DE2814168A1 - Neue 1- eckige klammer auf 3-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl eckige klammer zu -4-aryl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1- eckige klammer auf 3-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl eckige klammer zu -4-aryl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2814168A1 DE19782814168 DE2814168A DE2814168A1 DE 2814168 A1 DE2814168 A1 DE 2814168A1 DE 19782814168 DE19782814168 DE 19782814168 DE 2814168 A DE2814168 A DE 2814168A DE 2814168 A1 DE2814168 A1 DE 2814168A1
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Description

DEUTSCHE GOLD- XJND SILBER-SCIIEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER 6000 Frankfurt/Main, WeisiiY^uenetrasse l)
Neue 1 -/,3-(3» ^» 5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropylT-^-aryl-piperazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BESCHREIBUNG
In der Deutschen Offenlegungsschrxft 2 235 597 werden blutdrucksenkende Verbindungen der allgemeinen Formel
0-CH2-CH-CH2-
N-(CH2)
in welcher A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino- oder Alkylsulfonylamino-Gruppe bedeutet und η die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet und deren Salze beschrieben.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
0-CH2-CH-CH2-N OR,
r~\
N-R,
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen C^-C^-Alkanoylrest, einen C_-C/--Alkenoylrest, einen C_-C^-Cycloalkylcarbonylrest, einen Benzoylrest, einen Nicotinoylrest, einen Thienylcarbonylrest,
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einen Furylcarbonylrest, einen Phenylacetylrest oder einen C -Cr-Alkoxy-phenylacetylrest bedeutet und R2 einen gegebenenfalls durch die Reste R„ und R^ substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylrest darstellt, die Reste R^ und R1^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxyl» Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe, die Tr i fluorine thy 1-gruppe, Cj-C^-Alkylreste, C .j-Cg-Alkoxyreste, Cj-C^-Alkylthioreste, Cj-C^-Alkylsulfonylreste, G2-C6-Alkanoylreste, die Aminogruppe, Acylaminogrup'pen oder Acyloxygruppen bedeuten, wobei in den beiden zuletzt genannten Gruppen Acyl jeweils ein für R1 angegebener Acylrest sein kann und deren Salze.
Die Alkanoyl- und Alkenoylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkanoylreste bestehen insbesondere aus 2, 3 oder k-C-Atomen, die Alkenoylgruppe~insbesondere aus 3» ^ oder 5 C-Atomeno Im Falle des Thienyl- und Furylcarbonylrestes kann es sich jeweils um den entsprechenden Thienyl-(2)- bzw. Thienyl-(3)-carbonylrest oder den Furyl-(2)- bzw. Furyl-(3)-carbonylrest handeln. Im Falle des C1-Cl-Alkoxyphenylacetylrestes oder des C1-C^-Alkoxy-benzoylrestes kann der Phenylrest 1-, 2- oder 3-fach durch die niederen Alkoxygruppen substituiert sein. Als Alkoxygruppe kommt hierbei vorzugsweise die Methoxygruppe in Betracht.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste können jeweils hinsichtlich der jeweiligen Alkylgruppen gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert,-Butoxy, Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl. Beispiele für die Acylaminogruppe sind: Acetaminogruppe, Benzoylaminogruppe. Falls R2 ein Naphthylrest ist, kann es sich um den Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-Rest handeln, wobei dieser Naphthylrest in beiden Ringen durch die Reste R„ und R^ substituiert sein kann. Vorzugsweise jedoch ist der Naphthylring in dem nicht mit dem Piperazinring verknüpften 6-Ring substituiert. Falls R2 ein Pyridylring ist, kann dieser· mit dem Piperazinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüft sein.
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R ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit 2, 3 oder h C-Atomen.
Falls R_ ein Phenyl- oder Pyridylrest ist, befinden sich, die Substituenten R und/oder Rk vorzugsweise in der Stellung, die der Verknüpfungsstelle von R„ mit dem Piperazinring benachbart ist.
Vorzugsweise ist R Wasserstoff und R_ ein CL-Cj-Alkoxyphenylrest (zum Beispiel Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl) ein Hydroxyphenylrest, ein Aminophenylrest, ein Cp-C^-Alkanoylaminophenylrest (zum Beispiel Acetylaminophenyl, Propionylaminophenyl) oder ein C -CK-Alkanoyloxyphenylrest (zum Beispiel Acetoxyphenyl, Propionyloxj^phenyl) wobei diese Substituenten in o- oder p-Stellung, insbesondere der o-Stellung stehen.
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Beispielsweise kommen für R1 und R2 folgende Bedeutungen in Betracht:
R1 R2 ·
H 2,4-dihydroxyphenyl
H 2,6-dichlor-phenyl
H . 2,4-dinitrophenyl
H 2-methyl-4-chlor-phenyl
H . 2,4-di(trifluor-methy1)phenyl
H " 4-äthylphenyl
H 2-sec. butylphenyl
H 4~hexylphenyl
H ' 4-propionylphenyl
H 2-butyrylphenyl
H ' 2-hexanoy!phenyl
H 4-butoxyphenyl
H 2,4-dimethoxyphenyl ·
H . 2,4-diaminophenyl
H · · 2-methyl-4-aminophenyl
H 4-äthylmercaptophenyl
H 2~butylmercaptophenyl
H 4-hexylmercaptophenyl
H 2-propionamidophenyl
H 2-butyramidophenyl
H 2-capronamidophenyl
H 2-methylsulphonylphenyl
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2QUiBB
H 4-ä'thylsulphonylphenyl
H 2-butylsulphonylphenyl
H '- 2-hexyl sulphony lpheny
H 2-acetyloxyphenyl
H 2-propionyloxyphenyl
H 4-acetyloxyphenyl
H 2-butyryloxyphenyl
H " 2-hexanoyloxyphenyl
H 5-hydroxynaphth-(l)-yl
H 5-methylnaphth-(1)-yl
H 3-methylpyrid-(2)-yl
H 3-nitropyrid-{2)-y1
H 3-fluor-pyrid-(2)-yl
H . 3-chlor-pyrid-(2)-yl
H ■ 4-methylpyrid-(2)-yl
H 3,5-dimethylpyrid-C 2)-yl
acetyl phenyl
acetyl 2-methoxyphenyl
acetyl 2-chlor-phenyl
acetyl 2-aminophenyl
acetyl 3-methoxyphenyl
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propionyl propionyl butyryl acetyl acetyl hexanoyl acryloyl acryloyl methacryloyl crotonoyl cyclopropylcarbonyl cyclohexanoyl benzoyl benzoyl benzoyl thienyloyl furylcarbonyl phenylacetyl 2-methoxypheny!acetyl 2-ät.hoxyphenylacetyl 2-butoxyphenylacetyl 2-methoxybenzoyl 3-äthoxybenzoyl 2-butoxybenzoyl phenyl 2-trifluor-methy!phenyl 4-acety!phenyl naphth-(l)-yl pyrid-(2)-yl phenyl phenyl 5-methoxyphenyl phenyl phenyl
phenyl
phenyl phenyl 2-methy!phenyl 2,4-dimethoxirphanyl 2-aminophenyl phenyl 2-äthoxyphenyl ι.
2-methoxypheny1 phenyl 2-hydroxyphenyl 2-methoxypheny1 phenyl 3-fluor-phenyl
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Die neuen Verbindungen sind pharmakodynamisch. wirksam und besitzen zum Beispiel eine ausgeprägte antiaggressive Wirkung sowie neuroleptische Eigenschaften, wobei antikonvulsive und hypnotische Wirkungen nur in geringem Maße vorhanden sind beziehungsweise fehlen. Ferner besitzen sie fiebersenkende und ödemhemmende Wirkungen. Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmako dynami sehen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar sind, zur Verfügung zu stellen.
Demgegenüber besitzen die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2.235.597 beschriebenen /3-(5» 6,7,8-Tetrahydro-naphtliyl-(l )-oxypropyl/-piperazin-Derivate blutdrucksenkende und damit antihypertensive Eigenschaften. Im Gegensatz hierzu weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine oder nur geringe blutdrucksenkende Wirkungen auf.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel
II
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mit einer Verbindung der Formel
Z-N
\_y
umsetzt, wobei Y und Z jeweils verschieden sind und entweder Wasserstoff oder die Gruppe -CH2-CH(OR1)-CH3-V bedeuten und V Chlor, Brom oder Jod ist oder falls R1 ¥asserstoff ist, zusammen mit dieser Hydroxygruppe auch den Äthylenoxydring bilden kann und gegebenenfalls eine oder zwei Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und/oder die erhaltenen Verbindungen mit einer dem Rest R1 entsprechenden Säure bzw. Säurederivat acyliert,
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 200° C, vorzugsweise 50 bis 1500 C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw«, Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht; Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Äther wie zum Beispiel Butyläther; cyclische Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon;aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wässrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- bzw. Dispergiermittel, Im
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allgemeinen verden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetzt« Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmäßig sein, die Verbindung der Formel III, falls Z ein Wasserstoffatom ist, im Überschuß (beispielsweise 0,5 Mol) einzusetzen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tert.-Aminen (beispielsweise Triäthylamin) durchgeführt werden, Letzteres gilt insbesondere, wenn Verbindungen eingesetzt werden, worin V ein Halogenatom bedeutet.
Falls eine Verbindung der Formel II als Ausgangssubstanz eingesetzt wird, worin Y ¥asserstoff ist, dann kann diese Verbindung auch in Form eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden. Insbesondere gilt dies, wenn in der anderen Reaktionskomponente III in der Gruppe Z = -CH2-CH(OR1)-CH2V das Symbol V ein Halogenatom ist.
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Äthylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein. Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.
In den erhaltenen Produkten können vorhandene Amino- und/oder Hydroxygruppen sowie die mittelständige sekundäre Hydroxygruppe (Einführung des R -Acylrestes) durch Acylierung, d. h. Behandlung mit Säuren der Formel R1OH, worin R1 außer Wasserstoff die angegebenen Bedeutungen hat oder durch Behandlung mit den entsprechenden reaktionsfähigen Säurederivaten erhalten werden.
Als entsprechende Säurederivate kommen insbesondere in Betracht Verbindungen der Formel
R.,¥ IV
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worin ¥ Chlor, Brom oder Jod, die Gruppe -N=N, eine Gruppe der Formel -OR·, -SR1 oder eine Gruppe der Formel -OSO^H, -0-PO(OH)2, -0P(0R«)2, -0-As(OR1)2 oder -OCO-R" bedeutet. Hierbei bedeutet R1 einen Alkylrest oder im Falle von -OR· beziehungsweise -SR' beispielsweise auch einen Phenylrest, p-Nitrophenylrest, Cyanmethylrest oder Carboxymethylrest; R" kann einen geraden oder verzweigten Alkylrest, einen Alkoxyrest, einen Phenoxyrest, einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest R1 bedeuten. Auch aliphatische C2-C^-Ketene können als Acylierungsmittel verwendet werden. Insbesondere werden als Acylierungsmittel solche Säurederivate der Formel IV verwendet, bei denen ¥ Chlor oder Bx-om ist. Falls R1 bzw. R" Alkylreste oder Alkoxyreste bedeuten, dann sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen aus 1-6 Kohlenstoffatomen.
Die Acylierung kann zum Beispiel in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie Wasser, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C erfolgen. Gegebenenfalls wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten (Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Erdalkalicarbonaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylaminen, Pyridin) oder Alkalialkoholaten (Natriumäthylat) gearbeitet.
Man kann auch so vorgehen, daß man erst in der umzusetzenden Verbindung die zu acylierenden Gruppen (Hydroxygruppe, Aininogruppe) in die entsprechende Alkal!verbindung überführt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C umsetzt und dann das acylierte Agens zufügt.
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Falls die freie Säure der Formel R1OH verwendet wird, so ist deren Aktivierung durch die Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, Schwefligsäure-bis-alkylamiden (zum Beispiel So/N(CH3J2JT2), N,N«-Carbonyldiimidazol und so veiter erforderlich (Organic Reactions, Vol. 12, 19^2, Seiten 205 und 239).
Anstelle der angeführten Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser ' "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley und Sons, Inc. New York, 19679 Vol. 1, Seite 1303-^ und Vol. 2, Seite ^71). Selbstverständlich können in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden, beispielsweise mit wässrigem Alkali oder alkoholischer Alkalilauge (zum Beispiel methanolische KOH) oder gegebenenfalls auch mittels Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C.
Für die Reduktion einer oder auch zwei Nitrogruppen kommt insbesondere die katalytische Hydrierung in Betracht, Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage:
Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Vex-bindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat und so weiter. Es empfiehlt sich, die Hydrierung· der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispiels« weise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran und so veiter vorzunehmen* Für die anschließende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natriumoder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendera Wasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120 C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 4o° C oder mit Zinn(ll)~Chlorid/Salzsä.ure durchgeführt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im rllgomeinen al3 Racemate erhalten. Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren wie zum Beispiel: L-(+)-Weinsäure, D-(-)-Weinsäure, (+)-0,0'-Dibenzoyl-D-weinsäure, (-)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure, (-)-0,0'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, (+)-0,O'-Di-p-toluoyl-D-weinsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure und andere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind; HpSOK, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Äthylendiamintetraessigsäure, SuIfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees,
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Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremer,, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige xind ölige Lösungen oder Suspensionen.
Ausgangsverbindungen der Formel iuf worin Z die Gruppe -CH2-CH(OH)-CH2-V bedeutet, können, zum Beispiel in üblicher Weise durch Umsetzung von EpichVor- beziehungsweise Epibrom« hydrin mit dem entsprechenden Fvperazin, welches den Rest R_ in ^-Stellung enthält, in Alkohol., vorzugsweise Methanol, unter Zusatz von etwa 5 i» Wasser bei 10° C erhalten werden. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel l/Z Stunde. Anschliessend wird auf 30 - kO° C aufgeheizt und 5 Stunden lang gerührt.
Das Verhältnis Piperazin zu dem Hydrin beträgt zum Beispiel 1:1 - 1:5» vorzugsweise 1:1 - IjC. Der Wassergehalt kann zwischen 1 und 10 ^, vorzugsweise ζ und 6 $ liegen.
In den so erhaltenen Verbindungen kann durch Acylierung mit einer Verbindung R^W unter den bereite angegebenen Bedingungen der Rest R^ eingeführt werden. In derselben Weise ist auch die Einführung von R^ in Aus gangs verbindungen der Formel II, worin Y die Gruppe -CH2-CH(OH)-CH2-V λ*ϊ, möglich. Die übrigen Aus gangs verbindungext sind bekannt.
21
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28U16B
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Di ϊ Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter ¥eise, wobei.die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: TJllmamio Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (iQ53)» Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten
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aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose)f Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren ^-[o}^2.uPz ^0 CjoH-gO« und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläthez- mit C1-C1„-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise "Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, '
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verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotrj.glyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei , daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie
zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des ¥irkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH ^) pH-Wert bevorzugt.
- 2k
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumme.tabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Am^endung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene ¥irkung_der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure» p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden· Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen, zwischen 20 und 80 C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.
Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Kampftest, Maus (E.E. Tedeschi und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Therap. 28 (1959) beziehungsweise im Amphetamin-gruppentoxizitätstest, Maus, H. Fujimori und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1^8, 15I (1965) eine gute anxiolytisch-antiaggressive bzw. amphetamin-antagonistische (Neuroleptika-Eigens chaft) Wirkung♦
Beispielsweise tritt bei obengenannten Versuchsmethoden bei einer Dosis von 2,0 mg/kg Körpergewicht Maus die anxiolytisch« antiaggressive und amphetamin-antagonistische Wirkung auf.
Diese tranquillierend-neuroleptische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Diazepam und Chlorpromazin vergleichbar.
Die niedrigste, bereits deutlich wirksame Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 0,1 mg/kg oral 0,01 mg/kg intravenös.
Als allgemeiner Dosisbereich für die oben genannten Wirkungen (Tierversuche wie oben) kommt beispielsweise in. Frage; 0,1 - 20 mg/kg Qral, insbesondere 1,0 - 10 mg/kg, 0,01 - 5»0 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1 - 1,0 mg/kg.
Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Erregung, innere Spannung, Angst, psychoneurotische Störungen, Schlafstörungen, Psychosen, Verstimmungszustände.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 bis 50 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n).
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Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 0,5 und 30 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 - 5»0 Ί0 an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,1 und 50 mg
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,01 und 10 mg
c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 0,2 und 200 mg.
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 bis 20 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 6 mal täglich eine Ampulle von 1,0 bis 10 ml Inhalt mit 0,01 bis 5»0 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 10 g liegen.
Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg
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Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,01 und 5» 0 mg/kg Körpergewicht.
Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 20 rag/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. ££ (19^2O 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 und 5OOO mg/kg (beziehungsweise oberhalb 5OOO mg/kg)·
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
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Beispiel 1
(ί)-1 -/3-(3t 4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-liydroxy-propyl7'-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin.
12 g (0,05 Mol) 3» 4, 5~Trimeth.oxyphenoxy-glycidylath.er werden mit 9,6 g (0,05 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in 100 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert und der >' Rückstand mit überschüssiger isopropanolischer HCl behandelt und das Dihydrochlorid des 1-/3-(3»4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl/-4-(2-methoxyphenyl)-piperazine durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Man erhält 18,4 g (73 $ der Theorie) als farblose kristalline Substanz, F. des Dihydrochloride 196 - 197° C.
Der 3i4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther wird beispielsweise wie folgt hergestellt:
In einem geeigneten Reaktionsgefäß mit einer Vorrichtung zur azeotropen Wasserabscheidung werden 18,4 g (θ,1 Mol) 3»4,5-Trimeth.oxyph.enol mit 37 S (Oth Mol) Epichlorhydrin zum Sieden erhitzt und innerhalb von 30 Minuten 10 g (Ot1 Mol) 40 %xge Natronlauge zugetropft, wobei gleichzeitig das Wasser azeotrop ausgekreist wird» Nach beendeter Zugabe der Natronlauge läßt man noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachreagieren, verdünnt mit ca. 100 ml Toluol und filtriert vom ausgeschiedenen NaCl ab. Das Filtrat wird zunächst unter Normaldruck, dann im Vakuum fraktioniert. Der 3»4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther wird bei kp, Λ = 175 - 180 C als farbloses Öl erhalten;
Ausbeute: 19»2 g, entsprechend 80 $ Ausbeute, bezogen auf Trimethoxyphenol·
- 29
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Das Verfahren zur Herstellung des Verfahrensproduktes kann auch wie folgt durchgeführt werden:
0,05 Mol Natrium-(3t^t5-trimethoxy)-phenolat werden mit 0,05 Mol 1_(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin -(dargestellt durch Umsetzung von 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin mit Epichlorhydrin)- in 50 ml Dioxan 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene NaCl abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit isopropanolischer Salzsäure und Äther behandelt und der kristalline Feststoff aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8f2 g (32 $> der Theorie) (ί )-1 -/,3~-(3, ^,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl/-^-(2-methoxyphenyl)-piperazin als Dihydrochlorid mit F. 19k - I960 C.
Eine andere Möglichkeit zur Durchführung des Verfahrens ist folgende:
Ein Gemisch aus 0,05 Mol 3-(3»4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropylbromid, 0,05 Mol 1-(2-Methoxyphenyl)^>iperazin und 0,06 Mol Triäthylamin in 100 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das ausgefallene Triäthylammoniumbromid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure und Äther das Dihydrochlorid des (£)-1-/3~(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-4-(2-methoxyphenyl)-piperazine ausgefällt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 10,1 g der reinen Verbindung (k0 % der Theorie), F. 195 - 197° C.
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In analoger Weise wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben ist, werden aus je 0,05 Mol 3»4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther und 0,05 Mol einer Verbindung der Formel III die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel
0 - CH2 - CH(OH) - CH2 - N V-
erhalten:
- 31
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Tabelle
Beispiel Nummer
Ausgangskomponente der Formel III R9 in
vorstehender
Formel
Schmelzpunkt
° C
Ausbeute ■Jo der Theorie
3 4
5 6
7 8
10 11 12
13 14
15
16
17 18
19
20 21
1-Phenyl-piperazin 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin 1-(2-Chlor-phenyl)-piperazin 1-(3-Chlor-phenyl)-piperazin 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin 1-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin 1-(4-Methoxy*-phenyl)-piperazin 1-(2-Äthoxy-phenyl)-piperazin
1-(2-Methylmercapto-phenyl)-piperazin 1-(2-Methyl-phenyl)-piperazin 1-(3-Methy I—phenyl)-piperazin 1-(3»4-Dimethyl-phenyl)-piperazin 1 - ( 2 , 6-Dime thyl-phenyl) -piperazin 1-(4-Acetyl-phenyl)-piperazin
1-(2-TrifTuormethyl-phenyl)-piperazin 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin 1-Naphthyl-(1)-piperazin 1-Pyridyl-(2)-piperazin
1-(2-Hydroxy-phenyl)-piperazin 1-(2-Nitro-phenyl)-pipexazin Phenyl
4-Fluor-phenyl
2-Chlor-phenyl
3-Chlor-phenyl
4-Chlor-phenyl
3-Methoxy-phenyl
4-Methoxy-phenyl
2-Äthoxy-phenyl
2-Methylmercapto-phenyl
2-Methyl-phenyl
3-Methyl-phenyl
314-Dimethyl-phenyl
2,6-Dimethyl-phenyl
4-Acetyl-phenyl
2-Trifluormethyl-phenyl
3-Tr i fluorine thyl-phenyl
Naphthyl-(1)
Pyridyl-(2)
2-Hydroxy-phenyl
2-Nitro-phenyl
187 - 188
202 - 203
193 - 195
172 - 173
199 - 201
202 - 204
208 - 210
198 - 200
(Zersetzung)
183 - 185*^
198 - 199
189 - 192
186 - 188
228 - 230*)
137 - 138
(Base)
205 - 206
169 - 172**) 242 - 245*)
222 - 224 '
131 (Base)
198 *)
65 74 72 68 79 82 74 64
69 5h 68 80
71 58
52
69 61
47
61
55
*) MonohydroChlorid
**) Dihydrochlorid
- 32'
Beispiel 22
(i) -1 -[^- (3,4, 5-Trime thoxyphenoxy) -2-(nicotinoyloxy) -propylT"-k-(2-raethoxyphenyl)-piperazin
13,0 g (0,03 Mol) (i)-1-/3M3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden zusammen mit 3,3*1 g Triäthylamin (0,033 Mol) in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst und innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von ht6f g (0,033 Mol) Nicotinsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und erhitzt schließlich das Gemisch noch 1 Stunde auf 70 - 80° C. Nach Abkühlen wird das Gemisch mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, mit wässrigem NaHC0„ und lasser nachgewaschen und die benzolische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Dioxan aufgenommen. Nach Zusatz überschüssiger isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man 13,0 g (67 $ der Theorie) der obengenannten Verbindung als Trihydrochlorid (farblose Kristalle). P. 187 - 192° C (Zersetzung).
Beispiel 23
(±)-1 -£3-/3» **> 5-Trimethoxyphenoxy7-2-/j3, ^, 5-trimethoxy)-benzoyloxy_7-propyljf -h- (2-methoxyphenyl) -piperazin
(i)-1-/3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin wird analog Beispiel 20 mit 3,^,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt erhält man als Dihydrochlorid F. 193 - 195° C (Zersetzung) Ausbeute 38 #.
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33 " 2814160
Beispiel 2h
(+\-1 -/,3-(3, ht 5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-^- (2-acetamido-phenyl)-piperazin
h g /+)-1 -/.3- ( 3» ^»5~Trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl7-^— ■(2-ainino-phen3'-l)-piperazin (Mo no hydro chlor id) werden in 200 ml Dioxan gelöst uvi mit 10 ml Triäthylamin versetzt. Danach werden unter Rühren bei -5 C 0,9 nil Acetylchlorid zugeti-opft. Nach zweistündiger Nachreaktion bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Trockensäulenchromatographie am Kieselgel (Elutionsmittel Äther-Essigester = 1:1) wird die gewünschte Verbindung isoliert. Die Umkristallisation erfolgt aus Aceton-Äther.
Ausbeute: 50 $. F. 128 - 130° C.
Als weniger polares Nebenprodukt, das durch Erhöhung der Acetylchloridmenge zum Hauptprodukt werden kann, wird (+}"1 ~£3~ ( 3»^»5-Trime thoxyphenoxy) -2-acetoxy -propyl/-^- (2-acetamido-phenyl)-piperazin erhalten. P. $k C.
Beispiel 25
(i)-1-/5-(3»^»5-Trimethoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl7-^-(2-acetoxy-phenyl)-piperazin
6 g (0,01^3 Mol) (-)-1-/3-(3,^,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propy^/-^-(2-hydroxy-phenyl)-piperazin und 2,9 g (0,0286 Mol) Triäthylamin werden in 80 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und bei 0° C tropfenweise mit einer Lösung von 2,2*l· g (0,0286 Mol) Acetylchlorid in 20 ml absolutem Methylenchlorid versetzt, Das Realctionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 57 $«
P. 70° c. 809840/1 107
34 - 28U168
Beispiel 26
(+yO-/3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-4-(2-aminophenyl)-piperazin
6 s (0124 Mol) ^+)-1-/3-(3,4,5-Trimethoxyplienoxy)-2-hydroxypropyl7-4-(2-nitro-phenyl)-piperazin werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 S Pd-C (lO $ig) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 9h $>. F0 des Monohydrochlorids: 181 - 183° C.
35'
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35 - 28H188
Beispiel für die Racematspaltung
( + )-1 -/3-(3» ^*5-Trimethoxyphenoxy)^-hydroxy-propyl/-^-(2-methoxyphenyl)-piperazin (Base = Verbindung 1a) und (-)-1 -/ß-(3fh,5-Trimethoxyphenoxy) ^-hydroxy-propyl/-^-(2-methoxyphenyl)-piperazin (Base = Verbindung 1b).
kt32 g (0,0Q5 Mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten racemischen Verbindung werden in 80 ml Butylacetat warm gelöst und bei 80° C unter gutem Rühren 4,O4 g (0,005 Mol) (-)-Di-ptoluoyl-L-weinsäure-Hydrat portionsweise zugefügt, wobei bereits das linksdrehende diastereomere Salzpaar ausfällt. Man erhitzt dann noch 10 Minuten auf 110° C, läßt auf 80° C abkühlen und filtriert den Niederschlag ab. Das Salzpaar wird aus Aceton-Dimethylformamid-Benzin umkristallisiert ^0^7^° - 48,6°; 1 dp in Dimethylformamid)und anschließend durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniak gespalten. Die Base wird mit Äther extrahiert und der Extrakt eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisert: 1a-Base farblose Kristalle, F. 103 - 104° C; /ßiJ2^ + 7,2O(Konzer tratiön 2 $ in CHoOH). Durch Lösen der Base in Methanol und Versetzen mit isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man das Dihydrochlorid der Verbindung 1a in Form farbloser Kristalle, F. 189 - 193° C; /pCj^ - 11,4° (Konzentration = 2 # in CH„OH).
Das Filtrat der Salzpaarfällung, welches das rechtsdrehende diastereomere Salzpaar enthält, wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der viskose Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, mit konzentriertem Ammoniak versetzt und mit Äther daraus die Base extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der feste Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert: 1b-Base, farblose Kristalle, F. 100 - 101° Cj ^ - 5' 8° (Konzentration = 2 $ in CH3OH).
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Durch Lösen der Base in Methanol und Behandlung mit isopropanoIischer Salzsäure und Äther erhält man das Dihydro· chlorid der Verbindung Ib in Form farbloser Kristalle, F. 182 - 187° C; /PL/^°,+ 11|0° (Konzentration = 2 $ in CH OH).
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Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Beispiel 1 (injektionslösung)
Für einen Ansatz von 100 Liter werden benötigt:
Verbindung gemäß Beispiel 1 0,25 kg
(Dihydrochlorid)
Natriumchlorid 0,775 kg
Wasser für Injektionszwecke 9B.975 kg
100,000 kg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird zusammen mit Natriumchlorid unter Rühren in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wir filtriert und in 2 ml Ampullen aus farblosem Glas abgefüllt. Die Ampullen werden nach dem Zuschmelzen 20 Minuten bei 120 C in gespanntem Wasserdampf sterilisiert.
Beispiel 2 (Suppositorien)
Herstellung:
5 g der Verbindung gemäß Beispiel 7 (Dihydrochlorid) werden in 1995 g geschmolzene Suppositorienmasse (zum Beispiel Hartfett DAB 7*)ein&earbeitet und in bekannter Weise in
Formen für 2,0 g Suppositorien ausgegossen.
1 Suppositorium enthält 5 «ng des Wirkstoffes.
* Hartfett: Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren C12H^O2 bis C18H36°2
DAB 7: Deutsches Arzneibuch 7. Ausgabe I968
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Beispiel 3 (Kapseln)
Für einen Ansatz von 100 000 Kapseln werden folgende Rohstoffe benötigt:
Verbindung gemäß Beispiel 7 0,125 kg
(Dihydrochlorid)
Lactose 7,200 kg
Mikrokristalline Cellulose Jf, 800 kg
Magnesiumstearat 0,375
12,500 kg
Zur Herstellung von Gelatine-Kapseln (Größe 4), die zur Herstellung der Kapselmasse benötigt werden, werden die zuvor angegebenen Rohstoffe durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,55 gegeben und danach 1 Stunde lang bei 10 Umdrehungen/Minute im Turbula-Mischer gemischt (Kapselfüllmasse).
Diese Kapselfüllmasse wird in Gelatine-KapseIn der Größe k abgefüllt. Füllmenge pro Kapsel: 125 mg.
ΡΑΤ/Dr.Stm-he
29.3.78
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Claims (1)

  1. DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS IiOSSSLER 6000 Frankfurt/Main, ¥eii,jfraensifi.sse >■ ·- ---
    Neue 1 -/ß- (3» ^» 5-Trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl/-4-aryl-piperazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
    PATENTANSPRÜCHE
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    0-CH0-CH-CH0-N N-R & I <z
    .worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Cp-C/'-Alkanoylrest, einen C_-C,--Alkenoylrest, einen C^-C^-Cycloalkylcarbonylrest, einen Benzoylrest, einen C. -C^-Alkoxy-benzoylrest, einen Nicotinoylrest, einen Thienylcarbonylrest, einen Furylcarbonylrest, einen Phenylacetylrest oder einen C.-Cr-Alkoxy-pheiiylacetylrest bedeutet und R_ einen gegebenenfalls durch die Reste R^ und Rj, substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylrest darstellt, die Reste R„ und R2, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, Cj-C reste, C1-C^-Alkoxyreste, Cj-C^-Alkylthioreste, Cj-Cg sulfonylreste, Cp-C^-Alkanoylreste, die Aminogruppe, Acylaminogruppen oder Acyloxygruppen bedeuten, wobei in den beiden zuletzt genannten Gruppen Acyl jeveils ein für R1 angegebener Acylrest sein kann und deren Salze.
    809840/1107 ORIGINAL INSPECTED
    28141ÖÖ
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R_ ein o-Methoxy-phenylrest, ein o-Äthoxy-phenylrest, ein o-Propoxy-phenylrest, ein o-Isopropoxy-phenylrest, ein o-Butyloxy-phenylrest, ein o-Isobutoxy-phenylrest oder ein o-tert-Butoxy-phenylrest ist und deren Salze.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R„ ein o-Hydroxy-phenylrest, ein p-Hydroxy-phenylrest oder
    / ein m-Hydroxy-phenylrest ist und deren Salze.
    h. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R„ ein o-Amino-phenylrest, ein p-Amino-phenylrest oder ein m-Amino-phenylrest ist und deren Salze.
    5· Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R_ ein p-Methoxy-phenylrest, ein p-Äthoxy-phenylrest, ein p-Propoxy-phenylrest, ein p-Isopropoxy-phenylrest, ein p-Butyloxy-phenylrest, ein p-Isobutoxy-phenylrest oder ein p-tert-Butoxy-phenylrest ist und deren Salze.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R2 ein m-Methoxy-phenylrest, ein m-Äthoxy-phenylrest, ein m-Propoxy-phenylrest, ein m-Isopropoxy-phenylrest, ein m-Butyloxy-phenylrest, ein m-Isobutoxy-phenylrest oder ein m-tert-Butoxy-phenylrest ist und deren Salze.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und Rp ein o-Acetoxy-phenylrest, ein o-Acetaininophenylrest, ein o-Propionyloxyphenylrest, ein o-Isopropionyloxyphenylrest, ein o-Propionylamino-phenylrest, ein o-Isopropionylamino-phenylrest, ein o-Butyryloxyphenylrest, ein o-Isobutyryloxyphenylrest, ein o-tert-Butyryloxyphenylrest, ein o-Butyrylaniino-phenylrest, ein o-Isobutyrylamino-phenylrest oder ein o-tert-Butyrylaminophenylrest ist und deren Salze.
    809840/1107 - 3 - '
    281A 168
    8. Verbindungen nach. Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist
    und R„ ein p-Acetoxy-phenylrest, ein p-Acetaminophenylrest, ein p-Propionyloxyphenylrest, ein p-Isopropionyloxyphenylrest, ein p-Propionylamino-phenylrest, ein p-Isopropionylamino-phenylrest, ein p-Butyryloxyphenylrest, ein p-Isobutyryloxyphenylrest, ein p-tert-Butyryloxyphenylrest, ein p-Butyrylamiiiophenylrest, ein p-Isobutyrylamino-phenylrest oder ein p-tert-Butyrylamino-phenyliest ist und deren Salze.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1, vorin R1 Vasserstoff ist
    und R2 ein m-Acetoxy-phenylrest, ein m-Acetaminophenylrest, ein m-Propionyloxyphenylrest, ein m-Isopropionyloxyphenylrest, ein m-Propionylamino-phenylrest, ein m-Isopropion}'"!- amino-phenylrest, ein m-Butyryloxyphenylrest, ein m-Isobutyryloxyphenylrest, ein m-tert-Butyryloxyphenylrest, ein m-Butyrylamino-phenylrest, ein m^Isobutyrylamino-phenylrest oder ein m-tert-Butyrylamino-phenylrest ist und deren Salze.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Acetylrest, ein Propionylrest, ein Isopropionylrest, ein Butyrylrest, ein Isobutyrylrest oder ein tert-Butyrylrest ist und R_ ein o-Acetoxy-phejnylrest, ein o-Acetaminophenylrest, ein o-Propionyloxyphenylrest, ein o-Isopropionyloxyphenylrest, ein o-Propionylamino-phenylrest, ein o-Isopropionylaminophenylrest, ein o-Butyryloxyphenylrest, ein o-Isobutyryl-
    *> oxyphenylrest, ein o-tert-Butyryloxyphenylrest, ein ο-Butyrylamino-phenylrest, ein o-Isobutyrylamino-phenylrest oder ein o-tert-Butyrylamino-phenylrest ist und deren Salze.
    11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Acetylrest, ein Propionylrest, ein Isopropionylrest, ein Butyrylrest, ein Isobutyrylrest oder ein tert-Butyrylrest ist und R_·'
    8098
    28U1G8
    ein p-Acetoxy-phenylrest, ein p-Acetaminophenylrest, ein p-Propionyloxyphenylrest, ein p-Isopropionyloxyphenylrest, ein p-Propionylamino-phenylrest, ein p-Isopropionylaminophenylrst, ein p-Butyryloxyphenylrest, ein p-Isobutyryloxyphenylrest, ein p-tert-Butyryloxyphenylrest, ein p-Butyryl~ amino-plienylrest, ein p-Isobutyrylamino-phenylrest oder ein p-tert-Butyrylamino-phenylrest ist und deren Salze»
    12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Acetylrest, ein Propionylrest, ein Isopropionylrest, ein Butyrylrest, ein Isobutyrylrest oder ein tert-Butyrylrest ist und R2 ein m-Acetoxy-phenylrest, ein m-Acetaminophenylrest, ein m-Propionyloxyphenylrest, ein m-Isopropionyloxyphenylrest, ein m-Propionylamino-phenylrest, ein m-Isopropionylaminophenylrest, ein m-Butyryloxyphenylrest, ein m-Isobutyryloxyphenylrest, ein m-tert-Butyryloxyphenylrest, ein m-Butyrylamino-phenylrest, ein m-Isobutyrylamino-phenylrest oder ein m-tert-Butyrylamino-phenylrest ist und deren Salze.
    13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und Rp ein C1-Cr-Dialkoxy-phenylrest ist, wobei als AIkoxyreste beispielsweise die im Anspruch 2 genannten in Frage kommen und die Alkoxyreste in p- und o-Stellung oder beide in o-Stellung stehen und deren Salze.
    14. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R2 ein Diamino-phenylrest oder ein Dioxyphenylrest ist, wobei die Amino- bzw. Oxygruppen in o- und p-Stellung oder beide in o-Stellung stehen und deren Salze.
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    15· Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R2 ein Phenylrest ist, der durch zwei C2-C^-Alkanoyloxyreste oder zwei C2-Ch-Alkanoylaminoreste oder durch einen C2-C^-Alkanoyloxyrest und einen C2-C^-Alkanoylaminorest substituiert ist, wobei als Alkanoylreste beispielsweise die im Anspruch 7 genannten in Frage kommen und diese Reste in o- und p-Stellung oder beide in o-Stellung des Phenylrestes stehen und deren Salze.
    i6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    O-CH,,-CH-CH^-N
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Cp-C^-Alkanoylrest, einen C„-C/q-Alkenoylrest, einen C„-C,--Cycloalkylcarbonylrest, einen Benzoylrest, einen C1-C^-Alkoxy-benzoylrest, einen Nicotinoylrest, einen Thxenylcarbonylrest, einen Furylcarbonylrest, einen Phenylacetylrest oder einen C1-Cr-Alkoxy-phenylacetylrest bedeutet und R„ einen gegebenenfalls durch die Reste R«. und Rj, substituierten Phenyl-, Naphthyl-
    oder Pyridylrest darstellt, die Reste R~ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrog-ruppe, die Trifluormethylgruppe, C1-C^-Alkylreste, C1-C^- Alkoxyreste, C1-C^-Alkylthioreste, C^C^-Alkylsulfonylreste, C2-C^-Alkanoylreste, die Aminogruppe, Acylaminogruppen oder Acylaxygruppen bedeuten, wobei in den beiden zuletzt genannten Gruppen Acyl jeweils ein für R1 angegebener Acylrest sein kann und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    809840/110?
    2314168
    ii
    mit einer Verbindung der Formel
    Z-N NF.O
    umsetzt, wobei Y und Z jeweils verschieden sind und entweder Wasserstoff oder die Gruppe -CH2-CH(OR1)-CH2-V bedeuten und V Chlor, Brom oder Jod ist oder falls R1 ¥asserstoff ist, zusammen mit dieser Hydroxygruppe auch den Äthylenoxydring bilden kann und gegebenenfalls eine oder zwei Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und/oder die erhaltenen .Verbindungen mit einer dem Rest R1 entsprechenden Säure bzw. Säurederivat acyliert.
    17· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindung in ihre Säureadditionssalze überführt.
    18· Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche,
    19· Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen neben üblichen inerten Trägerstoffen.
    809840/1101
    28U168
    20. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.
    21. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.
    609840/1107
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