DE69310367T2 - Anilide-derivate - Google Patents

Anilide-derivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft Anilidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung in der Medizin. Sie betrifft insbesondere Verbindungen und Präparate, die dazu imstande sind, Krebszellen, die gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent sind, gegenüber chemotherapeutischen Mitteln zu sensibilisieren.
  • Bei vielen Patienten ist am Anfang die Wirksamkeit einer Krebs- Chemotherapie schlecht oder sie vermindert sich nach der Anfangsbehandlung aufgrund einer Resistenzentwicklung gegenüber Antikrebs-Arzneimitteln, die als Mehrfacharzneimittel-Resistenz bekannt ist. Die Mehrfacharzneimittel- Resistenz ist ein Prozeß, bei dem bösartige Zellen nach der Behandlung mit einem einzigen Antitumor-Arzneimittel gegenüber strukturell verschiedenen chemotherapeutischen Mitteln resistent werden. Diese erworbene Arzneimittel-Resistenz kann ein klinisches Haupthindernis bei der Behandlung von Krebs bilden. Einige Tumore sind ihrer Natur nach Mehrfacharzneimittel-resistent, und sie sprechen daher auf eine Chemotherapie nicht an.
  • Es ist gezeigt worden, daß dieser Resistenz-Typ durch einige Calcium-Kanalblocker, wie Nicardipin und Verapamil, durch antiarrhythmische Mittel, wie Amiodaron und Chinidin, sowie Naturprodukte, wie Cepharanthin, aufgehoben werden kann. Diese Verbindungen üben aber ihre Sensibilisierungsaktivität gegenüber Mehrfacharzneimittel-resistenten Zellen nur in sehr hohen Dosen, die weit oberhalb ihres eigenen toxischen Niveaus liegen, aus, was ihre klinische Eignung auf dem Gebiet der Krebs-Chemotherapie stark einschränkt.
  • Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die Mehrfacharzneimittel-resistente Krebszellen gegenüber chemotherapeutischen Mitteln bei Dosiswerten, bei denen diese neuen Verbindungen keine Toxizität zeigen, sensibilisieren können.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I):
  • und die Salze und Solvate davon mit Einschluß der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon, worin
  • A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine Bindung oder eine Gruppe (CH&sub2;) NR&sup7; steht (worin den Wert Null oder 1 hat und R&sup7; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht);
  • B für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, mit der Ausnahme, daß die Hydroxylgruppe und die Gruppierung A nicht an das gleiche Kohlenstoffatom angefügt sein können, wenn A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe (CH&sub2;) NR&sup7; steht, oder wobei, wenn A eine Bindung bedeutet, B auch für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylenkette stehen kann;
  • R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; m den Wert 1 oder 2 hat;
  • R² für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
  • R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
  • R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
  • R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht oder R¹ und R&sup5; miteinander eine Gruppe -(CH&sub2;)n- bilden, wobei n den Wert 1 oder 2 hat;
  • R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht; wobei die Gruppe:
  • an den Benzolring in 3- oder 4-Position, bezogen auf den Carboxamid-Substituenten, angefügt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe an den Benzolring in 3-Position angefügt ist, dann R&sup4; an den Benzolring in 6-Position angefügt sein muß; und
  • Z für entweder Het,
  • oder
  • steht;
  • wobei Het für ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches oder tricyclisches System, ausgewählt aus Chinolin-4-yl, Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-2-yl, Chinoxalin-2-yl, Naphthalin- 1-yl, Naphthalin-2-yl, Indol-2-yl, 4-oxo-4H-1-Benzopyran-2-yl, Phenazin-1- yl und Phenothiazin-1-yl, oder einen arylsubstituierten monocyclischen Ring, ausgewählt aus 2-Aryl-4-thiazolyl, 2-Aryl-5-thiazolyl, 5-Aryl-2- thienyl, 2-Aryl-4-triazolyl und 1-Aryl-4-pyrazolyl, steht, wobei Aryl für einen Phenyl- oder Pyridylring steht, der gegebenenfalls durch ein HaLOgenatom oder eine Trifluormethyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei die oben genannten bicyclischen oder tricyclischen Ringe unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppe(n), ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, substituiert sein können, wobei die Chinolin-4-yl-Ringe auch in 2-Position des Rings durch Phenyl oder durch C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert sein können und wobei die Indol- 2-yl-Ringe auch in 3-Position des Rings durch Benzoyl substituiert sein können;
  • R&sup8; für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, Amino- oder Nitrogruppe steht;
  • p den Wert 1 hat; oder, wenn R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy steht, p auch den Wert 2 oder 3 haben kann;
  • R&sup9; für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
  • R¹&sup0; und R¹¹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen können oder miteinander eine Bindung oder ein Verknüpfungsatom, ausgewählt aus -0- oder -S-, bilden; und
  • X für ein Sauerstoffatom oder NR¹² steht (wobei R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht).
  • Hierin kann eine Alkylgruppe entweder als solche oder als Teil einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Prop-2-ylgruppe, sein.
  • Ein Halogen-Substituent kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Die durch R&sup8; und R&sup9; angegebenen Gruppen können in beliebigen verfügbaren Positionen in den jeweiligen Benzolringen angeordnet sein.
  • Beispiele für die Kette -A-B-CH&sub2;- sind -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;NMe(CH&sub2;)&sub2;-, -CH=CHCH&sub2;-, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;-, -CH(OH)CH&sub2;-, -O(CH&sub2;)&sub2;-, -O(CH&sub2;)&sub3;-, -OCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;-, -NH(CH&sub2;)&sub2;-, -S(CH&sub2;)&sub2;- und -S(CH&sub2;)&sub3;-.
  • Wenn R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, dann steht R¹ vorzugsweise für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl-)gruppe.
  • R&sup8; steht vorzugsweise für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl-) oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio- (z.B. Methylthio-)gruppe.
  • R&sup9; steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe steht, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe steht und R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe steht, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen R², R³ und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe darstellt. Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R² und R³ jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe stehen und R&sup6; für ein Wasserstoffatom steht.
  • R&sup4; steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe. Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht, werden besonders bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der m den Wert 1 hat und R¹ und R&sup5; miteinander eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub2;- bilden, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige der Formel (Ia):
  • worin
  • Z wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert ist;
  • A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine Bindung steht;
  • B für eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht;
  • R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe stehen,
  • und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) sind Verbindungen, bei denen Z für Het, wie vorstehend definiert, steht.
  • Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) sind Verbindungen, bei denen Z für
  • steht, worin R&sup8; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Nitrogruppe steht; R&sup9; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht; und R¹&sup0; und R¹¹ die vorstehend angegebenen Definitionen haben.
  • Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) sind Verbindungen, bei denen Z für
  • steht, worin R&sup8; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Nitrogruppe steht; R&sup9; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht; und X für ein Sauerstoffatom steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind solche, bei denen R&sup8; für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-) oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl-)gruppe steht und R&sup9; für ein Wasserstoffatom steht.
  • Naturgemäß schließt die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der vorgenannten besonderen und bevorzugten Gruppen ein.
  • Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet worden sind, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z.B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise Hydrate sein.
  • Andere Salze, die nicht physiologisch annehmbar sind, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein. Auch diese bilden einen weiteren Teil der Erfindung.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), Zellen zu sensibilisieren, die gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent sind, ist in vitro durch die gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistente Eierstock- Zellinie des chinesischen Hamsters (beschrieben von Bech-Hansen et al., J. Cell. Physiol. 1976, 88, 23-32) und der gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistenten menschlichen mammären Karzinomlinie (beschrieben von Batist et al., J. Biol. Chem. 1986, 261, 1544-1549) gezeigt worden, wobei ein ähnlicher Assay verwendet wurde, wie er von Carmichael et al., Cancer Research, 1987, 47, 936, beschrieben wurde.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistente Zellen zu sensibilisieren, ist auch in vivo in der Tumorlinie P388R demonstriert worden (beschrieben von Johnson et al., Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1535-1547). Die entsprechende Methodologie ist ähnlich wie diejenige, die von Boesch et al., Cancer Research, 1991, 51, 4226-4233, beschrieben wurde. Bei unserer Untersuchung wurden aber die Verbindungen oral, intravenös oder intraperitoneal in einer Einzeldosis verabreicht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, insbsondere zur Verwendung bei der Behandlung von Säugetieren mit Einschluß des Menschen, das bzw. der an Krebs leidet, um:
  • (a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
  • (b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
  • (c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers mit Einschluß des Menschen, das bzw. der an Krebs leidet, bereit, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt, um:
  • (a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
  • (b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
  • (c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugetiers mit Einschluß des Menschen, das bzw. der an Krebs leidet, um:
  • (a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
  • (b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
  • (c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
  • Naturgemäß werden die Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einem Antitumor-Arzneimittel verabreicht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Produkt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und ein Antitumor- Arzneimittel als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander erfolgende Anwendung bei der Behandlung von Krebs enthält, um insbesondere:
  • (a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
  • (b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
  • (c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
  • Beispiele für geeignete Antitumor-Arzneimittel in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin, Vinblastin und Vinorelbin), Anthracycline (z.B. Daunorubicin, Doxorubicin und Aclarubicin), Taxol und Derivate davon (z.B. Taxotere), Podophyllotoxine (z.B. Etoposid und VP16), Mitoxantron, Actinomycin, Colchicin, Gramicidin D, Amsacrin oder beliebige Arzneimittel mit Kreuz-Resistenz gegenüber den obigen Arzneimitteln, charakterisiert durch den sogenannten MDR- Phenotyp.
  • Naturgemäß sollte, wenn die Verabreichung der zwei Arzneimittel nicht gleichzeitig erfolgt, die Verzögerung bei der Verabreichung des zweiten der Wirkstoffe nicht so sein, daß der günstige Effekt der Kombination verlorengeht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und ein Antikrebs-Arzneimittel in wechselseitiger Anwesenheit im menschlichen oder tierischen Körper zur Anwendung bei der Behandlung von Krebs, um insbesondere:
  • (a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
  • (b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
  • (c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
  • Einige Tumore sind oftmals der Natur nach gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent, und zwar insbesondere Kolon-Karzinome, Nierenzellen- Karzinome, Hepatom- und adrenokortikale Karzinome.
  • Weitere Tumor-Typen sind zwar am Anfang oftmals empfindlich, sie können aber gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent werden, wie insbesondere Leukämien, Lymphoma, Myeloma, paediatrische Tumore (z.B Neuroblastome), Sarkome sowie Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders gut zur Behandlung von Säugetieren mit Einschluß des Menschen geeignet, das bzw. der eine Chemotherapie zur Behandlung eines der obigen Krebs-Typen erhält.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon und eines Antitumor- Arzneimittels kann es zu bevorzugen sein, die Wirkstoffe in der Form von getrennten pharmazeutischen Präparaten anzuwenden, obgleich auch eine einzige Kombinationszubereitung angewendet werden kann, wie es nachstehend gezeigt wird. Bei der letztgenannten Zubereitung müssen naturgemäß beide Wirkstoffe stabil und in der verwendeten Zubereitung gegenseitig verträglich sein.
  • Pharmazeutische Präparate von geeigneten Antitumor-Arzneimitteln und die geeigneten Dosierungen und Dosierungsraten entsprechen im allgemeinen denjenigen, die bei Verwendung des Antitumor-Arzneimittels allein zur Behandlung eines Tumors angewendet würden.
  • Geeignete pharmazeutische Präparate und geeignete Dosierungen und Dosierungsraten der Verbindungen der Formel (I) und der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon werden nachstehend beschrieben.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthält.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, umfassend eine aktive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an Krebs leidet, um:
  • (a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
  • (b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
  • (c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale und die parenterale Verabreichung bevorzugt werden.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat oder Natriumstärkeglykolat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch an sich bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (z.B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte genießbare Fette); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Gummi acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Aromatisierungs-, Färbe- und Süßmittel, wie angemessen, enthalten.
  • Zubereitungen für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten.
  • Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrdosenbehältern, mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Präparate können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen, wäßrigen oder alkoholischen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungs-Hilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für rektale Präparate, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung an den Menschen (mit einem ungefähren Körpergewicht von 70 kg) beträgt etwa 10 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt etwa 25 mg bis 500 mg. Naturgemäß kann es erforderlich sein, routinemäßige Variationen hinsichtlich der Dosierung, je nach dem Alter und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg, vorzunehmen. So kann beispielsweise eine Tagesdosis von etwa 1 mg/kg für die Verabreichung an den Menschen durch Infusion geeignet sein. Die Tagesdosis kann als einzige Einheit oder als zwei oder mehrere Untereinheiten, die nach geeigneten Zeitintervallen verabreicht werden, gegeben werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Gruppen Z, R¹ bis R&sup6;, m, A und B wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert.
  • Somit kann nach einem ersten allgemeinen Verfahren (A) eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II):
  • Z-CO&sub2;H (II)
  • mit einer Verbindung der Formel (III):
  • umsetzt. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Kupplungsreagenses durchgeführt werden, das üblicherweise in der Peptidsynthese eingesetzt wird, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol), Diphenylphosphorylazid oder N,N'-Carbonyldiimidazol. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Amid (z.B. Dimethylformamid) oder einem Keton (z.B. Aceton), und bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +100ºC, mehr bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV):
  • worin Q für ein Halogen- (z.B. Brom-)atom steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
  • oder einem Salz davon umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Kaliumcarbonat), in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur (z.B. 50 bis 120ºC) durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisopropylketon) und Alkohole (z.B. Ethanol oder Isopropanol).
  • Verbindungen der Formel (III) können nach den Verfahren hergestellt werden, die in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 494 623 beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel (VI):
  • worin Q für ein Halogen- (z.B. Brom-)atom steht, bei den Bedingungen hergestellt werden, wie sie beim obigen Verfahren (A) zur Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV) sind neue Verbindungen, und sie stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind entweder im Stand der Technik bekannt, oder sie können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise im experimentellen Teil nachstehend beschrieben werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind entweder im Stand der Technik bekannt, oder sie können nach den Verfahren hergestellt werden, die in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 494 623 beschrieben werden.
  • Wenn es gewünscht wird, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, beispielsweise als physiologisch annehmbares Salz, zu isolieren, dann kann dies dadurch erhalten werden, daß man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol oder Methanol), einem wäßrigen Alkohol (z.B. wäßrigem Ethanol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Ester (z.B. Ethylacetat) oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Gemisch von zwei oder mehreren von solchen Lösungsmitteln, umsetzt.
  • Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen der Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Erfindung wird weiterhin in den folgenden Zwischenprodukten und Beispielen beschrieben, die in keiner Weise die Erfindung einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in ºC ausgedrückt. Die ¹H-NMR-Spektren wurden für verdünnte Lösungen in CDCl&sub3; erhalten, wenn nichts anderes angegeben ist. Die Lösungen wurden, wo angegeben, über Natriumsulfat getrocknet. Das für die Säulenchromatographie verwendete Silicagel war Merck 60, 230 bis 400 mesh. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: THF - Tetrahydrofuran; DMF - Dimethylformamid.
    • Zwischenprodukt 1 Ethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat
  • 2-Amino-4-methoxyanilin (25 g), Triethylamin (25,4 ml) und Ethanol (250 ml) wurden unter Stickstoff bei 5º gerührt. Diethylbrommalonat (40,1 ml) in Ethanol (50 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 5º gerührt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und in Wasser (das 1N Salzsäure (100 ml) enthielt) 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (15,3 g) als Feststoff, Fp. = 227º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 2 (a) Ethyl-3-chlor-6-methoxy-2-chinoxalincarboxylat
  • Phosphoroxychlorid (46 ml) wurde zu dem Zwischenprodukt 1 (10 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 100 erhitzt, abkühlen gelassen und sodann sorgfältig in Eis (800 g) gegossen. Der pH-Wert dieses Gemisches wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 3 eingestellt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (10,08 g) als Feststoff, Fp. = 75º, erhalten wurde.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
    • (b) Ethyl-3-chlor-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarboxylat
  • Die Titelverbindung (10,7 g) wurde als Feststoff, Fp. = 115º, aus Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarboxylat* (10 g) erhalten.
  • * Chem. Abstracts 41, 3469c.
    • Zwischenprodukt 3 (a) 3-Methoxy-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure
  • Das Zwischenprodukt 2(b) (2 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,43 g) in trockenem Methanol (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Produkt kristallisierte und wurde sodann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,59 g) als Feststoff, Fp. = 180-182º, erhalten wurde.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
    • (b) 3-Ethoxy-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure
  • Die Titelverbindung (0,88 g) wurde als Feststoff, Fp. = 116º, aus dem Zwischenprodukt 2(b) (1,3 g) in Ethanol erhalten.
    • Zwischenprodukt 4 Ethyl-6-methoxy-3-ethylthio-2-chinoxalincarboxylat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,8 g) in THF wurde eine Lösung von Ethanthiol in trockenem THF (30 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des Zwischenprodukts 2(a) (10 g) in trockenem THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Isopropanol (50 ml) umkristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (5 g) als Feststoff, Fp. = 70º, erhalten.
    • Zwischenprodukt 5 Ethyl-6-methoxy-2-chinoxalincarboxylat
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 4 (5 g) wurde sorgfältig Raney-Nickel (80 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Raney-Nickel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat (70:30) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,5 g) als Feststoff erhalten wurde.
  • Das NMR schließt δ 1,48 (3H, t, CH&sub3;); 3,84 (3H, s, OCH&sub3;); 4,57 (2H, q, CH&sub2;) ein.
    • Zwischenprodukt 6 6-Methoxy-2-chinoxalincarbonsäure
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 5 (2,5 g) in Ethanol (60 ml) wurde eine wäßrige 30%ige Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde das Gemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure angesäuert. Die weißen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2 g) als Feststoff, Fp. = 248º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 7 2-Methoxy-3'-methylbenzophenon
  • Ein Gemisch aus 2-Methoxybenzonitril (4,3 ml) und dem Grignard- Reagens von m-Bromtoluol (6,6 g) in Ether wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und mit verdünnter Salzsäure unter Erhitzen hydrolysiert. Die wäßrige Schicht wurde sodann mit Ether extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (5,5 g) als Öl erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 8 3-(2-MethoxYbenzoyl)benzoesäure
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (5,4 g) in einem Gemisch aus Pyridin (50 ml) und Wasser (70 ml) wurde auf 50º erhitzt und tropfenweise mit Kaliumpermanganat (19 g) versetzt. Sodann wurde das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Salze wurden mit heißem Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde sodann mit Schwefelsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde hierauf getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (4,4 g) als Feststoff, Fp. 170-172º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 9 (a) 1-(3-Brompropoxy)-3-methoxY-4-nitrobenzol
  • Ein Gemisch aus 3-Methoxy-4-nitrophenol (Zwischenprodukt 18 der EP-A-494 623) (2,4 g), 1,3-Dibrompropan (7,5 ml) und Kaliumcarbonat (2,2 g) in DMF (30 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde sodann mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,5 g) als Öl erhalten wurde.
  • Das NMR schließt δ 2,3 (2H, m, CH&sub2;); 3,6 (2H, t, CH&sub2;Br); 3,8 (3H, s, OCH&sub3;); 4,1 (2H, t, CH&sub2;O) ein.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 9(a) hergestellt:
    • (b) 1-(4-Brombutoxy)-4-nitrobenzol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Nitrophenol und 1,4-Dibrombutan erhalten.
  • Das NMR schließt δ 4,01 (2H, m, CH&sub2;Br); 3,4 (2H, m, CH&sub2;Ar) ein.
    • (c) 1-(3-Brompropoxy)-3-methyl-4-nitrobenzol
  • Die Titelverbindung (33 g) wurde als Öl aus 3-Methyl-4-nitrophenol (25 g) und 1,3-Dibrompropan (83 ml) erhalten.
  • Das NMR schließt δ 2,3 (2H, m, CH&sub2;); 2,5 (3H, s, CH&sub3;); 3,6 (2H, t, CH&sub2;Br); 4,1 (2H, t, OCH&sub2;) ein.
    • Zwischenprodukt 10 (a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(3-methoxy-4-nitrophenoxy)prodyl]isochinolin
  • Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 9(a) (0,7 g), 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (0,4 g) und Kaliumcarbonat (0,36 g) in DMF (25 ml) wurde 16 Stunden lang auf 60º erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (99:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,64 g) als Öl erhalten.
  • Das NMR schließt δ 3,8 (9H, 2s, 3xOCH&sub3;) ein.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie das Zwischenprodukt 10(a) hergestellt:
    • (b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-nitrophenoxy)butyl]- isochinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9(b) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin erhalten.
  • Das NMR schließt δ 3,7 (2H, s, NCH&sub2;Ar); 3,9 (2H, t, OCH&sub2;) ein.
    • (c) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(3-methyl-4-nitrophenoxy)- propyl]isochinolin
  • Die Titelverbindung (5,3 g) wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 9(c) (5,7 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (4,0 g) erhalten.
  • Das NMR schließt δ 2,5 (3H, s, CH&sub3;); 3,8 (6H, s, 2xOCH&sub3;) ein.
    • (d) N-Methyl-N-(4-nitrobenzyl)veratrylamin
  • Die Titelverbindung wurde als orangefarbenes Öl aus 4-Nitrobenzylbromid und N-Methylveratrylamin erhalten.
  • Das NMR schließt δ 3,8 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 2,2 (3H, s, NCH&sub3;); 3,65 (2H, s, NCH&sub2;C&sub6;H&sub1;NO2-p); 3,5 (2H, s, NCH&sub2;C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;) ein.
    • (e) N-Methyl-N-[3-(4-nitrodhenoxy)propyl]benzylamin
  • Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz (aus Diethylether) aus 1-(3-Brompropoxy)-4-nitrobenzol und N-Methylbenzylamin, Fp. = 170-172º, erhalten.
    • Zwischenprodukt 11 (a) 2-Methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)prodoxy]benzolamin
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 10(a) (0,64 g) in Ethanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (60 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (0,4 g) als Feststoff erhalten wurde.
  • Das NMR schließt δ 3,8 (9H, s, 3xOCH&sub3;); 3,0 (2H, b.s, NH&sub2;) ein.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 11(a) hergestellt:
    • (b) 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl)butoxy]benzolamin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 10(b), Fp. = 114º, erhalten.
    • (c) 2-Methyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxylbenzolamin
  • Die Titelverbindung (4,8 g) wurde als Öl (das nachfolgend kristallisierte) aus dem Zwischenprodukt 10(c) (5,3 g) erhalten.
  • Das NMR schließt δ 2,1 (3H, s, CH&sub3;); 3,8 (6H, s, 2xOCH&sub3;) ein.
    • (d) N-(4-Aminobenzyl)-N-methylveratrylamin
  • Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl aus dem Zwischenprodukt 10(d) erhalten.
  • Das NMR schließt δ 3,75 (s, 6H, 2xOCH&sub3;); 3,5 (4H, 2xNCH&sub2;Ph); 2,1 (3H, s, NCH&sub3;) ein.
    • (e) 4-[3-(N-Methylbenzylamino)propoxyanilin
  • Die Titelverbindung wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 10(e) erhalten.
  • Das NMR schließt δ 3,9 (t, 2H, O-CH&sub2;); 3,4 (s, 2H, CH&sub2;Ph); 2,1 (t, 2H, N-CH&sub2;); 2,0 (s, 3H, N-CH&sub3;); 1,85 (m, 2H, CH&sub2;) ein.
    • Zwischenprodukt 12 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-3-(4-nitrophenoxy)-2- propanol
  • Ein Gemisch aus 1,2-Epoxy-3-(nitrophenoxy)propan (4 g) und 6,7- Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5,4 g) in Isopropanol (100 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (7,6 g) als gelbes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
    • Zwischenprodukt 13 1-(4-Aminophenoxy)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-2- propanol
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 12 (4 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,4 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,5 g) als grauweißer Feststoff, Fp. = 106º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 14 3-(3-Methoxybenzoyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-3'-methylbenzophenon* (8 g) in einem Gemisch aus Pyridin (50 ml) und Wasser (100 ml) wurde auf 50º erhitzt und tropfenweise mit Kaliumpermanganat (22 g) behandelt. Das Gemisch wurde sodann 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und die Salze wurden mit heißem Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde sodann mit Schwefelsäure angesäuert, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (5,8 g) als Feststoff, Fp. = 160º, erhalten wurde.
  • *W.E. Bachmann und J.W. Ferguson, J.A.C.S., 56, 2081-4 (1934).
    • Zwischenprodukt 15 3-(4-Fluorbenzoyl)benzoesäure
  • Eine Suspension von 4'-Fluor-3-methylbenzophenon* (1,8g) in Wasser (70 ml) wurde tropfenweise mit Kaliumpermanganat (5,3 g) versetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Salze abfiltriert und mit heißem Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,2 g) als Feststoff, Fp. = 180º, erhalten.
  • * A. Allais et al., Eur. J. Med. Chem.-Chemica therapeutica, 9, Nr. 4, S. 381-389 (1974).
    • Zwischenprodukt 16 Methyl-5-(3-fluorbenzoyl)-2-methoxybenzoat
  • Aluminiumtrichlorid (16,2 g) und 3-Fluorbenzoylchlorid (7,5 ml) wurden zu 1,2-Dichlorethan (120 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf -5º abgekühlt und portionsweise mit Salicylsäure (8,3 g) versetzt. Das Gemisch wurde auf 40º erhitzt. Nach 12 Stunden bei 40º wurde das Gemisch abgekühlt, in Eis gegossen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die Extraktion mit Ethylacetat und das Eindampfen lieferte einen weißen Feststoff. Ein Teil (10 g) des Feststoffs wurde in Dimethylsulfoxid (60 ml) aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (16 g) versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Iodmethan (9,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 40º erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eis gegossen, und der Niederschlag wurde durch Chromatographie unter Elution mit Toluol/Ethylacetat (90:10) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7 g) als Feststoff, Fp. = 140º, erhalten.
    • Zwischenprodukt 17 N-Benzyl-N-methyl-2-(4-nitrophenoxy)acetamid, Fp. = 95-96º.
  • Hergestellt aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und N-Methylbenzylamin nach dem Verfahren, das zur Herstellung des Zwischenprodukts 34(a) in der EP-A-494 623 verwendet worden war.
    • Zwischenprodukt 18 N-Benzyl-N-methyl-2-(4-aminonhenoxy)acetamid als Öl.
  • Das NMR schließt Signale bei δ 4,8 (s, 2H, O-CH&sub2;-CO); 3,7 (s, 2H, CH&sub2;Ph); 2,8 (s, 3H, N-CH&sub3;) ein.
  • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 17 nach dem zur Herstellung des Zwischenprodukts 35(a) in der EP-A-494 623 verwendeten Verfahren.
    • Zwischenprodukt 19 4-[2-(N-Methylbenzylamino)ethoxylanilin als rotes Öl.
  • Das NMR schließt Signale bei δ 3,9 (t, 2H, O-CH&sub2;); 3,5 (s, 2H, CH&sub2;-Ph); 2,1 (t, 2H, N-CH&sub2;); 2,0 (s, 3H, N-CH&sub3;) ein.
  • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 18 nach dem zur Herstellung des Zwischenprodukts 18 in der EP-A-494 623 verwendeten Verfahren.
    • Zwischenprodukt 20 5-(3-Fluorbenzoyl)-2-methoxybenzoesäure
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 16 (4,3 g) in Wasser (50 ml) wurde Kaliumhydroxid (2,5 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 1N Salzsäure angesäuert, und der weiße Niederschlag wurde abfutriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (4 g) als Feststoff, Fp. = 200º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 21 Methyl-5-benzoyl-2-methoxybenzoat
  • Aluminiumtrichlorid (16,2 g) und Benzoylchlorid (7 ml) wurden zu 1,2-Dichlorethan (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf -5º abgekühlt und portionsweise mit Salicylsäure (8,3 g) versetzt. Das Gemisch wurde auf 60º erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60º wurde das Gemisch abgekühlt, in Eis gegossen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die Extraktion mit Ethylacetat und das Eindampfen lieferten einen weißen Feststoff, der in Dimethylsulfoxid (100 ml) aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (24 g) versetzt wurde. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Iodmethan (15 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 400 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eis gegossen, und der Niederschlag wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Ethylacetat (90:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (11,5 g) als Feststoff, Fp. = 88º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 22 5-Benzoyl-2-methoxybenzoesäure
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 21 (7 g) in Wasser (45 ml) wurde Kaliumhydroxid (4,3 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 1N Salzsäure angesäuert, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (6,1 g) als Feststoff, Fp. = 150 º, erhalten wurde.
    • Zwischenprodukt 23 Methyl-5-(3-methoxybenzoyl)-2-methoxybenzoat
  • Aluminiumtrichlorid (9,4 g) und 3-Methoxybenzoylchlorid (5 ml) wurden zu 1,2-Dichlorethan (60 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf -5º abgekühlt und portionsweise mit Salicylsäure (4,8 g) versetzt. Das Gemisch wurde auf 40º erhitzt. Nach 12 Stunden bei 40º wurde das Gemisch abgekühlt, in Eis gegossen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die Extraktion mit Ethylacetat und das Eindampfen lieferten ein Öl, das in Dimethylsulfoxid (50 ml) aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (20 g) versetzt wurde. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Iodmethan (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 40º erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eis gegossen, und das Öl wurde durch Chromatographie unter Elution mit Toluol/Ethylacetat (90:10) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,1 g) als gelbes Öl erhalten.
    • Zwischenprodukt 24 5-(3-Methoxybenzoyl)-2-methoxybenzoesäure
  • Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 23 (3,5 g) in Wasser (40 ml) wurde Kaliumhydroxid (1,9 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 1N Salzsäure angesäuert, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2,5 g) als Feststoff, Fp. = 132º, erhalten wurde.
    • Beispiel 1 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]- 2-chinoxalincarboxamid
  • Ein Gemisch aus 2-Chinoxalincarbonsäure (0,5 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,39 g) in DMF (20 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- propyl]benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (0,78 g) wurde hierauf zugesetzt, gefolgt von Dicycyclohexylcarbodiimid (0,59 g), und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,62 g) als weißer Feststoff nach der Kristallisation aus Methanol, Fp. = 155º, erhalten.
  • Analyse gefunden: C: 71,41; H: 6,20; N: 11,62;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;(0,25H&sub2;O): C: 71,51; H: 6,31; N: 11,50%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
    • Beispiel 2 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-(4-Methoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,75 g), Fp. = 105º.
  • Analyse gefunden: C: 75,24; H: 6,49; N: 7,20;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C: 75,10; H: 6,48; N: 7,30%.
    • Beispiel 3 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethoxy)phenyl]-2-(3-methoxyphenyl)-4-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-(3-Methoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure (0,8 g) mit N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(b) der EP-A-494 623) (0,78 g) lieferte nach der Kristallisation aus Diisopropylether die Titelverbindung als Feststoff (0,36 g), Fp. = 97º.
  • Analyse gefunden: C: 72,55; H: 6,08; N: 7,23;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C: 72,77; H: 6,11; N: 7,27%.
    • Beispiel 4 N-[4-[2[(4-Methoxybenzyl)methylamino]ethoxy]phenyl]-6-methyl-2-phenyl-4- chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 6-Methyl-2-phenyl-4-chinolincarbonsäure (1,32 g) mit N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-4-methoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(f) der EP-A-494 623) (1,2 g) lieferte die Titelverbindung als Öl (0,6 g) in der Form des Oxalats (aus Isopropanol), Fp. = 180-182º.
  • Analyse gefunden: C: 67,66; H: 5,78, N: 6,91;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4; H&sub2;O: C: 67,59; H: 5,83; N: 6,57%.
    • Beispiel 5 N-[4-[2-[(4-Methoxybenzyl)methylamino)ethoxy]phenyl]-6-methoxy-2-phenyl-4- chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 6-Methoxy-2-phenyl-4-chinolincarbonsäure (0,84 g) mit N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-4-methoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(f) der EP-A-494 623) (0,87 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung als Feststoff (0,25 g), Fp. = 114-115º.
  • Analyse gefunden: C: 73,94; H: 6,06; N: 7,81;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;; C: 74,56; H: 6,07; N: 7,67%.
    • Beispiel 6 N-[4-(4-Methylveratrylamino)butyl)phenyl]-6-methoxy-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 6-Methoxy-2-phenyl-4-chinolincarbonsäure (1,4 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(a) der EP-A-494 623) (1,65 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,38 g), Fp. = 148º.
  • Analyse gefunden: C: 75,26; H: 6,69; N: 6,73;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C: 75,74; H: 6,18; N: 7,16%.
    • Beispiel 7 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethyl)phenyl]-1-phenothiazincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Phenothiazincarbonsäure* (0,63 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (0,78 g) lieferte die Titelverbindung als Öl (0,4 g) in der Form des Hydrochlorids (aus Diethylether), Fp. = 144º.
  • Analyse gefunden: C: 64,36; H: 5,98; Cl: 5,24; N: 7,15; 5: 5,60;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;S1 HCl H&sub2;O: C: 64,18; H: 5,91; Cl: 6,00; N: 7,24; 5: 5,53%.
  • * Brian D. Palmer et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 707-712.
    • Beispiel 8 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethoxy)phenyl]-1-phenazincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Phenazincarbonsäure* (0,68 g) mit N-[2-(4- Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(b) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,55 g), Fp. = 135º.
  • Analyse gefunden: C: 71,30; H: 5,78; N: 10,47;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;: C: 71,24; H: 5,78; N: 10,72%.
  • Gordon W. Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843-851.
    • Beispiel 9 N-[4-[2-[(4-Methoxybenzyl)methylamino]ethoxy]phenyl]-1-phenazincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Phenazincarbonsäure (0,68 g) mit N-[2-(4- Aminophenoxy)ethyl]-4-methoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(f) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,52 g), Fp. = 134º.
  • Analyse gefunden: C: 72,89; H: 5,76; N: 11,54;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;: C: 73,15; H: 5,73; N: 11,37%.
    • Beispiel 10 N-[4-2-(Methylhomoveratrylamino)phenyl]-1-phenothiazincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Phenothiazincarbonsäure (0,73 g) mit N-[2-(4- Aminophenoxy)ethyl)-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 36(a) der EP-A-494 623) (1,1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,45 g), Fp. = 90º.
  • Analyse gefunden: C: 68,98; H: 5,89; N: 7,49; S: 5,59;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub1;: C: 69,16; H: 5,98; N: 7,56; S: 5,77%.
    • Beispiel 11 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]- 3-isochinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 3-Isochinolincarbonsäure (0,6 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)propyl]benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach dem Verreiben mit Diethylether die Titelverbindung (0,89 g) als Feststoff, Fp. = 146º.
  • Analyse gefunden: C: 73,87; H: 6,15; N: 8,60;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C: 73,44; H: 6,57; N: 8,56%.
    • Beispiel 12 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]- 6,7-dimethyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 6,7-Dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure (0,45 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,68 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,26 g) als Feststoff, Fp. = 100-105º.
  • Analyse gefunden: C: 70,82; H: 6,89; N: 10,23;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;(H&sub2;O): C: 70,82; H: 7,05; N: 10,32%.
    • Beispiel 13 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)prodoxylphenyl]- 6(7)-methyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 6(7)-Methyl-2-chinoxalincarbonsaure* (0,5 g) mit 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (0,89 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (1 g) als Feststoff, Fp. = 147º.
  • Analyse gefunden: C: 70,29; H: 6,33; N: 10,38;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C: 70,70; H: 6,51; N: 10,64%.
  • * Chem. Abstracts 53, 1358f.
    • Beispiel 14 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]6(7)-methyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 6(7)-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl)benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (1,05 g) als Feststoff, Fp. = 120-126º.
  • Analyse gefunden: C: 72,88; H: 6,89; N: 10,69;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;: C: 72,92; H: 6,71; N: 10,97%.
    • Beispiel 15 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl)phenyl]- 6(7)-methoxy-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 6 (0,54 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus einem 1:1-Gemisch aus Isopropanol und Acetonitril die Titelverbindung (0,93 g) als Feststoff, Fp. = 138º.
  • Analyse gefunden: C: 69,49; H: 6,41; N: 10,30;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 69,51; H: 6,59; N: 10,44%.
    • Beispiel 16 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 6(7)-methoxy-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 6 (0,54 g) mit 4-[3-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (0,89 g) lieferte nach der Kristallisation aus einem 1:1-Gemisch aus Isopropanol und Acetonitril die Titelverbindung (0,9 g) als Feststoff, Fp. = 166º.
  • Analyse gefunden: C: 67,24; H: 5,99; N: 10,48;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;(0,5H&sub2;O): C: 67,02; H: 6,18; N: 10,42%.
    • Beispiel 17 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]- 3-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 3-Chinolincarbonsäure (1 g) mit 4-[3-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (1,01 g) als Feststoff, Fp. = 184-185º.
  • Analyse gefunden: C: 74,40; H: 6,50; N: 8,59;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C: 74,82; H: 6,49; N: 8,73%.
    • Beispiel 18 Hydrochloridsalz von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]-2-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Chinolincarbonsäure (0,38 g) mit 4-[4- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,23 g) als Feststoff, Fp. = 230-235º.
  • Analyse gefunden: C: 69,48; H: 6,45; N: 7,46;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub3;: C: 69,98; H: 6,44; N: 7,90%.
    • Beispiel 19 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]- 4-methoxy-2-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 4-Methoxy-2-chinolincarbonsäure (1 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,5 g) als Feststoff, Fp. = 123- 125º.
  • Analyse gefunden: C: 72,70; H: 6,58; N: 8,30;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 72,78; H: 6,50; N: 8,21%.
    • Beispiel 20 N-[4-[4-(Methylveratrylamino)butyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit 4-Amino-N- [(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(a) der EP-A-494 623) (0,94 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,4 g) als Feststoff, Fp. = 82-85º.
  • Analyse gefunden: C: 71,89; H: 6,73; N: 11,75;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;: C: 71,88; H: 6,66; N: 11,56%.
    • Beispiel 21 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butzphenyl]-2- chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit 4-[4- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,62 g) lieferte nach dem Verreiben mit Diethylether die Titelverbindung (0,4 g) als Feststoff, Fp. = 144º.
  • Analyse gefunden: C: 72,33; H: 6,55;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;: C: 72,56; H: 6,49%.
    • Beispiel 22 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,78 g) als Feststoff, Fp. = 170- 173º.
  • Analyse gefunden: C: 69,35; H: 6,16; N: 11,27;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;: C: 69,86; H: 6,06; N: 11,24%.
    • Beispiel 23 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxylphenyl]- 3-methoxy-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 3(a) (0,6 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy)benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (0,8 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,47 g) als Feststoff, Fp. = 158º.
  • Analyse gefunden: C: 67,32; H: 6,67; N: 9,80;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;(0,5H&sub2;O): C: 67,94; H: 6,59; N: 9,90%.
    • Beispiel 24 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]- 3-methoxy-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 3(a) (0,6 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl)benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (0,8 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,75 g) als Feststoff, Fp. = 164-166º.
  • Analyse gefunden: C: 67,32; H: 6,67; N: 9,80;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;(O,5H&sub2;O): C: 67,94; H: 6,54; N: 9,90%.
    • Beispiel 25 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]-3- methyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 3-Methyl-2-chinoxalinsäure* (0,5 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus einem 1:1-Gemisch aus Isopropanol und Acetonitril die Titelverbindung (0,9 g) als Feststoff, Fp. = 146º.
  • Analyse gefunden: C: 73,13; H: 6,76; N: 10,88;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;: C: 72,92; H: 6,71; N: 10,97%.
  • * Chem. Abstracts 46, 8124c.
    • Beispiel 26 N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-5-methoxyindol-2-carboxamid
  • Die Kupplung von 5-Methoxyindol-2-carbonsäure (0,5 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,62 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,48 g) als Feststoff, Fp. = 80º.
  • Analyse gefunden: C: 70,79; H: 6,86; N: 8,02;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;(O,25H&sub2;O): C: 70,78; H: 6,86; N: 8,03%.
    • Beispiel 27 N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-3-benzoyl-2-indolcarboxamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoyl-2-indolcarbonsäure (0,35 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,42 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,30 g) als Feststoff, Fp. = 156-161º.
  • Analyse gefunden: C: 74,25; H: 6,36; N: 7,05;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;(0,25H&sub2;O): C: 74,24; H: 6,32; N: 7,42%.
    • Beispiel 28 N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-1-naphthalincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Naphthoesäure (0,3 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,53 g) lieferte nach der Kristallisation aus Diisopropylether die Titelverbindung (0,38 g) als Feststoff, Fp. = 113-117º.
  • Analyse gefunden: C: 75,84; H: 6,93; N: 5,92;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; 0,4H&sub2;O: C: 75,73; H: 6,94; N: 5,88%.
    • Beispiel 29 Oxalat von N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-2-napthalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Naphthoesäure (0,4 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,73 g) lieferte die Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff, Fp. = 203-207º.
  • Analyse gefunden: C: 68,76; H: 6,17; N: 5,04;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 68,80; H: 6,13; N: 5,01%.
    • Beispiel 30 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]-2- naphthalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Naphthoesäure (0,6 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,79 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,5 g) als Feststoff, Fp. = 165-167º.
  • Analyse gefunden: C: 76,84; H: 6,92; N: 5,59;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; 0,3H&sub2;O: C: 76,86; H: 6,97; N: 5,60%.
    • Beispiel 31 N-[4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl)phenyl]-2- naphthalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Naphthoesäure (0,47 g) mit 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(c) der EP-A-494 623) (0,82 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,83 g) als Feststoff, Fp. = 162-165º.
  • Analyse gefunden: C: 77,28; H: 6,50; N: 5,91;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C: 77,23; H: 6,48; N: 6,00%.
    • Beispiel 32 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 2-naphthalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Naphthoesäure (0,3 g) mit 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (0,58 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,2 g) als Feststoff, Fp. = 189-190º.
  • Analyse gefunden: C: 74,97; H: 6,53; N: 5,54;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C: 74,98; H:6,50; N: 5,64%
    • Beispiel 33 N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propoxy]phenyl]-2-napthalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Naphthoesäure (0,4g) mit N-[3-(4-Aminphenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenproduckt 38(c) der EP-A-494 623) (0,76g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,45 g) als Feststoff, Fp. = 131-133º.
  • Analyse gefunden: C: 74,22; H: 6,75; N: 5,78;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C: 74,36; H: 6,66; N: 5,78%.
    • Beispiel 34 Oxalat von N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-1-isochinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Isochinolincarbonsäure (0,35 g) mit 4-Amino- N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(c) der EP-A-494 623) (0,53 g) lieferte die Titelverbindung (0,3 g) als Feststoff, Fp. = 183-187º.
  • Analyse gefunden: C: 66,65; H: 6,00; N: 7,40;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 66,53; H: 5,94; N: 7,51%.
    • Beispiel 35 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy)phenyl]- 1-isochinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Isochinolincarbonsäure (0,35 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (0,58 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff, Fp. = 160º.
  • Analyse gefunden: C: 72,61; H: 6,39; N: 8,43;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C: 72,41; H: 6,28; N: 8,44%.
    • Beispiel 36 Oxalat von N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- propyl]phenyl]-1-isochinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Isochinolincarbonsäure (0,35 g) mit 4-[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]benzolamin (Zwischenprodukt 5(b) der EP-A-494 623) (0,55 g) lieferte die Titelverbindung (0,5 g) als Feststoff, Fp. = 206-209º.
  • Analyse gefunden: C: 66,56; H: 5,87; N: 7,30;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O3 C&sub2;H&sub2;O&sub4; 0,3H&sub2;O: C: 66,60; H: 5,87; N: 7,28%.
    • Beispiel 37 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]-3- (2-methoxybenzoyl)benzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 8 (0,56 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,67 g) lieferte die Titelverbindung (0,31 g) als amorphen Feststoff, Fp. = 78º.
  • Analyse gefunden: C: 71,35; H: 6,68; N: 4,82;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;,&sub2;0 1,5H&sub2;O: C: 71,38; H: 6,82; N: 4,62%.
    • Beispiel 38 Fumarat von N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-2-indolcarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Indolcarbonsäure (0,3 g) mit 4-Amino-N-[(3,4- dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,58 g) lieferte die Titelverbindung (0,3 g) als Feststoff, Fp. = 196º.
  • Analyse gefunden: C: 69,79; H: 6,36; N: 8,21;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 69,88; H: 6,45; N: 8,15%.
    • Beispiel 39 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butoxy]phenyl]- 6(7)-methyl-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 6(7)-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 11(b) (0,94 g) lieferte nach der Kristallisation aus einem 1:1-Gemisch von Isopropanol und Acetonitril die Titelverbindung (1,09 g) als Feststoff, Fp. = 142-148º.
  • Analyse gefunden: C: 70,86; H: 6,49; N: 10,40;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C: 70,70; H: 6,51; N: 10,64%.
    • Beispiel 40 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butoxy]phenyl]- 1-isochinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1-Isochinolincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 11(b) (0,89 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff, Fp. = 122-123º.
  • Analyse gefunden: C: 72,73; H: 6,62; N: 8,12;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 72,78; H: 6,50; N: 8,21%.
    • Beispiel 41 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butoxy]phenyl]- 2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 11(b) (0,89 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,97 g) als Feststoff, Fp. = 141º.
  • Analyse gefunden: C: 69,62; H: 6,29; N: 10,93;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;(0,3H&sub2;O): C: 69,55; H: 6,34; N: 10,81%.
    • Beispiel 42 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butoxy]phenyl]- 3-ethoxy-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 3-Ethoxy-2-chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 11(b) (0,63 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,48 g) als Feststoff, Fp. = 182º.
  • Analyse gefunden: C: 72,08; H: 4,51; N: 16,86;
  • Theoretische Werte für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C: 72,28; H: 4,45; N: 16,86%.
    • Beispiel 43 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butoxylphenyl]- 4-[2-(4-chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol]carboxamid
  • Die Kupplung von 2-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-4- carbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 11(b) (1,3 g) lieferte die Titelverbindung (1,8 g), Fp. = 153º.
  • Analyse gefunden: C: 60,87; H: 5,11; N: 8,77;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;ClF&sub3;N&sub4;O&sub4;: C: 61,10; H: 5,13; N: 8,91%.
    • Beispiel 44 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butoxy]phenyl]- 5-[4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thiazol]carboxamid
  • Die Kupplung von 4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thiazol-5- carbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 11(b) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol/Ethanol (1:1) die Titelverbindung (0,7 g), Fp. = 160-180º.
  • Analyse gefunden: C: 62,95; H: 5,33; F: 9,06; N: 6,52;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S: C: 63,35; H: 5,48; F: 9,11; N: 6,72%.
    • Beispiel 45 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 2-[5-(2-pyridyl)thiophen]carboxamid
  • Die Kupplung von 5-(2-Pyridyl)thiophen-2-carbonsäure (1 g) mit 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (1,5 g), Fp. = 196º.
  • Analyse gefunden: C: 67,96; H: 5,88; N: 7,86;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;S: C: 68,03; H: 5,90; N: 7,93%.
    • Beispiel 46 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 4-[2-(3-pyridyl)thiazol)carboxamid
  • Die Kupplung von 2-(3-Pyridyl)thiazol-4-carbonsäure (1 g) mit 4- [3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol/Methanol die Titelverbindung (1,2 g), Fp. = 125º.
  • Analyse gefunden: C: 65,30; H: 5,11; N: 10,32;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;S: C: 65,64; H: 5,70; N: 10,56%.
    • Beispiel 47 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 5-(4-methyl-2-phenyl-1,2,3-triazol)carboxamid
  • Die Kupplung von 4-Methyl-2-phenyl-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (1 g) mit 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]- benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (1,6 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol/Pyridin (5:1) die Titelverbindung (1,6 g), Fp. = 146º.
  • Analyse gefunden: C: 67,28; H: 6,10; N: 13,20;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 67,14; H: 6,38; N: 13,05%.
    • Beispiel 48 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-Chinoxalincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 13 (1 g) lieferte die Titelverbindung (0,9 g) als Feststoff, Fp. = 158-160º.
  • Analyse gefunden: C: 65,68; H: 5,99; N: 10,23;
  • Theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;(1H&sub2;O): C: 65,40; H: 6,05; N: 10,52%.
    • Beispiel 49 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-chinolin carboxamid
  • Die Kupplung von 2-(4-Methoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (0,86 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,33 g), Fp. = 114º.
  • Analyse gefunden: C: 74,72; H: 6,29; N: 7,29;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C: 74,84; H: 6,28; N: 7,48%.
    • Beispiel 50 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-2-(3-methoxyphenyl)-4-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 2-(3-Methoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,51 g), Fp. = 110º.
  • Analyse gefunden: C: 75,10; H: 6,52; N: 7,26;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C: 75,10; H: 6,48; N: 7,30%.
    • Beispiel 51 N-[4-[2-(Methylveratrylamino)ethyl]phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Ein Gemisch von 9-0xo-4-thioxanthencarbonsäure* (0,8 g) und 1- Hydroxybenzotriazol (0,42 g) in DMF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (0,94 g) in DMF (20 ml) wurde hierauf zugesetzt, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,64 g). Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert und abfiltriert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (0,26 g), Fp. = 180º, erhalten wurde.
  • Analyse gefunden: C: 71,02; H: 5,59; N: 5,18; S: 5,78;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 71,35; H: 5,61; N: 5,20; 5: S,95%.
  • * Chem. Abstracts 99, 5518d.
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise durchgeführt.
    • Beispiel 52 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propyl)phenyl]-5-methoxy-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 5-Methoxy-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure* (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,88 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,12 g), Fp. = 144-146º.
  • Analyse gefunden: C: 69,49; H: 5,86; N: 4,75; S: 5,33;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 70,08; H: 5,88; N: 4,81; S: 5,50%.
  • * hergestellt aus 2-(Methoxyphenylthio)isophthalsäure** in Schwefelsäure nach einem Verfahren, das zu dem in Chem. Abstracts 99, 5518d, beschriebenen Verfahren analog ist; Fp. > 200º; das IR schließt Peaks bei 1660 cm&supmin;¹ (CO) und 1700 cm&supmin;¹ (CO&sub2;H) ein.
  • ** hergestellt aus 2-Iodisophthalsäure und 2-Methoxythiophenol nach einem Verfahren, das zu dem in Chem. Abstracts 99, 5518d, beschriebenen Verfahren analog ist; Fp. = 208º; das IR schließt eine breite Bande bei 1700- 1720 cm&supmin;¹ (CO&sub2;H) ein.
    • Beispiel 53 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethyl)phenyl]-5-methoxy-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 5-Methoxy-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (0,8 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,1 g), Fp. = 151º.
  • Analyse gefunden: C: 67,98; H: 5,66; N: 4,79; S: 5,29;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;S1 H&sub2;O: C: 67,55; H: 5,84; N: 4,77; S: 5,46%.
    • Beispiel 54 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propoxy)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,47 g), Fp. = 184º.
  • Analyse gefunden: C: 69,67; H: 5,68; N: 4,93; S: 5,52;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 69,69; H: 5,67; N: 4,93; S: 5,64%.
    • Beispiel 55 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethyl)phenyl]-7-fluor-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 7-Fluor-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure* (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (0,87 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,3 g), Fp. = 205º.
  • Analyse gefunden: C: 68,99; H: 5,23; F: 3,31; N: 4,99; S: 5,58;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;F&sub1;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 69,04; H: 5,25; F: 3,41; N: 5,03; S: 5,76%.
  • * hergestellt aus 2-(4-Fluorphenylthio)isophthalsäure** in Schwefelsäure nach einem Verfahren, das zu dem in Chem. Abstracts 99, 5518d, beschriebenen Verfahren analog ist; Fp. > 200º; das IR schließt Peaks bei 1660 cm&supmin;¹ (CO) und 1700 cm&supmin;¹ (CO&sub2;H) ein.
  • ** hergestellt aus 2-Iodisophthalsäure und 4-Fluorthiophenol; Fp. = 204- 205º; das IR schließt eine große Bande bei 1700 cm&supmin;¹ (CO&sub2;H) ein.
    • Beispiel 56 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propyl)phenyl]-7-fluor-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 7-Fluor-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,3 g), Fp. = 160º.
  • Analyse gefunden: C: 69,24; H: 5,46; F: 3,20; N: 4,85; S: 5,49;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;F&sub1;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 69,45; H: 5,48; F: 3,33; N: 4,91; S: 5,62%.
    • Beispiel 57 N-[4-(4-(Methylveratrylamino)butyl)phenyl]-7-fluor-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 7-Fluor-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,4 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(a) der EP-A-494 623) (0,48 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,076 g), Fp. = 168º.
  • Analyse gefunden: C: 69,80; H: 5,77; F: 3,24; N: 4,66; S: 5,42;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;F&sub1;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 69,84; H: 5,69; F: 3,25; N: 4,79; S: 5,48%.
    • Beispiel 58 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propylthio)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit N- [3-[(4-Aminophenyl)thio]propyl]-3,4-dimethoxy-N-methoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 38(d) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,1 g), Fp. = 148º.
  • Analyse gefunden: C: 67,73; H: 5,35; N: 4,71; S: 10,85;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C: 67,78; H: 5,52; N: 4,79; S: 10,96%.
    • Beispiel 59 N-[4-(Methylveratrylamino)methyl)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 11(d) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,1 g), Fp. = 166º.
  • Analyse gefunden: C: 70,85; H: 5,38; N: 5,50; S: 5,90;
  • Theoretische Werte für
  • C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 70,97; H: 5,38; N: 5,34; S: 6,11%.
    • Beispiel 60 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxylphenyl]- 9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4- [3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy)benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (1,14 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,35 g), Fp. = 210º.
  • Analyse gefunden: C: 70,29; H: 5,51; N: 4,89; S: 5,52;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 70,32; H: 5,55; N: 4,83; S: 5,52%.
    • Beispiel 61 N-[4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-5- methoxy-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 5-Methoxy-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure (3 g) mit 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(c) der EP-A-494 623) (3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung als Feststoff (1,38 g), Fp. = 218-219º.
  • Das NMR schließt Signale bei δ 2,8 (4H, m, N-(CH&sub2;)&sub2;-Ph); 3,7 (6H, s, 20CH&sub3;); 3,8 (3H, s, OCH&sub3;) ein.
    • Beispiel 62 N-[4-(2-(Methylhomoveratrylamino)ethoxy)phenyl]-9-oxo-4-xanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-xanthencarbonsäure (0,33 g) mit N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 36(a) der EP-A-494 623) (0,45 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,15 g), Fp. = 152º.
  • Analyse gefunden: C: 71,54; H: 5,85; N: 5,07;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;: C: 71,72; H: 5,84; N: 5,07%.
    • Beispiel 63 N-[4-(2-(Methylhomoveratrylamino)ethoxy)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit N-[2- [2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 36(a) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,35 g), Fp. = 168º.
  • Analyse gefunden: C: 69,71; H: 5,67; N: 4,91; S: 5,50;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 69,69; H: 5,67; N: 4,93; S: 5,64%.
    • Beispiel 64 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethoxy)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (1 g) mit N-[2- (4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(b) der EP-A-494 623) (1,23 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,2 g), Fp. = 188º.
  • Analyse gefunden: C: 68,89; H: 5,75; N: 5,50; S: 5,46;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 69,29; H: 5,45; N: 5,05; S: 5,78%.
    • Beispiel 65 N-[4-(3-(Methylhomoveratrylamino)propoxy)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit N- [3-(4-Aminophenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 38(a) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,6 g), Fp. = 174º.
  • Analyse gefunden: C: 69,70; H: 5,89; N: 4,70; S: 5,39;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 70,08; H: 5,88; N: 4,81; S: 5,50%.
    • Beispiel 66 N-[4-(4-(Methylveratrylamino)butyl)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,77 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(a) der EP-A-494 623) (0,98 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,27 g), Fp. = 156º.
  • Analyse gefunden: C: 71,82; H: 6,00; N: 5,06; S: 5,63;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 72,05; H: 6,05; N: 4,94; S: 5,66%.
    • Beispiel 67 N-[4-(4-(Methylhomoveratrylamino)butyl)phenyl]-7-fluor-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 7-Fluor-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure (1 g) mit 4-Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(c) der EP-A-494 623) (1,25 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,95 g), Fp. = 145º.
  • Analyse gefunden: C: 69,87; H: 5,79; F: 2,95; N: 4,30; S: 5,35;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;F&sub1;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 70,21; H: 5,89; F: 3,17; N: 4,68; S: 5,35%.
    • Beispiel 68 N-[4-(2-(Methylhomoveratrylamino)ethoxy)phenyl]-7-fluor-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 7-Fluor-9-oxo-4-thioxanthencarbonsäure (1 g) mit N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 36(a) der EP-A-494 623) (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,72 g), Fp. = 145º.
  • Analyse gefunden: C: 67,42; H: 5,26; F: 2,92; N: 4,92; S: 5,85;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;F&sub1;N&sub2;O&sub5;S&sub1;: C: 67,56; H: 5,33; F: 3,24; N: 4,77; S: 5,46%.
    • Beispiel 69 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethoxy)phenyl]-9-oxo-4-xanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-xanthencarbonsäure (0,6 g) mit N-[2-(4- Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(b) der EP-A-494 623) (0,79 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,21 g), Fp. = 110º.
  • Analyse gefunden: C: 71,17; H: 5,59; N: 5,29;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;: C: 71,36; H: 5,62; N: 5,20%.
    • Beispiel 70 N-[4-(2-(Methylhomoveratrylamino)ethyl)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4- Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(e) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,43 g), Fp. = 154º.
  • Analyse gefunden: C: 71,83; H: 5,92; N: 5,08; S: 5,89;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 71,71; H: 5,84; N: 5,07; S: 5,80%.
    • Beispiel 71 N-[4(4-(Methylhomoveratrylamino)butyl)phenyl]-9-oxo-4-xanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-xanthencarbonsäure (0,3 g) mit 4-Amino- N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(c) der EP-A-494 623) (0,42 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,09 g), Fp. = 102º.
  • Analyse gefunden: C: 73,58; H: 6,36; N: 5,07;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;: C: 74,44; H: 6,43; N: 4,96%.
    • Beispiel 72 N-[4-(3-(Methylhomoveratrylamino)propoxy)phenyl]-9-oxo-4-xanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-xanthencarbonsäure (0,6 g) mit N-[3-(4- Aminophenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 38(a) der EP-A-494 623) (1,04 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,26 g), Fp. = 126º.
  • Analyse gefunden: C: 71,27; H: 6,06; N: 4,84;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;: C: 72,07; H: 6,05; N: 4,94%.
    • Beispiel 73 N-[4-[4-[(4-Methylthiobenzyl)methylaminolbutyl]phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4- Amino-N-[4-[4-(methylthio)phenyl]methyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(j) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,39 g), Fp. = 167º.
  • Analyse gefunden: C: 71,47; H: 5,78; N: 5,13; S: 11,50;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C: 71,70; H: 5,84; N: 5,07; S: 11,60%.
    • Beispiel 74 N-[4-[3-[(4-Methoxybenzyl)methylamino]propyl]phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,77 g) mit 4- Amino-N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(g) der EP-A-494 623) (0,85 g) lieferte nach der Kristallisation mit Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,34 g), Fp. = 170º.
  • Analyse gefunden: C: 73,22; H: 5,84; N: 5,35; S: 5,89:
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub1;: C: 73,53; H: 5,78; N: 5,36; S: 6,13%.
    • Beispiel 75 N-[4-(3-(Methylhomoveratrylamino)propyl)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,8 g) mit 4- Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(d) der EP-A-494 623) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als Feststoff (0,35 g), Fp. = 143º.
  • Analyse gefunden: C: 72,10; H: 5,91; N: 4,70; S: 5,48;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 72,06; H: 6,05; N: 4,94; S: 5,66%.
    • Beispiel 76 N-[4-[2-[(4-Methoxyphenethyl)methylamino]ethyl]phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,4 g) mit 4- Amino-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(k) der EP-A-494 623) (0,44 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,13 g), Fp. = 163º.
  • Analyse gefunden: C: 72,49; H: 5,80; N: 5,35; S: 5,97;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub1;: C: 73,53; H: 5,79; N: 5,36; S: 6,13%.
    • Beispiel 77 N-[4(5-(Methylveratrylamino)Dentyl)pheny]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,4 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolpentanamin (Zwischenprodukt 33(1) der EP-A-494 623) (0,53 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,2 g), Fp. = 166º.
  • Analyse gefunden: C: 72,31; H: 6,22; N: 4,85; S: 5,39;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 72,38; H: 6,25; N: 4,82; S: 5,52%.
    • Beispiel 78
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (3 g) mit 4- Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (3,7 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (2,5 g), Fp. = 150º.
  • Analyse gefunden: C: 71,70; H: 5,88; N: 5,06; S: 5,72;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub1;: C: 71,71; H: 5,84; N: 5,07; S: 5,80%.
    • Beispiel 79 N-[4-[3-(Methylveratrylamino)propyl]phenyl]-9-fluorenon-4-carboxamid
  • Die Kupplung von 9-Fluorenon-4-carbonsäure (0,5 g) mit 4-Amino- N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,63 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,75 g) als Feststoff, Fp. 50-75º.
  • Analyse gefunden: C: 75,12; H: 6,38; N: 5,23;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;(0,4H&sub2;O): C: 75,09; H: 6,26; N: 5,23%.
    • Beispiel 80 Fumarat von N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propylthiol]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,5 g) mit 4-[[3- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]benzolamin (Zwischenprodukt 2(b) der EP-A-494 623) (0,79 g) lieferte die Titelverbindung (0,4 g) als Feststoff, Fp. = 192º.
  • Analyse gefunden: C: 66,94; H: 5,68; N: 4,07;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S C&sub4;H&sub4;O: C: 66,85; H: 5,61; N: 4,10%.
    • Beispiel 81 Oxalat von N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propoxy)phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,8 g) mit N-[3-(4-Aminophenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 38(c) der EP-A-494 623) (1,17 g) lieferte die Titelverbindung (1,2 g) als Feststoff, Fp. = 168º.
  • Analyse gefunden: C: 66,92; H: 5,79; N: 4,42;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 66,87; H: 5,77; N: 4,46%.
    • Beispiel 82 Fumarat von N-[4-[4-(Methylveratrylamino)butyl]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,8 g) mit 4-Amino-N- [(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(a) der EP-A-494 623) (1,16 g) lieferte die Titelverbindung (1,2 g) als Feststoff, Fp. = 182º.
  • Analyse gefunden: C: 70,06; H: 6,19; N: 4,22;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 69,92; H: 6,18; N: 4,29%.
    • Beispiel 83 N-[4-[2-(Methylveratrylamino)ethyl]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,22 g) mit 4-Amino-N- [(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin (Zwischenprodukt 33(b) der EP-A-494 623) (0,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Diisopropylether die Titelverbindung (0,28 g) als Feststoff, Fp. = 130º.
  • Analyse gefunden: C: 75,19; H: 6,37; N: 5,50;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C: 75,57; H: 6,34; N: 5,51%.
    • Beispiel 84 Fumarat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,8 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (1,2 g) lieferte die Titelverbindung (0,3 g) als Feststoff, Fp. = 198º.
  • Analyse gefunden: C: 70,36; H: 6,03; N: 4,08;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 70,46; H: 6,06; N: 4,21%.
    • Beispiel 85 N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]- 3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (1 g) mit 4-[3-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 2(a) der EP-A-494 623) (1,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (1,3 g) als Feststoff, Fp. = > 260º.
  • Analyse gefunden: C: 74,12; H: 6,18; N: 5,16;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;: C: 74,15; H: 6,22; N: 5,08%.
    • Beispiel 86 Oxalat von N-[2-Methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)prodoxylphenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,6 g) mit dem Zwischenprodukt 11(a) (0,98 g) lieferte die Titelverbindung (1 g) als Feststoff, Fp. = 158º.
  • Analyse gefunden: C: 66,29; H: 5,72; N: 4,10;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O6 C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 66,26; H: 5,71; N: 4,18%.
    • Beispiel 87 Fumarat von N-[4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- ethyl]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,6 g) mit 4-[2-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(c) der EP-A-494 623) (0,82 g) lieferte die Titelverbindung (1 g) als Feststoff, Fp. = 134º.
  • Analyse gefunden: C: 70,87; H: 5,84; N: 4,33;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O4 1/2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1,5H&sub2;O: C: 70,98; H: 6,04; N: 4,73%.
    • Beispiel 88 Oxalat von N-[2-Methyl-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,86 g) mit 2-Methyl-4- [2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin (Zwischenprodukt 16(c) der EP-A-494 623) (1,25 g) lieferte die Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff, Fp. = 230º.
  • Analyse gefunden: C: 72,19; H: 6,06; N: 4,54;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4; 1/2C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 72,51; H: 6,08; N: 4,83%.
    • Beispiel 89 Fumarat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-3-(3-methoxybenzoyl)benzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 14 (0,5 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,63 g) lieferte die Titelverbindung (0,7 g) als Feststoff, Fp. = 188º.
  • Analyse gefunden: C: 69,13; H: 6,04; N: 4,13;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 69,15; H: 6,09; N: 4,03%.
    • Beispiel 90 Fumarat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-3-(4-fluorbenzoyl)benzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 15 (0,46 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,64 g) lieferte die Titelverbindung (0,25 g) als Feststoff, Fp. = 176º.
  • Analyse gefunden: C: 68,51; H: 5,85; F: 2,86; N: 4,31;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O4 C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 68,61; H: 5,76; F: 2,78; N: 4,10%.
    • Beispiel 91 Fumarat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)benzamid
  • Die Kupplung von 3-(4-Methoxybenzoyl)benzoesäure* (0,4 g) mit 4- [4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,53 g) lieferte die Titelverbindung (0,55 g) als Feststoff, Fp. = 178º.
  • Analyse gefunden: C: 68,85; H: 6,01; N: 4,12;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 69,15; H: 6,09; N: 4,03%.
  • * A.I. Meyers et al., J. Amer. Chem. Soc., 91 (21), 5886-87 (1969).
    • Beispiel 92 Oxalat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-5-(3-fluorbenzoyl)-2-methoxybenzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 20 (0,5 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,62 g) lieferte die Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff, Fp. = 112º.
  • Analyse gefunden: C: 66,23; H: 5,73; F: 2,85; N: 4,02;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;FN&sub2;O5 C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 66,46; H: 5,72; F: 2,77; N: 4,08%.
    • Beispiel 93 Oxalat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-5-benzoyl-2-methoxybenzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 22 (0,5 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,66 g) lieferte die Titelverbindung (1 g) als Feststoff, Fp. = 202º.
  • Analyse gefunden: C: 68,16; H: 6,04; N: 4,13;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 68,25; H: 6,03; N: 4,19%.
    • Beispiel 94 Oxalat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-5-(3-methoxybenzoyl)-2-methoxybenzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 24 (0,5 g) mit 4-[4-(1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,59 g) lieferte die Titelverbindung (0,8 g) als Feststoff, Fp. = 116º.
  • Analyse gefunden: C: 65,24; H: 6,18; N: 3,81;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub6; C&sub2;H&sub2;O4 1H&sub2;O: C: 65,35; H: 6,18; N: 3,90%.
    • Beispiel 95 Oxalat von N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- butyl]phenyl]-5-(3-methylbenzoyl)-2-methoxybenzamid
  • Die Kupplung von 5-(3-methylbenzoyl)-2-methoxybenzoesäure* (0,42 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,53 g) lieferte die Titelverbindung (0,45 g) als Feststoff, Fp. = 114º.
  • Analyse gefunden: C: 67,56; H: 6,34; N: 3,89;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5; C&sub2;H&sub2;O&sub4; 1/2H&sub2;O: C: 67,71; H: 6,26; N: 4,04%.
  • * Fujii Yasao et al., Nippon Noyaku Gakkaishi, 4 (4), 511-514 (1979).
    • Beispiel 96 Fumarat von N-[2-Methyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)prodoxyl]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 11(c) (1,4 g) lieferte die Titelverbindung (0,9 g) als Feststoff, Fp. = 94º.
  • Analyse gefunden: C: 65,30; H: 6,16; N: 4,13;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5; C&sub4;H&sub4;O&sub4; 2H&sub2;O: C: 65,35; H: 6,18; N: 3,90%.
    • Beispiel 97 N-[4-[(4-((4-Fluorbenzyl)methylamino)butyl)phenyl]-9-oxo-4-thioxanthencarboxamid
  • Die Kupplung von 9-Oxo-4-thioxanthencarbonsäure (0,72 g) mit 4- Amino-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(i) der EP-A-494 623) (0,86 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,37 g), Fp. = 168º.
  • Analyse gefunden: C; 72,54; H: 5,57; F: 3,62; N: 5,92; S: 5,76;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;F&sub1;N&sub2;O&sub2;S&sub1;: C: 73,26; H: 5,57; F: 3,62; N: 5,34; S: 6,11%.
    • Beispiel 98 N-[2-Methyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 11(c) (1,46 g) lieferte die Titelverbindung als Öl (0,86 g), Fumarat (aus Isopropanol), Fp. = 94º.
  • Analyse gefunden: C: 65,30; H: 6,16; N: 4,13;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O5 C&sub4;H&sub4;O&sub4; 2H&sub2;O: C: 65,34; H: 6,18; N: 3,90%.
    • Beispiel 99 Fumarat von N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl-2- hydroxypropoxy]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 13 (0,79 g) lieferte die Titelverbindung (0,7 g) als Feststoff, Fp. = 160º.
  • Analyse gefunden: C: 66,92; H: 5,57; N: 4,05;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 66,85; H: 5,61; N: 4,10%.
    • Beispiel 100 Fumarat von N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-2- hydroxypropoxy]phenyl)-3-(4-fluorbenzoyl)benzamid
  • Die Kupplung des Zwischenprodukts 15 (0,36 g) mit dem Zwischenprodukt 13 (0,44 g) lieferte die Titelverbindung (0,2 g) als Feststoff, Fp. = 162-164º.
  • Analyse gefunden: C: 65,15; H: 5,41; F: 2,65; N: 4,05;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;FN&sub2;O&sub6; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C: 65,14; H: 5,32; F: 2,71; N: 4,00%.
    • Beispiel 101 Oxalat von N-[4-[3-(Methylbenzylamino)propoxy]phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 11(e) (0,83 g) lieferte die Titelverbindung (1,1 g) als Feststoff, Fp. = 172º.
  • Analyse gefunden: C: 69,92; H: 5,69; N: 4,94;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 69,71; H: 5,67; N: 4,93%.
    • Beispiel 102 Oxalat von N-[4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl)Propoxy]phenyl]-3- benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,4 g) mit 4-[3-(1,2,3,4- Tetrahydro-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin (Zwischenprodukt 88 der EP-A-494 623) (0,5 g) lieferte die Titelverbindung (0,37 g) als Feststoff, Fp. = 180º.
  • Analyse gefunden: C: 70,21; H: 5,57; N: 4,88;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O3 C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 70,33; H: 5,56; N: 4,82%.
    • Beispiel 103 N-[4-(2-(Benzylmethylamino)ethoxy)phenyl]-3-benzoylbenzamid
  • Die Kupplung von 3-Benzoylbenzoesäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 19 (0,9 g) lieferte die Titelverbindung als Öl (1,1 g), Hydrochlorid (aus Diethylether), Fp. = 140º.
  • Analyse gefunden: C: 71,35; H: 5,85; Cl: 6,91; N: 5,43
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub3; HCl: C: 71,92; H: 5,83; Cl: 7,08%.
    • Beispiel 104 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]-4- oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
  • Ein Gemisch aus 4-Oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonsäure* (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,58 g) in DMF (50 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (1,1 g) zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,67 g), und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (99:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,6 g) als weißer Feststoff nach der Kristallisation aus Ethylacetat, Fp. = 117-120º, erhalten.
  • Analyse gefunden: C: 74,40; H: 6,22; N: 4,63; 0: 14,49;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5; 0,5H&sub2;O: C: 74,35; H: 6,24; N: 4,68; 0: 14,72%.
  • * Paolo Da Re E. Sianesi und V. Mancini, Chem. Ber., 1966, 99, 1962.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Beispiel 105 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propylthio)phenyl]-1,4-dihydro-4-oxo-2- phenyl-8-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1,4-Dihydro-4-oxo-2-phenyl-8-chinolincarbonsäure* (0,68 g) mit N-[3-[(4-Aminophenyl)thio]propyl)-3,4-dimethoxy-N- methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 38(d) der EP-A-494 623) (0,88 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,1 g), Fp. = 130º.
  • Analyse gefunden: C: 70,89; H: 6,08; N: 6,98; S: 5,50;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;S&sub1;: C: 70,80; H: 5,94; N: 7,08; S: 5,40%.
  • * Graham J. Atwell et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 396-401.
    • Beispiel 106 N-[4-(3-(Methylveratrylamino)propyl)phenyl]-1,4-dihydro-4-oxo-2-phenyl-8- chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1,4-Dihydro-4-oxo-2-phenyl-8-chinolincarbonsäure (0,89 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin (Zwischenprodukt 33(f) der EP-A-494 623) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,47 g), Fp. = 180º.
  • Analyse gefunden: C: 74,73; H: 6,28; N: 7,39;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C: 74,84; H: 6,28; N: 7,48%.
    • Beispiel 107 N-[4-(2-(Methylveratrylamino)ethoxy)phenyl]-1,4-dihydro-4-oxo-2-phenyl-8- chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1,4-Dihydro-4-oxo-2-phenyl-8-chinolincarbonsäure (0,8 g) mit N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl)-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (Zwischenprodukt 36(b) der EP-A-494 623) (0,95 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,6 g), Fp. = 175º.
  • Analyse gefunden: C: 72,50; H: 5,82; N: 7,45;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C: 72,45; H: 5,90; N: 7,45%.
    • Beispiel 108 N-[4-(4-(Methylveratrylamino)butyl)phenyl]-1,4-dihydro-4-oxo-2-phenyl-8- chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1,4-Dihydro-4-oxo-2-phenyl-8-chinolincarbonsäure (0,8 g) mit 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin (Zwischenprodukt 33(a) der EP-A-494 623) (0,52 g) lieferte nach der Kristallisation aus Dusopropylether die Titelverbindung als Feststoff (0,13 g), Fp. = 171º.
  • Analyse gefunden: C: 72,11; H: 6,59; N: 6,89;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4; H&sub2;O: C: 72,76; H: 6,57; N: 7,06%.
    • Beispiel 109 N-[4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4- oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
  • Die Kupplung von 4-Oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonsäure (0,5 g) mit 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]- benzolamin (Zwischenprodukt 2(c) der EP-A-494 623) (0,58 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,3 g) als Feststoff, Fp. = 135-140º.
  • Analyse gefunden: C: 73,17; H: 5,78; N: 4,87; O: 16,38;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5; 0,75H&sub2;O: C: 73,21; H: 5,88; N: 4,85; O: 16,02%.
    • Beispiel 110 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl-butyl]phenyl]-2- (3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
  • Die Kupplung von 2-(3-Methoxyphenyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-8- carbonsäure (0,5 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,52 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethylacetat die Titelverbindung (0,45 g) als Feststoff, Fp. = 152º.
  • Analyse gefunden: C: 73,22; H: 6,21; N: 4,44; O: 16,09;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6; 0,25H&sub2;O: C: 73,23; H: 6,22; N: 4,49; O: 16,04%.
    • Beispiel 111 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]- 1,4-dihydro-4-oxo-2-phenyl-8-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1,4-Dihydro-4-oxo-2-phenyl-8-chinolincarbonsäure (0,4 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy2-isochinolinyl)- butyl]benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,47 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (100 mg) als Feststoff, Fp. = 204º.
  • Analyse gefunden: C: 75,01; H: 6,31; N: 7,01; O: 11,60;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4; 0,25H&sub2;O: C: 75,04; H: 6,38; N: 7,09; O: 11,48%.
    • Beispiel 112 N-[4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]phenyl]- 1,4-dihydro-2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-8-chinolincarboxamid
  • Die Kupplung von 1,4-Dihydro-2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-8-chinolincarbonsäure (0,22 g) mit 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl)benzolamin (Zwischenprodukt 2(d) der EP-A-494 623) (0,25 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethylacetat die Titelverbindung (50 mg) als Feststoff, Fp. = 116º.
  • Analyse gefunden: C: 71,32; H: 6,45; N: 6,63;
  • Theoretische Werte für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5; 1,25H&sub2;O: C: 71,28; H: 6,53; N: 6,56%.
    • Beispiel 113 In-vitro-Cytotoxizität von MDR-Inhibitoren an China-Hamster-Ovarienzellen
  • Die Mehrfacharzneimittel-resistente China-Hamster-Ovarien(CHO-)Zellinie CHRC5 wurde von Dr. V. Ling, Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada, bezogen und als verankerungsabhängige einschichtige Zelllinien in einem minimalen Nährmedium, das mit Thymidin, Adenosin, 10% fötalem Rinderserum, 2mM L-Glutamin (Flow), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin supplementiert war, in einer Feuchtatmosphäre von 95% Luft und 5% Kohlendioxid gehalten. Die Zellen wurden zweimal wöchentlich nach Dissoziation mit EDTA in Kulturkolben überführt.
  • CHRC5-Zellen wurden in einer Dichte von 10&sup4; Zellen/Kavität in Mikrotiterplatten geimpft. Nach 24 Stunden wurde das Medium entfernt und durch 0,1 ml frisches Medium, das zweifache Reihenverdünnungen der MDR-Inhibitoren enthielt, ersetzt. Jeder MDR-Inhibitor wurde doppelt in zweifacher Verdünnung von 1250 bis 2OnM getestet. Die letzte Kavität jeder Säule wurde verwendet, um die fehlende Toxizität der Spitzendosis des MDR-Inhibitors in Abwesenheit von Doxorubicin zu bestätigen. Andere Kontrollbedingungen wurden auf jeder Mikrotiterplatte geprüft: Zellen allein (1 Kavität), Doxorubicin allein (7 Kavitäten), Amiodaron (ein Bereich von zweifachen Verdünnungen, beginnend bei 5µM; je zwei Kavitäten). 0,1 ml einer 10- µg/ml-Lösung von Doxorubicin wurde zugesetzt. Nach 72stündiger Inkubation wurde die Lebensfähigkeit der Zellen durch die Reduktion von 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT; Sigma) zu einem dunkelblauen Formazan-Produkt bewertet. Insbesondere wurden 20 µl einer in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung hergestellten 5-mg/ml-MTT-Lösung jeder Kavität zugesetzt. Nach 4stündiger Inkubation bei 37º wurde das Medium abgesaugt und durch 0,1 ml Dimethylsulfoxid ersetzt. Nach heftigem Schütteln wurde die Menge des gebildeten Formazan-Produkts durch dessen optische Dichte bei 550 nm bewertet. Die Absorption steht in direkter Beziehung zur Anzahl der überlebenden Zellen in den Kavitäten.
  • Die Cytotoxizitätsberechnungen wurden mit dem Durchschnitt der zwei Kavitäten für jede Bedingung durchgeführt. Die Konzentration jedes MDR-Inhibitors, die eine 50%ige Verringerung der optischen Dichte, bezogen auf die mit Doxorubicin allein behandelten Zellen, ergab, wurde als EC&sub5;&sub0;- Wert bestimmt.
    • Ergebnisse
  • In dem vorstehenden Test hatten die Verbindungen der spezifischen vorstehenden Beispiele EC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 1 µm und sind daher potenter als die Prototyp-MDR-Inhibitoren einschließlich Amiodaron (EC&sub5;&sub0;: 3µM) und Verapamil (3µM).
  • Nachfolgend werden Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate angegeben. Die hierin verwendete Bezeichnung "Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung gemäß der Erfindung und kann beispielsweise eine Verbindung der Beispiele 1 bis 112 sein. Beispiel A - Tabletten für die orale Verabreichung
  • Der Wirkstoff wird durch ein 250-µm-Sieb gesiebt. Hierauf werden die fünf Pulver innig in einem Mischer vermischt und in einer Tablettierungsmaschine auf konkaven Standardstempeln mit 3/8 inch verpreßt. Beispiel B - Kapseln für die orale Verabreichung
  • Der Wirkstoff wird durch ein 250-µm-Sieb gesiebt. Hierauf werden die fünf Pulver innig in einem Mischer vermischt und auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt. Beispiel C - Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
  • Der Wirkstoff (und wenn es der Fall ist, das Krebs-Chemotherapeutikum) wird unter Mischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst. Es wird langsam Säure zugegeben, bis der pH-Wert 3,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff hindurchperlen gelassen, und die Lösung wird durch Filtration durch ein sterilisiertes Filter mit einer Porengröße von 0,22 Mikron sterilisiert. Die sterile Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingebracht, und die Ampullen werden zugeschmolzen. Beispiel D - Sirup für die orale Verabreichung
  • Der Wirkstoff (und wenn es der Fall ist, das Krebs-Chemotherapeutikum) wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmählich die Salzsäure zugegeben wird, bis der pH-Wert 3,0 beträgt. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 3,0 wiedereingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Filterkissen geklärt.

Claims (20)

1. Verbindung der Formel (I):
und die Salze und Solvate davon mit Einschluß der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon, worin
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine Bindung oder eine Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup7; steht (worin l den Wert Null oder 1 hat und R&sup7; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht);
B für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, mit der Ausnahme, daß die Hydroxylgruppe und die Gruppierung A nicht an das gleiche Kohlenstoffatom angefügt sein können, wenn A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup7; steht, oder wobei, wenn A eine Bindung bedeutet, B auch für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylenkette stehen kann;
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
m den Wert 1 oder 2 hat;
R² für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht oder R¹ und R&sup5; miteinander eine Gruppe -(CH&sub2;)n bilden, wobei n den Wert 1 oder 2 hat;
R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
wobei die Gruppe:
an den Benzolring in 3- oder 4-Position, bezogen auf den Carboxamid-Substituenten, angefügt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe an den Benzolring in 3-Position angefügt ist, dann R&sup4; an den Benzolring in 6-Position angefügt sein muß; und
Z für entweder Het, oder
steht;
wobei Het für einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen oder tricyclischen Ring, ausgewählt aus Chinolin-4-yl, Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-2-yl, Chinoxalin-2-yl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin- 2-yl, Indol-2-yl, 4-Oxo-4H-1-benzopyran-2-yl, Phenazin-1-yl und Phenothiazin-1-yl, oder einen arylsubstituierten monocyclischen Ring, ausgewählt aus 2-Aryl-4-thiazolyl, 2-Aryl-5- thiazolyl, 5-Aryl-2-thienyl, 2-Aryl-4-triazolyl und 1-Aryl-4- pyrazolyl, steht, wobei Aryl für einen Phenyl- oder Pyridylring steht, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei die oben genannten bicyclischen oder tricyclischen Ringe unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppe(n), ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, substituiert sein können, wobei die Chinolin-4-yl-Ringe auch in 2-Position des Rings durch Phenyl oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert sein können und wobei die Indol-2-yl-Ringe auch in 3-Position des Rings durch Benzoyl substituiert sein können;
R&sup8; für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, Amino- oder Nitrogruppe steht;
p den Wert 1 hat; oder, wenn R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy steht, p auch den Wert 2 oder 3 haben kann;
R&sup9; für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen können oder miteinander eine Bindung oder ein Verknüpfungsatom, ausgewählt aus -O- oder -S-, bilden; und
X für ein Sauerstoffatom oder NR¹² steht (wobei R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht).
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe stehen und R&sup6; für ein Wasserstoffatom steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht.
4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß m den Wert 1 hat und R¹ und R&sup5; miteinander eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub2;- bilden.
5. Verbindung der Formel (Ia):
worin
Z wie in dem obigen Anspruch 1 definiert ist;
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine Bindung steht;
B für eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe stehen, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z für Het, wie im obigen Anspruch 1 definiert, steht.
7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z für
steht, worin R&sup8; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Nitrogruppe steht; R&sup9; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht; und R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z für
steht, worin R&sup8; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Nitrogruppe steht; R&sup9; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht; und X für ein Sauerstoffatom steht.
9. Verbindung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß R&sup8; für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; und R&sup9; für ein Wasserstoffatom steht.
10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung in der Therapie.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung eines an Krebs leidenden Säugetieres, um die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen oder die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel zu erhöhen oder wiederherzustellen oder die Resistenz eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines an Krebs leidenden Säugetieres, um die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels 2u verbessern oder zu erhöhen oder die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel zu erhöhen oder wiederherzustellen oder die Resistenz eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
13. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien.
14. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, zur Verwendung bei der Behandlung eines an Krebs leidenden Säugetieres, um die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen oder die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel zu erhöhen oder wiederherzustellen oder die Resistenz eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
16. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einheitsdosisform vorliegt.
17. Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein Antitumor-Arzneimittel als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander erfolgende Anwendung bei der Behandlung von Krebs enthält.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein Antitumor-Arzneimittel in wechselseitiger Anwesenheit im menschlichen oder tierischen Körper zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
19. Produkt nach einem der Ansprüche 11 bis 18 (ausgenommen Anspruch 13), dadurch gekennzeichnet, daß das Antitumor-Arzneimittel aus Vinca-Alkaloiden, Anthracyclinen, Taxol und Derivaten davon, Podophyllotoxinen, Mitoxantron, Actinomycin, Colchicin, Gramicidin D, Amsacrin oder einem beliebigen Arzneimittel mit Kreuz-Resistenz gegenüber den obigen Arzneimitteln, die durch den sogenannten MDR-Phenotyp charakterisiert sind, ausgewählt ist.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend
(A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
Z-CO&sub2;H (II)
mit einer Verbindung der Formel (III):
in gegenwart eines Kupplungsreagenses; oder
(B) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
(worin Q für ein Halogenatom steht) mit einer Verbindung der Formel (V):
oder einem Salz davon in Gegenwart eines Säureakzeptors sowie die Salzbildung als fakultative Stufe nach dem Prozeß (A) oder (B).
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