bis 1000 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg gegeben. Die PA und PU wurden 5, 10, 30, 45 und 60 Minuten nach der Verabreichung über den Schlund gemessen.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen variiert der PA etwa von -0,2 bis -0,9 mmHg bei Dosierungen von 300 und 1000 ug/kg nach Ablauf von 30 Minuten und von etwa -5,3 und 1,1 mmHg nach 60 Minuten, während die Änderungen des PU etwa 1,6 bzw. 7,8 cm H&sub2;O bei Dosierungen von 300 bzw. 1000 ug/kg nach 30 Minuten und etwa 3,7 bzw. 8,3 cm H&sub2;O nach 60 Minuten betragen.
- Bei oraler Verabreichung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vollständige Uroselektivität, da der Harndruck in merklicher Weise ohne Veränderung des arteriellen Drucks erhöht wird.
- Die Gesamtheit der erhaltenen Ergebnisse zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Wirkung auf die Blase und eine schwache Wirkung auf die Arterien ausüben. Sie stellen Agonisten für α&sub1;-adrenergische Rezeptoren dar, die selektiv sind für die Rezeptoren α1a, so daß sie bei der Behandlung von Harninkontinenz eingesetzt werden können.
- Hierzu können sie in Form von Präparaten vorliegen, die für die Verabreichung auf enteralem oder parenteralem Wege geeignet sind, in Kombination mit pharmazeutischen Trägermaterialien, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Kapseln, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen und Suppositorien, die so dosiert sind, daß sich eine tägliche Dosis der wirksamen Substanz von 0,001 bis 1000 mg ergibt. Anlage 1 Anlage 2
Claims (19)
1. Benzolsulfonamidverbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der:
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor, oder eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe,
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige,
verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen und
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub2;-Fluoralkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub2;-
Perfluoralkylgruppe bedeuten,
in Form der Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser
verschiedenen Formen, einschließlich racemischer Mischungen, sowie ihrer
Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; ein
Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; ein
Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe
darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; und R&sub3;
unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Ethylgruppen oder
Isopropylgruppen bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; ein
Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe,
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen,
Ethylgruppen oder Isopropylgruppen,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylgruppe und
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; ein
Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine
Ethoxygruppe,
R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylgruppe und
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
7. α-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
8. (+)-α-(Arninomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze.
9. (-)-α-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze.
10. α-(Aminomethyl)-2-chlor-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
11. α-(Aminomethyl)-2-fluor-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
12. α-Diethylaminommethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und
dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
13. α-Methylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
14. α-Aminomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzolmethanol und dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
15. syn- oder anti-(2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)-phenyl-2-aminopropan-1-ol,
dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Enantiomere.
16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der
allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 enthält.
17. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit
irgendeinem geeigneten Trägermaterial enthält.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der:
R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe,
R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome,
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylgruppen und
R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeuten,
in Form der Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser
verschiedenen Formen, einschließlich racemischer Mischungen, sowie ihrer
Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, welches umfaßt:
(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub1; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von
Zinkiodid mit einem Trimethylsilylcyanid zur Bildung des Derivats der Formel (II)
in der R&sub1; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(b) die Reduktion des gebildeten Derivats (II) mit Lithiumborhydrid in
Gegenwart von Trimethylsilylchlorid zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel
(I),
(c) die eventuelle Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ihre
Enantiomeren, Diastereoisomeren oder pharmazeutisch annehmbaren Salze.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der:
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor, oder eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe,
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige,
verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen und
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub2;-Fluoralkylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub2;-
Perfluoralkylgruppe bedeuten,
in Form der Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser
verschiedenen Formen, einschließlich racemischer Mischungen, sowie ihrer
Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren,
welches umfaßt:
(a) entweder die eventuelle Reaktion eines Derivats der Formel (VIII)
in Form des Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder einer Mischung dieser
verschiedenen Formen einschließlich racemischer Mischungen,
worin R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entweder
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, in dem
Fall, wo R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Chlor besitzt,
oder mit Triphenylphosphin und dann mit Ammoniak in dem Fall, da R&sub1; ein
Chloratom darstellt, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) , in der R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub2; und
R&sub3; Wasserstoffatome bedeuten,
(b) oder die eventuelle Umsetzung eines Derivats der Formel (VII)
in der R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem
Amin der Formel R&sub2;(R&sub3;)NH, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten, zur Bildung der Verbindung der
allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, oder mit einem Amin der Formel R&sub2;(Bn)NH, worin R&sub2; eine Alkylgruppe und
Bn eine Benzylgruppe bedeuten, zur Bildung eines Derivats der Formel (VI),
welches anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie
Palladium-auf-Kohlenstoff, reduziert wird zur Bildung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I), in der R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt,
(c) die eventuelle Umwandlung dieser erhaltenen Verbindung (I) in ihre
Enantiomeren, Diastereoisomeren oder pharmazeutisch annehmbaren Salze.
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