SK280864B6 - Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon Download PDF

Info

Publication number
SK280864B6
SK280864B6 SK730-93A SK73093A SK280864B6 SK 280864 B6 SK280864 B6 SK 280864B6 SK 73093 A SK73093 A SK 73093A SK 280864 B6 SK280864 B6 SK 280864B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
oxo
methyl
phenyl
acridinecarboxamide
Prior art date
Application number
SK730-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK73093A3 (en
Inventor
Bernard Andr Dumaitre
Nerina Dodic
Original Assignee
Laboratoires Glaxo Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100637A external-priority patent/GB9100637D0/en
Priority claimed from GB919100628A external-priority patent/GB9100628D0/en
Priority claimed from GB919115981A external-priority patent/GB9115981D0/en
Priority claimed from GB919115956A external-priority patent/GB9115956D0/en
Application filed by Laboratoires Glaxo Sa filed Critical Laboratoires Glaxo Sa
Publication of SK73093A3 publication Critical patent/SK73093A3/sk
Publication of SK280864B6 publication Critical patent/SK280864B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Dry Shavers And Clippers (AREA)

Abstract

Sú opísané deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená atóm kyslíka alebo síry, chemickú väzbu alebo skupinu (CH2)1NR9, kde 1 znamená 0 alebo 1 a R9 je atóm vodíka alebo metyl, B znamená alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou za predpokladu, že hydroxylová skupina a skupina A nie sú viazané na rovnaký atóm uhlíka v prípade, že A znamená kyslík alebo síru alebo skupinu, (CH2)1NR9, a v prípade, že A znamená chemickú väzbu, môže B znamenať aj alkenylový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, m je 1 alebo 2, R7 je atóm vodíka alebo tvorí spolu s R3 skupinu -(CH2)n-, kde n je 1 alebo 2. Akridínové deriváty môžu senzibilizovať nádorové bunky, odolné proti celému radu účinných látok k protinádorovým látkam, a je možné ich použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, vhodných hlavne na zlepšenie alebo zvýšenie účinnosti protinádorových látok. Vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto akridínových derivátov a farmaceutických kompozícií s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť vynálezu
Vynález sa dotýka nových akridínových derivátov, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto látok, ktoré sú určené na liečenie zhubných nádorov, a to aj takých, ktorých bunky sú už odolné proti celému radu chemických látok.
Doterajší stav techniky
Pri celom rade chorých je účinnosť chemoterapie zhubných nádorov od začiatku nízka alebo sa znižuje po začiatočnom úspechu vzhľadom na to, že vzniká odolnosť rakovinových buniek proti celému radu ďalších chemických látok. Vznik tejto odolnosti je pochod, pri ktorom sa zhubné bunky stávajú odolnými na štruktúrne veľmi odlišné chemické látky po liečení rakoviny jednou chemickou látkou. Táto získaná odolnosť môže byť podstatnou zábranou pri liečení zhubného nádoru. Bunky niektorých nádorov sú už od začiatku takto odolné, a takéto nádory preto zatiaľ nie je možné liečiť chemickými látkami.
Nie je dokázané, že uvedený typ odolnosti je možné zvrátiť určitými látkami, ktoré blokujú prenos vápnika, ako sú nikardipín a verapamil, a tiež niektorými antiarytmickýnii látkami, ako amiodaronom a chinidiom a niektorými prírodnými produktmi, napríklad cefarantínom. No tieto látky sú schopné prekonať odolnosť buniek proti chemickým látkam len vo veľmi vysokých dávkach, ktoré sú vyššie než dávky toxické, čo podstatne obmedzuje možnosť ich klinického použitia pri liečení nádorových ochorení.
Podstata vynálezu
Teraz bola nájdená nová skupina zlúčenín, schopných senzibilizovať odolné bunky zhubných nádorov na chemoterapeutické látky v dávkach, ktoré ešte nie sú toxické.
Podstatu vynálezu tvoria nové akridínové deriváty všeobecného vzorca (I)
kde
R° znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyl alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo nitroskupinu;
p znamená 1 alebo v prípade, že R° znamená alkoxy skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiež 2 alebo 3;
R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyl alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
A znamená atóm kyslíka alebo síry, priamu väzbu alebo skupinu vzorca (CH2)|NR9, kde 1 znamená celé číslo 0 alebo 1 a R9 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
B znamená alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou za predpokladu, že hydroxylová skupina a skupina A nemôžu byť viazané na tento atóm uhlíku v prípade, že A znamená atóm kyslíka alebo síry, alebo skupinu vzorca (CH2)1NR9, a v prípade, že A znamená priamu väzbu, môže B znamenať tiež alkylénový zvyšok s 2 až 4 atómami uhlíka;
R5 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
m znamená celé číslo 1 alebo 2;
R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyl alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka;
R5 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku;
R6 znamená atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atómami uhlíka;
R7 znamená atóm vodíka alebo tvorí R3 a R7 spoločne skupinu -(CH2)„-, kde n znamená celé číslo 1 alebo 2;
R8 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupina
je viazaná na benzénový kruh v polohe 3 alebo 4 vzhľadom na karboxamidový substituent za predpokladu, že v prípade, že je táto skupina na benzénový kruh viazaná v polohe 3, musí byť symbol R6 na benzénový kruh viazaný v polohe 6; ako aj soli a solváty týchto zlúčenín vrátane solí a solvátov, prijateľných z fyziologického hľadiska.
Alkylovú skupina v uvedenom význame, a to samostatná, alebo tvoriaca časť alkoxyskupiny alebo alkyltioskupiny, môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec a môže napríklad ísť o metyl, etyl alebo prop-2-yl.
Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
V prípade, že skupina R° má význam, odlišný od atómu vodíka, môže byť viazaná v polohe 5, 6, 7 alebo 8 akridónovej molekuly, a v prípade, že skupina R1 má význam, odlišný od atómu vodíka, môže byť viazaná v polohe 1, 2 alebo 3 akridónovej molekuly.
Príkladom reťazca všeobecného vzorca -A-B-C1I2- môžu byť reťazce -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4, -(CH2)5-, -CH2NMe(CH2)2-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH(OH)CH2-, -O(CH2)3-. -PCH2CH(OH)CH2-,
-NH(CH2)2- a -S(CH2)3-.
Vhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie látky, v ktorých R° znamená atóm vodíka alebo fluóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyltioskupinu, a R1 znamená atóm vodíka. V prípade, že R° má význam, odlišný od atómu vodíka, je tento symbol výhodne viazaný v polohe 5 akridónovej molekuly.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria látky, v ktorých R2 znamená atóm vodíka.
V prípade, že R3 znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, ide výhodne o alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria tie látky, v ktorých R4 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu, R5 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu, a R8 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu za predpokladu, že aspoň jeden zo symbolov R4, R5 a R8 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu. Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria tie látky, v ktorých R4 a R5 znamenajú alkoxyskupi
SK 280864 Β6 nu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu, a R8 znamená atóm vodíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R6 znamená atóm vodíka alebo metyl, etyl, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tiež tie látky, v ktorých m =1 a R3 a R7 spoločne tvoria skupinu -(CH2)2-, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Zvláštnu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
kde
R° znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo nitroskupinu;
R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkyl, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
A znamená atóm kyslíka alebo síry, alebo priamu väzbu; B znamená nesubstituovaný alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka;
R4 až R5 znamenajú nezávislé alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Mimoriadne výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie látky všeobecného vzorca (la), v ktorom R° znamená atóm vodíka, atóm fluóru, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl, R1 a R2 znamenajú atómy vodíka a R4 a R5 znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu. Mimoriadne výhodné sú tie látky, v ktorých symbol R° je viazaný v polohe 5 akridónovej molekuly.
Je samozrejmé, že vynález zahŕňa všetky kombinácie jednotlivých uvedených, obzvlášť výhodných skupín vo význame jednotlivých symbolov.
Mimoriadne výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je
9.10- dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridín-karboxamid a jeho soli a solváty, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú nasledujúce látky:
9.10- dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid;
5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid;
9.10- dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-akridínkarboxamid;
9.10- dihydro-5-metyl-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4,-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
9.10- dihydro-5-metoxy-N-/2-metoxy-4/3 -(1,2,3,4-tertahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid a
9,10-dihydro-N-/2-metoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria nasledujúce látky:
N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid a N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/efyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Ešte ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria nasledujúce látky:
N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/-fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid a N-/4-//3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/-fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria nasledujúce látky: N-/4-//3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/3-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/5-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/pentyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamiď; N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-di-hydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyľenyl)metyl/metylamino/ctylamino/-fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
N-/4-//3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/-fenyl/-9,10-dihydro-5-fluór-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)-metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyltio-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid a N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Ešte ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria nasledujúce látky:
SK 280864 Β6
N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/4-//2-(3,4-dimctoxyfcnyl)ctyl/mctylamino/butyl/fcnyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/2-//2-(4-metoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid; N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-2-(mety ltio)-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/37/2-(3,4-dimctoxyfcnyl)etyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/2-//2-(4-metoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid; N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4akridínkarboxamid a
N-/4-//2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/tio/-fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid;
ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
Vhodné, z fyziologického hľadiska prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (1) zahŕňajú adičné soli s kyselinami, vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami, ako sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, alkyl- alebo arylsulfonáty, napríklad metánsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty, ďalej fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Z vhodných solvátov je možné uviesť napríklad hydráty.
Ďalšie soli, ktoré nie sú prijateľné z fyziologického hľadiska, je možné použiť na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), takže aj tieto soli tvoria súčasť vynálezu.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) vyvolať senzibilizáciu buniek, odolných proti celému radu chemických látok, bola dokázaná in vitro na bunkovej línii vaječníka čínskeho škrečka, ktorá je odolná proti veľkému množstvu chemických látok a bola opísaná v Bech-Hansen a ďalší, J. Celí. Physiol., 1976, 88, 23-32, a tiež na bunkovej línii ľudského karcinómu mliečnej žľazy, ktorá je rovnako odolná proti celému radu chemických látok a bola opísaná v publikácii Batist a ďalší, J. Biol. Chem., 1986, 261, 1544 - 1549, skúšky boli uskutočňované spôsobom podľa publikácie Carmichael a ďalší, Cancer Research, 1987,47, 936.
Uvedená schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola dokázaná in vivo na nádorových bunkách línie P388R, ktorá bola opísaná v publikácii Johnson a ďalší, Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1535 - 1547. Bol použitý' postup podľa publikácie Boesch a ďalší, Cancer Research, 1991, 51, 4226 až 4233.
Zlúčeniny podľa vynálezu však boli podávané v jedinej dávke perorálne, vnútrožilovo alebo intraperitoneálne.
Bolo dokázané, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soli, alebo solváty, prijateľné z fyziologického hľadiska, sú schopné vyvolať u cicavcov, trpiacich zhubným nádorom, vrátane človeka, nasledujúce účinky:
a) zlepšujú účinnosť protinádorových látok alebo
b) zvyšujú alebo obnovujú citlivosť nádorových buniek na protinádorovú chemickú látku alebo
c) odstraňujú alebo znižujú odolnosť nádorovej bunky proti protinádorovej látke v prípade, že bola získaná, vyvolaná alebo je prirodzenou vlastnosťou nádorových buniek.
Zlúčeniny podľa vynálezu vrátane ich solí alebo solvátov, prijateľných z fyziologického hľadiska, je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré
a) zlepšujú účinnosť protinádorových látok alebo
b) zvyšujú alebo obnovujú citlivosť nádorových buniek na protinádorovú chemickú látku, alebo
c) odstraňujú alebo znižujú odolnosť nádorovej bunky proti protinádorovej látke v prípade, že bola získaná, vyvolaná alebo je prirodzenou vlastnosťou nádorových buniek.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné vo forme farmaceutického prostriedku podávať tiež spolu s protinádorovými látkami. Podstatu vynálezu preto tvorí tiež použitie zlúčenín podľa vynálezu vrátane ich solí alebo solvátov, prijateľných z fyziologického hľadiska, na výrobu kombinovaných farmaceutických prostriedkov slúžiacich na súčasné, oddelené alebo postupné podanie pri liečení zhubných nádorov cicavcov vrátane človeka, pričom tieto farmaceutické prostriedky
a) zlepšujú účinnosť protinádorových látok alebo
b) zvyšujú alebo obnovujú citlivosť nádorových buniek na protinádorovú chemickú látku, alebo
c) odstraňujú alebo znižujú odolnosť nádorovej bunky k protinádorovej látke v prípade, že bola získaná, vyvolaná alebo je prirodzenou vlastnosťou nádorových buniek.
Podstatu vynálezu tvoria tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ, alebo solvát, prijateľný z fyziologického hľadiska a protinádorovú látku, určenú na súčasné, oddelené alebo postupné použitie pri liečení zhubných nádorov cicavcov vrátane človeka, pričom tieto farmaceutické prostriedky
a) zlepšujú účinnosť protinádorových látok alebo
b) zvyšujú alebo obnovujú citlivosť nádorových buniek na protinádorovú chemickú látku, alebo
c) odstraňujú alebo znižujú odolnosť nádorovej bunky proti protinádorovej látke v prípade, že bola získaná, vyvolaná alebo je prirodzenou vlastnosťou nádorových buniek.
Príkladom vhodných protinádorových látok na použitie spolu so zlúčeninami podľa vynálezu môžu byť alkaloidy z rastlín rodu Vinea, napríklad vineristin, vinblastín a vinorelbín, ďalej antracyklínové antibiotiká, napríklad daunorubicín, doxorubicín a aclarubicin, ďalej taxol a jeho deriváty, napríklad taxotere, podophyllotoxíny, ako etoposid a VPI6, mitoxantron, aktinomycín, kolchicín, gramicidín D, amsakrín a akákoľvek látka so skríženou rezistenciou s uvedenými látkami, ktorá je charakteristickou známkou takzvaného MDR-fenotypu.
Je zrejmé, že v prípade, že sa obe účinné látky nepodávajú súčasne, nemal by byť odstup medzi podaním prvej a druhej účinnej látky taký, aby došlo k strate priaznivého účinku ich kombinácie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich solí, a solvátov, prijateľných z fyziologického hľadiska je teda možné použiť v prítomnosti protinádorovej látky u cicavcov, hlavne u človeka na liečenie zhubných nádorov, pričom uvedená kombinácia
a) zlepšuje účinnosť protinádorových látok alebo
b) zvyšuje alebo obnovuje citlivosť nádorových buniek na protinádorovú chemickú látku, alebo
c) odstraňuje alebo znižuje odolnosť nádorovej bunky k protinádorovej látke v prípade, že bola získaná, vyvolaná alebo je prirodzenou vlastnosťou nádorových buniek.
Niektoré nádory sú často prirodzene odolné proti celému radu chemických látok. Ide hlavne o zhubné nádory hrubého čreva, obličiek, pečene a kôry nadobličiek.
Iné typy nádorov sú často na začiatku liečenia citlivé, ale môžu sa stať odolnými proti celému radu účinných látok. ide hlavne o leukémie, lymfómy, myelómy, nádory, typické pre detský vek, ako neuroblastómy, a ďalej o sarkómy a zhubné nádory mliečnej žľazy, vaječníkov a pľúc.
SK 280864 Β6
Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda zvlášť vhodné na použitie na liečenie cicavcov, vrátane človeka, hlavne v prípade zhubných nádorov, už liečených chemickými látkami.
Použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej solí, alebo solvátu, prijateľných z fyziologického hľadiska, spolu s protinádorovou chemickou látkou môže byť výhodné použiť obe účinné látky vo forme oddelených farmaceutických prostriedkov, aj keď je možné tieto látky spracovať spoločne na farmaceutický prostriedok, ako bude uvedené podrobne ďalej. V prípade spracovania na jediný farmaceutický prostriedok musia byť obe účinné látky stále a vzájomne kompatibilné.
Dávky protinádorovej látky a intervaly jej podania budú obvykle zodpovedať dávkam a intervalom, ktoré by boli použité pri podávaní samotnej protinádorovej látky bez zlúčeniny podľa vynálezu.
Vhodné liekové formy a príslušné dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) a jej soli a solvátov, prijateľných z fyziologického hľadiska, bude ďalej podrobnejšie uvedené.
Účinná látka podľa vynálezu alebo jej soľ alebo solvát, prijateľné z fyziologického hľadiska sa obvykle spracovávajú na farmaceutický prostriedok spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutických nosičov alebo pomocných látok.
Takto získaný farmaceutický prostriedok, obsahujúci účinnú látku všeobecného vzorca (1) alebo jej soľ alebo solvát, prijateľné z farmaceutického hľadiska, je teda možné použiť na liečenie cicavcov, trpiacich zhubným nádorom, pričom tieto prostriedky
a) zlepšujú účinnosť protinádorových látok alebo
b) zvyšujú alebo obnovujú citlivosť nádorových buniek na protinádorovú chemickú látku, alebo
c) odstraňujú alebo znižujú odolnosť nádorovej bunky proti protinádorovej látke v prípade, že bola získaná, vyvolaná alebo je prirodzenou vlastnosťou nádorových buniek.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, vstrebávanie ústnou sliznicou alebo parenterálne alebo rektálne podanie, najvhodnejšie je perorálne a parenterálne podanie.
V prípade perorálneho podania môžu mať farmaceutické prostriedky napríklad formou tabliet alebo kapsúl, pripravených bežným spôsobom použitím obvyklých farmaceutických pomocných látok, ako sú spojivá, napríklad vopred želatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropyl-metylcelulóza, ďalej plnivá, napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, klzné látky, ako stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý, látky, napomáhajúce rozpadu, napríklad laurylsíran sodný alebo sodná soľ glykolátu škrobu. Tablety je možné pokrývať známym spôsobom. Kvapalnými prostriedkami na perorálne podanie môžu byť roztoky, sirupy alebo suspenzie, alebo môže ísť o suchý materiál, určený pred použitím na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným nosným prostredím. Tieto kvapalné prostriedky je možné pripraviť bežným spôsobom použitím bežných farmaceutických prísad, ako sú činidla na uľahčenie vzniku suspenzie, ako sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogénové používateľné tuky, emulgačné činidlá, ako lecitín alebo akáciová guma, nevodné nosné prostredia, ako mandľový olej, estery mastných kyselín, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné oleje, a tiež konzervačné látky, ako metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať tlmivý roztok, farbivá, látky na úpravu chuti a sladidlá podľa potreby.
Prostriedky na perorálne podanie je možné upraviť aj tak, aby bolo možné dosiahnuť spomalené uvoľnenie zlúčeniny podľa vynálezu.
V prípade vstrebávania ústnej sliznice sa zlúčeniny podľa vynálezu obvykle spracujú na tablety rôzneho tvaru.
Na parenterálne podanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na injekčné roztoky, ktoré je možné podávať kontinuálnou infúziou alebo vo forme injekcie väčšieho objemu roztoku pri jednom podaní. Na injekčné podanie môžu byť tieto roztoky dodávané napríklad v ampulkách s obsahom jednotlivej látky alebo v liekovkách, obsahujúcich väčší počet dávok spolu s konzervačným prostriedkom. Môže ísť o suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejovom, vodnom alebo alkoholovom nosnom prostredí a je možné pridávať napríklad činidla na vznik suspenzie, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Účinnú látku je možné podávať tiež v práškovej forme na rekonštitúciu vo vodnom prostredí tesne pred použitím, napríklad v sterilnej apyrogénnej vode.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať tiež na prostriedky na rektálne podanie, ako sú čipky alebo retenčné klystíry, čipky môžu napríklad obsahovať vhodnú základnú hmotu, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Predpokladaná denná dávka zlúčenín podľa vynálezu pre človeka s hmotnosťou približne 70 kg je 10 až 1000 mg, výhodne 25 až 500 mg. Je zrejmé, že túto dávkuje potrebné upraviť v závislosti od obvyklých faktorov, ako sú vek, stav chorého a spôsob podania. Napríklad v prípade infúzie môže byť vhodná denná dávka pre človeka približne 1 mg/kg. Dennú dávkuje možné podať naraz alebo rozdelene vo forme dvoch alebo väčšieho počtu dávok v príslušných intervaloch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, a solváfy, prijateľné z fyziologického hľadiska, je možné pripraviť celým radom všeobecných postupov, ktoré budú ďalej uvedené. V nasledujúcom opise týchto postupov majú symboly R° až R8, m, p, A a B význam, uvedený vo všeobecnom vzorci (I), ak nie je uvedené inak.
Podľa prvého všeobecného vzorca A je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (II)
O
so zlúčeninou všeobecného vzorca (111)
Reakciu je možné uskutočniť použitím činidiel, bežne používaných pri syntéze peptidov, ako je dicyklohexylkarbodiimid (prípadnee v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu), difenylfosforiazid alebo N,N'-karbonyldiimidazol. Reakciu je možné uskutočniť v internom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako tetrahydrofuráne, v halogénovom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne, v amide, ako dimefylformamide, alebo v ketóne, ako acetóne pri teplote -10 až +100 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Podľa ďalšieho všeobecného postupu B je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde
Q znamená atóm halogénu, napríklad atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
alebo so soľou tejto zlúčeniny.
Reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti zlúčeniny, ktorá viaže kyselinu, ako uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného, pripadne v prítomnosti rozpúšťadla pri vyššej teplote, napríklad 50 až 120 °C. Vhodným rozpúšťadlom je napríklad ketón, ako acetón, metyletylketón alebo metylizopropylketón, alebo alkoholy, ako etanol alebo izopropanol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom A znamená atóm kyslíka alebo chemickú väzbu, je možné pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
kde
A znamená atóm kyslíka alebo chemickú väzbu, pôsobením redukčného činidla, napríklad lítiumalumíniumhydridu v internom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako tetrahydrofuráne, pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
katalytickou hydrogenáciou, napríklad použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, napríklad paládia. Katalyzátor môže byť na nosiči, napríklad na aktívnom uhlí. Ilydrogenáciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako etanol, postup prebieha napríklad pri teplote 20 až 100 °C, výhodne 20 až 50 °C pri atmosférickom tlaku. Redukciu je možné uskutočňovať tiež použitím železa a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri vyššej teplote, napríklad pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Toto druhé uskutočnenie neporušuje dvojité väzby, prípadne prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (VII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) je možné získať tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
alebo jej aktivovaný derivát so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) v uvedenom význame alebo s jej soľou, prípadne v prítomnosti bázy, napríklad organickej bázy, ako trietylamínu alebo Ν,Ν-diizopropyletylamínu, alebo anorganickej bázy, napríklad uhličitanu alkalického kovu ako uhličitanu draselného alebo hydrogénuhličitanu, ako hydrogenuhličitanu sodného.
V prípade, že sa voľná kyselina všeobecného vzorca (Vili) uvedie do reakcie s amínorn všeobecného vzorca V, je možné použiť činidlá a podmienky, opísané v postupe A pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
V prípade, že sa použije aktivovaný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), môže ísť napríklad o halogenid kyseliny, ako chlorid kyseliny, ktorý je možné pripraviť reakciou voľnej kyseliny všeobecného vzorca (VIII) s halogenačným činidlom, napríklad s tionylchloridom. Tento aktivovaný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je potom možné uviesť do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) v rozpúšťadle, napríklad v acetóne v prítomnosti bázy, napríklad hydrogénuhličitanu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorom A znamená chemickú väzbu, je možné pripraviť nitráciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
R” kyselinou dusičnou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorom A znamená chemickú väzbu a B znamená skupinu -CH=CH-, je možné pripraviť hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (X)
kde
R10 znamená alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka.
Hydrolýzu je možné uskutočniť použitím bežných postupov, napríklad pôsobením hydroxidu sodného vo vodnom etanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) jc možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XI) (XI) kde
R11 znamená atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII),
Ph3P = CHCO2R10 (XII), kde
R10 má uvedený význam a
Ph znamená fenylový zvyšok, v internom rozpúšťadle, napríklad v uhľovodíku, ako toluéne, pri zvýšenej teplote. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (X), v ktorých R6 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zo zlúčenín všeobecného vzorca (XI), v ktorom R11 znamená hydroxylovú skupinu, je uvedená reakcia nasledovaná alkyláciou hydroxylovej skupiny, napríklad použitím alkylhalogenidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorom A znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)
SK 280864 Β6
CO, H (XIX) kde
R10 má uvedený význam.
Hydrolýzu je možné uskutočniť použitím bežných postupov, napríklad pôsobením hydroxidu sodného vo vodnom etanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIV)
L - B - CO2R10 (XIV), kde
L znamená atóm halogénu, napríklad atóm brómu, s nitrofenolovým derivátom v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného v rozpúšťadle, napríklad v acetóne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom A znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo chemickú väzbu, je možné pripraviť tiež redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) použitím vhodného redukčného činidla, napríklad diboránu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) je možné pripraviť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (XX)
kde
Q znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, podrobia jednému alebo väčšiemu počtu po sebe nasledujúcich stupňov Amdt-Eistertovej syntézy, to znamená reakcii s diazometánom, a potom napríklad pôsobeniu oxidu strieborného a vody.
Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX), v ktorom B znamená nesubstituovaný alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, je možné pripraviť tiež tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXI)
kde
A znamená atóm kyslíka alebo síry, alebo chemickú väzbu, použitím podmienok, ktoré boli opísané pri redukcii zlúčeniny všeobecného vzorca (VII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) je možné pripraviť zahrievaním zlúčenín všeobecného vzorca (XVI)
kde
Q znamená atóm halogénu, napríklad atóm brómu, a
A znamená atóm kyslíka alebo síry, alebo chemickú väzbu, so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) v uvedenom význame za podmienok, uvedených v postupe B.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorom A znamená atóm kyslíka alebo síry, je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XVII)
T^a-h <xviu , kde
A znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, s dihalogénalkánom všeobecného vzorca Q-B-CH2-Q v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad uhličitanu alkalického kovu, ako uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorom A znamená chemickú väzbu, je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XVIII) podrobí Wittigovej reakcii použitím vhodného ylidu fosforu, napríklad zlúčeniny vzorca Ph3P=ĽH(CH2)3OH, v ktorom Ph znamená fenylový zvyšok, s nasledujúcou redukciou dvojitej väzby pôsobením vhodného redukčného činidla, napríklad diboránu, a oxidáciou primárneho alkoholu na karboxylovú kyselinu pôsobením vhodného oxidačného činidla, napríklad oxidu chrómového.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (CH2)|NR9, je možné pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)
kde
B' znamená chemickú väzbu alebo alkylénový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou, pôsobením vhodného redukčného činidla, napríklad litnohlinitého hydridu v internom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako tetrahydrofuráne, pri vyššej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) je možné pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (XXIII)
(xxní) katalytickou hydrogenáciou, napríklad tak, ako to bolo opísané pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (VI).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XXIV)
(XXIV) s halogenačným činidlom, napríklad bromidom fosforitým. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) je možné pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIX) kde
Q znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru,
SK 280864 Β6 so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) v uvedenom význame za podmienok, ktoré boli už opísané v postupe B.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné pripraviť reakciou všeobecného vzorca (II) uvedeného významu so zlúčeninami všeobecného vzorca (XXV)
(XXV) kde
Q znamená atóm halogénu, napríklad atóm brómu, za podmienok, ktoré boli opísané v postupe A pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R3 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI)
(XXVI) s benzaldehydom, a potom s alkylhalogenidom s 1 až 4 atómami uhlíka. Hydrolýzou výslednej kvartérnej soli s nasledujúcim pôsobením zriedeného roztoku hydroxidu sodného sa potom získa zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R’ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
Je zrejmé, že všeobecné postupy, tak ako boli uvedené, je možné použiť na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B obsahuje hydroxylový substituent. Môže však byť výhodné redukovať medziprodukt, v ktorom B obsahuje hydroxylový substituent v akomkoľvek vhodnom stupni celého postupu.
Medziprodukty všeobecných vzorcov (III), (IV), (VI), (Vil), (VIII), (X), (XIII), (XV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXII) a (XXIII) sú nové zlúčeniny, ktoré rovnako tvoria súčasť podstaty vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú známe látky alebo je možné ich pripraviť bežnými postupmi, tak ako boli opísané napríklad v publikácii G. W. Rewcastle a W. A. Denný, Synth. Commun., 1985, 217 až 222.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XX), (XXI), (XXIV) a (XXVI) sú známe látky alebo je ich možné pripraviť bežnými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV) sú známe alebo je ich možné pripraviť bežnými postupmi. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV), v ktorom A znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť reakciou 4-acetamidofenolového derivátu s dihalogénalkánom vzorca Q-BCH2-Q s nasledujúcou hydrolýzou pôsobením kyseliny, napríklad zriedenej kyseliny chlorovodíkovej.
V prípade, že je žiaduce izolovať zlúčeninu podľa vynálezu vo forme soli, napríklad fyziologicky prijateľnej soli, je toto možné dosiahnuť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázy uvedie do reakcie s príslušnou kyselinou, výhodne s jej ekvivalentným množstvom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako etanole alebo metanole, vo vodnom alkohole, ako vodnom etanole, v halogenovanom uhľovodíku, ako dichlórmetáne, v esteri, ako etylacetáte, alebo v éteri, ako tetrahydrofuráne alebo v zmesi dvoch alebo väčšieho počtu týchto rozpúšťadiel.
Fyziologicky prijateľné soli je tiež možné pripraviť z iných solí, vrátane iných fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) použitím bežných postupov.
Je zrejmé, že pri uskutočňovaní uvedeného viacstupňového postupu je možné stupne, opísané pri zavedení požadovaných skupín do konečného produktu, uviesť v poradí, ktoré je odlišné od opísaného poradia. Poradie reakcie vo viacstupňových postupoch je však nutné voliť tak, aby použité reakčné podmienky neovplyvnili v molekule také skupiny, ktoré majú byť zachované vo výslednom produkte.
Vynález bude ďalej vysvetlený nasledujúcimi medziproduktmi ich prípravou a nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. 'H-NMR spektra bola získaná v zriedených roztokoch v CDC#, ak nie je výslovne uvedené inak. V prípade, že sú uvedené bezvodné rozpúšťadlá, boli tieto rozpúšťadlá vysušené síranom sodným. V prípade chromatografie na stĺpci bol použitý silikagél Merck 60 s veľkosťou častíc v rozmedzí 230 až 400 mesh. V príkladovej časti sú použité nasledujúce skratky: THF = tetrahydrofúrán a DMF = dimetylformamid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
a) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-(4-nitrofenoxy)-propyl/izochinolín
Zmes 10 g l-(3-brómpropoxy)-4-nitrobenzénu, 8,8 g
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínhydrochloridu a
10,6 g uhličitanu draselného v 100 ml DMF sa zahrieva 16 hodín na teplotu 100 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí na olej, ktorý v éteri kryštalizuje, čím sa získa 11,3 g produktu s teplotou topenia 100 °C.
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 1 a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
b) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-/(4-nitrofenyl)-tio/propyl/izochinolín
5,3 g výsledného produktu sa získa vo forme oleja, ktorý neskôr kryštalizuje, zo 7,0 g l-/(3-brómpropyl)-tio/-4-nitrobenzénu a 5,8 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetylizochinolínhydrochloridu.
NMR zahŕňa d 4,05 (6H, s, 2 x OCII3).
c) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)-etyl/izochinolín g výsledného produktu v tuhej forme sa získa použitím 10 g l-(2-brómefyl)-4-nitrobenzénu a 10,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu. Teplota topenia je 118°C.
NMR zahŕňa d 3,9 (6H, s, 2 x OCH3).
d) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/4-(4-nitrofenyl)-bufyl/izochinolín
12,6 g výsledného produktu vo forme oleja sa získa použitím 12,5 g l-(4-brómbutyl)-4-nitrobenzénu a 11,1 g
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín-hydrochloridu. Produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu 99 : 1. NMR zahŕňa d 3,85 (6H, s, 2 x OCH3).
Medziprodukt 2
a) 4-/3-( 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxy/benzénamín
Roztok 16 g medziproduktu la) v 200 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tla
SK 280864 Β6 ku v prítomnosti 1,6 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenej absorbcii vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 14,7 g výsledného produktu vo forme oleja, ktorý kryštalizuje z hexánu, pevný produkt má teplotu topenia 100°C.
b) 4-//3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/benzénamín
5.3 g medziproduktu lb) sa rozpustí v zmesi 5 ml metanolu s kyselinou chlorovodíkovou pri teplote miestnosti za stáleho miešania. Potom sa po častiach pridá 3,8 g práškového železa a zmes sa zahrieva 1,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes schladí, vleje sa do ľadovej drviny, zmes sa alkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa 4,35 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa NH2: 3350 cm1.
c) 4-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/benzénamín g medziproduktu lc) sa redukuje spôsobom, opísaným pri medziprodukte 2b), čím sa získa 12 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 120 °C.
d) 4-/4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-butyl/benzénamín
8,5 g medziproduktu ld) sa redukuje spôsobom, opísaným pri medziprodukte 2a). Produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu 99 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 4,3 g produktu vo forme oleja, ktorý postupne tuhne na tuhú látku. IR zahŕňa NH2: 3350 cm1.
Medziprodukt 3
a) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/(4-nitrofenoxy)-acetyl/izochinolín
Zmes 50 g kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a 150 ml tionylchloridu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa odparí, a potom sa znovu odparuje súčasne s benzénom, čím sa získa 4-nitrofenoxyacetylchlorid ako tuhá látka. Roztok 9,4 g tejto tuhej látky v 100 ml acetónu sa po kvapkách za miešania pridá ku zmesi 10 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-izochinolínhydrochloridu a 9 g hydrogénuhličitanu sodného v 100 ml acetónu pri teplote 0 °C. Potom sa zmes mieša ešte 16 hodín pri teplote miestnosti, zmes sa preflltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa 6,6 g produktu vo forme oleja. IR zahŕňa CO: 1650 cm1.
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 3 a) je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu.
b) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-(4-nitrofenyl)-l-oxopropyl/izochinolin
12.3 g výsledného produktu sa získa vo forme tuhej látky s teplotou topenia 134 °C použitím 9,75 g kyseliny 4-nitrobenzénpropiónovej a 11,6 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu.
Medziprodukt 4
a) 2-/(4-Aminofenoxy)acetyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín
6,6 g medziproduktu 3a) sa rozpustí v zmesi 100 ml metanolu a 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa po častiach pridá 5 g práškového železa a zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes schladí, vleje sa do ľadovej drviny, výsledná zmes sa alkalizuje hydroxidom sodným, a potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získajú 4 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa NH2: 3360 cm’1.
b) 2-/3-(4-Aminofenyl)-l-oxopropyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín
Roztok 12 g medziproduktu 3b) v 18 ml zmesi etanolu a dioxánu v pomere 5:1 sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku v prítomnosti 1,2 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom vstrebávaní vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 11 g výsledného produktu vo forme tuhej látky. IR zahŕňa NH2: 3360 cm'1.
CO: 1650 cm1.
Medziprodukt 5
a) 4-/2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etoxy/benzénamín
Roztok 4 g medziproduktu 4a) v 50 ml TIIF sa po kvapkách za miešania pridá k suspenzii 1,8 g litno-hlinitého hydridu v 20 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, potom sa zmes preflltruje, premyje sa THF, odparí a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa 1,5 g výsledného produktu vo forme oleja. IR zahŕňaNH2: 3350 cm·'.
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 5a) je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu.
b) 4-/3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinoliny 1 )-propy 1/benzénamín
8,6 g výsledného produktu sa získa vo forme tuhej látky s teplotou topenia 138 °C redukciou 11 g medziproduktu 4b).
Medziprodukt 6
a) I -(3-Brómpropoxy)-3-metoxy-4-nitrobenzén
Zmes 2,4 g medziproduktu 18, 7,5 ml 1,3-dibrómpropánu a 2,2 g uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes preflltruje a filtrát sa odparí do sucha. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa potom premyje najprv 5 % roztokom hydroxidu sodného, a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu, čím sa získa 3,5 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 2,3 (2H, m, CH2), 3,6 (2H, t, CH2Br), 3,8 (3H, s, OCH3), 4,1 (2H, T, CH2O).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 6a) je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny.
b) 1 -(3-Brómpropoxy)-3-metyl-4-nitrobenzén g výsledného produktu vo forme oleja sa získa použitím 25 g 3-metyl-4-nitrofenolu a 83 ml 1,3-dibrómpropánu.
NMR zahŕňa d 2,3 (2H, m, CH2), 2,5 (3H, s, CH3), 3,6 (2H, t, CH2Br), 4,1 (2H, t, OCH2).
c) 1 -(3-Brómpropoxy)-3-etyl-4-nitrobenzén
Výsledný produkt je možné získať použitím 3-etyl-4-nitrofenolu a 1,3-dibrómpropánu.
NMR zahŕňa d 1,23 (t, 3H, CH3-CH2-), 2,2 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 2,8 (q, 2H, CH2-CH3), 3,5 (t, 2H, CH2Br), 4,1 (t, 2H, O-CH2-), 6,6 (m, 2H, Ar), 7,8 (d, 2H, Ár).
Medziprodukt 7
a) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-(3-metoxy-4-nitrofenoxy)propyl/izochinolín
Zmes 0,7 g medziproduktu 6a), 0,4 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu a 0,36 g uhličitanu draselného v 25 ml DMF sa zahrieva 16 hodín na teplotu 60 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší, odparí a získaný odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu 99 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,64 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 3,8 (9H, 2s, 3 x OCH3).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 7a) je možné pripraviť tiež nasledujúce zlúčeniny.
b) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-(3-metyl-4-nitrofenoxy)propyl/izochinolín
5,3 g výsledného produktu sa získa vo forme oleja použitím 5,7 g medziproduktu 6b) a 4,0 g 1,2,3,4-tctrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu.
NMR zahŕňa d 2,5 (3H, s, CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Medziprodukt 8
a) 2-metoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxy/benzén-amín
Roztok 0,64 g medziproduktu 7a) v 25 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku v prítomnosti 60 mg 10% paládia na aktívnom uhlí. Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí vo vákuu, čím sa získa 0,4 g výsledného produktu vo forme tuhej látky.
NMR zahŕňa d 3,8 (9H, s, 3 x OCH·,), 3,0 (2H, bs, NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 8a) je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu.
b) 2-Metyl-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxyl/benzén-amín
4,8 g výsledného produktu sa získava vo forme oleja, ktorý' postupne kryštalizuje, použitím 5,3 g medziproduktu 7b).
NMR zahŕňa d 2,1 (3H, s, CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Medziprodukt 9
a) Kyselina 3-metyl-4-nitrobenzénoctová g 3-metyl-4-nitrobenzoylchloridu v 100 ml éteru sa po kvapkách pridá k roztoku diazometánu (pripraveného z 30 g N-metyl-N-nitrozo-p-toluénsulfónamidu) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, a potom sa odparí vo vákuu, čím sa získa diazoketón vo forme tuhej látky. Tento diazoketón v 100 ml dioxánu sa potom po kvapkách pridá k roztoku oxidu strieborného a 100 ml zriedeného hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 3,5 hodiny pri teplote 75 až 80 °C, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zriedi vodou, okyslí roztokom kyseliny dusičnej a produkt sa extrahuje horúcim diizopropyléterom, extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa odparí vo vákuu, čím sa získa 6 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 95 °C.
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 9a) je možné získať tiež nasledujúcu zlúčeninu.
b) Kyselina 3-metoxy-4-nitrobenzénoctová
Tento produkt s teplotou topenia 130 až 131 C je možné získať použitím 3- metoxy-4-nitrobenzoylchloridu. Medziprodukt 10 Etyl-3-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-propenoát
K roztoku 5 g 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehydu v 50 ml toluénu sa pridá 8,96 g karbetoxymetyléntrifenylfosforanu a zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci použitím cyklohexánu a etylacetátu 6 : 4 ako elučného činidla, čím sa získa 6,2 g produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 95 °C.
Medziprodukt 11 Etyl-3-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-2-propenoát
K roztoku 5,88 g medziproduktu 10 v 50 ml DMF sa pridá 4,4 g uhličitanu draselného a 4 ml metyljodidu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 6,2 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 130 °C.
Medziprodukt 12
Kyselina 3-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-2-propénová
K suspenzii 6,2 g medziproduktu II v 50 ml etanolu sa pridá 50 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Potom sa zmes zahrieva 1 hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa vleje do ľadovej drviny. Potom sa pridá 60 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vytvorená zrazenina sa odfiltruje, čím sa získavajú 4 g tuhého produktu. NMR (DMSO-d6) zahŕňa d 3,95 (3H, s, OCH3).
Medziprodukt 13
Kyselina 3-(3-etoxy-4-nitrofenyl)-2-propénová
Použitím obdobných reakcií ako pri výrobe medziproduktov 11 a 12 je možné získať 3,1 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 272 °C použitím 4,0 g medziproduktu 10, 4 ml etyljodidu a 2,6 g uhličitanu draselného s nasledujúcim zmydeľnením esterovej funkcie.
Medziprodukt 14
a) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-l-oxo-2-propenyl/izochinolín
Zmes 4,9 g medziproduktu 12 a 2,95 g 1-hydrobenzotriazolu v 100 ml DMF sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá najprv 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu, a potom ešte 4,52 g dicyklohexylkarbodiimidu, zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedená kyselina chlorovodíková, a potom ešte zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší, odparí sa vo vákuu a získaný odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ktorý sa najprv vymyje zmesou etylacetátu a cyklohexánu 4 : 6, a potom čistým etylacetátom, čím sa získa surový produkt, ktorý sa nechá kryštalizovať so zmesou etylacetátu a éteru, čím sa získa 6,5 g kryštalického produktu.
NMR zahŕňa d 3,85 (6H, s, 2 x OCH3), 3,95 (3H, s, OCH3).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 14a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny.
b) 2-/3-(3-Etoxy-4-nitrofenyl-1 -oxo-2-propenyl/-l ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín
5,3 g výsledného produktu sa získa vo forme tuhej látky s teplotou topenia 152 °C použitím 3,0 g medziproduktu 13 a2,5 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu.
c) l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/(3-metyl-4-nitrofenyljacetyl/izochinolín
2,8 g výsledného produktu vo forme oleja sa získa použitím 1,8 g medziproduktu 9a) a l,2,3,4-tetrahydo-6,7-dimetoxyizochinolínu.
IR zahŕňa CO: 1650 cm1.
Medziprodukt 15
a) 2-/3-(4-Amino-3-metoxyfeny 1)-1 -oxopropyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín
Roztok 6,5 g medziproduktu 14a) v 100 ml zmesi metanolu a etylacetátu 1 : 1 sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku v prítomnosti 0,3 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenej absorpcii vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí vo vákuu, čím sa získa 6 g výsledného produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa d 3,8 (9H, s, 3 x OCH,).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 15a) je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu.
b) 2-/3-(4-Amino-3-etoxyfenyl)-1 -oxopropyl/-l ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín
Použitím 5,3 g medziproduktu 14b) bolo získaných 4,5 g produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa CO: 1640 cm’1
NH2: 3450 cm’1
Medziprodukt 16
a) 2-Metoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/benzénamín
Roztok 6 g medziproduktu 15a) v 30 ml THF sa po kvapkách pridá za miešania k suspenzii 1,84 g lítno-hlinitého hydridu v 50 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získajú 4,2 g výsledného produktu vo forme oleja. IR zahŕňa NH2: 3340 - 3440 cm’1.
Podobným spôsobom ako medziprodukt 16a) je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny.
b) 2-Etoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyljpropyl/bcnzénamín
2,5 g výsledného produktu vo forme oleja sa získa použitím 4,5 g medziproduktu 15b).
IR zahŕňa NH2: 3340 - 3440 cm-1.
c) 2-Mctyl-4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyljetyl/benzénamín
Použitím 2,4 g medziproduktu 15 c) sa získa 1,7 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 105 “C.
Medziprodukt 17
3-Chlór-4-nitrofenol ml koncentrovanej kyseliny dusičnej v 30 ml kyseliny octovej sa za chladenia po kvapkách pridá k roztoku 10 g 3-chlórfenolu v 10 ml kyseliny octovej. Po 1 hodine pri teplote -5 °C sa zmes vleje do ľadovej drviny, vzniknutá zmes sa extrahuje éterom, vysuší síranom sodným a odparí. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci použitím zmesi hexánu a etylacetátu 85 : 15 ako elučného činidla, čím sa získa 9 g produktu s teplotou topenia 120 °C.
Medziprodukt 18
-Mctoxy-4-nitrofenol
Roztok 4,4 g medziproduktu 17 v 15 ml metanolu sa pridá k roztoku 5,8 g sodíka v 60 ml metanolu a zmes sa mieša 16 hodín v autokláve pri teplote 100 °C. Zmes sa schladí a vleje do ľadovej drviny a vzniknutá zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa metanol odparí vo vákuu, čím sa vyvolá kryštalizácia výsledného produktu. Získa sa 3,5 g produktu s teplotou topenia 142 °C.
Medziprodukt 19
-(2-Chlóretoxy)-3 -metyl-4-nitrobenzén
Zmes 10 g 3-metyl-4-nitrofenónu, 16 ml l-bróm-2-chlóretánu a 2,9 g hydroxidu sodného v 50 ml vody sa mieša 16 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes zriedi vodou a produkt sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu, čím sa získa 10,81 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 2,5 (s, 3H, -CH3), 3,9 (t, 2H, CH2-O) a 4,3 (t, 2h, -CH2-C1).
Medziprodukt 20
a) 3,4-Dimetoxy-N-metylbenzénetánamín
100 g 3,4-dimetoxybenzénetánamínu sa zmieša s 59 g benzaldehydu a zmes sa odparí na rotačnom odparovači na olej. Potom sa pridá ešte 69 ml metyljodídu, zmes sa zahrieva 48 hodín na teplotu 40 °C a potom sa 3 hodiny varí s 500 ml 80 % etanolu. Hneď ako sa polovica celého množstva etanolu odparí, pridá sa k roztoku 1 liter éteru, čím vznikne tuhý podiel, ktorý sa odfiltruje, premyje sa éterom, zmieša sa so zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vniknutá zmes sa extrahuje éterom, čím sa získa 80 g produktu vo forme oleja, ktorý sa destiluje za zníženého tlaku. Teplota varu je 92 až 95 °C pri tlaku 13 Pa.
b) 3,4-Dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
100 g 3,4-dimetoxybenzénmetánamínu sa zmieša so 64 g benzaldehydu a zmes sa odparí na rotačnom odparovači na olej. Potom sa pridá 75 ml metyljodidu a zmes sa zahrieva 48 hodín na teplotu 40 °C, a potom sa varí 3 hodiny s 800 ml 80 % etanolu. Po odparení polovice objemu etanolu sa k roztoku pridá 1 liter éteru, čím vznikne tuhý podiel, ktorý sa odfiltruje, premyje sa éterom, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a vniknutá zmes sa extrahuje éterom, čím sa získa 69 g produktu vo forme oleja, ktorý sa destiluje za zníženého tlaku. Teplota varuje 91 °C pri tlaku 4Pa.
Obdobným spôsobom ako medziprodukty 20a) a 20b) je možné získať aj nasledujúce amíny.
c) 4-Fluór-N-metylbenzénmetánamín
Produkt sa získa vo forme oleja použitím 4-fluórbenzénmetánamínu a metyljodidu.
IR zahŕňa maximum pri 3300 cm'1 (NH).
d) 4-Metoxy-N-metylbenzénetánamín
Produkt sa získa vo forme oleja použitím 4-metoxybenzénetánamínu a metyljodidu.
IR zahŕňa maximum pri 3310 cm'1 (NH).
e) 4-Metoxy-N-metylbenzénetánamín
Produkt sa získa vo forme oleja použitím 4-metoxybenzénetánamínu a metylj odídu.
IR zahŕňa maximum pri 3310 cm’1 (NH).
f) 4-(Metyltio)-N-metylbenzénmetánamín
Produkt sa získa vo forme oleja použitím 4-(metyltio)-N-metylbenzénmetánamínu a metyljodidu.
IR zahŕňa maximum pri 3310 cm’1 (NH).
Medziprodukt 21
a) 3,4-Dimetoxy-N-metyl-N-/3-(3-metyl-4-nitrofenoxy)-propyl/benzénmetánamín
Zmes 6 g medziproduktu 6b), 4 g mcdziproduktu 20b) a 3,3 g uhličitanu draselného v 80 ml DMF sa zahrieva 36 hodín na teplotu 60 °C. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa pridá k vode a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa potom podrobí chromatografii na stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu 99 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 4,6 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 2,2 (s. 3H, -CH3), 2,4 (s. 3H, N-CH3) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Podobným spôsobom ako medziprodukt 21a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny.
b) 3,4-Dimetoxy-N-/3-(3-metoxy-4-nitrofenoxy)propyl/-N-metyl-benzénmetánamín
Produkt sa získa použitím medziproduktu 6a) a medziproduktu 20b) vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 2,2 (s, 3H, N-CH3) a 3,85 - 3,9 (2s, 3H-6I1, 3 x OCH3).
c) 3,4-Dimetoxy-N-/3-(3-etyl-4-nitrofenoxy)propyl/-N-metylbcnzénmetánamín
Produkt sa získa vo forme oleja použitím medziproduktu 6c) a medziproduktu 20b).
NMR zahŕňa d 2,2 (s, 3H, N-CH3) a 3,89 - 3.9 (s, 6H, 2 x x OCH3)
d) 3,4-Dimetoxy-N-metyl-N-/2-(3-metyl-4-nitrofenoxy)etyl/benzénmetánamín
Produkt sa získa vo forme oleja použitím medziproduktu 19 a medziproduktu 20b).
NMR zahŕňa d 2,3 (s, 3H, N-CH3), 2,5 (s, 3H, N-CH3) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCF13).
Medziprodukt 22
a) N-/3-(4-Amino-3-metylfenoxy)propyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Roztok 4,6 g medziproduktu 21a) v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 450 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončení absorpcie sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 3,7 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 2,0 (s, 3H, CH3), 2,1 (s, 3H, N-CH3) a 3,7 (s, 6H, 2 x OC113).
Podobným spôsobom ako medziprodukt 22a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny.
b) N-/3-(4-Amino-3-metoxyfenoxy)propyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt sa získa vo forme oleja použitím medziproduktu 21b).
NMR zahŕňa d 2,2 (s, 3h, N-CH3), 3.85 - 3,9 (s, 3h, OCH3) a 3,9 (s, 6H, 2 x OCH3).
c) N-/3-(4-Amino-3-etylfenoxy)propyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt sa získa vo forme oleja použitím medziproduktu 21 d).
NMR zahŕňa d 2,0 (s, 3h, N-CH}), 2,2 (s, 3H, N-CH3) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 23 Dietyl-(3-metyl-4-nitrobenzenyl)malonát
K roztoku etoxidu sodíka, pripraveného z 1,35 g sodíka v 30 ml etanolu sa pridá 9,2 ml dietylmalonátu, a potom sa po kvapkách pridá ešte 13,4 g 3-metyl-4-nitrobenzylbromidu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom 30 minút pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa odparí. Odparok sa zmieša s vodou a hexánom, vytvorená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí, čím sa získajú 4 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa d 1,15 (t, 6H, 2 x CH3-CH2), 2,5 (s, 3H, CH3-Ar), 3,16 (s, 2H, CH2-Ar), 4,0 (q, 411, 2 x CH2-CH3), 7,0 (m, 2H,Ar), 7,7 (d, 1H, Ar).
Medziprodukt 24
Kyselina 3-(3-metyl-4-nitrofenyl)propiónová g medziproduktu 23 sa po kvapkách pridajú k roztoku 3,1 g hydroxidu draselného vo vode a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa zriedi vodou, premyje sa dietyléterom a okysli zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii dietyléterom a zahustení extraktu sa koncentrát zahrieva 3 hodiny na teplotu 130 “C, čím sa získa 2,3 g výsledného produktu vo forme žltej tuhej látky.
NMR (CDC13) zahŕňa d 2,5 (s, 3H, CH3) a 2,9 (m, 4H, 2 x x CH2).
Medziprodukt 25
a) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-4-nitrobenzénetánamid
Zmes 2 g medziproduktu 9a) a 1,6 g 1-hydroxybenzotriazolu v 35 ml DMF sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1,9 g medziproduktu 20b) v 20 ml DMF a potom ešte 2,1 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a materiál sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené a vysušené organické extrakty sa odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3, čím sa získa 1,7 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa signál pri 1640 cm’1 (CO).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 25a) je možné pripraviť tiež nasledujúce zlúčeniny.
b) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-3-metoxy-4-nitrobenzénetánamid
Výsledný produkt je možné získať použitím medziproduktu 9b) a medziproduktu 20b).
IR zahŕňa signál pri 1645 cm’1 (CO).
c) N-/(3,4-DimetoxyIényl)metyl/-N-metyl-3-metyl-4-nitrobenzénpropánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné získať použitím medziproduktov 24 a 20b).
NMR (CDClj) zahŕňa d 2,5 (s, 3h, -CHj), 2,9 (s, 3H, N-CH3), 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 26
a) 4-Amino-3-metyl-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénetánamid
Roztok 1,7 g medziproduktu 25a) v 60 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,25 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenej absorpcii vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 1,4 g produktu vo forme oleja.
ÍR zahŕňa signály pri 3450 až 3350 cm'1 (NH2) a 1630 cm'1 (CO).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 26a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny.
b) 4-Amino-3-metoxy-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénetánamid
Výsledný produkt je možné získať použitím medziproduktu 25b).
ÍR zahŕňa signály pri 3450 až 3350 cm'1 (NH2) a 1625 cm’1 (CO).
c) 4-Amino-3-metyl-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamid
Výsledný produkt je možné získať použitím medziproduktu 25c).
NMR zahŕňa d 2,1 (3H, s, CH3), 2,75 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Medziprodukt 27
a) 4-Amino-3-metyl-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénetánamid
Roztok 1,4 g medziproduktu 26a) v 50 ml THF sa po kvapkách pridá za miešania k suspenzii 0,7 g litno-hlinitého hydridu v 30 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu Celitu, premyje sa THF, odparí a extrahuje éterom. Éterové extrakty sa spoja, vysušia a odparia, čím sa získa 1 g produktu vo forme oleja. IR zahŕňa signál pri 3450 až 3350 cm’1 (NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 27a) je možné získať tiež nasledujúce zlúčeniny.
c) 4-Amino-3-metoxy-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)-metyl/-N-metyl-benzénpropánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 26c).
IR zahŕňa signál pri 3455 - 3345 cm’1 (NH2).
d) 4-Amino-3-metyl-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-benzénpropánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 26c).
NMR zahŕňa d 2,0 (3H, s, -CH3), 2,1 (3 H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OCH3).
Medziprodukt 28 N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-3-metoxy-4-nitrobenzén-2-propénamid
Zmes 3 g medziproduktu 12 a 1,95 g 1-hydroxybenzotriazolu v 100 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 2,5 g medziproduktu 20b) a 2,95 g dicyklohexylkarbodiimidu, a potom sa zmes mieša ešte 16 hodín pri teplote, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok kyseliny chlorovodíkovej, a potom ešte zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Odparok sa čisti chroma tografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije etylacetát, čím sa získa 4,4 g výsledného produktu.
NMR zahŕňa d 2,9 (3H, s, N-CH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,9 (6H, s, 2 x OCH3).
Medziprodukt 29 4-Amino-3-metoxy-N-/(3,4-dimetoxyfcnyl)mctyl/-N-metylbcnzénpropánamid
Roztok 8,4 g medziproduktu 28 v 100 ml zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 1 sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,3 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 7,3 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa signály pri 3450 - 3350 cm'1 (NH2) a 1635 cm-1 (CO).
Medziprodukt 30 4-Amino-3-metoxy-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-Nmetylbenzénpropánamín
Roztok 7,32 g medziproduktu 29 v 100 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách za miešania pridá k suspenzii 2,3 g lítno-hlinitého hydridu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti a zmes sa 1 hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá 20 ml vody a zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu, premyje sa dietyléterom, zahusti a extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným, odparí a produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, čím sa získa 2,5 g produktu vo forme oleja.
Medziprodukt 31
a) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl-N-metyl-4-nitrobenzénbutánamid
Zmes 31 g kyseliny 4-nitrobenzénbutánovej a 200 ml tionylchloridu sa jednu hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa roztok odparí a znovu odparuje spoločne s benzénom, čim sa získa olej, ktorý sa rozpustí v 100 ml acetónu a roztok sa po kvapkách pridá za miešania k zmesi 28,6 g medziproduktu 20b) a 35 g hydrogénuhličitanu sodného v 150 ml acetónu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ešte 4 hodiny mieša, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa vleje do vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí, čím sa získa 42,5 g výsledného produktu vo forme oleja. Po prekryštalizovaní z etanolu sa produkt získa ako tuhá látka s teplotou topenia 90 °C.
b) N-/(3,4-Dimetoxy)metyl/-N-metyl-4-nitrobenzénetánamid
Zmes 22 g kyseliny 4-nitrobenzénovej a 200 ml tionylchloridu sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa odparí, a potom odparuje súčasne s benzénom, čim sa získa olej, ktorý sa rozpustí v 100 ml acetónu a roztok sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 22 g medziproduktu 20b) a 15,3 g hydrogénuhličitanu sodného v 100 ml acetónu pri teplote miestnosti. Zmes sa ešte 6 hodín mieša, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa vleje do vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa najprv premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, a potom ešte vodou, vysuší sa a odparí, čím sa získa 22,3 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrchol pri 1650 cm’1 (CO).
Obdobným spôsobom ako medziprodukty 31a) a 31b) je možné pripraviť aj nasledujúce amidy:
c) N-/2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/-N-metyl-4-nitrobenzénbutánamid
Výsledný produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénbutánovej a medziproduktu 20a).
d) N-/2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/-N-metyl-4-nitrobenzén-propánamid
Výsledný produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénpropiónovej a medziproduktu 20a). ÍR zahŕňa vrchol pri 1640 cm'1 (CO).
e) N-/2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/-N-metyl-4-nitrobenzénetánamid
Výsledný produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénoctovej a medziproduktu 20a). ÍR zahŕňa vrchol pri 1650 cm'1 (CO).
f) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-4-nitrobenzénpropánamid
Výsledný produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénpropiónovej a medziproduktu 20b). IR zahŕňa vrchol pri 1640 cm'1 (CO).
g) N-/(4-Metoxyfenyl)metyl/-N-metyl-4-nitrobenzénpropánamid
Produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénpropiovej a medziproduktu 20d). ÍR zahŕňa vrchol pri 1640 cm’1 (CO).
h) N-/2-(4-Metoxyfenyl)etyl/-N-metyl-4-nitrobenzénbutánamid
Produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénbutánovej a medziproduktu 20e). ÍR zahŕňa vrchol pri 1650 cm'1 (CO).
i) N-/(4-Fluórfcnyl)mctyl/-N-metyl-4-nitrobenzénbutánamid
Produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénbutánovej a medziproduktu 20c).
ÍR zahŕňa vrchol pri 1640 cm'1 (CO).
j) N-//4-(Metyltio)fenyl/metyl/-N-metyl-4-nitrobenzénbutánamid
Produkt vo forme oleja sa získa použitím kyseliny 4-nitrobenzénbutánovej a medziproduktu 20f).
IR zahŕňa vrchol pri 1640 cm’1 (CO).
k) N-/2-(4-Metoxyfenyl)etyl/-N-metyl-4-nitrobenzénetánamid
Produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím kyseliny 4-nitrobenzénoctovej a medziproduktu 20e). IR zahŕňa vrchol pri 1650 cm'1 (CO).
l) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-4-nitrobenzénpentánamid
Produkt vo forme oleja je možné získať použitím kyseliny 4-nitrobenzénpentánovej a medziproduktu 20d). IR zahŕňa vrchol pri 1650 cm'1 (CO).
Medziprodukt 32
a) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénbutánamid g medziproduktu 31a) sa rozpustí v zmesi 300 ml metanolu a 160 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly pridá 21 g práškového železa a reakčná zmes sa I hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí a alkalizuje roztokom hydroxidu sodného. Pridá sa liter etylacetátu a zmes sa prefiltruje. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa 30 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrcholy pri 1630 cm'1 (CO), 3350 - 3430 cm’1 (NH2).
b) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénetánamid g medziproduktu 31b) sa rozpustí v zmesi 300 ml metanolu a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly pridá 18 g práškového železa a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí, alkalizuje roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa 14 g produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrcholy pri 1620 cm'1 (CO) a 3350 - 3450 cm’1 (NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukty 32a) a 32b) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
c) 4-Amino-N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénbutánamid
Produkt vo forme oleja jc možné pripraviť použitím medziproduktu 31c).
ÍR zahŕňa vrcholy pri 1630 cm'1 (CO) a 3330 - 3420 cm'1 (NH,).
d) 4-Amino-N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénpropánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 31 d).
IR zahŕňa vrcholy pri 1630 cm'1 (CO) a 3340 až 3420 cm'1 (NH,).
e) 4-Amino-N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénetánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 31 e).
IR zahŕňa vrcholy pri 1640 cm'1 (CO) a 3330 až 3420 cm'1 (NH,).
f) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 31í).
IR zahŕňa vrcholy pri 1640 cm’1 (CO) a 3350 až 3440 cm'1 (NH2).
g) 4-Amino-N-/(4-metoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 31 g).
IR zahŕňa vrcholy pri 1650 cm'1 (CO) a 3330 až 3420 cm'1 (NH2).
h) 4-Amino-N-/2-(4-metoxyfcnyl)-etyl/-N-mctylbenzénbutánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 31 h).
IR zahŕňa vrcholy pri 1640 cm’1 (CO), 3340 až 3430 cm'1 (NH2).
i) 4-Amino-N-/(4-fluorenyl)metyl/-N-metylbenzénbutánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 31 i).
IR zahŕňa vrcholy pri 1640 cm'1 (CO), 3340 až 3430 cm'1 (NH3).
j) 4-Amino-N-//4-(metyltio)fenyl/metyl/-N-metylbenzénbutánamid
Výsledný produkt vo forme oleja jc možné pripraviť použitím medziproduktu 3 lj).
ÍR zahŕňa vrcholy pri 1640 cm'1 (CO), 3340 až 3430 cm’1 (NH2).
k) 4-Amino-N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-N-metylbcnzcnetánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 3 lk).
IR zahŕňa vrcholy pri 1635 cm'1 (CO), 3340 až 3440 cm’1 (NH2).
l) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyI/-N-metylbenzénetánamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 311).
ÍR zahŕňa vrcholy pri 1635 cm’1 (CO), 3340 až 3420 cm'1 (NH2).
Medziprodukt 33
a) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénbutánamín
Roztok 30 g medziproduktu 32a) v 150 ml THF sa po kvapkách pridá za miešania k suspenzii 10 g lítno-hlinitého hydridu v 150 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, zmes sa prefiltruje, premyje sa THF, odparí a extrahuje éterom. Eterové extrakty sa spoja, vysušia a odparia, čím sa získa 21 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrchol pri 3370 - 3440 cm’1 (NH2).
b) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)mctyl/-N-mctylbcnzénetánamín
Roztok 14 g medziproduktu 32b) v 100 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii 8 g lítno-hlinitého hydridu v 100 ml THF pri teplote miestnosti, a potom sa zmes 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Ku schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, zmes sa prefiltruje, premyje sa THF, odparí a extrahuje éterom. Éterové extrakty sa spoja, vysušia a odparia, čím sa získa 9,5 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3430 cm’1 (NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukty 33a) a 33b) je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
c) 4-Amino-N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénbutánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32c).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3430 cm’1 (NH2).
d) 4-Amino-N-2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénpropánamín
Výsledný produkt je možné získať vo forme oleja použitím medziproduktu 32d).
ÍR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3460 cm-1 (NH2).
e) 4-Amino-N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32c).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3430 cm'1 (NH2).
f) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť z medziproduktu 32f).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3440 cm'1 (NH2).
g) 4-Amino-N-/(4-metoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32g).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 - 3430 cm'1 (NH2).
h) 4-Amino-N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénbutánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32h).
IR zahŕňa vrchol pri 3380 - 3460 cm'1 (NH2).
i) 4-Amino-N-/(4-fluórfenyl)metyl/-N-metylbenzénbutánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32i).
IR zahŕňa vrchol pri 3350 až 3430 cm-1 (NH2).
j) 4-Amino-N-//4-(mctyltio)fenyl/metyl/-N-metylbenzénbutánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32j).
IR zahŕňa vrchol pri 3350 až 3430 cm’1 (NH2).
k) 4-Amino-N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-N-metylbenzénetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 32k).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3440 cm'1 (NH2).
l) 4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpentánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 321).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3440 cm'1 (NH2).
Medziprodukt 34
a) N-/2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Zmes 51 g kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a tionylchloridu sa 2 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa odparí, a potom ešte súčasne odparuje s benzénom, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa rozpustí v 250 ml acetónu a roztok sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 50 g medziproduktu 20a) a 22 g hydrogénuhličitanu sodného v 250 ml acetónu pri teplote miestnosti. Zmes sa ešte 4 hodiny mieša, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje najprv zriedeným roztokom hydroxidu sodného, a potom vodou, vysuší sa a odparí. Prekryštalizovaním z etanolu sa získa 82 g výsledného produktu s teplotou topenia 121 °C.
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 34a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny.
b) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný' produkt s teplotou topenia 130 °C sa získa použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a medziproduktu 20b).
c) N-Metyl-2-(4-nitrofenoxy)-N-(fenylmetyl)acetamid
Výsledný produkt s teplotou topenia 98 °C sa získa použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a N-inetylbenzénmetánamínu
d) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)-metyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyltio)acetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné získať použitím kyseliny (4-nitrofenyltio)octovej a medziproduktu 20b).
NMR zahŕňa signály pri d 3,0 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, OCH3).
e) N-/2-(4-Metoxyfenyl)etyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenoxy)-acetamid
Výsledný produkt s teplotou topenia 107 °C je možné pripraviť použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a medziproduktu 20e).
í) N-/(4-Metoxyfenyl)metyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou topenia 120 °C sa získa použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a medziproduktu 20d).
g) N-Metyl-N-/(4-metylfenyl/metyl-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou topenia 126 °C je možné pripraviť použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a medziproduktu 20g).
h) N-Metyl-N-//4-(metyltio)fenyl/metyl/-2-(4-nitrofenoxy)acetamid
Výsledný produkt s teplotou topenia 122 °C je možné pripraviť použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a medziproduktu 200.
i) N-Etyl-2-(4-nitrofenoxy)-N-(fenylmetyl)acetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím kyseliny (4-nitrofenoxy)octovej a N-etylbenzénmetánamínu.
IR zahŕňa vrchol pri 1655 cm’1 (CO).
Medziprodukt35
a) 2-(4-Aminofenoxy)-N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/-N-metylacetamid
Roztok 37,5 g medziproduktu 34a) v 350 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 3,5 g 10 % paládia na aktívnom uhli. Po ukončenej absorpcii vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 34 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrcholy pri 1650 cm'1 (CO), 3340 až 3400 cm1 (NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 35a) je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
b) 2-(4-Aminofenoxy)-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyiacetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34b).
IR zahŕňa vrcholy pri 1650 cm’1 (CO), 3340 až 3400 cm’1 (NH2).
c) 2-(4-Aminofcnoxy)-N-metyl-N-(fenylmetyl)acetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34c).
IR zahŕňa vrcholy pri 1660 cm'1 (CO), 3300 až 3420 cm'1 (NH2).
d) 2-(4-Aminofenyltio)-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylacetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34d).
IR zahŕňa vrcholy pri 1645 cm'1 (CO), 3350 cm’1 (NH2).
e) 2-(4-Aminofenoxy)-N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-N-metylacetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34e).
IR zahŕňa vrcholy pri 1630 cm’1 (CO), 3350 až 3420 cm’1 (NH2).
2-(4-Aminofcnoxy)N-/(4-metoxyfenyl)metyl/-N-metylacetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 340.
ÍR zahŕňa vrcholy pri 1650 cm’1 (CO), 3340 - 3430 cm’1 (NH2).
g) 2-(4-Aminofenoxy)-N-metyl-N-/(4-metylfenyl)metyl/acetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34g).
IR zahŕňa vrhcoly pri 1650 cm’1 (CO), 3350 - 3420 cm’1 (NH,).
h) 2-(4-Aminofenoxy)-N-metyl-N-//4-(metyltio)fenyl/metyl/acetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34h).
IR zahŕňa vrcholy pri 1660 cm'1 (CO), 3340 až 3420 cm’1 (NH,).
i) 2-(4-Aminofenoxy)-N-etyl-N-(fenylmetyl)acetamid
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 34i).
IR zahŕňa vrcholy pri 1650 cm'1 (CO), 3350 až 3430 cm'1 (NH2).
Medziprodukt 36
a) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénetánamín
Roztok 20 g medziproduktu 35a) v 200 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii lítno-hlinitého hydridu v 100 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa ku schladenej zmesi pridá voda a zmes sa prefiltruje, premyje sa THF, odparí a extrahuje éterom. Éterovc extrakty sa spoja, vysušia a odparia, čím sa získa 11 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrchol pri 3350 až 3430 cm'1 (NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 36a) je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
b) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35b).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3420 cm’1 (NH2).
c) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35c).
IR zahŕňa vrchol pri 3330 - 3420 cm'1 (NH2).
d) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35d).
NMR zahŕňa signály pri d 2,30 (3H, s, N-CH3), 3,85 (6H, s, OCH3).
e) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-4-metoxy-N-metylbenzénetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35e).
IR zahŕňa vrchol pri 3340 až- 3430 cm'1 (NH2).
f) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-4-metoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 3 5 f).
IR zahŕňa vrchol pri 3350 až 3430 cm'1 (NH2).
g) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/4-metyl-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35g).
IR zahŕňa vrchol pri 3350 až 3430 cm'1 (NH2).
h) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-N-mctyl-4-(mctyltio)-benzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35h).
IR zahŕňa vrchol pri 3350 až 3420 cm'1 (NH2).
i) N-/2-(4-Aminofenoxy)etyl/-N-etylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 35i).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3430 cm'1 (NH2).
Medziprodukt 37
a) 3,4-Dimetoxy-N-metyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzénetánamín
Zmes 18,7 g l-(3-brómpropoxy)-4-nitrobenzénu a 14,1 g medziproduktu 20a) sa 30 minút zahrieva na teplotu 140 °C, a potom sa zmes zriedi s vodou. Po extrakcii dichlórmetánom sa organická fáza premyje vodou, vysuš! a odparí. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu 95 : 5 ako elučného činidla, čim sa získa 18 g produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa signál pri d 2,38 (3h, s, N-CH3).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 37a) je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
b) 4-Metoxy-N-metyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzénetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím l-(3-brómpropoxy)-4-nitrobenzénu a medziproduktu 20e).
NMR zahŕňa signál pri d 2,40 (3h, s, N-CH3).
c) 2,4-Dimetoxy-N-metyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja sa získa použitím 1-(3-brómpropoxy)-4-nitrobenzénu a medziproduktu 20b). NMR zahŕňa signál pri d 2,40 (3h, s, N-CH3).
d) 3,4-Dimetoxy-N-metyl-N-/3-/(4-nitrofenyl)tio/propyl/benzénmetánamin
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím l-/(3-brómpropyl)tio/-4-nitrobenzénu a medziproduktu 20b).
NMR zahŕňa signál pri d 2,40 (3H, s, N-CH3).
Medziprodukt 38
a) N-/3-(4-Aminofenoxy)propyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénetánamín
Roztok 18 g medziproduktu 37a) v 200 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor ofiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 15 g produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrchol pri 3300 - 3370 cm’1 (NH2).
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 38a) je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
b) N-/3-(4-Aminofenoxy)propyl/-4-metoxy-N-metylbenzénetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 37b).
IR zahŕňa vrchol pri 3350 - 3430 cm'1 (NH2).
c) N-/3-(4-Aminofenoxy)propyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 37c).
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3430 cm'1 (NH2).
d) N-/3-/(4-Aminofenyl)tio/propyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Výsledný produkt vo forme oleja je možné pripraviť použitím medziproduktu 37d).
IR zahŕňa vrchol pri 3370 až 3450 cm’1 (NH2).
Medziprodukt 39
Kyselina 9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxylová
i) Kyselina 2-/(2-kamoxyfenyl)amino/-5-(metyltio)benzoová
Zmes 10 g kyseliny 2-chlór-5-(metyltio)benzoovej, 7 g kyseliny antranilovej, 14 g uhličitanu draselného a 1 g medi v 100 ml 2-(2-metoxyetoxy)etanolu sa 24 hodín zahrieva na teplotu 180 °C. Potom sa pridá 400 ml vody a katalyzátor sa odfiltruje. Filtrát sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, vysuší a nechá kryštalizovať z metanolu, čím sa získa 4,5 g výsledného produktu vo forme kryštalickej látky. IR zahŕňa vrchol pri 3300 cm-1 (NH) a 1700 cm'1 (CO2H).
ii) Kyselina 9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxylová g produktu zo stupňa i) v 6 ml oxychloridu fosforečného sa 1 hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom schladí na 0 °C a pomaly sa pridá 15 ml vody. Potom sa zmes 10 minút zahrieva na teplotu 100 °C, potom sa vleje do ľadovej drviny. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a nechá kryštalizovať z metanolu, čím sa získa 1,6 g výsledného produktu. IR zahŕňa vrcholy pri 1690 cm'1 (CO2H) a 1620 cm'1 (CO).
Medziprodukt 40
N-/4-(3-Brómpropoxy)fenyl/-9,10-9-oxo-4-akridínkarboxamid
i) N-/4-(3-Brómpropoxy)fenyl/acetamid
Zmes 10 g N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu a 11 g uhličitanu draselného v 200 ml DMF sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 35 ml 1,3-dibrómpropánu a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje najskôr zriedeným hydroxidom sodným, potom vodou, vysuší sa a odparí, čím sa získa tuhá látka, z ktorej sa po rozotrení s hexánom získa 14 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 °C.
ii) 4-(3-Brómpropoxy)benzénamín
Zmes 13 g produktu zo stupňa i) a 200 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa 2 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po schladení sa zmes alkalizuje roztokom hydroxidu sodného, a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí, čím sa získa 7 g produktu vo forme oleja.
IR zahŕňa vrchol pri 3360 až 3450 cm'1 (NH).
iii) N-/4-(3-Brómpropoxy)fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,1 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g produktu zo stupňa ii), a potom ešte 1,3 g dicyklohexylkarbodiimidu, zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 0,5 g výsledného produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z acetonitrilu. Teplota topenia je 126 °C.
Medziprodukt 41 N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-4-nitrofenylaminokarbonylmetánamin
Zmes 2,8 g medziproduktu 20b), 3 g medziproduktu 56 a 2,3 uhličitanu draselného v 50 ml DMF sa 24 hodín zahrieva na teplotu 60 °C. Potom sa zmes odparí, odparok sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje vodou, vysuší a odparí na tuhú látku, ktorá sa nechá prekryštalizovať z dietyléteru, čím sa získa 3,7 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 °C.
Medziprodukt 42 N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-4-aminofenylamino-karbonylmetánamín
Roztok 3,6 g medziproduktu 41 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 500 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa
3,5 g výsledného produktu.
NMR zahŕňa signály pri d 2,5 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, OCH3).
Medziprodukt 43 N-/2-(4-Aminofenylamino)etyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Roztok 3,5 g medziproduktu 42 v 50 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii lítno-hlinitého hydridu v 30 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 48 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, a potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa odparí do sucha a odparok sa podrobí chromatografli na stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu ako elučného činidla, čím sa získa 1,4 g produktu.
NMR zahŕňa signály pri d 2,15 (3H, s, N-CH3), 2,5 a 3,0 (4H, 2t, -CH2-CH2), 3,7 (6H, s, OCH3).
Medziprodukt 44
Kyselina 9,10-dihydro-5,7-dimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylová
Zmes 5,8 g kyseliny jodoizoftalovej, 4,3 g 2,4-dimetoxyanilínu a 1 g chloridu med’ného v 20 ml 2,3-butándiolu a 10 ml toluénu sa zahrieva na 120 °C. Po oddestilovaní väčšiny toluénu sa pridá 10 ml N-etylmorfolínu a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 120 °C. Po schladení a zriedení 2N roztokom uhličitanu draselného sa roztok prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa okyslí pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zelenkastá zrazenina sa odfiltruje.
g produktu sa zahrievajú v 50 g kyseliny polyfosforečnej 1,5 hodiny na teplotu 120 °C, čím sa získa výsledný produkt, ktorý sa vyzráža pridaním vody a čistí rozpustením v IN hydroxidu sodného a opätovným zrážaním kyselinou octovou s pH 4. Získa 1,5 g tuhého produktu.
Analýza pre C16H13NO5.0,5 ll2O vypočítané C 62,3, H 4,6, N 4,5 % nájdené C 62,1, H 4,6, N 4,3 %.
Obdobným spôsobom ako medziprodukt 44 jc možné pripraviť aj nasledujúce kyseliny:
Medziprodukt 45
Kyselina 9,10-dihydro-6,7,8-trimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylová
1,5 g výsledného produktu je možné pripraviť z 3,8 g
3,4,5-trimetoxyanilínu a 5 g kyseliny 2-jodoizoftalovej. IR zahŕňa vrchol pri 1620 cm1 (CO).
Medziprodukt 46
-(2-Brómety ljnitrobenzén
0,94 ml bromidu fosforitého sa po kvapkách pridá k roztoku 5 g 3-nitrofenetylalkoholu v 30 ml bezvodového dietyléteru pri teplote 0 °C. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá roztok uhličitanu draselného, a potom ešte voda. Organická vrstva sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa 4,51 g produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa signály pri d 3,25 (m, 2H, CH2-Ph) a 3,55 (m, 2H, CH2-Br).
Medziprodukt 47
a) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-3-nitrobenzénetánamín
Zmes 2,2 g medziproduktu 46, 1,71 g medziproduktu 20b) a 1,58 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF sa zahrieva 36 hodín na teplotu 60 °C. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje metylénchloridom, Organické extrakty sa vysušia, odparia a čistia chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu 99 : 1, čím sa získa 1 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,2 (s, 3H, N-CH;), 3,7 (s, 6H, 2 x OCHj).
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu:
b) N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-3-(3-nitrofenoxyjpropánamín
Výsledný produkt je možné pripraviť použitím 3-(3-brómpropoxyjnitrobenzénu a medziproduktu 20b). NMR zahŕňa signály pri d 2,2 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (s, 2H, N-CHj-Ph) a 3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 48
a) 3-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénetánamín
Roztok 1 g medziproduktu 47a) v 50 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,15 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 0,8 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,25 (s, 3H, N-CH3), 3,4 (s, 211, NH2)a3,8 (s, 6H, 2 x OCH3).
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu:
b) N-/3-(3-Aminofenoxy)-propyl/-3,4-dimetoxy-N-metyl-benzénmetánamín
Výsledný produkt je možné pripraviť použitím medziproduktu 47b).
NMR zahŕňa signály pri d 2,2 (s, 3H, N-CH3), 2,7 (s, 2H, NH2), 3,4 (s, 2h, N-CH2Ph) a 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 49 N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-N-metyl-3-(3-nitrofenyl)-2-propénamid
Zmes 10 g kyseliny 3-nitroškoricovej a 8,26 g 1-hydroxybenzotriazolu v 100 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 9,2 g medziproduktu 20b), a potom ešte 10,63 g dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 16 hodín, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok kyseliny chlorovodíkovej, potom zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 15,63 g produktu.
NMR zahŕňa signály pri d 3,1 (s, 3H, N-CH3) a 3,75 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 50
3-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamid
Roztok 10 g medziproduktu 49 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a mctanolu 98 : 2, čím sa získa 5,56 g produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,7 (s, 2H, N-CH3) a 3,65 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 51 3-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N-metylbenzénpropánamín
Roztok 5 g medziproduktu 50 v 100 ml THF sa po kvapkách za miešania pridá k suspenzii lítno-hlinitého hydridu v množstve 2,31 g v 80 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu varu pod sparným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá 20 ml vody a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, piidá sa voda a zmes sa extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa vysuší, odparí a produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 97 : 3, čím sa získa 2,46 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,1 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (s, 2H, N-CH2-Ph) a 3,7 (s, 6H, 2 x OCH3).
Medziprodukt 52
4-(3 -Metoxy-4-nitrofenyl)-3-butén-1 -ol
Wittigovou reakciou v 100 ml THF použitím 2 g 3-metoxy-4-nitrobenzaldehydu (1) a 5,3 g 3-hydroxypropyltrifenylfosfóniumbromidu (2) za prítomnosti 1,6 M roztoku n-butyllítia v 16,5 ml hexánu sa získa 2,6 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 3,4 (2H, t, CH2OH), 3,6 (3H, s, OCH3).
(1) CA113 (19): 171567 w (2) A. R. Hands a S. J. Mercer, J. Chem. Soc. (c), (1968) 2448.
Medziprodukt 53
0,33 ml bromidu fosforitého sa po kvapkách pridá k roztoku 2,6 g medziproduktu 52 v 10 ml bezvodného dietyléteru pri teplote 0 °C. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje IM roztokom uhličitanu draselného a vodou. Organická vrstva sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa 3,3 g výsledného produktu vo forme žltého oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 3,35 (2H, t, CH2-Br), 3,8 (3H, s, O-CH3).
Medziprodukt 55
4-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-3-metoxy-N-metyl-benzénbutánamín
Roztok 1,2 g medziproduktu 54 v zmesi 50 ml etanolu a 20 ml etylacetátu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenej absorpcii vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok odparí, čím sa získa 1 g výsledného produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa signály pri d 2,1 (3H, s, N-CH3), 3,65 (3H, s, O-CH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCHj).
Medziprodukt 56
2-Chlór-N-(4-nitrofenyl)acetamid ml chlóracetylchloridu sa po kvapkách za miešania pridá k zmesi 18,8 g uhličitanu draselného a 15 g 4-nitroanilínu v 100 ml DMF, zmes sa udržuje na teplote miestnosti, a potom sa vleje do ľadovej drviny. Vytvorená žltá tuhá látka sa oddelí a nechá sa kryštalizovať z toluénu, obsahujúceho 10 % izopropylalkoholu, čím sa získa 10 g výsledného produktu s teplotou topenia 180 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 4,1 (2H, s, COCH2C1), 7,4 - 8,1 (4H, m, aromatické látky), 10,3 (1H, bs, NH).
SK 280864 Β6
Medziprodukt 57
3,4-Dihydro-6,7-dimetoxy-N-(4-nitrofenyl)-2-(lH)-izochinolínacetamid
Zmes 10,3 g medziproduktu 56, 8 g uhličitanu draselného a 9,3 g l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu v 100 ml DMF sa zahrieva cez noc na teplotu 60 °C. Po schladení sa reakčná zmes vleje do ľadu a nerozpustný materiál sa oddelí a suší, čím sa získa výsledný produkt s teplotou tavenia 173 až 178 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,8 (4H, s, 2 x CH2), 3,2 (2H, s, COCH2-N), 3,7 (2H, s, N-CH2-Ph), 3,7 (6H, m, 2 x OCH3),
6,2 - 8,15 (6H, m, aromatické látky), 9,3 (IH, bs, NHCO).
Medziprodukt 58 N-(4-Aminofenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-2-( 1H)izochi-nolínacetamid
Suspenzia 15 g medziproduktu 57 a 1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí v 200 ml etanolu sa mieša pri teplote miestnosti pri mierne zvýšenom tlaku vodíka. Po 2 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a premyje zmesou dichlórmetánu a metanolu 9:1. Filtrát a premývacia kvapalina sa odparia a kryštalický odparok sa premyje etanolom a usuší, čím sa získa 10,6 g výsledného produktu s teplotou topenia 158 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,8 (4H, s, 2 x CHZ), 3,15 (2H, s, CO-CHj-N), 3,6 (2H, s, Ph-Ch2-n), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 6,15 - 7,3 (6H, m, aromatické látky), 8,65 (IH, bs, CONH).
Medziprodukt 59
N-/2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/-1,4-benzéndiamín
Roztok 35,4 ml IM boránu v tetrahydrofuráne sa pridá k miešanému roztoku 2 g medziproduktu 58 v 150 ml THF. Zmes sa 4 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa schladí, pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková tak, žc vznikne 3N roztok tejto kyseliny, a potom sa zmes znova zahrieva 15 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá 10N hydroxid sodný a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa odparok, ktorý sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije toluén a izopropylamín 95 : 5, čím sa získa 1,2 g výsledného produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa signály pri d 2,6 (4H, bs, Ph-CH2-CH2-n), 3,45 (4H, s, CH2-NHPh a PhCH2-N), 3,6 (6H, s, 2 x x OCH3), 6,3 (6H, s, aromatické látky).
Medziprodukt 60 4-/2-(2,3-Dihydro-5,6-dimetoxy-lH-izoindol-2-yl)etyl/-benzénamín
2,35 g 4,5-bischlórmetylveratrolu (S. H. Wood, M. A. Penny a C. C. Tung, J. A. C. S. (1950), 72, 2989 - 2991) sa pridá pri teplote miestnosti k 5 ml miešanej suspenzie 50 % vodného hydroxidu sodného, 25 ml toluénu, 1,5 g 4-aminofenyletylaminu a 0,2 g Aliquat. Heterogénna zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije metyléndichlorid a metanol 95 : 5, čím sa získa 0,6 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 150°C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,7 (4H, m, Ph-CH2-CH-N), 4,6 (2H, bs, NH2), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 3,8 (4H, s, 2 x N-CH2-Ph), 6,2 - 7,0 (6H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 61
1- (4-Nitrofenyl)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etanónhydrobromid
Roztok 15,63 g 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu a 16,47 g 2-bróm-4-nitroacetofenónu v zmesi 150 ml etanolu a 150 ml metylénchloridu sa 24 hodín zahrieva na 60 °C. Po schladení na teplotu miestnosti sa začnú tvoriť žlté kryštáliky. Tieto kryštáliky sa odfiltrujú a sušia vo vákuu, čím sa získa 9,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 216 °C.
NMR (D6-DMSO) zahŕňa signály pri d 3.6 (6H, s, 2 x x OCH3), 4,2 (2h, s, N-CH2-Ph), 4,95 (2H, s, CO-CH2-N),
6,6 (2H, aromatický izochinolín), 8,0 (4H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 62
3.4- Dihydro-6,7-dimetoxy-a-(4-nitrofenyl)-2(lH)-izochinolínetanol
K suspenzii 9,4 g medziproduktu 61 v 600 ml metanolu sa po častiach pridá 2,44 g borohydridu sodného a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 200 ml vody, prefiltruje a odparí vo vákuu. Odparok sa extrahuje metylénchloridom a extrakt sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa 1,15 g výsledného produktu po prekryštalizovaní z etanolu, teplota topenia je 130 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,4 - 3,1 (6H, m, 3 x CH2), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,2 (IH, bs, OH), 4,8 (IH, m, H-C-OH), 6,1 - 8,1 (6H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 63 a-(4-Aminofenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-2( 1 H)-izochinolínetanol
Roztok 2,4 g medziproduktu 62 v 200 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za prítomnosti 0,3 g 10 % paládia na aktívnom uhli. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 1,9 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 168 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,4 - 2,9 (6H, m, 3 x CH2), 3,5 (2H, bs, NH2), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,55 (IH, t, H-COH), 6,25 -7,1 (6H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 64
2- Bróm-N-metyl-N-/(4-nitrofenyl)metyl/acetamid
K roztoku 30 g brómacetylbromidu v 20 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá roztok 8,3 g N-mctyl-4-nitrobenzénmetánamínu (G. I. Wilson, J. Chem. Soc., 1926, 2461) v 10 ml metylénchloridu a 12 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa miša 5 minút pri teplote 0 °C, a potom sa pridá 20 ml vody. Metylénchloridová vrstva sa vysuší a odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu 97 : 3, čím sa získa 15 g produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa signály pri d 3,1 (3H, s, N-CH3), 3,9 (2H, s, CH2Br), 4,55 (2H, s, Ph-CH2-N), 7,0 - 8,3 (4H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 65
3.4- Dihydro-6,7-dimetoxy-N-metyl-N-/(4-nitrofenyI)metyl/-2( 1 H)-izochinol ínacetamid
Zmes 1,8 medziproduktu 64, 1,4 g 6,7-dimetoxy-l,2,3,-4-tetrahydroizochinolínu a 1,6 g uhličitanu draselného v 150 ml DMF sa mieša cez noc. Potom sa nerozpustný materiál odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa delí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa vysuší, a potom odparí za zníženého tlaku a produkt sa čistí
SK 280864 Β6 chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu 96 : 4, čím sa získa 1,65 g produktu.
NMR zahŕňa signály pri d 2,8 (4h, m, 2 x CH2), 3,0 (3H, s, N-CHj), 3,33 (2H, s, CO-CH2-N), 3,6 (2H, s, N-CH2Ph),
3.7 (6H, s. 2 x OCH3), 4,55 (2H, s, Ph-CH2-NHCO),
6.2 - 8,1 (6H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 66 N-/(4-Aminofenyl)metyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-N-metyl-2-(lH)-izochinolínacetamid
Roztok 1,65 g medziproduktu 65 v 100 ml etylacetátu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku v prítomnosti 0,34 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom prijme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 1,43 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 175 až 215 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,8 (7H, m, NCH3 a 2 x CH2),
3.2 (2H, s, CO-CH2-N), 3,5 (211, s, CH2-Ph), 3,7 (6H, s, 2 x CH3).
Medziprodukt 67 N-/(4-Aminofenyl)metyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-N-mctyl-2-( 1 H)-izochinolínetánamín
Roztok 1,49 g medziproduktu 66 v 150 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii 0,47 g lítno-hlinitého hydridu v 100 ml THF pri teplote miestnosti v priebehu štyroch hodín. K schladenej zmesi sa opatrne pridá 5 ml vody, zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší a odparí. Výsledný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a izopropylamínu 92 : 8, čím sa získa 0,7 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,15 (3H, s, N-CH3). 2,55 (8H, m, 4 x CH2), 3,55 (2H, s, NH2), 3,65 (6H, s, 2 x OCH3),
6.3 - 7,1 (6H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 68
2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-N-metyl-N-/(4-nitrofenyljmetyl/acetamid
Zmes 4,3 g medziproduktu 64, 3,26 g medziproduktu 20b) a 4,14 g uhličitanu draselného v 100 ml DMF sa mieša cez noc. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu na odparok, ktorý sa extrahuje metylénchloridom. Po premytí vodou a vysušení sa organická vrstva odparí na sirup, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a cyklohexánu 1:1, čím sa získa
5.7 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,3 (311, s, N-CII3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,5 (2h, s, Ph-CH2NHCO).
Medziprodukt 69 N-/(4-Aminofenyl)metyl/-2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-metylamino/-N-metylacetamid
Roztok 5,7 g medziproduktu 68 v 100 ml zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 1 : 2 sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku v prítomnosti 0,8 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa 5,2 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 3,8 (6H, s, 2 x OCH3), 4,5 (2H, s, Ph-Ch2-NCO).
Medziprodukt 70 N-/(4-Aminofenyl)mctyl/-N°-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-N,N°-dimetyl-1,2-etándiamín
Roztok 5,2 g medziproduktu 69 v 150 ml THF sa po kvapkách pridá pri teplote miestnosti k miešanej suspenzii g lítno-hlinitého hydridu v 50 ml THF. Po 4 hodinách sa k schladenej zmesi opatrne pridá 10 ml vody a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a odparok sa zriedi metylénchloridom a zmes sa extrahuje IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa alkalizuje IM vodným roztokom hydroxidu sodného, a potom sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší, a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes cyklohexánu, metylénchloridu a izopropylamínu v pomere 5:4:1, čím sa získajú 2 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,4 (4H, s, 2 x NCH2), 3,2 (4H, m, 2 x N-CH2-Ph), 3,6 (6H, s, 2 x OCH3), 3,85 (2H, s, NH2), 6,1 - 7,5 (7H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 71
3.4- Dimetoxy-N-metyl-N-/4-(4-nitrofenyl)-2-butenyl/-benzénmetánamín
Zmes 9 g medziproduktu 20b), 8 g uhličitanu draselného a 10 g l-chlór-4-(4-nitrofenyl)-2-buténu (Morgan a ďalší, J. Med. Chem., 8, 1986, 1398 až 1405) v 300 ml 4-metyl-2-pentanónu sa 18 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po schladení sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučného činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 97,5 : 2,5, čím sa získajú 2 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,2 (3H, s, N-CH3), 3,9 (6H, s, x OMe), 5,7 (2H, m, dvojitá vrstva), 6,9 (3H, m, aromatické Ph(OMe)2), 7,4 a 8,15 (4H, 2d, aromatické PhNO2).
Medziprodukt 72 N-/4-(4-Aminofenyl)-2-butenyl/-3,4-dimetoxy-N-metylbenzén-metánamín
1,7 g medziproduktu 71 sa rozpustí pri teplote miestnosti za miešania v zmesi 50 ml metanolu a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pomaly pridá 1,5 g práškového železa a reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí, alkalizuje pridaním hydroxidu sodného a extrahuje diétyléterom. Organická vrstva sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa 0,21 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,15 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, 2 x OMe), 5,55 (2H, m, dvojitá väzba), 6,3 - 7,2 (7H, m, aromatické látky).
Medziprodukt 73
3.4- Dimetoxy-N-metyl-N-/3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl/-benzénmetánamín
Zmes 3,6 g medziproduktu 20b), 4,8 g 1 -chlór-3-(4-nitrofenyl)-2-propénu (Cignarella a ďalší, J. Med. Chem., 8,1965,326 - 329) a 3,5 g uhličitanu draselného v 60 ml 4-metyl-2-pentanónu sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po schladení sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu 95 : 5, čím sa získa 4,9 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,25 (3H, s, NCH3), 3,2 (2H, d, N-CH2-CH=CH), 3,5 (2H, s, NCH2Ph), 3,85 (6H, s, 2 x
SK 280864 Β6 x OMe), 6,55 (2H, m, dvojitá väzba), 6,8 (3H, d, aromatické Ph(OME)2), 7,4 a 8,1 (4H, 2d, aromatické PhNO2).
Medziprodukt 74
4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-l-propenyl/benzénamín
4,8 g medziproduktu 73 sa rozpustí v zmesi 100 ml metanolu a 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly pridá 5 g práškového železa a reakčná zmes sa pol hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po schladení sa zmes odparí, zriedi sa 20 ml vody, alkalizuje roztokom hydroxidu sodného, odparí a odparok sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa 3,95 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,2 (3H, s, NCH3). 3,15 (2H, d, N-CH2-CH=CH), 3,5 (2H, s, NCH2Ph), 3,6 (2H, s, NH2),
3,8 (6H, s, 2 x OMe), 5,7 - 7,6 (9H, m, aromatické látky a dvojitá väzba).
Medziprodukt 75
1.2.3.4- Tetrahydro-6-metoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)etyl/izochinolín
Zmes 6,4 g l-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu, 4,6 g
1.2.3.4- tetrahydro-6-metoxyizochinolínu (Daniel J. Sali a Gary L. Grunewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208 - 2216) a 9,7 g uhličitanu draselného v 150 ml DMF sa mieša 15 hodín pri teplote 50 °C. Zmes sa odparí do sucha a odparok sa extrahuje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu 98 : 2, čím sa získajú 2 g výsledného produktu vo forme oleja, ktorý sa státím mení na tuhú látku.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (2H, m, N-CH2Ar), 3,7 (3H, s, OCH3).
Medziprodukt 76
4-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-metoxy-2-izochinolinyl)etyl/benzénamín
Roztok 2 g medziproduktu 75 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,2 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 1,8 g výsledného produktu vo forme oranžového oleja, ktorý sa státím mení na tuhú látku.
NMR zahŕňa signály pri d 3,4 (2H, s, NH2), 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,65 (2H, s, OCH3).
Medziprodukt 77
1.2.3.4- Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/3-(3-nitrofenyl)-1 -oxo-2-propenyl/izochinolín
Zmes 10 g kyseliny 3-nitroškoricovej a 8,2 g 1-hydroxybenzotriazolu v 100 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 10 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu, a potom ešte 10,6 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 50 °C, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, k odparku sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší a odparí, a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu 97 : 3, čím sa získa 7,8 g výsledného produktu. NMR zahŕňa signál pri d 2,85 (6h, s, OCH3).
Medziprodukt 78
2- /3-(3-Aminofenyl)-l-oxopropyl/-l,2,3,4,-tetrahydro-6,7-dimctoxyizochinolin
Roztok 7,8 g medziproduktu 77 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 6,8 g výsledného produktu.
IR-spcktrum má maximum pri CO: 1640 cm'1 a NII2: 3450 cm'1.
Medziprodukt 79
3- /3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-propyl/benzénamín
Roztok 6,8 g medziproduktu 78 v 100 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii 3 g lítno-hlinitého hydridu v 100 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, zmes sa prefilruje, odparí a odparok sa extrahuje éterom. Extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 5,4 g výsledného produktu vo forme oleja, ktorý sa státím mení na tuhú látku.
IR-spektrum zahŕňa maximum pri NH2: 3350 až 3450 cm1.
Medziprodukt 80
1-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylainino/-3-(4-nitrofenoxy)-2-propanol
Zmes 6 g l,2-epoxy-3-(4-nitrofenoxy)propánu a 5 g medziproduktu 20b) v 100 ml izopropanolu sa zahrieva 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, a potom sa zmes odparí. Olejovitý odparok sa nechá kryštalizovať z éteru, čim sa získa 8,3 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky.
NMR zahŕňa signály pri d 2,3 (3H, s, N-CH3), 3,9 (6H, s, OCH3).
Medziprodukt 81 l-(4-Aminofenoxy)-3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-2-propanol
Roztok 8 g medziproduktu 80 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,8 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Olejovitý produkt sa potom čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu 95 : : 5, čím sa získa 5,8 g výsledného produktu vo forme oleja. NMR zahŕňa signály pri d 2,25 (3H, s, N-CH3), 3,8 (6H, s, OCH3).
Medziprodukt 82
3.4.5- Trimetoxy-N-metyl-N-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/benzénmetánamín
Zmes 4,6 g l-(3-chlórpropoxy)-4-nitobenzénu, 4,1 g
3.4.5- trimetoxy-N-metylbenzénmetánamínu (Sigma) a 2,9 g uhličitanu draselného v 60 ml DMF sa zahrieva 24 hodín pri teplote 70 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší, odparí a čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, čím sa získa 5,8 g výsledného produktu vo forme žltého oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,15 (3H, s, N-CH3), 3,3 (2H, s, CH3-Ar), 3,7 (9H, s, OCH3).
Medziprodukt 83 N-/3-(4-Aminofenoxy)propyl/-3,4,5-trimetoxy-N-metylbenzénmetánamín
Roztok 5,8 g medziproduktu 82 v 100 ml etanolu pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 5,1 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 2,25 (3H, s, N-CH3), 3,5 (2H, s, CH2Ar), 3,8 (9H, s, OMe).
Medziprodukt 84
1.2.3.4- Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2/(4-metoxy-3-nitrofenyl)acetyl/izochinolín
Zmes 1,2 g kyseliny 4-metoxy-3-nitrofenyloctovej a 0,95 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,1 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu v 20 ml DMF, a potom ešte 1,2 g dicyklohexylkarbodiimidu, zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, pridá sa zriedený vodný roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 1,6 g produktu vo forme oleja, ktorý z etanolu kryštalizuje na bielu tuhú látku s teplotou topenia 175 °C.
IR spektrum má maximum pri CO: 1650 cm1.
Medziprodukt 85 2-/(3-Amino-4-metoxyfenyl)acetyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín
Roztok 1,6 g medziproduktu 84 v 50 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,3 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 1,4 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR spektrum má maxima pri CO: 1650 cm’1 aNH2: 3340 až 3440 cm1.
Medziprodukt 86
5-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/-2-metoxybenzénamín
Roztok 1,4 g medziproduktu 85 v 30 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii 0,9 g lítno-hlinitého hydridu v 50 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, zmes sa prefiltruje, odparí a extrahuje éterom. Extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 12,2 g výsledného produktu vo forme oleja, ktorý sa státím mení na tuhú látku. IR spektrum má maximum pri NH2: 3340 až 3440 cm'1.
Medziprodukt 87
1.2.3.4- Tetrahydro-2-/3-(4-nitrofenoxy)propyl/izochinolín
Zmes 10 g l-(3-brómpropoxy)-4-nitrobenzénu, 5,1 g
1.2.3.4- tetrahydroizochinolínu a 10,6 g uhličitanu draselného v 100 ml DMF sa mieša 24 hodín pri teplote 70 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší, odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4, čím sa získa 8,8 g výsledného produktu vo forme oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 4,1 (2H, t, O-CH2).
Medziprodukt 88
4-/3-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-izochinolinyl)propoxy/benzénamín
8,8 g medziproduktu 87 sa rozpustí v zmesi 80 ml metanolu a 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa po častiach pridá
7,9 g práškového železa a zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes schladí, vleje sa do ľadovej drviny, alkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa 4,5 g produktu vo forme červeného oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 3,7 (2H, s, N-Ch2Ar), 3,9 (2H, t, O-CH2).
Medziprodukt 89
1.2.3.4- Tetrahydro-7-metoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)etyl/izochinolín
Zmes 3,7 g l-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu, 2,7 g
1.2.3.4- tetrahydro-7-metoxyizochinolínu (Daniel J. Sali a Gary L. Grunewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208 - 2216) a 6,7 g uhličitanu draselného v 150 ml izopropanolu sa mieša 48 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa odparí do sucha a odparok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, čím sa získa 1,6 g výsledného produktu vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 92 až 94 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (2H, m, N-CH2Ar), 3,7 (3.Η, s, OCH3).
Medziprodukt 90
4-/2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-7-metoxy-2-izochinolinyl)etyl/benzénamín
Roztok 1,6 g medziproduktu 89 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,16 . g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 1,4 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 82 až 84 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 3,4 (2H, s, NH2), 3,45 (2H, s, N-CH2Ar), 3,55 (3H, s, OCH3).
Medziprodukt 91
1.2.3.4- Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/2-(3-nitrofenyl)etyl/izochinolín
Zmes 2,3 g l-(2-brómetyl)-3-nitrobenzénu, 2,3 g
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínhydrochloridu a 3 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF sa 12 hodín zahrieva na 50 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode, roztok sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, čím sa získa 1,4 g výsledného produktu vo forme žltého oleja.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 3,75 (6H, s, OCH3).
Medziprodukt 92
3-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/benzénamín
Roztok 1,4 g medziproduktu 91 v 50 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,14 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 1,15 g výsledného produktu vo forme žltého oleja, ktorý sa státím mení na tuhú látku.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (211, s, N-CII2Ar), 3,75 (611, s, 0CH3), 4,5 (2H, s, NH2).
Medziprodukt 93 N-/(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/-4-metoxy-N-metyl-3-nitrobenzénetánamid
Zmes 1,2 g kyseliny 4-metoxy-3-nitrobenzénoctovej (CA 87, 84684h) a 0,95 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa 10 minút mieša. Potom sa pridá roztok 1,1 g medziproduktu 20b) v 20 ml DMF, a potom ešte 1,2 g dicyklohexylkarbodiimidu, a potom sa zmes mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, čím sa získa 1,5 g produktu vo forme oleja.
IR spektrum má maximum pri CO: 1640 cm'1.
Medziprodukt 94
3-Amino-N-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-4-metoxy-N-metylbenzénacetamid
Roztok 1,45 g medziproduktu 93 v 40 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 0,25 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 1,2 g výsledného produktu vo forme oleja.
IR spektrum má maxima pri CO: 1630 cm'1 a NH2: 3350 až 3450 cm'1.
Medziprodukt 95
3- Amino-N-/(3,4-dimetoxyfcnyl)metyl/-4-metoxy-N-metylbenzénetánamín
Roztok 1,2 g medziproduktu 94 v 30 ml THF sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii 0,9 g litno-hlinitého hydridu v 50 ml THF pri teplote miestnosti a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. K schladenej zmesi sa opatrne pridá voda, zmes sa prefiltruje, premyje sa THF, odparí a odparok sa extrahuje éterom. Extrakt sa vysuší a odparí, čím sa získa 1 g produktu vo forme oleja.
IR spektrum má maximum pri NH2: 3340 až 3450 cm'1.
Medziprodukt 96
1.2.3.4- Tetrahydro-5,6-dimetoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)etyl/izochinolín
Zmes 0,3 g l-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu, 0,25 g
1.2.3.4- tetrahydro-5,6-dimetoxyizochinolínu (R. D. Haworth, J. Chem. Soc., 2281, 1987, a Robin D. Clark, J. Med. Chem. 596 - 600, 33, 1990) a 0,5 g uhličitanu draselného v 25 ml DMF sa 3 hodiny zahrieva na 60 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode, roztok sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, čím sa získa 0,3 g výsledného produktu vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 97 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (2H, s, N-CH2Ar), 3,75 (6H, s, OCH3).
Medziprodukt 97
4- /2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/benzénamín
Roztok 0,3 g medziproduktu 96 v 20 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 30 ml 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 0,22 g výsledného produktu vo forme žltého oleja. NMR zahŕňa signály pri d 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,65 -3,85 (8H, OCH3aNH2).
Medziprodukt 98
1.2.3.4- Tetrahydro-6,7,8-trimetoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)-etyl/izochinolin
Zmes 0,34 g l-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu, 0,33 g
1.2.3.4- tetrahydro-6,7,8-trimetoxyizochinolínu (J. Chem. Soc., D, (20), 1296 - 1297, 1970) a 0,5 g uhličitanu draselného v 20 ml DMF sa zahrieva 12 hodín na 50 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí vo vode, roztok sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší, odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, čím sa získa 0,34 g výsledného produktu vo forme červenej tuhej látky s teplotou topenia 110 “C.
NMR zahŕňa signály pri d 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,70 (6H, s, OCH3), 3,75 (3H, s, OCH3).
Medziprodukt 99
4-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/benzénamín
Roztok 0,34 g medziproduktu 98 v 10 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 50 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 0,3 g produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 92 “C.
NMR zahŕňa signály pri d 3,55 (2H, s, N-CH2Ar), 3,7-3,75 (1111, OCII3aNH2).
Medziprodukt 100
1.2.3.4- T etrahydro-6,7-dimetoxy-2-/2-(4-nitrofenyl)etyl/-izochinolín
Zmes 9,64 g l-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu, 10,59 g
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínhydrochloridu a 17,38 g uhličitanu draselného v 150 ml izopropanolu sa 48 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Výsledný odparok sa rozpustí vo vode a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa olej, ktorý· v zmesi 2-propanolu a dietyléteru kryštalizuje, čím sa získa 10,27 g výsledného produktu s teplotou topenia 118 až 119 °C.
Analýza pre CI9H22N2O4 vypočítané C 66,65, H 6,48, N 8,18 % nájdené C 66,48, H 6,48, N 8,14 %.
Medziprodukt 101
4-/2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-etyl/benzénamín
Metóda a:
Roztok 20 g medziproduktu 100 v 300 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku v prítomnosti 2 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa odparí, čím sa získa 17,2 g produktu vo forme oleja, ktorý po rozotrení s hexánom tuhne.
Metóda b:
12,44 g práškového železa sa pridá po častiach pri teplote miestnosti k miešanému roztoku 14 g medziproduktu 100 v zmesi 150 ml metanolu a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa 45 minút zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa zmes schladí, vleje sa do ľadu, alkalizuje pridaním roztoku hydroxidu sodného, a potom sa zmes extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, po prekryštalizovaní z etanolu sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 128 °C.
Analýza pre C19H24N2O2 vypočítané C 73,05, H 7,74, N 8,97 % nájdené C 72,77, H 7,80, N 9,17 %.
Príklad 1
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Zmes 1,3 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,43 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1 g medziproduktu 2c) v 20 ml DMF, potom ešte 0,66 g dicyklohcxylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa preflltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený vodný roztok hydroxidu sodného, a potom sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa odparok, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu a potom sa odfiltruje, čím sa získa 0,4 g produktu s teplotou topenia 215 až 225 °C. Analýza pre C34H33N3O5 vypočítané C 72,5, H 5,9, N 7,4 % nájdené C 72,3, H 5,9, N 7,4 %.
Príklad 2
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimctoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Zmes 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,35 g 1-hydroxybenzotriazolu v 20 ml DMF sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,9 g medziproduktu 2b) v 20 ml DMF, a potom ešte 0,5 g dicyklohexylkarbodiimidu, a potom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa preflltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, k odparku sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja a odparia na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3. Výsledná tuhá látka sa nechá prekryštalizovať z acetonitrilu, a potom sa odfiltruje, čím sa získa 0,26 g produktu s teplotou topenia 199 °C.
Analýza pre C35H35N3O5S . 0,5 II2O vypočítané C 67,9, H 5,9, N 6,8, S 5,3 % nájdené C 67,7, H 5,9, N 6,6, D 5,2 %.
Príklad 3
9.10- Dihydro-5-mctoxy-9-oxo-N-/4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Zmes 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g 1-hydroxybcnzotriazolu v 30 ml DMF sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1,27 g medziproduktu 2a) v 20 ml DMF, a potom ešte 0,76 g dicyklohexánkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa preflltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia na odparok, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3. Pevný produkt sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu, a potom sa odfiltruje, čím sa získa 0,89 g výsledného produktu s teplotou topenia 190 °C.
Analýza pre C35H3SN3O6 vypočítané C 68,6, H 6,1, N 6,9 % nájdené C 68,6, H 5,9, N 6,8 %.
Príklad 4
5-Fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Zmes 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,4 g medziproduktu 2b) v 20 ml DMF, a potom ešte 0,8 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa preflltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia, čím sa získa odparok, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3. Pevný podiel sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu a odfiltruje, čím sa získa 0,28 g produktu s teplotou topenia 162 °C. Analýza pre C34H32FN3O4S vypočítané C 66,3, H 5,6, F 3,1, N 6,8, S 5,2 % nájdené C 66,1, H 5,4, F 3,0, N 6,8, S 5,3 %.
Obdobným spôsobom ako v príkladoch 1 až 4 je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 5
9.10- Dihydro-5-metyl-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,4 g medziproduktu 2b) sa po prekryštalizovani z izopropanolu získa 0,45 g výsledného produktu s teplotou topenia 155 °C.
Analýza pre C35H35N3O4S . H2O vypočítané C 68,7, H 6,1, N 6,8, S 5,2 % nájdené C 68,8, H 5,9, N 6,8, S 5,2 %.
Príklad 6
9.10- Dihydro-9-oxo-N-/4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,1 g medziproduktu 2a) sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 0,27 g výsledného produktu s teplotou topenia 220 °C.
Analýza pre C34H33N3O5.0,5 H2O vypočítané C 71,3, H 6,0, N 7,3 % nájdené C 71,4, H 5,9, N 7,3 %.
Príklad 7
9.10- Dihydro-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etoxy/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,37 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,51 g medziproduktu 2a) sa po prekryštali zovaní z izopropanolu získa 0,27 g výsledného produktu s teplotou topenia 154°C.
Analýza pre C33H31N3O5. 0,5 H2O vypočítané C 70,9, H 5,8, N 7,5 % nájdené C 70,4, H 5,7, N 7,5 %.
Príklad 8
9.10- Dihydro-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej s 1 g medziproduktu 2b) sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 0,04 g výsledného produktu s teplotou topenia 182°C.
Analýza pre C34H33N3O4S . 1,5 H2O vypočítané C 67,3, H 5,9, N 6,9, S 5,3 % nájdené C 67,3, H 5,9, N 6,9, S 5,25 %.
Príklad 9
9.10- Dihydro-5-metyl-9-oxo-N-/4-/4-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)butyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,34 g medziproduktu 2d) sa po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a acetónu získa 0,86 g výsledného produktu s teplotou topenia 140 °C.
Analýza pre C36H37N3O4. H2O vypočítané C 72,8, H 6,5, N 7,1 % nájdené C 73,1, H 6,3, N 6,8 %.
Príklad 10
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,65 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,53 g medziproduktu 5b) sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 135 °C.
Analýza pre C35H35N3O5. H2O vypočítané C 70,6, H 6,3, N 7,05 % nájdené C 70,9, H 6,0, N 6,7 %.
Príklad 11
9.10- Dihydro-5-metyl-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,61 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovcj a 0,53 g medziproduktu 5b) sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 0,45 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 °C.
Analýza pre C35H35N3O4. 0,5 H2O vypočítané C 73,7, H 6,35, N 7,4 % nájdené C 73,2, H 6,15, N 7,3 %.
Príklad 12
5-Fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej s 0,81 g medziproduktu 2c) sa po prekryštalizovaní zo zmesi acetonitrilu a izopropanolu v pomere 1 : 1 získa 0,2 g produktu s teplotou topenia 212°C.
Analýza pre C33H30FN3O4. H2O vypočítané C 69,6, H 5,6, N 7,4 % nájdené C 69,4, H 5,2, N 7,8 %.
Príklad 13
5-Fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,85 g medziproduktu 5b) sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 166 °C.
Analýza pre C34H32FN3O4. H2O vypočítané C 69,9, H 5,8, N 7,2 % nájdené C 70,3, H 5,4, N 7,2 %.
Príklad 14
9.10- Dihydro-5-metyl-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tertahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,63 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,62 g medziproduktu 2c) sa po prekryštalizovaní z etanolu získa 0,2 g výsledného produktu s teplotou topenia 175 °C.
Analýza pre C34H33N3O4. H2O vypočítané C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nájdené C 71,8, H 6,2, N 7,2%.
Príklad 15
9.10- Dihydro-N-/2-metoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinoIinyl)propyl/fenyl/-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 1 g 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej kyseliny a 0,53 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,28 g medziproduktu 16a) v 20 ml DMF, a potom ešte 0,74 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa potom premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa odparok, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa nechá prekryštalizovať z éteru za vzniku 0,54 g tuhého produktu s teplotou topenia 174 °C.
Analýza pre C36H37N3O5 vypočítané C 73,1, H 6,3, N 7,1 % nájdené C 72,9, H 6,3, N 7,4 %.
Príklad 16
9.10- Dihydro-5-metoxy-N-/2-metoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Roztok 1,28 g medziproduktu 16a) a 0,74 g dicyklohexylkarbodiimidu v 20 ml DMF sa pridá k miešanej suspenzii 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g 1-hydroxybenzenotriazolu v 20 ml DMF. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje a odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa postupne premyje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného, a potom vodou. Organická vrstva sa potom vysuší a odparí, čím sa získa odparok, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa nechá kryštalizovať z éteru za vzniku 0,43 g tuhého produktu s teplotou topenia 188 °C.
Analýza pre C36H37N3O6 vypočítané C 71,15, H 6,1, N 6,9 % nájdené C 70,9, H 6,4, N 7,0 %.
SK 280864 Β6
Obdobným spôsobom ako v príkladoch 15 a 16 je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 17
5-Fluór-9,10-dihydro-N-/2-metoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,31 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,4 g medziproduktu 8a) sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 0,2 g výsledného produktu s teplotou topenia 152 °C.
Analýza pre C35H34FN3O6. 1,5 H2O vypočítané C 65,8, H 5,8, F 2,9, N 6,6 % nájdené C 65,7, H 5,6, F 3,0, N 6,9 %.
Príklad 18
9.10- Di hydro-5-metoxy-N-/2-mety 1-4-/3 -(1,2,3,4-tertahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxy/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej s 1,3 g medziproduktu 8b) sa po prekryštalizovani zo zmesi izopropanolu a etanolu získa 0,53 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 °C. Analýza pre C36H37N3O6.0,5 H2O vypočítané C 70,1, H 6,2, N 6,8 % nájdené C 69,6, H 5,8, N 6,5 %.
Príklad 19
9.10- Dihydro-5-metyl-N-/2-metyl-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propoxy/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,4 g medziproduktu 8b) sa po prekryštalizovaní z acetónu získa 0,73 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 °C.
Analýza pre C36H37N3O5. H2O vypočítané C 70,9, H 6,4, N 6,9 % nájdené C 71,0, H 6,1, N 6,5%.
Príklad 20
9.10- Dihydro-5-metoxy-N-/2-metyl-4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,7 g medziproduktu 16c) sa po prekryštalizovani z etanolu získa 0,21 g výsledného produktu s teplotou topenia 200 až 201 °C.
Analýza pre C35H35N3O5.0,5 H2O vypočítané C 71,65, H 6,2, N 7,2 % nájdené C 71,9, H 5,9, N 6,9%.
Príklad 21
5-Fluór-9,10-dihydro-N-/2-mety 1-4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,l 0-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,25 g medziproduktu 16c) sa po prekryštalizovani z etanolu získa 0,32 g výsledného produktu s teplotou topenia 210 °C.
Analýza pre C34H32FN3O4.0,5 H2O vypočítané C 71,1, H 5,8, F 3,3, N 7,3 % nájdené C 71,2, H 5,9, F 3,4, N 7,4 %.
Príklad 22
9,10-Dihydro-N-/2-metoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimctoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 8a) sa po prekryštalizovaní z acetonitrilu získa 0,83 g výsledného produktu s teplotou topenia 183 až 184 °C.
Analýza pre C36H37N3O6.0,5 H2O vypočítané C 70,1, H 6,2, N 6,8 % nájdené C 70,2, H 6,1, N 6,8 %.
Príklad 23
N-/2-Etoxy-4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,65 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,6 g medziproduktu 16b) sa po kryštalizácii zo zmesi izopropanolu a acetonitrilu v pomere 9 : 1 získa 0,22 g produktu s teplotou topenia 198 °C. Analýza pre C37H39N3O6 vypočítané C 71,5, H 6,3, N 6,8 % nájdené C 71,1, H 6,4, N 6,9%.
Príklad 24 N-/2-Metoxy-4-/3-//(3,4-dimctoxyfenyl)-metyl/metylamino/-propoxy/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1,2 g medziproduktu 22b) v 15 ml DMF, a potom ešte 0,8 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3. Pevný podiel sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu, čím sa získa 0,68 g produktu s teplotou topenia 108 °C.
Analýza pre C34H34FN3O6 . H2O vypočítané C 66,11, H 5,8, F 3,1, N 6,8 % nájdené C 66,4, H 5,5, F 3,0, N 7,0 %.
Príklad 25
N-/2-Metyl-4-/3-//(3,4-dimetoxyfényl)metyl/metylamino/-propoxy/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,47 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1,2 g medziproduktu 22a) v 15 ml DMF a potom ešte 0,7 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2. Vzniknutý pevný podiel sa potom nechá prekryštalizovať z izopropanolu, čim sa získa 0,86 g výsledného produktu s teplotou topenia 130 °C.
Analýza pre C34H34FN3O5 vypočítané C 69,97, H 6,87, F 3.2, N 7,2 % nájdené C 69,93, H 5,89, F 3,2, N 7,3 %.
Príklad 26
N-/2-Metoxy-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,62 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1 g medziproduktu 22b) v 20 ml DMF, a potom ešte 0,62 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3. Po prekryštalizovaní z izopropanolu sa získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 146 °C.
Analýza pre CMl^N/L vypočítané C 68,7, H 6,1, N 6,9 % nájdené C 68,4, H 5,9, N 6,7 %.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 27 N-/2-Metyl-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-mctyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,23 g medziproduktu 22a) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 1,2 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 146 °C. Analýza pre C35H37N3O5 vypočítané C 72,5, H 6,4, N 7,2 % nájdené C 72,5, H 6,5, N 7,1 %.
Príklad 28 N-/2-Mctyl-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)-metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,9 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,2 g medziproduktu 22a) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 1,3 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 145 až 150 °C. NMR zahŕňa signály pri d 2,2 a 2,3 (2sm 2 x 3H, N-CH3 a CH3-Ar), 3,4 (s, 2h, CH2-Ar), 3,7 (s, 6H, OCH3), 6,6 - 8,5 (m, 1311, aromatické látky).
Príklad 29 N-/2-Metyl-4-/-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-etoxy//fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,2 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,12 g medziproduktu 22d) sa po prekryštalizovaní z etanolu získa 0,6 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 178 až 179 °C. Analýza pre C34H35NA vypočítané C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nájdené C 70,1, H 6,1, N 7,1 %.
Príklad 30 N-/2-Etyl-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej s 1,2 g medziproduktu 22c) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,95 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 146 °C. Analýza pre C35H36FN3O5 vypočítané C 70,3, H 6,1, F 3,1, N 7,0 % nájdené C 70,3, H 6,1, F 3,2, N 7,0 %.
Príklad 31
N-/2-Metoxy-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,14 g medziproduktu 22b) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,4 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 156 až 157 °C. Analýza pre C35H37N3O6 vypočítané C 70,6, H 6,3, N 7,05 % nájdené C 70,6, H 6,3, N 7,15 %.
Príklad 32
N-/2-Metyl-4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-ety 1/feny l/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,82 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,07 g medziproduktu 27a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,21 g výsledného produktu vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 125 °C. Analýza pre C33H32FN3O4. 1,5 H2O vypočítané C 68,3, H 6,1, F 3,3, N 7,2 % nájdené C 68,3, II 5,8, F 3,3, N 7,2 %.
Príklad 33
N-/2-Metyl-4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 27a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,45 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 160 až 161 °C.
Analýza pre CJ4Í EsV.CL . 0,5 H2O vypočítané C 73,1, H 6,5, N 7,5 % nájdené C 73,4, H 6,3, N 7,5 %.
Príklad 34 N-/2-Metoxy-4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-5-fluór-9,I0-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxlyovej a 1,3 g medziproduktu 27b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,55 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 161 až 162 °C. Analýza pre C33H32FN3O5 vypočítané C 69,6, H 5,6, N 7,4 % nájdené C 69,3, H 5,8, N 7,5 %.
Príklad 35
N-/2-Metyl-4-/37/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,69 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,65 g medziproduktu 27c) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,185 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 154 °C. Analýza pre C35H37N3O5 vypočítané C 72,5, H 6,4, N 7,25 % nájdené C 72,65, H 6,4, N 7,0 %.
SK 280864 Β6
Príklad 36
N-/2-Metyl-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-propyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,5 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,59 g medziproduktu 27c) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,26 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 132 °C. Analýza pre C34H34FN3O4 vypočítané C 71,9, H 6,0, F 3,3. N 7,45 % nájdené C 71,9, H 6,0, F 3,3, N 7,3 %.
Príklad 37
N-/2-Metoxy-4-/3-//(3,4-dimetoxy)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,43 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g medziproduktu 30 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,16 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 105 °C. Analýza pre C35H37N3O6 vypočítané C 70,6, H 6,3, N 7,0 % nájdené C 70,6, H 6,3, N 6,9 %.
Príklad 38
N-/2-Metoxy-4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Väzbou 0,4 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g medziproduktu 3é sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a cyklohexánu získa 0,26 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 170 až 190 °C.
Analýza pre C34H34FN3O5. H2O vypočítané C 67,9, H 6,0, N 7,0 % nájdené C 67,7, H 5,7, N 6,6 %.
Príklad 39
N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 0,42 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,27 g 1 -hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 0,55 g medziproduktu 33a) v 30 ml DMF, a potom ešte 0,34 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, získa sa olej, ktorý sa nechá kryštalizovať z etanolu, odfiltrovaním kryštálikov sa získa 0,32 g výsledného produktu s teplotou topenia 131 °C.
Analýza pre C34H34FN3O4 vypočítané C 71,9, H 6,0, N 7,4 % nájdené C 71,4, H 5,9, N 7,3%.
Príklad 40
N-/4-/2-//(3,4Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,41 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 0,9 g medziproduktu 33b) v 30 ml DMF a potom ešte 0,62 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 ; 5, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa nechá kryštalizovať z izopropanolu. Kryštáliky sa odfiltrujú, čím sa získa 0,31 g výsledného produktu s teplotou topenia 172 °C.
Analýza pre G33H33N3O5 vypočítané C 71,8, H 6,0, N 7,6 % nájdené C 71,3, H 6,0, N 7,35 %.
Príklad 41
N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 4 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 2,83 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 5,5 g medziproduktu 33a) v 100 ml DMF a potom ešte 3,45 g dicyklohexylkarbodiimidu, zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom, Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, čím sa získa pevný produkt. Tento produkt sa nechá kryštalizovať z metanolu a kryštáliky sa odfiltrujú, čím sa získa 3,2 g výsledného produktu s teplotou topenia 140 °C.
Analýza pre C34H35N3O4 vypočítané C 74,3, H 6,4, N 7,6 % nájdené C 74,3, H 6,5, N 7,7 %.
Príklad 42 N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,56 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 ml DMF sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1 g medziproduktu 33b) v 10 ml DMF a potom ešte 0,7 g dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa nechá kryštalizovať z acetonitrilu. Kryštáliky sa odfiltrujú, získa sa 0,35 g výsledného produktu s teplotou topenia 172 °C.
Analýza pre C32H3iN3O4 vypočítané C 73,7, H 6,0, N 8,1 % nájdené C 73,6, H 6,0, N 8,0 %.
Obdobným spôsobom ako v príkladoch 30 až 42 je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 43 N-/4-//3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propy 1/tio/feny 1/- 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,16 g medziproduktu 38d) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,28 g výsledného produktu s teplotou topenia 140°C.
Analýza pre C33I133N3O4S vypočítané C 69,8, H 5,9, N 7,4 % nájdené C 69,7, H 5,7, N 7,5 %.
Príklad 44
N-/4-/2-/(Fenylmetyl)metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 36c) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 173 °C.
Analýza pre C30H27N3O3 vypočítané C 75,45, H 5,7, N 8,8 % nájdené C 75,5, H 5,6, N 8,8 %.
Príklad 45
N-/4-/3-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxylovej a 1,44 g medziproduktu 38a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,82 g produktu s teplotou topenia 140 °C.
Analýza pre C34H35N3O5 vypočítané C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nájdené C 71,7, H 6,3, N 7,4 %.
Príklad 46 N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 2 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovcj a 2,4 g medziproduktu 38c) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 1,2 g výsledného produktu s teplotou topenia 180 °C.
Analýza pre C34H35N3O6 vypočítané C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nájdené C 70,1, H 6,1, N 7,2 %.
Príklad 47
N-/4-/2-//2-(4-Metoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,9 g medziproduktu 36c) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,7 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 165 °C.
Analýza pre C34H35N3O6 vypočítané C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nájdené C 70,1, H 6,1, N 7,2 %.
Príklad 48
N-/4-/3-//2-(4-Metoxyfenyl)etyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,94 g medziproduktu 38b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,9 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 °C.
Analýza pre C33H33N3O4 vypočítané C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nájdené C 73,9, H 6,2, N 7,8 %.
Príklad 49
N-/4-/2-//(4-Metoxyfenyl)metyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,6 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,72 g medziproduktu 36f) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,18 g výsledného produktu s teplotou topenia 146 °C.
Analýza pre C31H29N3O4 vypočítané C 73,35, H 5,8, N 8,3 % nájdené C 73,5, H 5,8, N 8,1 %.
Príklad 50
N-/4-/2-//(4-Metylfenyl)metyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,78 g medziproduktu 36g) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,23 g výsledného produktu s teplotou topenia 168 °C.
Analýza pre C31H29N3O3 vypočítané C 75,7, H 5,95, N 8,55 % nájdené C 75,3, H 6,0, N 8,1 %.
Príklad 51
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etoxy/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridín-karboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,25 g medziproduktu 36b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 1,39 g výsledného produktu s teplotou topenia 140 °C.
Analýza pre C32H3IN3Os vypočítané C 71,5, H 5,8, N 7,8 % nájdené C 71,7, H 6,2, N 7,7 %.
Príklad 52
N-/4-/2-///4-(Metyltio)fenyl/metyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 36h) sa po prekryštalizovaní z etanolu získa 0,75 g výsledného produktu s teplotou topenia 150°C.
Analýza pre C3|H29N3O3S vypočítané C 71,1, H 5,6, N 8,0, S 6,1 % nájdené C 71,1, H 5,6, N 7,9, S 5,8 %.
Príklad 53
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g medziproduktu 39 a 0,81 g medziproduktu 36b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,45 g výsledného produktu s teplotou topenia 170 “C.
Analýza pre C33H33N3O5S vypočítané C 67,9, H 5,7, N 7,2, S 5,5 % nájdené C 68,1, H 5,65, N 7,0, S 5,4 %.
Príklad 54
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-7-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-7-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,71 g medziproduktu 36b) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,14 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 °C.
Analýza pre C33H33N3O5S vypočítané C 67,9, H 5,7, N 7,2, S 5,5 % nájdené C 67,8, II 5,8, N 7,1, S 5,4 %.
Príklad 55
N-/4-/2-//2-/3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g medziproduktu 39 a 0,93 g medziproduktu 36a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,46 g výsledného produktu s teplotou topenia 150 “C.
Analýza pre C34H35N3O5S vypočítané C 68,3, H 5,9, N 7,0, S 5,4 %
SK 280864 Β6 nájdené C 68,0, H 5,8, N 7,0, S 5,1 %.
Príklad 56
N-/4-/2-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-10-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,72 g kyseliny 9,10-dihydro-10-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,9 g medziproduktu 36a) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 139 °C.
Analýza pre C34H35N3O5 vypočítané C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nájdené C 72,25, H 6,2, N 7,4 %.
Príklad 57
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etoxy/feny 1/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,l0-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,94 g medziproduktu 36b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,25 g výsledného produktu s teplotou topenia 184 °C.
Analýza pre C33H33N3O6 vypočítané C 69,8, H 5,9, N 7,4 % nájdené C 69,9, H 6,0, N 7,4 %.
Príklad 58 N-/4-/2-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,98 g medziproduktu 36a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,25 g výsledného produktu s teplotou topenia 190°C.
Analýza pre C34H35N3O6 vypočítané C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nájdené C 70,0, H 6,1, N 7,3 %.
Príklad 59 N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,4 g medziproduktu 38c) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 130°C.
IR-spektrum zahŕňa signály pri 1650 (CONH), 1620 (CO) a 3350 (NH) cm'1.
Príklad 60 N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 5-fluór-9-10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 38c) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,52 g výsledného produktu s teplotou topenia 150°C.
Analýza pre C33H32FN3O5 vypočítané C 69,6, H 5,7, F 3,3, N 7,4 % nájdené C 69,9, H 5,7, F 3,25, N 7,3 %.
Príklad 61
N-/4-/2-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,76 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33e) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,7 g výsledného produktu s teplotou topenia 180 °C.
Analýza pre Cj3H33N3O4 vypočítané C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nájdené C 73,5, H 6,1, N 7,9 %.
Príklad 62 N-/4-/4-///4-(Metyltio)fenyl/metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33j) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,64 g výsledného produktu s teplotou topenia 135 °C.
Analýza pre C33H33N3O2S vypočítané C 74,0, H 6,2, N 7,8, S 6,0 % nájdené C 73,7, H 6,2, N 7,9, S 5,7 %.
Príklad 63 N-/4-/4-//(4-Fluórfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,86 g medziproduktu 33i) sa po kryštalizácii získa 0,43 g výsledného produktu s teplotou topenia 151 °C.
Analýza pre C32H30FN3O2 vypočítané C 75,7, H 5,9, F 3,7, N 8,3 % nájdené C 75,9, H 6,0, F 3,7, N 8,25 %.
Príklad 64
N-/4-/3-//(4-Metoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,72 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,85 g medziproduktu 33g) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,64 g výsledného produktu s teplotou topenia 155 °C.
Analýza pre C32H31N3O3 vypočítané C 76,0, H 6,2, N 8,3 % nájdené C 76,2, H 6,1, N 7,9 %.
Príklad 65 N-/4-/4-//2-(4-Metoxyfenyl)etyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33h) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,53 g výsledného produktu s teplotou topenia 143 °C.
Analýza pre C34H34N3O3 vypočítané C 76,5, H 6,6, N 7,9 % nájdené C 76,4, H 6,6, N 7,8 %.
Príklad 66 N-/4-/3-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33d) sa po rozotrení s éterom získa 0,88 g produktu s teplotou topenia 114 °C. Analýza pre C34H35N3O4 vypočítané C 74,3, H 6,4, N 7,6 % nájdené C 74,2, H 6,35, N 7,55 %.
Príklad 67 N-/4-/4-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/buty 1/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,72 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33c) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,12 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 °C.
Analýza pre C35H37N3O4 vypočítané C 74,6, H 6,6, N 7,45 % nájdené C 74,2, H 6,5, N 7,6 %.
Príklad 68
N-/4-/3-//2-(4-Metoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,95 g medziproduktu 33k) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 179°C.
Analýza pre C32H31N3O3 vypočítané C 76,0, H 6,2, N 8,3 % nájdené C 76,0, H 6,1, N 8,1 %.
Príklad 69
N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33f) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 1 g výsledného produktu s teplotou topenia 112°C.
Analýza pre C33H33N3O4 vypočítané C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nájdené C 74,1, H 6,2, N 7,7 %.
Príklad 70
N-/4-/5-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/pentyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,15 g medziproduktu 33(1) sa po rozotrení s éterom získa 0,41 g výsledného produktu s teplotou topenia 110°C.
Analýza pre C35H37N3O4 vypočítané C 74,6, H 6,6, N 7,45 % nájdené C 74,3, H 6,6, N 7,4 %.
Príklad 71
N-/4-/4-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-7-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-7-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,3 g medziproduktu 33c) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,85 g výsledného produktu s teplotou topenia 155 °C.
Analýza pre CjSH39N3O5 vypočítané C 72,8, H 6,6, N 7,1 % nájdené C 72,7, H 6,9, N 7,05 %.
Príklad 72
N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,98 g medziproduktu 33a) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,12 g výsledného produktu s teplotou topenia 157 °C.
Analýza pre C35H37N3O5 vypočítané C 72,5, H 6,4, N 7,25 % nájdené C 71,9, H 6,4, N 7,2 %.
Príklad 73
N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,72 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,9 g medziproduktu 33f) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,89 g výsledného produktu s teplotou topenia 158°C.
Analýza pre C33H32FN3O4 vypočítané C 71,65, H 5,8, F 3,4, N 7,6 % nájdené C 71,9, H 6,1, F 3,25, N 7,7 %.
Príklad 74
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,2 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,78 g výsledného produktu s teplotou topenia 175 °C.
Analýza pre C32H30FN3O4.0,5 H2O vypočítané C 70,1, H 5,7, F 3,5, N 7,65 % nájdené C 69,9, H 5,5, F 3,1, N 7,45 %.
Príklad 75
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,6 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,7 g medziproduktu 33a) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,35 g výsledného produktu s teplotou topenia 174 °C.
Analýza pre C34H34N4O6 vypočítané C 68,7, H 5,8, N 9,4 % nájdené C 68,6, H 5,7, N 9,5 %.
Príklad 76
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,6 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,63 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,45 g výsledného produktu s teplotou topenia 197 “C.
Analýza pre C32H30N4O6 vypočítané C 67,8, H 5,3, N 9,9 % nájdené C 67,4, H 5,3, N 9,7 %.
Príklad 77
N-/4-/5-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/pentyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33(1) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,29 g výsledného produktu s teplotou topenia 130 °C.
Analýza pre C35H36FN3O4 vypočítané C 72,3, H 6,2, F 3,3, N 7,2 % nájdené C 71,9, H 6,2, F 3,2, N 7,1 %.
Príklad 78
N-/4-/4-//2-(4-Metoxyfenyl)etyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,93 g medziproduktu 33h) sa po rozotrení s éterom získa 0,31 g výsledného produktu s teplotou topenia 182 °C.
Analýza pre C35H37N3O4 vypočítané C 74,6, H 6,6, N 7,5 % nájdené C 74,2, H 6,6, N 7,8 %.
Príklad 79
N-/4-/2-//2-(3,4-Dimetoxyí'enyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,94 g medziproduktu 33e) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,17 g výsledného produktu s teplotou topenia 179°C.
Analýza pre C34H35N3O5 vypočítané C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nájdené C 72,3, H 6,0, N 7,8 %.
Príklad 80
N-/4-/4-//2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33c) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,12 g produktu s teplotou topenia 170°C.
IR-spektrum má signály pri 1645 (CONH), 1620 (CO) a 3300 (NH) cm'1.
Príklad 81
N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-mtro-9-oxo-4-akridínkarboxamid Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,88 g medziproduktu 33f) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,29 g výsledného produktu s teplotou topenia 192 °C.
Analýza pre C33H32N4O6 vypočítané C 68,3, H 5,6, N 9,65 % nájdené C 67,8, H 5,6, N 9,4 %.
Príklad 82
N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,93 g medziproduktu 33 sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,27 g výsledného produktu s teplotou topenia 180°C.
Analýza pre C34H35N3O5 vypočítané C 72,2, H 6,2, N 7,4 % nájdené C 72,0, H 6,1, N 7,6 %.
Príklad 83
N-/4-/2-/(Fenylmetyl)etylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,9 g medziproduktu 36i) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,34 g výsledného produktu s teplotou topenia 157°C.
Analýza pre C3|H29N3O3 vypočítané C 75,7, H 5,9, N 8,5 % nájdené C 75,3, H 5,9, N 8,4 %.
Príklad 84
N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-10-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-10-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,04 g medziproduktu 33a) sa po kryštalizácii z izopropánu získa 0,65 g výsledného produktu s teplotou topenia 142 °C.
IR-spektrum má signály pri 1675 (CONH), 1610 (CO) a 3250 (NH) cm·'.
Príklad 85
N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-10-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid Väzbou 0,87 g kyseliny 9,10-dihydro-10-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,42 g výsledného produktu s teplotou topenia 182 °C.
Analýza pre C33H33N3O4 vypočítané C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nájdené C 73,5, H 6,1, N 7,8 %.
Príklad 86
N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-7-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-7-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,97 g medziproduktu 33a) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,17 g výsledného produktu s teplotou topenia 172 °C.
Analýza pre C35H37N3O5.0,5 H2O vypočítané C 71,4, H 6,5, N 7,1 % nájdené C 71,5, H 6,4, N 6,9%.
Príklad 87
N-/4-//2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/tio/-fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 36d) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,26 g výsledného produktu s teplotou topenia 113 °C.
Analýza pre C32H31N3O4S vypočítané C 69,4, H 5,6, N 7,6, S 5,8 % nájdené C 69,3, H 5,5, N 7,4, S 5,8 %.
Príklad 88
N-/4-//3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,09 g medziproduktu 38d) sa po kryštalizácii z etanolu získa 50 mg výsledného produktu s teplotou topenia 158 °C.
Analýza pre C34H35N3O4S . 0,5 H2O vypočítané C 69,1, H 6,1, N 7,1, S 5,4 % nájdené C 69,4, H 5,9, N 6,9, S 5,6 %.
Príklad 89
N-/4-//3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propy 1/tio/feny 1/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,28 g medziproduktu 38d) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,37 g výsledného produktu s teplotou topenia 184 až 186 °C.
Analýza pre C34H3SN3O5S vypočítané C 68,3, H 5,9, N 7,0, S 5,4 % nájdené C 68,1, H 5,9, N 6,8, S 5,2 %.
Príklad 90
N-/4-//3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/fenyl/-9,10-dihydro-5-fluór-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,9 g kyseliny 9,10-dihydro-5-fluór-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,1 g medziproduktu 38d) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 až 130 °C.
Analýza pre C33H32FN3O4S . 0,5 H2O vypočítané C 66,6, H 5,6, F 3,2, N 7,1, S 5,4 % nájdené C 66,6, H 5,6, F 3,1, N 6,9, S 5,3 %.
Príklad 91 N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyltio-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyltio-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,74 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 190 °C.
Analýza pre C33H33N3O4S . 0,5 H2O vypočítané C 68,7, H 5,9, N 7,3 % nájdené C 68,5, H 6,1, N 7,2%.
Príklad 92 N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,27 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,5 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii zo zmesi izopropanolu a diizopropyléteru získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 119 °C. Analýza pre C33H33N3O4 vypočítané C 74,0, H 6,2, N 7,8 % nájdené C 73,5, H 6,2, N 7,6 %.
Príklad 93 N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyi-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,3 g medziproduktu 38c) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,9 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 °C.
Analýza pre C34H35N3O5 vypočítané C 72,2, H 6,3, N 7,5 % nájdené C 72,3, H 6,3, N 7,5 %.
Príklad 94 N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etylamino/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,4 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,4 g medziproduktu 43 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,2 g výsledného produktu s teplotou topenia 196 °C.
Analýza pre C33H34N4O5 vypočítané C 69,9, H 6,1, N 9,9 % nájdené C 69,8, H 6,3, N 10,0 %.
Príklad 95 N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5,8-dimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-5,8-dimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,67 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,15 g výsledného produktu s teplotou topenia 196 °C.
Analýza pre C34H35N3O6.0,5 H2O vypočítané C 69,13, H 6,14, N 7,11 % nájdené C 68,99, H 5,76, N 7,18 %.
Príklad 96 N-/4-/2-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-6,7-dimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,4 g medziproduktu 44 a 1,2 medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,25 g výsledného produktu s teplotou topenia vyššou ako 260 °C. Analýza pre C34H35N3O6 vypočítané C 70,20, II 6,06, N 7,22 % nájdené C 70,09, H 6,35, N 7,01 %.
Príklad 97
N-/4-/2-//(3,5-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-6,7,8-trimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,6 g medziproduktu 45 a 0,6 g medziproduktu 33b) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 158 °C.
Analýza pre C35H37N3O7 vypočítané C 68,72, H 6,10, N 6,87 % nájdené C 68,69, H 6,32, N 6,40 %.
Príklad 98 N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/amino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Zmes 0,5 g medziproduktu 40 a 0,5 g 3,4-dimetoxybenzénmetánamínu sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 140 °C. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší a odparí na tuhú látku, ktorá sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu 9:1. Výsledná tuhá látka sa nechá kryštalizovať z benzénu, čím sa získa 50 mg výsledného produktu s teplotou topenia 138 až 139 °C. Analýza pre C3-H3|N3O5.0,5 H2O vypočítané C 70,3, H 5,9, N 7,7 % nájdené C 70,1, H 5,9, N 7,5 %.
Príklad 99
Oxalát N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)mctyl/metylannno/buty 1/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamidu
Roztok 0,55 g produktu z príkladu 41 a 0,126 g dihydrátu kyseliny šťaveľovej v 10 ml etanolu sa 2 minúty varí. Po schladení a rozotrení začne produkt kryštalizovať. Kryštáliky sa odfiltrujú a sušia, čím sa získa 0,55 g výsledného produktu s teplotou topenia 155 až 160 °C. Analýza pre C36H37N3O8.0,5 H2O vypočítané C 66,6, H 5,9, N 6,4 % nájdené C 66,3, H 5,9, N 6,3 %.
Príklad 100
Maleát N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Roztok 0,55 g produktu z príkladu 41 a 1,130 g kyseliny maleínovej v 50 ml etanolu sa 2 minúty varí. Po schladení a rozotrení začne produkt kryštalizovať. Kryštáliky sa odfiltrujú a sušia, čím sa získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 205 °C.
Analýza pre C38H3t)N30s vypočítané C 68,5, H 5,9, N 6,3 % nájdené C 68,2, H 5,9, N 6,2 %.
Príklad 101
Hydrochlorid N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/mety 1amino/butyl/feny I/-9.10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamidu
Horúci roztok 0,55 g produktu z príkladu 41 v 50 ml etanolu sa mieša s malým prebytkom éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa roztok koncentruje, čím vznikne pena, ktorá sa rozotrie s izopropanolom, získa sa 0,4 g produktu vo forme kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 165 °C.
Analýza pre C34N36C1N3O4 . fI2O vypočítané C 67,5, H 6,4, N 7,0 % nájdené C 67,6, H 6,3, N 7,0 %.
Príklad 102 (L+)-laktát N-/4-/4-//(3,4-dimctoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Roztok 0,55 g produktu z príkladu 41 a 0,95 g kyseliny (L+)-mliečnej v 30 ml izopropanolu sa 2 minúty varí. Po schladení a rozotrení začne produkt kryštalizovať. Kryštáliky sa odfiltrujú a usušia, čim sa získa 0,45 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 °C.
Analýza pre C37H41N3O7 vypočítané C 69,4, H 6,6, N 6,5 % nájdené C 69,5, H 6,5, N 6,6 %.
SK 280864 Β6
Príklad 103
Oxalát N-/3-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamidu
Zmes 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,63 g 1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml DMF sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1,23 g medziproduktu 51 v 3,9 ml DMF, a potom ešte 0,8 g dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, pridá sa zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Extrakty sa spoja, vysušia a odparia na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1, čím sa získa 1,1 g produktu s teplotou topenia 126 °C. Analýza pre C33H32F|NjO4 . C2H2O4(H2O) vypočítané C 63,5, H 5,5, F 2,9, N 6,3 % nájdené C 63,9, H 5,4, F 2,8, N 6,2 %.
Obdobným spôsobom ako v príklade 103 je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 104 N-/3-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,22 g medziproduktu 48b) sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,47 g výsledného produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 124 °C.
Analýza pre C34H35N3O6 vypočítané C 70,2, H 6,1, N 7,2 % nájdené C 70,1, H 6,1, N 7,05 %.
Príklad 105
Oxalát N-/3-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/-fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,26 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,23 g medziproduktu 51 sa získa 1,13 g výsledného produktu s teplotou topenia 112 až 114°C.
Analýza pre C34H35N3O5. C2H2O4(0,5 H2O) vypočítané C 65,0, H 5,8, N 6,3 % nájdené C 65,2, H 6,2, N 6,2 %.
Príklad 106
Fumarát N-/3-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,34 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,4 g medziproduktu 48a) sa získa 0,3 g produktu s teplotou topenia 155 °C.
Príklad 107
Fumarát N-/3-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/ety l/feny 1/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamidu
Väzbou 0,36 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,4 g medziproduktu 48a) sa získa 0,13 g výsledného produktu s teplotou topenia 140 °C.
Príklad 108 N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/-2-metoxyfenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,38 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovcj a 0,5 g medziproduktu 55 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,36 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 114 až 115 °C.
Analýza pre C36H39N3O6 vypočítané C 70,92, H 6,45, N 6,89 % nájdené C 70,89, H 6,19, N 6,79 %.
Príklad 109
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-//2-( 1,2,3,4-tetrahydro)-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/amino/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,99 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,2 g medziproduktu 59 sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 1,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 228 až 234 °C.
Analýza pre C34H34N4O5.0,5 H2O vypočítané C 69,48, H 6,00, N 9,50 % nájdené C 69,27, H 5,87, N 9,37 %.
Príklad 110
N-/4-/2-(2,3-Dihydro-5,6-dimetoxy-lH-izoindol-2-yl)-etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,54 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,6 g medziproduktu 60 sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 215 až 225 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,85 (4H, s, N-(CH2)2—Ph), 3,7 (6H, s, 2 x OMe), 3,8 (3H, s, OMe), 3,9 (4H, s, 2 x N-CH2-Ph).
Príklad 111
9.10- Dihydro-5,8-dimetoxy-N-/2-metoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5,8-dimetoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,83 g medziproduktu 16a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 140 °C.
Analýza pre C37H39N3O7. H2O vypočítané C 67,77, H 6,30, N 6,40 % nájdené C 67,77, H 6,30, N 6,40 %.
Príklad 112
9.10- Dihydro-5-metoxy-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)-l-hydroxyetyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,49 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,5 g medziproduktu 63 sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 až 165 °C.
Analýza pre C34H33N3O6. H2O vypočítané C 68,33, H 5,90, N 7,09 % nájdené C 68,51, H 5,74, N 7,25 %.
Príklad 113
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-///2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/metylamino/metyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,53 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,7 g medziproduktu 67 sa zrážaním zo zmesi metylénchloridu a dietyletéru získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 202 °C.
Analýza pre C36H3SN4O5. 1,25 H2O vypočítané C 68,71, H 6,48, N 8,90 % nájdené C 68,68, H 6,27, N 8,52 %.
Príklad 114
N-/4-///2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/metylamino/metyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,43 g medziproduktu 70 sa po kryštalizácii z metanolu získa 0,75 g výsledného produktu vo forme žltých kryštálikov s teplotou topenia 170 °C. Analýza pre C35H38N4O5. 0,5 H2O vypočítané C 69,63, H 6,51, N 9,28 % nájdené C 69,69, H 6,30, N 9,10 %.
Príklad 115
5-Fluór-9,10-dihydro-N-/2-metoxy-4-/3-( 1,2,3,4tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,5 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,63 g medziproduktu 16a) sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 128 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 3,6 (3H, s, OMe), 3,8 (6H, s, 2 x x OMe), 9,15 (1 H, s, NHCO), 11,35 (1 H, s, NH akridónu).
Príklad 116 N-/4-//3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/fenyl/-9,10-dihydro-5-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,3 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyltio-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,36 g medziproduktu 38d) sa po kryštalizácii z metanolu získa 0,13 g produktu s teplotou topenia 142 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,2 (3H, s, SMe), 2,45 (3H, s, NMc), 3,7 (6H, s, 2 x OMe).
Príklad 117 N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/-2-metoxy fenyl/-9,10-dihydro-5-mety l-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,75 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1 g medziproduktu 30 sa po kryštalizácii z metanolu získa 0,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 111 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,18 (3H, s, NCH3), 2,55 (3H, s, CH3 aktidónu), 3,42 (211, s, N-CH2-Ph), 3,9 (9H, 3s, 3 x x OMe).
Príklad 118 N-/2-Etoxy-4-/3-(l,2,3,4-tetrahudro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyljpropy l/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,86 g medziproduktu 16b) sa po kryštalizácii z acetonitrilu získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 200 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 1,4 (2H, t, CH3-CH2), 3,7 (6H, s, 2 x OMe).
Príklad 119 N-/4-/4-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-2-butenyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 154 mg kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 210 mg medziproduktu 72 sa po kryštalizácii z etanolu získa 80 mg produktu s teplotou topenia 140 °C.
Analýza pre C34H33N3O4 vypočítané C 74,55, H 6,07, N 7,67 % nájdené C 74,17, H 6,08, N 7,61 %.
Príklad 120
N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-1 -propenyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,95 g kyseliny 9,10-dihydro-5-mctoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,1 g medziproduktu 74 sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,7 g výsledného produktu s teplotou topenia 200 °C.
Analýza pre c34h33n305 vypočítané C 72,45, H 5,90, N 7,45 % nájdené C 72,46, H 6,04, N 7,61 %.
Príklad 121
5-Metoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-izochinoliny l)etyl/fenyl/-9,10-dihydro-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,48 g medziproduktu 76 sa po kryštalizácii zo zmesi pyridínu a vody získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 260 °C.
Analýza pre C33H31N3O4 vypočítané C 74,28, H 5,86, N 7,87 % nájdené C 74,29^ H 6,06, N 8,02 %
Príklad 122
5-Fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N -/3 -/3-( 1,2,3,3 -tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fcnyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,3 g medziproduktu 79 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,25 g výsledného produktu s teplotou topenia 128 °C.
Analýza pre C34H32FN3O4 (1,5 H2O) vypočítané C 68.90, H 5,95, F 3,20, N 7,09 % nájdené C 68,84, H 5,67, F 3,01, N 6,88 %
Príklad 123
9,10-Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/3-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,2 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,2 g medziproduktu 79 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 138 až 140 °C.
Analýza pre C35IΙ35Ν3Ο5 (H2O) vypočítané C 70.56, H 6,26, N 7,05 % nájdené C 70,55, H 6,25, N 7,06 %.
Príklad 124
N-/4-/3-//(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/-2-hydroxypropoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,3 g medziproduktu 81 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,7 g výsledného produktu s teplotou topenia 175 °C.
Analýza pre C34H35N3O7 vypočítané C 68,33, H 5,90, N 7,03 % nájdené C 68,38, H 5,82, N 6,86 %.
Príklad 125
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/3-//(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,3 g medziproduktu 83 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 1,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 186 °C.
Analýza pre C35H37N3O7 vypočítané C 68,72, H 6,10, N 6,87 % nájdené C 68,82, H 6,08, N 6,83 %.
Príklad 126
Fumarát 5-fluór-9,10-dihydro-N-/2-metoxy-5-/2-(l ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1 g kyseliny 5-fluór-9,l 0-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 1,2 g medziproduktu 86 sa získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 166 až 168 °C. Analýza pre C38H36FN3O9 (H2O) vypočítané C 63,76, H 5,35, N 5,87 % nájdené C 63,78, H 5,15, N 6,10 %.
Príklad 127
9.10- Dihydro-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)propoxy/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,9 g medziproduktu 88 sa po kryštalizácii z etanolu získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 182°C.
Analýza pre C32H29N3O3.0,5 H2O vypočítané C 74,98, H 5,90, N 8,20 % nájdené C 74,88, H 5,81, N 8,16 %.
Príklad 128
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,7 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,7 g medziproduktu 90 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,65 g výsledného produktu s teplotou topenia 213 až 216 °C.
Analýza pre C33H31N3O4.0,5 H2O vypočítané C 73,04, H 5,94, N 7,74 % nájdené C 73,27, H 5,94, N 7,82 %.
Príklad 129
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/3-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,5 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,57 g medziproduktu 92 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,15 g výsledného produktu s teplotou topenia 152 °C.
Analýza pre C34H33N3O5.0,5 H2O vypočítané C 71,30, H 5,98, N 7,33 % nájdené C 71,33, H 5,77, N 7,16 %.
Príklad 130 5-Fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N-/3-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,5 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,57 g medziproduktu 92 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,35 g výsledného produktu s teplotou topenia 178 °C.
Analýza pre Cj3H3f)FNjO4.0,5 H2O vypočítané C 70,70, H 5,57, F 3,38, N 7,49 % nájdené C 70,80, H 5,36, F 3,34, N 7,34 %.
Príklad 131
Fumarát N-/5-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/-2-metoxyfenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,8 g kyseliny 5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxylovcj a 1 g medziproduktu 95 sa získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 140 až 142 °C. Analýza pre C37H36FN3O9. 1,5 H2O vypočítané C 62,35, H 5,5, N 5,9 % nájdené C 62,4, H 5,1, N 5,8 %.
Príklad 132
9,10-Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 1,19 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,22 g medziproduktu 97 sa po kryštalizácii zo zmesi pyridínu a vody získa 0,32 g výsledného produktu s teplotou topenia 235 až 237 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,6 - 3,0 (8H, m, 2 x N-(CH2)2-Ar), 3,6- (2H, s, N-CH2-Ar), 3,75 (6H, bs, OCH3), 4,0 (3H, s, OCH3), 6,5 - 8,5 (12H, m, aromatické látky). Analýza pre c34h33n305 vypočítané C 72,45, H 5,90, N 7,45 % nájdené C 72,38, H 5,80, N 7,41 %.
Príklad 133
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
Väzbou 0,26 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 0,3 g medziproduktu 99 sa po kryštalizácii z izopropanolu získa 0,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 222 až 226 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,4 - 2,9 (8H, m, 2xN-(CH2)2-Ar), 3,45 (2H, s, N-CH2-Ar), 3,7 (9H, bs, OCH3), 3,9 (3H, s, OCH3), 6,2 - 8,4 (11H, m, aromatické látky). Analýza pre C35H35N3O6.0,5 H2O vypočítané C 69,75, H 6,02, N 6,97 % nájdené C 69,46, H 6,14, N 6,84 %.
Príklad 134 5-Amino-N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
Suspenzia 0,15 g produktu z príkladu 75 v 40 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 70 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po ukončenom príjme vodíka sa zmes zriedi 50 ml metylénchloridu. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa odparí vo vákuu, čím sa získa 85 g výsledného produktu vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 250 °C.
Analýza pre C34H36N4O4 vypočítané C 72,31, H 6,42, N 9,92 % nájdené C 72,38, H 6,69, N 9,06 %.
Príklad 135
9.10- Dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
22,76 g dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml DMF sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 28,9 g kyseliny 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxylovej a 15,66 g hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu v 300 ml DMF, v priebehu pridávania sa teplota udržuje na 0 °C, súčasne sa potom pridá ešte 33,5 g produktu 101 v 150 ml DMF. Po 4 hodinách pri teplote 0 °C, a potom dvoch dňoch pri teplote miestnosti sa zmes prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v IN roztoku hydroxidu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa potom premyje vodou, vysuší a odparí, čím sa získa pevný odparok, ktorý sa rozpustí v 500 ml horúceho pyridínu a roztok sa vyčerí filtráciou. Číry roztok sa zriedi 10 ml vody a produkt sa nechá schladnutím skryštalizovať, čím sa získa 52,82 g výsledného produktu s teplotou topenia 215 až 225 °C.
NMR zahŕňa signály pri d 2,60 - 2,95 (m, 8H, CH2), 3,58 (s, 2H, N-Ch2-Ph), 3,72 (s, 6h, OMe), 4,05 (s, 3H, OMe akridónu), 6,78 (2s, 2H, H, a H8 izochinolínu), 7,20 - 7,88 (m, 8H, Ar), 8,48 (t, 2H, lf a H8 akridónu), 10,60 (s, 1H, CONH), 12,32 (s, 1H, NH akridónu).
Analýza pre C34H33N3O5 vypočítané C 72,45, H 5,90, N 7,45 % nájdené C 72,07, H 5,96. N 7,35 %.
Príklad 136
Maleát 0,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
100 mg produktu z príkladu 135 sa rozpustí v 50 ml zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 1:1a pridá sa 22 mg kyseliny maleínovcj. Zmes sa varí tak dlho, až vznikne číry roztok, ktorý sa potom odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v horúcom metanole a roztok sa nechá schladiť, čím sa získa 90 mg výsledného produktu vo forme žltých ihličkovitých kryštálikov s teplotou topenia 171 až 187°C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce soli produktu z príkladu 135.
fúmarát teplota topenia 170 - 203 °C sukcinát teplota topenia 135 - 143 °C L-(+)tartrát teplota topenia 165 až 180 °C
Príklad 137
Hydrochlorid 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
100 mg produktu z príkladu 135 sa rozpustí v zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 4:1a pridá sa prebytok metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa solvát, z ktorého sa po pridaní dietyléteru a po filtrácii získa približne 100 mg výsledného produktu, ktorý mäkne pri teplote 225 °C za postupnej straty rozpúšťadla.
Príklad 138
Cytotoxicita inhibítorov MDR in vitro na bunkách vaječníka čínskeho škrečka
Bunková línia CHRC5 vaječníkových buniek čínskeho škrečka (CHO), odolná proti veľkému počtu účinných látok bola získaná od Dr. V. Ling, Princess Margarét Hospital, Toronto Kanada, a potom bola línia udržiavaná v súvislej vrstve v minimálnom esenciálnom živnom prostredí, doplnenom thimidinom, adenosinom, 10 % fetálneho teľacieho séra, 2mM L-glutamínu (Flow), 100 jednotkami(ml penicilínu a 100 mg/ml vlhkosťou, obsahujúcou 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Bunky boli preočkované do fliaš dvakrát týždenne po disociácii pôsobením EDTA.
Bunky CHSC5 boli naočkované s hustotou 104 buniek na jedno vyhĺbenie mikrotitračnej dosky. Po 24 hodinách bolo živné prostredie odstránené a nahradené 0,1 ml čerstvého prostredia, obsahujúceho postupne vždy dvojnásobné riedenie inhibítora MDR. Každý inhibítor MDR bol skúšaný v dvojitom opakovaní pri vždy dvojnásobnom riedení v rozmedzí 1250 až 20 nM. Posledné vyhĺbenie v každom stĺpci bolo použité na overenie netoxicity pri najvyššej dávke inhibítora MDR v neprítomnosti doxorubicínu. Na každej doske boli skúmané aj kontrolné podmienky, a to v jednom vyhĺbení samotnej bunky, v siedmich vyhĺbeniach samotný doxorubicín a amiodaron vždy v dvojnásobnom riedení začiatkom od 5 nM, vždy dve vyhĺbenia na jedno riedenie, bolo pridané 0,1 ml roztoku doxorubicínu s obsahom 10 mg/ml tejto látky a po 72 hodinách inkubácie bola stanovená životnosť buniek na základe redukcie 374,5-dimetyltiazol-2-yl/-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT, Sigma) na tmavomodrý formazánový produkt. Do každého vyhĺbenia bolo pridaných 20 ml roztoku MTT vo fyziologickom roztoku s fosfátovým pufrom pri obsahu 5 mg/ml uvedenej látky. Po 4 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C bolo prostredie odsaté a nahradené 0,1 ml dimetylsulfoxidu. Po dôkladnom pretrepaní bolo stanovené množstvo vytvoreného formazánového produktu stanovením optickej hustoty pri 550 nm. Zistená absorbancia je priamo úmerná počtu prežívajúcich buniek v jednotlivých vyhĺbeninách.
Výpočet cytotoxicity bol v každom prípade stanovený ako priemer z dvoch vyhĺbení. Koncentrácia každého inhibítora MDR, pri ktorej došlo k 50 % zníženiu optickej hustoty buniek v porovnaní s bunkami v prítomnosti doxorubicínu, bolo považované za hodnotu EC50.
Výsledky
Pri uvedených skúškach boli hodnoty pre zlúčeniny na uvedených príkladoch pre EC50 v rozmedzí 0,018 až 0,72 mM. Napríklad EC50 pre zlúčeninu z príkladu 1 je 0,02 mM, to znamená, že zlúčenina je aspoň stokrát účinnejšia ako prototypy inhibítorov MDR vrátane amiodaronu, ktorého EC5oje 3 mM, a verapamilu, ktorého EC5o je 3 mM.
Pri podávaní zlúčeniny z príkladu 1 perorálne myšiam nedošlo pri jednotlivých dávkach až do veľkosti 300 mg/kg k žiadnym pozorovateľným toxickým účinkom.
Ďalej budú uvedené príklady farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu. Pod pojmom účinná zložka sa rozumie zlúčenina podľa vynálezu, napríklad zlúčenina z príkladu 1.
Príklad A
Tableta na perorálne podanie zložka mg
účinná zložka 50,0
mikrokryštalická celulóza 110,0
laktóza 67,5
sodná soľ glykolátu škrobu 20,0
stearan horečnatý 2,5
spolu 250,0
Účinná zložka sa pretlačí sitom 250 mm a práškové materiály sa dôkladne premiešajú v miešacom zariadení a potom sa lisujú v tabletovacom stroji s raznicou s priemerom 9,5 mm na tablety na perorálne podanie.
Príklad B Kapsuly na perorálne podanie
zložka mg
účinná zložka 50,0
mikrokryštalická celulóza 66,5
laktóza USP 66,5
sodná soľ glykolátu škrobu 15,0
stearan horečnatý 2,0
spolu 200,0
Účinná zložka sa pretlačí sitom 259, mm a potom sa práškové materiály dôkladne premiešajú v miešacom zaria38
SK 280864 Β6 dení, a potom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny č. 2 na automatickom plniacom zariadení.
Príklad C
Roztok na vnútrožilové podanie s obsahom 10 mg účinnej látky v 10 ml roztoku účinná zložka protirakovinová látka voda na injekčné podanie zriedená HC1
0,1 % hmotn. podľa potreby do 100,0% hmotn. do pH 3,0
Účinná zložka a pripadne protirakovinová látka sa rozpustia za miešania vo vode na injekčné podanie, a potom sa pomaly pridáva kyselina až do pH 3,0. Potom sa roztok nechá prebublávať dusíkom a sterilizuje sa filtráciou priechodom cez filter s veľkosťou pórov 0,22 mikrometrov. Tento sterilný roztok sa potom za aseptických podmienok uloží do ampuliek a sterilná ampulka sa zataví plameňom.
Príklad D
Sirup na perorálne podanie účinná zložka protirakovinová látka zriedená HC1 roztok sorbitolu chuťové prísady destilovaná voda
2,0 g/100 ml podľa potreby do pH 3,0 ml/100 ml podľa potreby do 100 ml
Účinná zložka a protirakovinová látka v prípade potreby sa rozpustia za miešania v podiele vody a postupne sa pridáva kyselina chlorovodíková až do 3,0. Potom sa pridá roztok sorbitolu, chuťová látka a zvyšok vody a pH sa znovu upraví na 3,0. Potom sa sirup vyčerí filtráciou.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Akridínové deriváty všeobecného vzorca (I)
    O kde
    R° znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyl alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo nitroskupinu, p znamená 1 alebo v prípade, že R° znamená alkoxyskupinu s I až 4 atómami uhlíka ,tiež 2 alebo 3,
    R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyl alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    A znamená atóm kyslíka alebo síry, priamu väzbu alebo skupinu vzorca (CH2)]NR9, kde 1 znamená celé číslo 0 alebo 1 a R9 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, B znamená alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou za predpokladu, že hydroxylová skupina a skupina A nemôžu byť viazané na rovnaký atóm uhlíka v prípade, že A znamená atóm kyslíka alebo síry, alebo skupinu vzorca (CH2)]NR9, alebo v prípade, že A znamená priamu väzbu, môže B znamenať aj alkylénový zvyšok s 2 až 4 atómami uhlíka,
    R3 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená celé číslo 1 alebo 2,
    R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyl alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R6 znamená atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R7 znamená atóm vodíka alebo tvorí R3 a R7 spoločne skupinu -(CH2)n-, v ktorej n znamená celé číslo 1 alebo 2,
    R8 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupina je viazaná na benzénový kruh v polohe 3 alebo 4 vzhľadom na karboxamidový substituent za predpokladu, že v prípade, že je táto skupina na benzénový kruh viazaná v polohe 3, musí byť substituent R6 na benzénový kruh viazaný v polohe 6, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín.
  2. 2. Akridínové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R° znamená atóm vodíka alebo fluóru, alkoxyskupinu, alkylovú skupinu alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka a R1 znamená atóm vodíka.
  3. 3. Akridínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R° je viazaný v polohe 5 akridínovej molekuly.
  4. 4. Akridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých R2 znamená atóm vodíka.
  5. 5. Akridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých R4 a R5 znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R8 znamená atóm vodíka.
  6. 6. Akridínové deriváty podľa nároku 1 až 5, v ktorých m = 1 a R3 a R7 spoločne tvoria skupinu -(CH2)2-.
  7. 7. Akridínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la) kde
    R° znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nitroskupinu,
    R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkyl, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    A znamená atóm kyslíka alebo síry, alebo priamu väzbu, B znamená nesubstituovaný alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 a R5 znamenajú nezávisle alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
  8. 8. Akridínové deriváty podľa nároku 7, v ktorých R° znamená atóm vodíka alebo fluóru alebo alkoxylovú alebo alkylovú skupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, R1 a R2 znamenajú atómy vodíka a R4 a R5 znamenajú alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
  9. 9. Akridínové deriváty podľa nároku 8, v ktorých je skupina R° viazaná v polohe 5 akridínovej molekuly.
  10. 10. Akridínové deriváty podľa nároku 1, a to 9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)etyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  11. 11 .Akridínové deriváty podľa nároku 1 zo skupiny
    9.10- dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
    5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-N-/4-//3-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
    9.10- dihydro-5-metoxy-9-oxo-N-/4-/3-( 1,2,3,4-tertahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-4-akridínkarboxamid
    9.10- dihydro-5-metyl-9-oxo-N-/4-//3-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/tio/fenyl/-4-akridínkarboxamid
    9.10- dihydro-5-metoxy-N-/2-metoxy-4,/3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-9-oxo-4-akridínkarboxamid
    9.10- dihydro-N-/2-mctoxy-4-/3-(l,2,3,4-tctrahydro-6,7-dimetoxy-2-izochinolinyl)propyl/fenyl/-5-metyl-9-oxo-4-akridínkaboxamid, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
  12. 12. Akridínové deriváty podľa nároku 1 zo skupiny: N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/butyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/ctyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-//3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propy 1/tio/feny 1/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-//3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propy 1/t io/feny 1/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/4-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylammo/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/3-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/5-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/pentyl/fenyl/-5-fluór-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridinkarboxamid N-/4-/37/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid
    N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etylamino/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid
    N-/4-//3-//(3,4-dimctoxyfenyl)metyl/metylamino/propyl/tio/fenyl/-9,10-dihydro-5-fluór-9-oxo-4-akridínkarboxamid
    N-/4-/2-//(3>4-dimetoxyfenyl)-metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyltio-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid a N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metyl-9-oxo-4-akridínkarboxamid
    N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid N-/4-/4-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/butyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid, N-/4-/2-//2-(4-metoxyfenyl)etyl/metylamino/etyl/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid,
    N-/4-/2-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/feny 1/-9,10-dihydro-2-(metyltio)-9-oxo-4-akridínkarboxamid, N-/4-/3-//2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid, N-/4-/2-//2-(4-metoxyfenyl)etyl/metylamino/etoxy/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid, N74-/27/(3,4-dimetoxyfcnyl)mctyl/mctylamino/etoxy/fcnyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid, N-/4-/3-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/propoxy/fenyl/-9,10-dihydro-5-metoxy-9-oxo-4-akridínkarboxamid a
    N-/4-//2-//(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/metylamino/etyl/tio/fenyl/-9,10-dihydro-9-oxo-4-akridínkarboxamid, ako aj soli a solváty týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska.
  13. 13. Akridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie na liečebné účely.
  14. 14. Akridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie na liečenie cicavcov trpiacich zhubnými nádormi, na zlepšenie účinnosti protinádorových látok alebo na zvýšenie alebo obnovenie citlivosti nádoru na protinádorovú látku, alebo na zníženie alebo odstránenie odolnosti nádoru proti protinádorovej látke.
  15. 15. Spôsob výroby akridínových derivátov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    A) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    O kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde jednotlivé symboly majú význam uvedený v nároku 1, v prítomnosti kopulačného činidla alebo sa
    B) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
    O
    SK 280864 Β6 kde
    Q znamená atóm halogénu a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, alebo so soľou tejto zlúčeniny v prítomnosti látky, ktorá viaže kyselinu, potom sa prípadne produkt, získaný v stupni A alebo B, prevedie na svoju soľ.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje akridínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo akridínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 12 na liečenie cicavcov, trpiacich zhubným nádorom, na zvýšenie alebo zlepšenie účinnosti protinádorovej látky, na zvýšenie alebo obnovenie citlivosti nádoru na protinádorovú látku alebo na zníženie alebo odstránenie odolnosti nádoru proti protinádorovej látke.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyzná č n j ú c i sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje akridínový derivát podľa nároku 10.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 a 18, vyznačujúci sa tým, že má formu, vhodnú na perorálne, bukálne, parenterálnc alebo rektálne podanie.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, vyznačujúci sa tým, že je spracovaný na liekovú formu s obsahom jednotlivej dávky.
  21. 21. Použitie akridínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie cicavcov, ktorí trpia zhubnými nádormi, na zlepšenie účinnosti protinádorových látok alebo na zvýšenie, alebo obnovenie citlivosti nádoru na protinádorovú látku, alebo na zníženie, alebo odstránenie odolnosti nádoru proti protinádorovej látke.
  22. 22. Kombinovaný prostriedok, vyznačujúci sa t ý m . že obsahuje akridínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 a protinádorovú látku na súčasné, oddelené alebo postupné použitie pri liečení zhubného nádoru.
  23. 23. Akridínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, spolu s protinádorovou látkou na použitie na liečenie zhubného nádoru v ľudskom tele alebo v tele iného živočícha.
  24. 24. Kombinovaný prostriedok podľa nároku 22, v y značujúci sa tým, že sa protinádorová látka volí zo skupiny Vinea alkaloidy, antracyklíny, taxol a jeho deriváty, podofyllotoíiny, mitoxantron, aktinomycín, kolchicín, gramidcidín D, amsakrín alebo akákoľvek iná účinná látka so skríženou odolnosťou vzhľadom na uvedené látky, ktorá je charakteristickou známkou takzvaného MDR-fenotypu.
SK730-93A 1991-01-11 1992-01-07 Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon SK280864B6 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100637A GB9100637D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919100628A GB9100628D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919115981A GB9115981D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
GB919115956A GB9115956D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
PCT/EP1992/000020 WO1992012132A1 (en) 1991-01-11 1992-01-07 Acridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK73093A3 SK73093A3 (en) 1994-01-12
SK280864B6 true SK280864B6 (en) 2000-08-14

Family

ID=27450605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK730-93A SK280864B6 (en) 1991-01-11 1992-01-07 Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5604237A (sk)
EP (2) EP0569380B1 (sk)
JP (1) JP2783680B2 (sk)
KR (1) KR100220538B1 (sk)
AT (1) ATE153660T1 (sk)
AU (1) AU652996B2 (sk)
CA (1) CA2100258C (sk)
CZ (1) CZ283038B6 (sk)
DE (1) DE69220037T2 (sk)
DK (1) DK0569380T3 (sk)
ES (1) ES2104887T3 (sk)
FI (1) FI103888B (sk)
GE (1) GEP20002210B (sk)
GR (1) GR3024525T3 (sk)
HU (2) HUT68856A (sk)
IE (1) IE920083A1 (sk)
IL (1) IL100631A (sk)
MX (1) MX9200109A (sk)
NO (1) NO300267B1 (sk)
NZ (1) NZ241278A (sk)
PL (1) PL168202B1 (sk)
RU (1) RU2119482C1 (sk)
SG (1) SG45403A1 (sk)
SK (1) SK280864B6 (sk)
WO (1) WO1992012132A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569380B1 (en) * 1991-01-11 1997-05-28 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives
GB9209872D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Ici Plc Alkyl substituted nitrotoluene derivatives
TR28930A (tr) * 1992-05-07 1997-07-21 Zeneca Ltd Alkil sübstitüentli nitrotoluen türevleri
AU4567193A (en) * 1992-07-10 1994-01-31 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
RU2036198C1 (ru) * 1993-04-01 1995-05-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1134410C (zh) * 1994-08-04 2004-01-14 C&C新药研究所 胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用
AU702519B2 (en) * 1994-10-05 1999-02-25 Glaxo Wellcome Inc. Parenteral pharmaceutical compositions containing GF120918A
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
AU1597197A (en) * 1996-02-01 1997-08-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienoquinolines
US6713517B1 (en) 1996-03-08 2004-03-30 Oxigene, Inc. Use of aryl N-substituted carboxamides directly and as radio-and chemosensitizers for killing tumor and cancer cells and novel compounds for such use
RU2118532C1 (ru) * 1996-04-10 1998-09-10 Олег Викторович Травкин Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710612D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Glaxo Group Ltd Synthesis of acridine derivatives
KR100615783B1 (ko) * 1997-05-27 2006-08-25 아이박스 리서치 인코포레이티드 탁산 치료를 받고 있는 인체를 제외한 포유동물의 과민증 또는 알러지 반응을 경감시키기 위한 방법 및 약학적 키트
GB9718903D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU4698299A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-HT7 receptor antagonists
KR20010085898A (ko) 1998-10-08 2001-09-07 피터 기딩스 도파민 ｄ3 수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체
DE60030283T2 (de) * 1999-05-17 2007-09-20 Cancer Research Ventures Ltd. Zusammensetzungen zur erhöhung der bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen verbindungen
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6521635B1 (en) 2000-01-20 2003-02-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of MXR transport by acridine derivatives
AU2001238499A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-27 New York Medical College Nitroacridine/tumor inhibitor compositions
KR20070087103A (ko) * 2000-03-14 2007-08-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
WO2001085693A1 (fr) 2000-05-11 2001-11-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés n-acyltétrahydroisoquinoline
WO2002032400A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
AU2003233899B2 (en) * 2002-05-14 2009-03-12 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
EP1751111B1 (en) 2004-03-01 2014-12-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
RU2346692C2 (ru) * 2007-03-29 2009-02-20 Ефаг АО Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее солей и сложных эфиров в комбинированной терапии рака яичников, способ лечения и наборы
SE531698C2 (sv) * 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
WO2015142670A1 (en) * 2014-03-15 2015-09-24 Medisyn Technologies, Inc. Anti-diabetic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and method to treat diabetes
CN104434808A (zh) 2014-07-03 2015-03-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗性纳米粒子及其制备方法
EP3768255A4 (en) * 2018-03-21 2021-12-22 Izumi Technology, LLC DEUTERED ANALOGA OF ELACRIDAR
CN113387873B (zh) * 2021-06-15 2022-09-20 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代二芳基类化合物其制备方法和用途
CN115252613B (zh) * 2022-08-09 2024-01-12 北京清华长庚医院 药物组合物及其在逆转仑伐替尼耐药性中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250182A (en) * 1972-02-24 1981-02-10 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing acridone compounds and method of using same
US4021551A (en) * 1972-06-07 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 3,6-Bis-(heterocyclic aminoacyl-amino)-acridines and salts thereof
US4127573A (en) * 1972-09-06 1978-11-28 Burroughs Wellcome Co. Ditetrazole substituted acridone compounds
DE3170001D1 (en) * 1980-09-30 1985-05-23 Bayer Ag Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex
NZ198115A (en) * 1981-08-21 1985-05-31 New Zealand Dev Finance 9-anilinoacridines;pharmaceutical compositions
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
IN164921B (sk) * 1986-07-22 1989-07-08 Hoechst India
US5104858A (en) * 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
JPH04506072A (ja) * 1989-06-19 1992-10-22 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬
EP0569380B1 (en) * 1991-01-11 1997-05-28 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5240936A (en) * 1992-05-14 1993-08-31 Texas A&M University System Treating or preventing ocular inflammation or systemic imflammatory disease

Also Published As

Publication number Publication date
DE69220037D1 (de) 1997-07-03
JPH06506440A (ja) 1994-07-21
HU211623A9 (en) 1995-12-28
GR3024525T3 (en) 1997-11-28
JP2783680B2 (ja) 1998-08-06
IL100631A0 (en) 1992-09-06
KR100220538B1 (ko) 1999-09-15
WO1992012132A1 (en) 1992-07-23
EP0569380A1 (en) 1993-11-18
IL100631A (en) 1996-09-12
EP0494623A1 (en) 1992-07-15
IE920083A1 (en) 1992-07-15
NZ241278A (en) 1994-05-26
FI103888B1 (fi) 1999-10-15
NO932512D0 (no) 1993-07-09
ATE153660T1 (de) 1997-06-15
CA2100258C (en) 1999-12-14
FI103888B (fi) 1999-10-15
CA2100258A1 (en) 1992-07-12
FI933149A (fi) 1993-07-09
RU2119482C1 (ru) 1998-09-27
NO300267B1 (no) 1997-05-05
HU9301989D0 (en) 1993-10-28
DE69220037T2 (de) 1997-11-06
SG45403A1 (en) 1998-01-16
GEP20002210B (en) 2000-08-25
NO932512L (no) 1993-09-09
AU1154392A (en) 1992-08-17
DK0569380T3 (da) 1997-12-22
MX9200109A (es) 1992-09-01
SK73093A3 (en) 1994-01-12
PL168202B1 (pl) 1996-01-31
HUT68856A (en) 1995-08-28
CZ137893A3 (en) 1994-02-16
US5604237A (en) 1997-02-18
AU652996B2 (en) 1994-09-15
CZ283038B6 (cs) 1997-12-17
EP0569380B1 (en) 1997-05-28
FI933149A0 (fi) 1993-07-09
ES2104887T3 (es) 1997-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280864B6 (en) Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon
US5663179A (en) Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
ES2210586T3 (es) Derivados de acido antranilico como moduladores de la multiresistencia a farmacos.
ES2210524T3 (es) Derivados de chalcona y medicamentos que los contienen.
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
EA005761B1 (ru) 4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб)
GB2163426A (en) Substituted quinazolinones having functionality at n1
US4381398A (en) Amino-alcohol derivatives
JPH10330254A (ja) 翼状片の進行および術後の再発抑制剤
KR19990044478A (ko) 2-아실아미노벤즈아미드 유도체 및 혈관내막세포 과잉증식에 기인하는 질환의 예방 및 치료제
ITMI20111463A1 (it) 1,4-diaril-2-azetidinoni ad attivita&#39; antitumorale
KR20000005465A (ko) N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드;신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
RU2195454C2 (ru) Производные антраниловой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JPS6299352A (ja) １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体
PL169396B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120107