CH577959A5 - 1-(p-(acylaminovinyl)phenoxy) 2-hydroxy-3-aminopropanes beta - adrenergic block agents - Google Patents

1-(p-(acylaminovinyl)phenoxy) 2-hydroxy-3-aminopropanes beta - adrenergic block agents

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CH577959A5
CH577959A5 CH850572A CH850572A CH577959A5 CH 577959 A5 CH577959 A5 CH 577959A5 CH 850572 A CH850572 A CH 850572A CH 850572 A CH850572 A CH 850572A CH 577959 A5 CH577959 A5 CH 577959A5
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Abstract

Title cpds are of formula ArOCH2CHOHCH2NHR5 (I), (where Ar= II; R' = 1-7C alkyl, 1-7C alkoxy, or opt. substd. NH2; R2 = H or 1-7C alkyl, R3 = H, 1-7C alkyl, CO2H or CO2 (1-7C alkyl), R4 = H or 1-7C alkyl; R5 = 1-7C alkyl opt. substd. by CO2H or a CO2H deriv. or 7-12C alkylaryl opt. substd. in the aryl gps. by 1-7C alkyl, 1-7C alkoxy, hal or CF3; and R6 = H, hal CF3, 1-7C alkyl, 2-7C alkenyl, 1-7C alkoxy, 2-7C alkenyloxy, NO2, CH2O (1-7C alkyl), carbamoyl, N-(1-7C alkyl), carbamoyl, CN, or l. alkinyl-oxy; and salts of (I). (I) are prepd. by standard methods e.g. reaction of ArOCH2CHX'CH2Z' with Z2R5 and a base, where X' = OH and Z' = NH2 and Z2 a labile ester on vice versa, or X' + Z' = epoxy and Z2 = NH2.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rl    Niederalkyl, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl,   R5    Niederalkyl oderArylniederalkyl ist, und R6 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nitro, Niederalkoxymethyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Cyano,   Niederalkinyloxy    oder Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze.



   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.



   Niederalkyl R1, R2, R3 und R4 hat bevorzugt bis zu 7 C Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders iso- oder n-Propyl, Aethyl und vor allem Methyl.



   Niederalkoxy   Rl    sowie Niederalkoxy in Niederalkoxycarbonyl R3 hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Aethoxy oder speziell Methoxy.



   Unter Amino R1 ist primäres, sekundäres und tertiäres Amino zu verstehen. Sekundäres und tertiäres Amino   R1    ist bevorzugt   Niederalkylamino    oder Diniederalkylamino, wobei als Niederalkylreste insbesondere die für R1-R4 genannten in Betracht kommen und die beiden Niederalkylreste in Diniederalkylamino gleich oder verschieden sein können. Als sekundäres und tertiäres Amino   R1    ist insbesondere zu nennen: gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundener Mono- und Dibutylamino, Butyl-propylamino, Butyl-äthylamino, Butylmethylamino, Propyl-äthylamino, Propyl-methylamino und vor allem Mono- und Diisopropylamino, Mono- und Dipropylamino, Aethyl-methylamino, Aethylamino und speziell Di äthylamino, Methylamino und Dimethylamino.

  Als tertiäres Amino   R1    sind ferner Alkylenaminogruppen zu nennen, wobei der Alkylenrest auch durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann. Solche Alkylenaminoreste   R    sind insbesondere gegebenenfalls C-methylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Methylpiperazino- oder N'-ss-(Hydroxyäthyl)-piperazinoreste.



   Niederalkoxycarbonyl R3 ist bevorzugt solches, das als Niederalkoxyrest einen der als   Rl    genannten und hervorgehobenen Niederalkoxyreste R1 enthält, wie insbesondere Aethoxy-carbonyl und Methoxycarbonyl.



   Niederalkyl R5 hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am   a-C-Atom    verzweigt, und ist z. B. sek. Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.



   Arylniederalkyl   R5    hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im   Niederalkylteil    unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am   c4-C-Atom    des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach, durch Niederalkyl, wie das für   Rl-R4    angegebene, Niederalkoxy, wie das als Niederalkoxy R6 angegebene, Halogen, wie das als Halogen R6 angegebene, oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist.



  Beispiele für Arylniederalkyl R3 sind 1-Methyl-3-phenylpropyl und insbesondere   1 -Methyl-2-phenyläthyl.   



   Für Substituenten R6 gilt folgendes:
Halogen ist z. B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor.



  Niederalkyl hat insbesondere die für   Rl-R4    angegebene Bedeutung. Niederalkenyl hat z. B. bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, Methallyl und besonders Propenyl und Allyl, Niederalkoxy ist insbesondere solches, worin der   Niederalkylteil    die für   R1-R4    angegebene Bedeutung hat, wie Aethoxy, iso- oder n-Propoxy und besonders Methoxy. Niederalkenyloxy hat z. B. bis zu 7 C-Atome, insbesondere 3 oder 4 C Atome im   Niederalkenylteil,    wie Methallyloxy oder vor allem Allyloxy. Niederalkoxymethyl enthält im Niederalkylteile insbesondere die für R1-R4 angegebenen und hervorgehobenen Reste. N-Niederalkylcarbamoyl enthält als Niederalkyl insbesondere die für R1-R4 angegebenen und hervorgehobenen Reste. Niederalkinyloxy ist z. B. Propargyloxy.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5   ,ltg/kg    i.v.   d/l-lsoproterenolsulfat    an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,1 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5   jeeg/kg    i.v.

   d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, uns so blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005   Hg/ml    d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2   yg/ml    zeigen lässt.



   Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezeptoren stimulantien, z. B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina Pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.



   Hervorzuheben sind Amine Ia der Formel I, worin   Rl    Niederalkyl, Niederalkoxy oder gegebenenfalls durch Niederalkylreste substituiertes Amino, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl,   R3    Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl,   R5    Niederalkyl oder a-verzweigtes, im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl und R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy oder Cyano bedeutet.

 

   Besonders hervorzuheben sind Amine Ib der Formel I, worin   R1    Niederalkyl oder Niederalkoxy, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxyl ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C Atomen,   R5    a-verzweigtes Niederalkyl und R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy ist.



   Ganz besonders hervorzuheben sind Amine Ic der Formel I, worin R1 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C Atomen, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C   Atomen, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C Atomen oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen,   R5    a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.



   Von den vorstehend hervorgehobenen Aminen sind besonders Amine Id der Formel I zu nennen, worin R1 Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C Atomen, R2 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R3 Wasserstoff, Carbomethoxy, Carboäthoxy oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen,   R5    a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 C-Atomen ist.



   Von den Aminen Id der Formel I sind Amine   Ie    der Formel I hervorzuheben, worin   R1    Propyl, Aethyl oder Methyl, n Propoxy, Aethoxy oder Methoxy,   R2    Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder n-Propyl,   R5      n-verzweig-    tes Niederalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Allyl, Methallyl oder   Propenyl-l,    Allyloxy oder Methallyloxy bedeutet.



   Von den Aminen   Ie    der Formel I sind Amine If der   Formel    besonders hervorzuheben, worin R1 Aethyl oder Methyl oder Aethoxy oder Methoxy, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl,   R5    Isopropyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und R6 Wasserstoff, Chlor, Allyl, Methallyl oder   Propenyl- 1    oder Allyloxy oder Methallyloxy ist.



   Von den Aminen If der Formel I sind Amine Ig der   Formel]    ganz besonders hervorzuheben, worin   Rl    Methyl   oderAethyl,    Methoxy oder Aethoxy, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Carbomethoxy, R4 Wasserstoff oder Methyl,   R5    Isopropyl oder sek.-Butyl und R6 Wasserstoff oder Chlor, Allyloxy oder Allyl ist.



   In allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen ist R6 bevorzugt in 2-Stellung zu dem Propoxyrest gebunden.



   Insbesondere hervorzuheben sind:
1)   1-[4-(2-Acetylamino)-äthenyl-2-allyl-phenoxy]-    2-hydr oxy-3 -isopropylamino-propan,
2)   1-[4-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-2-allyl-phenoxy]-   
2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan,
3)   1-[p-(2-Acetylamino)-prop-1-enyl-phenoxyj-    2-hydro xy-3-isopropylamino-propan,
4)   1-[p-(2-Carbomethoxy)-prop-1-enyl-phenoxyj-    2-hydr oxy-3-isopropylamino-propan,
5) 1-[p-(2-Propionylamino)-äthenyl-phenoxy]- 2-hydroxy
3-isopropylamino-propan,
6)   1-[4-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-2-chlorphenoxy]-   
2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
7)   l-4-(2-Propionylamino)-äthenyl-2-methoxyphenoxyj -   
2-hydroxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
8)   1-[p-(2-Acetylamino)-äthenyl-phenoxy]-    2-hydroxy-3 tert.butylamino- 

   propan, und ganz besonders
9)   1 -[p-(2-Acetylamino)-äthenyl-phenoxyj-    2-hydroxy-3 isopropylamino-propan, 10)   1-[4-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-phenoxyj-    2-hy droxy-3-isopropylamino-propan und 11)   1- [p-(2-Acetylamino-2-carbomethoxy)-äthenyl-pheno-       xyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,    die cardiale ss-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5   g/kg    i.v.



  d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,03 bis 1 mg/kg zeigen lässt, die vasculäre   ss-    Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5   ,ug/kg    i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und die cardiale ss Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005   ,ug/ml      d/l-lsoproterenolsulfat    am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,03 bis 1   ,ug/ml    zeigen lässt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 mit einer Verbindung der Formel III    Z2-R5    (III) umsetzt, worin   R1,    R2, R3, R4,   Rs    und R6 obige Bedeutungen haben und einer der Reste   Zt    und Z2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X1 Hydroxy ist, oder   Zt    zusammen mit X, eine Epoxygruppe bildet, und Z2 Amino ist.



   Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht   Zs    insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.



   Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt.



  Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangs material wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B.

 

  Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.



   So kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist, diese in üblicher Weise, z. B.



  durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie z. B. einem Alkanolat, vor allem Alkalialkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z. B. Natriumäthanolat  oder -methanolat, oder auch einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z. B.



  einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z. B. Chlorwasserstoff- oder vor allem Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, in die freie Carboxylgruppe R3 übergeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen R3 lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem   Diazoalkan.    Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen können   z. B.    auch in üblicher Weise in Säurehalogenid-, oder   anhydridgrnppierungen    übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können   daxm    in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterten Carboxylgruppen R3 übergeführt werden.



   Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Carboxyl ist, Kohlendioxid abspalten. Die Abspaltung von Kohlendioxid (Decarboxylierung) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels z. B. von Diphenyläther oder Chinolin. Man kann jedoch auch von erhaltenen Verbindungen ausgehen, in denen R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist und diese in Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie eines sauren oder basischen Mittels, erhitzen, wobei intermediär die entsprechende freie Säure oder ein Salz davon erhalten wird, die bzw. das dann decarboxyliert.



   In erhaltenen Verbindungen kann man den Phenylkern halogenieren. Dies kann in üblicher Weise geschehen, insbesondere bei nicht erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen-IIIchlorid, Aluminiumchlorid bzw. die entsprechenden Bromide.



   Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Di-leichtmetallhydriden und Hydriden darauf zu achten, dass die   R1-CO-NR2-CR    = CR4-Doppelbindung nicht angegriffen wird. Vorteilhaft wendet man milde Reduktionsmittel, wie Alkaliborhydride oder Derivate davon, z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, und zweckmässig milde Reaktionsbedingungen an.



   Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in Anoder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oderArginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.



  die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung,   z. B.    mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z. B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.



   Erhaltene reine Isomere,   z.B.    trans-Isomere, können in üblicher Weise, z. B. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z. B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

 

   Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiede  nen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in
Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
11,6 g (0,05 Mol) 1-[p-(2-Acetylamino)- äthyl-phenoxy]
2,3-epoxy-propan werden in 100 ml Isopropanol gelöst, 4,25 ml (0,05 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Essigestern kristallisiert. Man erhält 1-[p-(2-Acetylamino)-äthenyl   phenoxy] -      2-hydroxy- 1 -isopropylamino-propan    vom Smp.



      144-146".   



   Aus diesem erhält man durch Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge wasserfreier Oxalsäure das kristalline Hydrogenoxylat,   Smp. 178-179"    (nach Umkristalli sieren aus Methanol-Aether).



   Analog erhält man das N-Cyclohexylsulfaminat, Smp.



     129-131     (nach Umkristallisieren aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[p-(2-Acetyl    amino)-äthenyl-phenoxyj-    2,3 -epoxy-propan kann auf folgendem Wege hergestellt werden.



   75,8 g (0,3 Mol) 2-Methyl-4-(p-acetoxy-benzyliden)- 5 oxyzolon werden in einer Mischung von 725 ml Aceton und
281 ml Wasser gelöst und anschliessend 15 Stunden unter
Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Es scheidet sich hierbei ein gelblicher Niederschlag ab. Nach Abkühlen des Reaktions gemisches wird filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden aus
Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält   p-Acetoxy- < x-    acetylzimtsäure vom   Smp. 236-237".   



   26,3 g (0,1 Mol)   p-Acetoxy-x-acetylamino-zimtsäure    werden mit 50 ml Chinolin und 2 g Kupferpulver 3 Stunden auf    16s170     erhitzt, wobei Kohlendioxid entweicht. Anschlies send wird das Chinolin im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende Masse in Essigester gelöst. Nach Abfiltrieren vom Kupferpulver wird die Essigester-Lösung mit 25 ml IN
Salzsäure extrahiert, dann mit Wasser und Natriumbicarbonat lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und entfernt hierauf das Lösungsmittel durch
Destillation im Vakuum. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester p-Acetoxy-N-acetyl- styrylamin vom   Smp. 165-166".   



   13,0 g (0,05 Mol) p-Acetoxy-N-acetyl-styrylamin werden ir 100 ml abs. Methanol gelöst, eine Lösung von 2,8 g (0,05 Mol) Natriummethoxid in 20 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50    erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Phenolat des N-Acetyl-p-hydroxy-styrylamins wird mit 65 ml Epichlorhydrin 18 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase abgehoben, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohproduktes aus Aceton-Aether 1-[p-(2-Acetyl   amino)-äthenyl-phenoxy] -    2,3-epoxypropan vom Smp.



     135-137 .   



   Beispiel 2
9,4 g   1-[2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-phenoxy]-    2,3epoxy-propan werden in 200 ml Isopropanol   gelöst, 3,25    ml (0,038 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 1-[p-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-phenoxy]-   2-hydroxy-3-isopropylamino-    propan vom   Smp. 128-129".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge Oxalsäure das Hydrogenoxalat,   Smp. 162-164"    (nach Umkristallisieren aus Aceton).



   Analog erhält man das N-Cyclohexylsulfaminat, Smp.



     115-116     (nach Umkristallisieren aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-[p-(2-Carbometh-    oxyamino)-   äthenyl-phenoxy]-2,3-epoxy-propan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
41,2 g (0,2 Mol) p-Acetoxy-zimtsäure werden in 100 ml Benzol suspendiert und 29 ml (0,4 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, anschliessend wird durch Destillation im Vakuum das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende rohe p-Acetoxy-zimtsäurechlorid wird in 200 ml abs. Dimethoxyäthan gelöst, mit 39 g (0,6 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab.

  Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt. Man erhält p-Acetoxy-zimtsäureazid vom Smp.        (Zers.).



   23,1 g (0,1 Mol) p-Acetoxy-zimtsäureazid werden in 220 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 8 ml (0,2 Mol) abs.



  Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben.



  Anschliessend erhitzt man 18 Stunden rückfliessend, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den kristallinen Rückstand in Aceton. Auf Zusatz von Aether erhält man Acetoxy-styryl)- methylcarbamat vom   Smp. 133-134".   



   6,8 g (0,035 Mol) N-(p-Acetoxy-styryl)- methylcarbamat werden in 100 ml abs. Methanol gelöst, eine Lösung von 1,9 g (0,035 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Phenolat des N-(p-Hydroxy-styryl)-methylcarbamats wird mit 35 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-Aether 1-[p-(2-Carbomethoxyamino)-   äthenyl-phenoxy] -    2,3 -epoxy-propan vom   Smp.125-126 .     



   Beispiel3
15,6 g (0,05 Mol)   I-p-(2-Acetylamino-2-carbomethoxy)-      äthenyl-phenoxyj-    2,3-epoxy-propan werden in 50 ml abs.



  Tetrahydrofuran   gelöst, 4,25    ml (0,05 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 18 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase in Essigester gelöst. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit Sodalösung auf PH 8 gebracht und die hierbei ausgeschiedene Rohbase mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 17 g Rohbase als bräunliches   Ö1.    Dieses wird in 20 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 9 g N-Cyclohexylsulfaminsäure in 70 ml Aceton versetzt.

  Nach Zusatz von Aether erhält man das N    Cyclohexalsulfaminat von 1 -[p-(2-Acetylamino-2-carbometh-    oxy)-   äthenyl-phenoxy] -    2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,   Smp.121-125 .   



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete      l-[p-(2-Acetyl-    amino-2-carbomethoxy) -   äthenyl-phenoxyl-2,3 -epoxy-propan    kann auf folgendem Wege hergestellt werden:
23,2 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4- (p-acetoxy-benzyliden)5(4H)-oxazolon werden in eine Lösung von 4,6 g (0,2 Gat.) Natrium in 200 ml abs. Methanol eingetragen, wobei eine rote Lösung erhalten wird. Diese wird 3 Stunden rückfliessend zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Kohlendioxid gesättigt. Hierbei fällt ein gelbliches Produkt aus.



  Dieses wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol Aether erhält man ss-carbomethoxy-p-hydroxy- styrylamin vom   Smp.172-174 .   



   11,8 g (0,05 Mol)   B-carbomethoxy-p-hydroxy-    styrylamin werden in einer Lösung von 2,7 g Natriummethoxid in 40 ml abs. Methanol gelöst und sogleich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Phenolat des 4-Hydroxy-sscarbomethoxy- ss-styryl-acetamids wird mit 40 ml Epichlorhydrin 4 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigestern verteilt, die organische Phase abgehoben, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält   1 -[p-(2-Acetylamino-2-carbomethoxy)-    äthenylphenoxy]- 2,3-epoxy-propan als gelbliches   Öl.   



   Beispiel 4
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 3,93 g (0,0135 Mol)   1 -[p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-    phen   oxyj-2,3-epoxy-propan    durch Umsetzung mit 1,22 ml (0,0142 Mol) Isopropylamin in 50 ml Isopropanol das 1-[p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylami-      no- propan vom Smp. 125-126"    (aus Aceton-Aether).



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge Oxalsäure dessen Oxalat, Smp.



     155-156",    (umkristallisiert aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1 -[p-(2-n-Butoxy-    carbonylaminovinyl) phenoxy]-2,3-epoxy-propan kann folgendermassen hergestellt werden:
13,8 g (0,06 Mol) p-Acetoxy-zimtsäureazid werden in 100 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 80"    beginnt die Stickstoffentwicklung; sie ist nach halbstündigem Sieden beendet.



  Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 11,0 ml (0,12 Mol) abs. n-Butanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden rückfliessend, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den kristallinen Rückstand in Aceton. Auf Zusatz von Aether erhält man das p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-acetoxybenzol vom   Smp. 90-91"    (aus Aether).



   Aus 12,5 g (0,045 Mol) p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol erhält man nach Lösen in 75 ml abs.



  Methanol, Zufügen einer Lösung von 2,43 g (0,045 Mol) Natriummethoxid in 50 ml Methanol, 15-minütigem Erhitzen    auf 50   und anschliessendem Eindampfen unter Vakuum bis    zur Trockne das rohe Natriumsalz des p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-phenols. Dieses wird mit 45 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuum destillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Man erhält das   1 -[p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-    phenoxy]-2,3-epoxypropan vom   Smp. 120"    (aus Aether).



      Beispiel   
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 2,5 g  (0,01 Mol)   1 -[p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy] -   
2,3-epoxy-propan durch Umsetzung mit 1,0 ml (0,01 Mol) tert.-Butylamin in 50 ml Isopropanol das   1 -[p-(2-Carbäthoxy-       aminovinyl)-phenoxyj -2-hydroxy-3-tertiär-butylaminopropan    als   Ö1.    Dessen in Aceton hergestelltes N-Cyclohexylsulfaminat   zeigt einen Smp. vom 99-100"   (aus Aether).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[p-(2-Aethoxy   carbonylaminovinyl) -phenoxy]-    2,3 -epoxy-propan kann folgendermassen hergestellt werden:
10,2 g (0,044 Mol) p-Acetoxy-zimtsäureazid werden in
100 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 800    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5,15 ml (0,088) abs.



  Aethanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden rückfliessend, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den kristallinen Rückstand in Aceton. Auf Zusatz von Aether erhält man das p-(2 Aethoxycarbonylaminovinyl)-acetoxybenzol vom Smp.



     102-104"    (aus Aceton).



   Aus 5,0 (0,02 Mol) p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)acetoxybenzol erhält man nach Lösen in 75 ml abs. Aethanol, Zufügen einer Lösung von 1,36 g (0,02 Mol) Natriumäthoxid in
10 ml abs. Aethanol, 15-minütigem Erhitzen auf   50    und anschliessendem Eindampfen unter Vakuum bis zur Trockne das rohe Natriumsalz des   p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)-    phenols. Dieses wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt.



  Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen
Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält das 1-[p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan vom   Smp. 112-113"      (aus    Aether).

 

   Beispiel 6
2,49 g (0,01 Mol)   1 -[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-      phenoxyj-2,3-epoxypropan    werden in 25 ml Acetonitril gelöst und zu einer siedenden, gerührten Lösung von 1,42 g (0,0095 Mol) 3-Amino-1-phenylbutan in 20 ml Acetonitril getropft.



  Man rührt 20 Stunden unter Rückfluss, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und verteilt das zurückgebliebene Öl zwischen 120 ml 0,1-n. Salzsäure und 100 ml Essigester. Der salzsaure Extrakt wird abgetrennt, mit Soda alkalisch gestellt und viermal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester das 1-[p-(2-Methoxy     carbonylaminovinyl)-phenoxyj-2-hydroxy-3-( 1 -methyl-3-    phenylpropyl)-propan vom   Smp. 1261270.   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge Oxalsäure das Oxalat vom Smp.



     185-186    (aus Methanol-Aceton).



   Beispiel 7
4,9 g (0,017 Mol) 1-[2-Allyl-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2,3-epoxypropan    werden mit einer Lösung von 1,57 ml (0,018 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält das 1-[2-Allyl-4 (2-methoxycarbonylaminovinyl)   -phenoxyj    -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan vom Smp.   128-129".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat, vom   Smp. 187199a    (aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1 -[2-Allyl-4-(2-      methoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy] -    2,3-epoxypropan kann mit folgendem Wege erhalten werden:
118 g (0,058 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-zimtsäure werden in 580 ml 2-n. Natronlauge gelöst, 800 g Eis zugegeben und unter    Rühren bei 0-5"   innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit    120 g (1,16 Mol) Acetanhydrid versetzt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, trockengesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so die 3-Allyl-4-acetoxy   zimtsäure vom Smp. 1431440.   



   22,2 g (0,09 Mol) 3-Allyl-4-acetoxy-zimtsäure werden in 100 ml Benzol suspendiert und 13,2 ml (0,18 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende, rohe 3-Allyl-4-acetoxy- zimtsäurechlorid wird in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, mit 17,5 g (0,27 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab. Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt.

  Man erhält das 3-Allyl-4-acetoxy-zimtsäureazid vom   Smp.87-89     (Zers.).



   19,4 g (0,07 Mol) 3-Allyl-4-acetoxy-zimtsäureazid werden in 200 ml abs.   Toluol    suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei ca.   80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet.



  Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5,8 ml (0,14 Mol) abs. Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben.



  Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Allyl-4-(2methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol vom Smp.



     1431440.   



   7,8 (0,028 Mol) 2-Allyl-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)acetoxybenzol werden in 100 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,54 g (0,028 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 2-Allyl-4-(2methoxycarbonylaminovinyl)- phenols wird mit 30 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aether das 1-[2-Allyl4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan vom   Smp. 92-94".   



   Beispiel 8
Analog wie in Beispiel 9 beschrieben werden 3,9 g (0,014   Mol) 1 -[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-allyl-phenoxyj-    2,3-epoxypropan mit 1,35 ml (0,015 Mol) Isopropylamin in 80 ml Isopropanol umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton Aether das 1-[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-   allyl-phenoxyj-2-    hydroxy- 3-isopropylamino-propan vom   Smp. 134"    und aus diesem sein N-Cyclohexylsulfaminat vom   Smp. 1471480    (aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-[4-(2-Acetyl-      aminovinyl)-2-allyl-phenoxy]-2,3-epoxypropan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
40,5 g (0,25 Mol)   3-Allyl-4-hydroxy-benzaldehyd, 10,3    g Natriumacetat, 19,9 g N-Acetylglycin und 63,5 g Acetanhydrid werden zusammen 30 Minuten auf   100 ,    dann   2 &    Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf   0     gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuumexsiccator getrocknet und schliesslich aus Tetrachlormethan umkristallisiert. Man erhält das 2 Methyl-4-   (4-acetoxy-3-allyl-benzyliden)-      5 (4H)-oxazolon      vom 108-109".   



   22,3 g (0,078 Mol) 2-Methyl-4-(4-acetoxy-3-allylbenzyliden)- 5(4H)-oxazolon werden in einer Mischung von 184 ml Aceton und 72 ml Wasser gelöst und anschliessend 15 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck der grösste Teil des Acetons abdestilliert, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abfiltriert und anschliessend aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 4-(2-Acetylamino-2-carboxy-vinyl)- 2-allyl-acetoxybenzol vom   Smp.204-205".   



   11,4 g (0,037 g Mol)   4-(2-Acetylamino-2-carboxyvinyl)-    2allyl-acetoxybenzol werden mit 20 ml Chinolin und 0,6 g Kupferpulver 3 Stunden auf   16O1700    erhitzt, wobei Kohlendioxid entweicht. Anschliessend wird das Chinolin unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Masse in Essigester aufgenommen, das Kupferpulver abfiltriert und die Essigester-Lösung mit 10 ml 1-n. Salzsäure extrahiert, mit Wasser und anschliessend mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Man trocknet die organischen Phase über Natriumsulfat und entfernt hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester-Petroläther 4-(2-Acetylaminovinyl)- 2-allylacetoxy   benzol vom Smp. 116-1170.   



   5,0 g (0,019 Mol)   4-(2-Acetylaminovinyl)-    2-allylacetoxybenzol werden in 50 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,04 g (0,0185 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs.



  Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.



  Das erhaltene, rohe Natriumsalz des p-(2-Acetylaminovinyl)2-allyl-phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Essigester das   1-[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-      allyl-phenoxy]-2,3-epoxypropan    vom   Smp. 135-136".   

 

   Beispiel 9
4,2 g (0,015 Mol)   1-[2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonyl-    aminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan werden mit einer Lösung von 1,3 ml (0,016 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus   Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 1-[2-Methoxy-4-(2methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxy-2-hydroxy-3 -isopro-    pylaminopropan vom Smp.   109-111".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat   vom Smp. 170-171"    (aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1 -[2-Methoxy-4-      (methoxycarbonylaminovinyl) - phenoxyj-2,3 -epoxypropan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
34,0 g (0,145 Mol) 4-Acetoxy-3-methoxy-zimtsäure werden in 150 ml Benzol suspendiert und 21 ml (0,290 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Dann wird 30 Minuten unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt; anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende, rohe 4-Acetoxy-3 -methoxy-zimtsäurechlorid wird in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, mit 28,3 g (0,435 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30"    konzentriert, wobei sich farblose Kristalle abscheiden. Durch Hinzufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt.



  Man erhält das 4-Acetoxy-3-methoxy-zimtsäureazid vom Smp.



     93-95     (Zers.).



   20,1 g (0,077 Mol) 4-Acetoxy-3-methoxy-zimtsäureazid werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 6,25 ml (0,154 Mol) abs. Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol vom   Smp. 1281290.   



   5,1 g (0,019 Mol) 2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol werden in 75 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,04 g (0,019 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf 50        erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 2-Methoxy   4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)-    phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aether das 1   [2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)-phenoxyj-    2,3-epoxy-propan vom Smp.   1221230.   



   Beispiel 10
4,3 g (0,016 Mol)   1-[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-methoxy-      phenoxyj-2,3-epoxypropan    werden mit einer Lösung von 1,4 ml (0,016 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Isopropanol-Essigester kristallisiert. Man erhält 1-[4-(2-Acetylaminovinyl)- 2   methoxy-phenoxy] -    2-hydroxy-3-isopropylaminopropan vom   Smp.139-140".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat vom   Smp. 192-193"    (aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[4-(2-Acetyl   aminovinyl)-2-methoxy-phenoxy] -2,3-epoxypropan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
152 g (1 Mol) 4-Hydroxy-3-Methoxy- benzaldehyd, 41 g Natriumacetat, 80 g N-Acetylglycin und 242 g Acetanhydrid werden zusammen 30 Minuten auf   100",    dann   2 &    Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf   0      gefühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene, rohe 2-Methyl-4-(3-methoxy-4acetoxy-Benzyliden)-5(4H)-oxazolon wird mit 1400 ml Aceton und 545 ml Wasser 15 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Danach wird das Aceton zum grössten Teil abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert.

  Man erhält nach Filtrieren und Waschen mit Aceton die   4-Acetoxy-n-acet-    ylamino-3-methoxy-zimtsäure vom   Smp. 205-206".   



   18,0 g (0,06 Mol)   4-Acetoxy-a-acetylamino-    3-methoxyzimtsäure werden mit 30 ml Chinolin und 1,2 g Kupferpulver 3 Stunden auf   160-170"    erhitzt, wobei Kohlendioxid entweicht.



  Anschliessend wird das Chinolin unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Masse in Essigester aufgenommen. Nach Abfiltrieren vom Kupferpulver wird die Essigester-Lösung mit 25   ml    l-n. Salzsäure extrahiert, dann mit Wasser und anschliessend mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester 4-(2-Acetylaminovinyl)-2-methoxy-acetoxy-benzol   vom 169-170".   



   7,5 g (0,03 Mol) 4-(2-Acetylaminovinyl)- 2-methoxy Acetoxybenzol werden in 60 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,65 g (0,03 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50    erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingedampft.



  Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 4-(2-Acetylaminovinyl)2-methoxy-phenols wird mit 40 ml Epichlorhydrin 18 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.



  Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Essigester das 1-[4-(2-Acetyl   aminovinyl)-2-methoxy-phenoxyj-    2,3-epoxypropan vom Smp.



     173-174".   



   Beispiel   11   
4,0 g (0,0146 Mol) 1-[2-Chlor-4-(2-methoxycarbonylphen   oxyj-    2,3-epoxypropan werden mit einer Lösung von 1,26 g (0,0146 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält   1 -[2-Chlor-4-(2-methoxycarbonyl-    aminovinyl)-   phenoxy] -2-hydroxy-3-    isopropylaminopropan   vom Smp. 122-123".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat   vom Smp. 150-151"    (aus Methanol-Isopropanol).

 

   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-Chlor-4- (2methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan kann auf folgendem Wege erhalten werden:
46,2 g (0,273 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy- benzaldehyd werden mit 104 g (1 Mol) Malonsäure, 140 ml Pyridin und 4 ml Piperidin unter Rühren 2 Stunden auf   100"    erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck bei   80"    abdestilliert und der Rückstand mit 800 ml Wasser verrührt.



  Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält die 3-Chlor-4-hydroxy   zimtsäurevom Smp. 180-1820.   



   104 g (0,525 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-zimtsäure werden in 530 ml 2-n. Natronlauge gelöst, 800 g Eis zugegeben und unter   Rühren bei 0-5"   während 15 Minuten tropfenweise mit 107 g      (1,05 Mol) Acetanhydrid versetzt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, trockengesaugt und aus Alkohol Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Acetoxy-3- chlorzimtsäure vom Smp.   210-2130.   



   24,0 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-3-chlor-zimtsäure werden in 90 ml Benzol suspendiert und 14,6 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende, rohe 4-Acetoxy-3-chlor- zimtsäurechlorid wird in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, mit 19,5 g (0,3 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab.



  Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt. Man erhält so das 4-Acetoxy-3-chlor-zimtsäureazid vom   Smp. 102-103"    (Zers.).



   7,95 g (0,03 Mol) 4-Acetoxy-3-chlor-zimtsäureazid werden in 100 ml abs. Toluol suspendiert und die Suspension unter Rühren langsam auf Siedetemperatur erhitzt. Bei etwa   80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 2,4 ml (0,06 Mol) abs. Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Chlor-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxy   benzol vom Smp. 128-131".   



   5,7 g (0,021 Mol) 2-Chlor-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol werden in 75 ml abs. Methanol suspendiert. Man fügt eine Lösung von 1,14 g (0,021 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung anschliessend 15 Minuten auf   50     und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 2-Chlor-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aether das   1-[2-Chlor-4-    (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan vom Smp.



      109-111".   



   Beispiel 12
2,86 g (0,01 Mol)   1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-      phenoxyj-3-chlor-    propanol-2 werden mit einer Lösung von 8,5 ml (0,01 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 8 Stunden auf   80"    erhitzt. Anschliessend wird unter Vakuum eingedampft und das erhaltene   Öl    zwischen 100 ml Essigester und 150 ml 0,1-n. Salzsäure verteilt. Der salzsaure Extrakt wird mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Waschen des Extrakts mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter Vakuum das rohe   1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-      phenoxyj-2-hydroxy-3 -    isopropylaminopropan, welches aus Aceton-Aether Kristalle vom   Smp.128-129     liefert.



   Gemäss Beispiel 2 können aus diesem seine Salze hergestellt werden.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-[p-(2-Methoxy-    carbonylaminovinyl)-   phenoxyj-3-chlor-propanol-2    kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Suspension von 23,5 g (0,1 Mol) p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol in 300 ml abs. Methanol, die mit einer Lösung von 5,4 g Natriummethoxid in 30 ml Methanol versetzt wird, erwärmt man 15 Minuten auf   50".   



  Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des [2-Methoxycarbonylaminovinyl)-phenols wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 50 ml 2-n. Salzsäure versetzt und das ausgeschiedene Phenol mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält das rohe p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- phenol als   Öl.    Dieses kann ohne weitere Reinigung im folgenden verwendet werden. Eine Probe, aus Aether kristallisiert, zeigte   Smp. 169-170".   



   9,66 g (0,05 Mol) rohes   p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-    phenol werden mit 0,2 ml Piperidin und 30 ml Piperidin und
30 ml Epichlorhydrin 12 Stunden auf   100"    erhitzt. Dann wird das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt, das als Rückstand verbliebene   O1    in Chloroform gelöst und mit 4-n. Salzsäure geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand das 1   [p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy].3-chlor-propa.   



  nol-2 als   Öl.   



   Beispiel 13    5,0 rohes g rohes 1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- pheno-      xy]-2-hydroxy-    3-amino-propan wird mit einer Lösung von 2,6 g (0,021 Mol) Isopropylbromid und 2,14 g (0,021 Mol) Diisopropylamin in 100 ml Butanon 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Dann wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Essigester und 20 ml halbge   sättigt    Sodalösung verteilt. Der Essigester-Extrakt wird unter Vakuum eingedampft. Man erhält das rohe 1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2-hydroxy-3-    isopropylamin-propan, welches in Aceton auf Zusatz von N-Cyclohexylsulfaminsäure das N-Cyclohexylsulfaminat vom Smp.



     115-116     liefert.



   Beispiel 14
4,45 g (0,0146 Mol) 1-[2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan werden mit einer Lösung von 1,26 ml (0,0146 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 1-[2 Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2-    hydroxy-3-isopropylamin-propan vom   Smp. 91-92".    Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat, Smp.



     169-170     (nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-Allyloxy-4- (2methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2,3-epoxy-propan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
149 g (1 Mol) o-Allyloxyphenol und 180 g (1,22 Mol)
Chloral werden durch gelindes Anwärmen verschmolzen, bei    25"    mit 100 g fein gepulvertem Natriumcarbonat versetzt und anschliessend 8 Stunden gerührt. Die erhaltene zähe Masse wird nach 5 Tagen Aufbewahrung bei Raumtemperatur in
500 ml Wasser eingetragen. Man rührt gut durch, giesst das
Wasser ab und wiederholt das Waschen noch dreimal mit je
250 ml Wasser. Das verbleibende zähe   Öl    ist das rohe 2-Allyl
4- (1-hydroxy-2-trichlor-äthyl)-phenol. 

  Dieses wird bei   30     in eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Methanol innerhalb von 2-3 Stunden eingetragen und das Reaktionsgemisch 3 Stunden stehengelassen. Man filtriert von dem ausgefallenen Alkalisalzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mit Eiswasser ausgeschlammt, mit Salzsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser  gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und sodann durch eine 3 cm dicke Schicht Kieselgel Merck (0,063-0,20) filtriert.



  Nach Waschen mit Chloroform, Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstands aus Hexan liefert den 3-Allyloxy-4-hydroxybenzaldehyd vom Smp.



     66670.   



   48,5 g (0,27 Mol) 3-Allyloxy-4-hydroxy- benzaldehyd werden mit 104 g (1 Mol) Malonsäure, 140 ml Pyridin und 4 ml Piperidin unter Rühren 2 Stunden auf   100"    erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck bei   80"    abdestilliert und der Rückstand mit 800 ml Wasser verrührt.



  Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 3-Allyl-4-hydroxy-zimt   säure vom Smp. 1321330.   



   115,5 g (0,525 Mol) 3-Allyloxy-4-hydroxy- zimtsäure werden in 530 ml 2-n. Natronlauge gelöst, 800 g Eis zugegeben und unter Rühren bei   0-5"    im Laufe einer Viertelstunde tropfenweise mit 107 g (1,05 Mol) Acetanhydrid versetzt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, trockengesaugt und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3-Allyloxy-4acetoxy- zimtsäure vom Smp.   154-155".   



   26,2 g (0,1 Mol) 3-Allyloxy-4-acetoxy- zimtsäure werden in 90 ml Benzol suspendiert und 14,6 g (0,2 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das   zurückblei    bende, rohe 3-Allyloxy-4-acetoxy-   zimtsäurechlorid    wird in 100 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst, mit 19,5 g (0,3 Mol) Natriumazid versetzt und die Reaktionsmischung anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von dem anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab. Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt.

  Man erhält das 3-Allyloxy-4acetoxy- zimtsäureazid vom   Smp. 83-84".   



   7,2 g (0,025 Mol) 3-Allyloxy-4-acetoxy- zimtsäureazid werden in 100 ml absolutem Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei ca.        beginnt die Stickstoffentwicklung; sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 2,05 ml (0,05 Mol) absolutes Methanol und einige Tropfen Tri äthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) - acetoxybenzol vom Smp.   1171180.   



   5,77 g(0,021 Mol) 2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxy-benzol werden in 75 ml absolutem Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,14 g (0,021 Mol) Natriummethoxid in 15 ml absolutem Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Natriumsalz des 2-Allyl-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation das so erhaltenen Rohproduktes aus Aether das 1-[2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy-2,3-epoxy-propan vom Smp.

 

      135-136".   



   Beispiel 15    5,0 rohes g rohes -[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl) phen-      oxyj-2-hydroxy-    3-amino-propan wird mit einer Lösung von
2,6 g (0,021 Mol) Isopropylbromid und 2,14 g (0,021 Mol) Di isopropylamin in 100 ml Butanon 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Dann wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Essigester und 20 ml halbgesät tigter Sodalösung verteilt. Der Essigester-Extrakt wird unter
Vakuum eingedampft. Man erhält das rohe 1-[p-(2-Methoxy carbonylaminovinyl)-   phenoxy] -2-hydroxy-3 -isopropylamino-    propan, welches in Aceton auf Zusatz von N-Cyclohexyl sulfaminsäure das N-Cyclohexylsulfaminat vom Smp.



     115-116     liefert. 



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula I.
EMI1.1
 where Rl is lower alkyl, lower alkoxy or optionally substituted amino, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, R4 is hydrogen or lower alkyl, R5 is lower alkyl or aryl lower alkyl, and R6 is halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, nitro, Means lower alkoxymethyl, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, cyano, lower alkinyloxy or hydrogen, and their salts.



   Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.



   Lower alkyl R1, R2, R3 and R4 preferably has up to 7 C atoms, especially up to 4 C atoms, such as straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially iso- or n-propyl, bonded in any position, Ethyl and especially methyl.



   Lower alkoxy Rl as well as lower alkoxy in lower alkoxycarbonyl R3 preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, and is thus preferably straight or branched butoxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy or especially iso- or n -Propoxy, ethoxy or especially methoxy.



   Amino R1 is to be understood as meaning primary, secondary and tertiary amino. Secondary and tertiary amino R1 is preferably lower alkylamino or di-lower alkylamino, the lower alkyl radicals especially those mentioned for R1-R4 being suitable and the two lower alkyl radicals in di-lower alkylamino being identical or different. As secondary and tertiary amino R1, there should be mentioned in particular: straight or branched mono- and dibutylamino, butylpropylamino, butylethylamino, butylmethylamino, propylethylamino, propylmethylamino and especially mono- and diisopropylamino, mono - And dipropylamino, ethyl-methylamino, ethylamino and especially diethylamino, methylamino and dimethylamino.

  Also to be mentioned as tertiary amino R1 are alkyleneamino groups, it also being possible for the alkylene radical to be interrupted and / or substituted by heteroatoms. Such alkyleneamino radicals R are, in particular, optionally C-methylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N 'methylpiperazino or N'-ss- (hydroxyethyl) piperazino radicals.



   Lower alkoxycarbonyl R3 is preferably one which contains, as the lower alkoxy radical, one of the lower alkoxy radicals R1 mentioned and emphasized as Rl, such as in particular ethoxycarbonyl and methoxycarbonyl.



   Lower alkyl R5 preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the a-carbon atom, and is e.g. B. sec. Butyl or especially tert-butyl or especially isopropyl.



   Aryl lower alkyl R5 preferably has up to 12 carbon atoms, especially up to 10 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched in the lower alkyl part, in particular branched on the C4 carbon atom of the lower alkyl part. The aryl part represents in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or in particular singly by lower alkyl, such as that specified for Rl-R4, lower alkoxy, such as that specified as lower alkoxy R6, halogen, such as that specified as halogen R6, or trifluoromethyl, but is preferably unsubstituted is.



  Examples of aryl-lower alkyl R3 are 1-methyl-3-phenylpropyl and in particular 1-methyl-2-phenylethyl.



   The following applies to substituents R6:
Halogen is e.g. B. fluorine, bromine and especially chlorine.



  Lower alkyl has in particular the meaning given for Rl-R4. Lower alkenyl has z. B. up to 7 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, methallyl and especially propenyl and allyl, lower alkoxy is in particular that in which the lower alkyl part has the meaning given for R1-R4, such as ethoxy, iso- or n-propoxy and especially methoxy. Lower alkenyloxy has z. B. up to 7 carbon atoms, in particular 3 or 4 carbon atoms in the lower alkenyl part, such as methallyloxy or especially allyloxy. In the lower alkyl part, lower alkoxymethyl contains in particular the radicals indicated and emphasized for R1-R4. N-Lower alkylcarbamoyl contains, as lower alkyl, in particular the radicals indicated and emphasized for R1-R4. Lower alkinyloxy is e.g. B. Propargyloxy.



   The new compounds have valuable pharmacological properties. They block cardiac ss receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 ltg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.1 to 2 mg / kg shows, they block vascular SS receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 jeeg / kg i.v.

   d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 3 and more mg / kg shows that they block cardiac ss receptors, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 Hg / ml d / l-isoproterenol sulfate Shows guinea pig hearts in vitro at a concentration of 0.02 to 2 μg / ml.



   The new compounds can therefore be used as cardioselective antagonists of adrenergic ß-receptors stimulants, e.g. B. for the treatment of arrhythmias and angina pectoris. But they can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, especially pharmaceutically active compounds.



   Particular emphasis should be given to amines Ia of the formula I, in which R1 is lower alkyl, lower alkoxy or amino optionally substituted by lower alkyl radicals, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl or carboxyl, R4 is hydrogen or lower alkyl, R5 is lower alkyl or a-branched one, optionally in the phenyl part Lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl-substituted phenyl-lower alkyl and R6 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy or cyano.

 

   Particularly noteworthy are amines Ib of the formula I, in which R1 is lower alkyl or lower alkoxy, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkoxycarbonyl or carboxyl, R4 is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R5 is a-branched lower alkyl and R6 is hydrogen, halogen, Is lower alkenyl or lower alkenyloxy.



   Particularly noteworthy are amines Ic of the formula I in which R1 is lower alkyl or lower alkoxy with up to 4 C atoms, R2 is hydrogen or lower alkyl with up to 4 C atoms, R3 is hydrogen, lower alkoxycarbonyl with up to 5 C atoms or carboxyl, R4 is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R5 denotes a-branched lower alkyl with 3 to 6 carbon atoms and R6 denotes hydrogen, chlorine, bromine, lower alkenyl with 2 to 5 carbon atoms or lower alkenyloxy with 3 to 5 carbon atoms.



   Of the amines highlighted above, particular mention should be made of amines Id of the formula I, in which R1 is lower alkyl with up to 4 carbon atoms or lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, R2 is hydrogen, methyl or ethyl, R3 is hydrogen, carbomethoxy, carboethoxy or carboxyl, R4 is hydrogen or lower alkyl with up to 3 carbon atoms, R5 is a-branched lower alkyl with 3 to 6 carbon atoms and R6 is hydrogen, chlorine, bromine, lower alkenyl with 2 to 5 carbon atoms or lower alkenyloxy with 3 to 5 carbon atoms .



   Of the amines Id of the formula I, amines Ie of the formula I should be emphasized in which R1 is propyl, ethyl or methyl, n propoxy, ethoxy or methoxy, R2 is hydrogen or methyl, R3 is hydrogen, carboxyl, carbomethoxy or carboethoxy, R4 is hydrogen, methyl, ethyl or n-propyl, R5 denotes n-branched lower alkyl with 3 or 4 carbon atoms and R6 denotes hydrogen, chlorine, allyl, methallyl or propenyl-1, allyloxy or methallyloxy.



   Of the amines Ie of the formula I, amines If of the formula are particularly noteworthy in which R1 is ethyl or methyl or ethoxy or methoxy, R2 is hydrogen, R3 is hydrogen, carboxyl, carbomethoxy or carboethoxy, R4 is hydrogen, methyl or ethyl, R5 is isopropyl, sec. Butyl or tert-butyl and R6 is hydrogen, chlorine, allyl, methallyl or propenyl-1 or allyloxy or methallyloxy.



   Of the amines If of the formula I, amines Ig of the formula] are to be particularly emphasized in which R1 is methyl or ethyl, methoxy or ethoxy, R2 is hydrogen, R3 is hydrogen or carbomethoxy, R4 is hydrogen or methyl, R5 is isopropyl or sec-butyl and R6 is hydrogen or Is chlorine, allyloxy or allyl.



   In all of the abovementioned connection areas, R6 is preferably bonded in the 2-position to the propoxy radical.



   Particularly noteworthy are:
1) 1- [4- (2-Acetylamino) -ethenyl-2-allyl-phenoxy] - 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane,
2) 1- [4- (2-Carbomethoxyamino) -ethenyl-2-allyl-phenoxy] -
2-hydroxy-3-isopropylamino propane,
3) 1- [p- (2-Acetylamino) -prop-1-enyl-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane,
4) 1- [p- (2-carbomethoxy) -prop-1-enyl-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane,
5) 1- [p- (2-Propionylamino) -ethenyl-phenoxy] -2-hydroxy
3-isopropylamino propane,
6) 1- [4- (2-Carbomethoxyamino) -ethenyl-2-chlorophenoxy] -
2-hydroxy-3-isopropylamino-propane,
7) 1-4 (2-propionylamino) -ethenyl-2-methoxyphenoxyj -
2-hydroxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane,
8) 1- [p- (2-Acetylamino) -ethenyl-phenoxy] - 2-hydroxy-3 tert-butylamino-

   propane, and especially
9) 1 - [p- (2-Acetylamino) -äthenyl-phenoxyj- 2-hydroxy-3 isopropylamino-propane, 10) 1- [4- (2-Carbomethoxyamino) -äthenyl-phenoxyj- 2-hydroxy-3- isopropylamino-propane and 11) 1- [p- (2-Acetylamino-2-carbomethoxy) -ethenyl-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, which block the cardiac receptors as shown in the determination of the Antagonism of tachycardia after 0.5 g / kg iv



  d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.03 to 1 mg / kg, which block vascular SS receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 μg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate can be shown in the anesthetized cat with intravenous administration of 3 and more mg / kg, and the cardiac ss receptors block, as can be seen in the determination of the tachycardia after 0.005 .ug / ml d / l-isoproterenol sulfate in isolated guinea pig hearts shows in vitro at a concentration of 0.03 to 1.0 µg / ml.



   The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula II
EMI2.1
 with a compound of the formula III Z2-R5 (III) in which R1, R2, R3, R4, Rs and R6 have the above meanings and one of the radicals Zt and Z2 is amino and the other is a reactive, esterified hydroxyl group and X1 is hydroxy is, or Zt together with X, forms an epoxy group, and Z2 is amino.



   A reactive, esterified hydroxyl group is in particular one formed by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, also sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a strong aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or p -Toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. Zs stands for chlorine, bromine or iodine in particular.



   This reaction is carried out in the usual way.



  When using a reactive ester as the starting material, it is preferable to work in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of amine. Suitable basic condensing agents are, for. B.

 

  Alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali carbonates such as potassium carbonate, and alkali alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate and potassium tert-butylate.



   In the compounds obtained, within the scope of the definition of end products, substituents can be modified, introduced or split off in the customary manner, or the compounds obtained can be converted into other end products in the customary manner.



   So you can in compounds obtained in which R3 is an esterified carboxyl group, this in a conventional manner, for. B.



  by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases, such as. B. an alkoxide, especially alkali metal alkoxide, such as sodium or potassium alkoxide, e.g. B. sodium ethanolate or methoxide, or an alkali hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, or strong acids, e.g. B.



  a strong mineral acid, especially a hydrogen halide, e.g. B. hydrochloric or especially hydrobromic acid, or sulfuric acid, can be converted into the free carboxyl group R3.



   Free carboxyl groups R3 can be esterified in the usual way, for example by reacting with an appropriate alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt, preferably an alkali salt, of the acid with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as chloride, of the corresponding alcohol.



   Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual way into acid halide or anhydride groups, e.g. by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters or oxalyl chloride. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups R3 in the usual way by reacting with appropriate alcohols, if desired, in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.



   Carbon dioxide can also be split off in compounds obtained in which R3 is carboxyl. The splitting off of carbon dioxide (decarboxylation) can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by heating, optionally in the presence of an inert solvent, for. B. of diphenyl ether or quinoline. However, one can also start from compounds obtained in which R3 is an esterified carboxyl group and heat them in the presence of a hydrolysis catalyst, such as an acidic or basic agent, the corresponding free acid or a salt thereof being obtained as an intermediate, which then decarboxylated.



   The phenyl nucleus can be halogenated in the compounds obtained. This can be done in the usual way, in particular at a temperature that is not elevated or with cooling and in the presence of a catalyst such as iron, iodine, ferric chloride, aluminum chloride or the corresponding bromides.



   In the above reductions, it may be necessary to ensure that other reducible groups are not attacked. In particular, when reducing with di-light metal hydrides and hydrides, care must be taken that the R1-CO-NR2-CR = CR4 double bond is not attacked. It is advantageous to use mild reducing agents, such as alkali borohydrides or derivatives thereof, e.g. B. sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, and expediently mild reaction conditions.



   The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.



   The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.

  Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, Ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.



   These or other salts of the new compounds, such as. B.



  the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn making the bases free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.



   The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.



   Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as racemic mixtures and / or as pure geometric isomers or as mixtures thereof (isomer mixtures).



   Isomer mixtures obtained can be separated into the two pure geometric isomers in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography on a suitable stationary phase, such as with a complex-forming heavy metal compound, e.g. B. with a silver compound, pretreated silica gel or alumina, or by forming a heavy metal addition compound, e.g. B. the silver nitrate complex, separation of the same into the addition compounds of the pure isomers, e.g. B. by fractional crystallization, and subsequent release of the pure isomers.



   Pure isomers obtained, e.g. trans isomers can in the usual way, for. B. photochemically, for example by irradiation with light of a suitable wavelength, advantageously in a suitable solvent, such as an aliphatic hydrocarbon, or in the presence of a suitable catalyst, in the opposite configured isomers, for. B. into the cis isomers.

 

   Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.



   Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, eg. B. due to their various solubilities, decompose into the diastereomers from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective L-antipode is advantageously isolated.



   For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.



   The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in
Form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in mixture with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using customary methods.



   In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.



   Example I.
11.6 g (0.05 mol) 1- [p- (2-acetylamino) ethyl-phenoxy]
2,3-epoxy-propane is dissolved in 100 ml of isopropanol, 4.25 ml (0.05 mol) of isopropylamine are added and the mixture is then refluxed for 3 hours. It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is crystallized from ethyl acetate. 1- [p- (2-Acetylamino) -ethenylphenoxy] -2-hydroxy-1-isopropylamino-propane with a melting point of.



      144-146 ".



   From this, by dissolving in acetone and adding the calculated amount of anhydrous oxalic acid, the crystalline hydrogen oxylate, melting point 178-179 "(after recrystallization from methanol-ether) is obtained.



   The N-cyclohexylsulfaminate, mp.



     129-131 (after recrystallization from acetone).



   The 1- [p- (2-acetylamino) -ethenyl-phenoxy-2,3-epoxy-propane used as starting material can be prepared in the following way.



   75.8 g (0.3 mol) of 2-methyl-4- (p-acetoxy-benzylidene) - 5 oxyzolon are in a mixture of 725 ml of acetone and
Dissolved 281 ml of water and then took it for 15 hours
Reflux cooling heated to boiling. A yellowish precipitate separates out here. After cooling the reaction mixture, it is filtered. The obtained crystals become out
Recrystallized acetone-water. P-Acetoxy- <x-acetylcinnamic acid of melting point 236-237 "is obtained.



   26.3 g (0.1 mol) of p-acetoxy-x-acetylamino-cinnamic acid are heated to 16s170 for 3 hours with 50 ml of quinoline and 2 g of copper powder, with carbon dioxide escaping. Subsequently send the quinoline is distilled off in vacuo and the remaining mass is dissolved in ethyl acetate. After filtering off the copper powder, the ethyl acetate solution is mixed with 25 ml IN
Extracted hydrochloric acid, then washed with water and sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over
Sodium sulfate and then removes the solvent
Distillation in vacuo. The oil obtained gives p-acetoxy-N-acetylstyrylamine with a melting point of 165-166 "from ethyl acetate.



   13.0 g (0.05 mol) of p-acetoxy-N-acetyl-styrylamine are ir 100 ml of abs. Dissolved methanol, a solution of 2.8 g (0.05 mol) of sodium methoxide in 20 ml of abs. Added methanol and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo. The crude phenolate of N-acetyl-p-hydroxy-styrylamine obtained is heated to boiling with 65 ml of epichlorohydrin for 18 hours under reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by vacuum distillation. The residue is partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase is lifted off, dried over sodium sulfate and evaporated. After crystallization of the crude product obtained in this way from acetone-ether, 1- [p- (2-acetylamino) -ethenyl-phenoxy] - 2,3-epoxypropane of mp.



     135-137.



   Example 2
9.4 g of 1- [2-carbomethoxyamino) -ethenyl-phenoxy] - 2,3epoxy-propane are dissolved in 200 ml of isopropanol, 3.25 ml (0.038 mol) of isopropylamine are added and the mixture is then refluxed for 3 hours. It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is crystallized from acetone-ether. 1- [p- (2-Carbomethoxyamino) -ethenyl-phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane with a melting point of 128-129 "is obtained.



   From this, after dissolving in acetone and adding the calculated amount of oxalic acid, the hydrogen oxalate is obtained, mp 162-164 "(after recrystallization from acetone).



   The N-cyclohexylsulfaminate, mp.



     115-116 (after recrystallization from acetone).



   The 1- [p- (2-carbomethoxyamino) -ethenyl-phenoxy] -2,3-epoxy-propane used as starting material can be obtained in the following way:
41.2 g (0.2 mol) of p-acetoxycinnamic acid are suspended in 100 ml of benzene and 29 ml (0.4 mol) of thionyl chloride are added. The reaction mixture is heated to the boil for half an hour under reflux, then the solvent and excess thionyl chloride are removed by distillation in vacuo. The remaining crude p-acetoxycinnamic acid chloride is abs in 200 ml. Dissolved dimethoxyethane, mixed with 39 g (0.6 mol) of sodium azide and then stirred for 48 hours at room temperature. The inorganic salts are then filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo at 30. Colorless crystals separate here.

  The crystallization is completed by adding ether. P-Acetoxycinnamic acid azide with a melting point (decomp.) Is obtained.



   23.1 g (0.1 mol) of p-acetoxycinnamic acid azide are dissolved in 220 ml of abs. Suspended toluene and slowly brought to boiling temperature with stirring. The evolution of nitrogen begins at about 80 "and ends after boiling for half an hour. After cooling to room temperature, 8 ml (0.2 mol) of abs.



  Methanol and a few drops of triethylamine were added.



  The mixture is then refluxed for 18 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the crystalline residue is dissolved in acetone. The addition of ether gives acetoxystyryl) methyl carbamate of melting point 133-134 ".



   6.8 g (0.035 mol) of N- (p-acetoxystyryl) - methyl carbamate are dissolved in 100 ml of abs. Dissolved methanol, a solution of 1.9 g (0.035 mol) of sodium methoxide in 15 ml of abs. Added methanol and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo. The crude phenolate of N- (p-hydroxy-styryl) -methylcarbamate obtained is heated to boiling with 35 ml of epichlorohydrin for 24 hours under reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by vacuum distillation. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated.

  After crystallization of the crude product thus obtained from acetone ether, 1- [p- (2-carbomethoxyamino) -ethenyl-phenoxy] - 2,3-epoxy-propane of melting point 125-126 is obtained.



   Example3
15.6 g (0.05 mol) of I-p- (2-acetylamino-2-carbomethoxy) -ethenyl-phenoxyj-2,3-epoxy-propane are dissolved in 50 ml of abs.



  Dissolved tetrahydrofuran, added 4.25 ml (0.05 mol) of isopropylamine and then heated to boiling under reflux for 18 hours. It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is dissolved in ethyl acetate. The solution is extracted three times with 20 ml of 1N hydrochloric acid each time. The hydrochloric acid extracts are brought to pH 8 with soda solution and the crude base which has separated out is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 17 g of crude base are obtained as a brownish oil. This is dissolved in 20 ml of acetone and treated with a solution of 9 g of N-cyclohexylsulfamic acid in 70 ml of acetone.

  After the addition of ether, the N cyclohexalsulfaminate of 1 - [p- (2-acetylamino-2-carbomethoxy) -ethenyl-phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, melting point 121-125, is obtained.



   The l- [p- (2-acetyl-amino-2-carbomethoxy) -ethenyl-phenoxyl-2,3-epoxy-propane used as starting material can be prepared in the following way:
23.2 g (0.1 mol) of 2-methyl-4- (p-acetoxy-benzylidene) 5 (4H) -oxazolone are dissolved in a solution of 4.6 g (0.2 Gat.) Of sodium in 200 ml of abs . Registered methanol, a red solution is obtained. This is refluxed to boiling for 3 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of water and the solution is saturated with carbon dioxide. A yellowish product precipitates here.



  This is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from methanol ether, β-carbomethoxy-p-hydroxystyrylamine of melting point 172-174 is obtained.



   11.8 g (0.05 mol) of B-carbomethoxy-p-hydroxystyrylamine are in a solution of 2.7 g of sodium methoxide in 40 ml of abs. Dissolved methanol and immediately evaporated to dryness in vacuo. The crude phenolate of 4-hydroxy-sscarbomethoxy-s-styryl-acetamide obtained is heated to boiling with 40 ml of epichlorohydrin for 4 hours under reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by vacuum distillation. The residue is partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase is lifted off, dried over sodium sulfate and evaporated.



  1 - [p- (2-Acetylamino-2-carbomethoxy) -ethenylphenoxy] - 2,3-epoxy-propane is obtained as a yellowish oil.



   Example 4
Analogously to that described in Example 2, 3.93 g (0.0135 mol) of 1 - [p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) -phen oxyj-2,3-epoxy-propane are obtained by reaction with 1.22 ml ( 0.0142 mol) isopropylamine in 50 ml of isopropanol 1- [p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane with a melting point of 125-126 "(from acetone ether) .



   From this, after dissolving in acetone and adding the calculated amount of oxalic acid, its oxalate, mp.



     155-156 ", (recrystallized from acetone).



   The 1 - [p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2,3-epoxypropane used as starting material can be prepared as follows:
13.8 g (0.06 mol) of p-acetoxycinnamic acid azide are dissolved in 100 ml of abs. Suspended toluene and slowly brought to boiling temperature with stirring. The evolution of nitrogen begins at about 80 "; it ends after half an hour of boiling.



  After cooling to room temperature, 11.0 ml (0.12 mol) of abs. n-butanol and a few drops of triethylamine were added. The mixture is then refluxed for 18 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the crystalline residue is dissolved in acetone. The addition of ether gives p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene of melting point 90-91 "(from ether).



   From 12.5 g (0.045 mol) of p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene, after dissolving in 75 ml of abs.



  Methanol, adding a solution of 2.43 g (0.045 mol) of sodium methoxide in 50 ml of methanol, heating to 50 for 15 minutes and subsequent evaporation under vacuum to dryness, the crude sodium salt of p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) phenol. This is heated to boiling with 45 ml of epichlorohydrin under reflux cooling and stirring for 24 hours. The excess epichlorohydrin is then removed by vacuum distillation. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated. The 1 - [p- (2-n-butoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2,3-epoxypropane with a melting point of 120 "(from ether) is obtained.



      example
Analogously to that described in Example 2, 2.5 g (0.01 mol) of 1 - [p- (2-ethoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -
2,3-epoxy-propane by reaction with 1.0 ml (0.01 mol) of tert-butylamine in 50 ml of isopropanol, the 1 - [p- (2-carbethoxy-aminovinyl) -phenoxyj -2-hydroxy-3- tertiary butylaminopropane as oil. Its N-cyclohexylsulfaminate, prepared in acetone, has a melting point of 99-100 "(from ether).



   The 1- [p- (2-ethoxy carbonylaminovinyl) -phenoxy] - 2,3 -epoxy-propane used as starting material can be prepared as follows:
10.2 g (0.044 mol) of p-acetoxycinnamic acid azide are in
100 ml abs. Suspended toluene and slowly brought to boiling temperature with stirring. The evolution of nitrogen begins at around 800 and ends after boiling for half an hour. After cooling to room temperature, 5.15 ml (0.088) abs.



  Ethanol and a few drops of triethylamine were added. The mixture is then refluxed for 18 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the crystalline residue is dissolved in acetone. The addition of ether gives p- (2 ethoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene of melting point.



     102-104 "(from acetone).



   From 5.0 (0.02 mol) p- (2-ethoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene, after dissolving in 75 ml of abs. Ethanol, adding a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethoxide in
10 ml abs. Ethanol, heating to 50 for 15 minutes and subsequent evaporation in vacuo to dryness, the crude sodium salt of p- (2-ethoxycarbonylaminovinyl) phenol. This is heated to boiling with 20 ml of epichlorohydrin under reflux cooling and stirring for 24 hours.



  The excess epichlorohydrin is then removed by vacuum distillation. The residue is between
Water and methylene chloride are distributed, the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated.



  The 1- [p- (2-ethoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2,3-epoxypropane with a melting point of 112-113 "(from ether) is obtained.

 

   Example 6
2.49 g (0.01 mol) 1 - [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) - phenoxyj-2,3-epoxypropane are dissolved in 25 ml acetonitrile and add to a boiling, stirred solution of 1.42 g (0.0095 Mol) 3-amino-1-phenylbutane added dropwise to 20 ml of acetonitrile.



  The mixture is stirred under reflux for 20 hours, the solvent is removed by distillation under reduced pressure and the oil that remains is distributed between 120 ml of 0.1-n. Hydrochloric acid and 100 ml of ethyl acetate. The hydrochloric acid extract is separated off, made alkaline with soda and extracted four times with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oil obtained gives 1- [p- (2-methoxy carbonylaminovinyl) -phenoxyj-2-hydroxy-3- (1-methyl-3-phenylpropyl) propane with a melting point of 1261270 from ethyl acetate.



   From this, after dissolving in acetone and adding the calculated amount of oxalic acid, the oxalate of mp.



     185-186 (from methanol-acetone).



   Example 7
4.9 g (0.017 mol) of 1- [2-allyl-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2,3-epoxypropane are treated with a solution of 1.57 ml (0.018 mol) of isopropylamine in 100 ml of isopropanol for 3 hours heated under reflux to 80 ". It is then evaporated under reduced pressure and the crude base obtained is crystallized from acetone-ether. 1- [2-Allyl-4 (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj -2-hydroxy-3-isopropylamino- propane of m.p. 128-129 ".



   From this, after dissolving in isopropanol and adding the calculated amount of fumaric acid, the fumarate is obtained, with a melting point of 187199a (from methanol-isopropanol).



   The 1 - [2-allyl-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] - 2,3-epoxypropane used as the starting material can be obtained in the following way:
118 g (0.058 mol) of 3-allyl-4-hydroxycinnamic acid are in 580 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is dissolved, 800 g of ice are added and, while stirring at 0-5 ", 120 g (1.16 mol) of acetic anhydride are added dropwise over the course of 15 minutes. The precipitated crystals are then separated off, sucked dry and recrystallized from ethyl acetate -Allyl-4-acetoxy cinnamic acid of m.p. 1431440.



   22.2 g (0.09 mol) of 3-allyl-4-acetoxycinnamic acid are suspended in 100 ml of benzene and 13.2 ml (0.18 mol) of thionyl chloride are added. The reaction mixture is heated to the boil for half an hour under reflux cooling, then the solvent and excess thionyl chloride are removed by distillation under reduced pressure. The remaining, crude 3-allyl-4-acetoxycinnamic acid chloride is dissolved in 100 ml of abs. Dissolved 1,2-dimethoxyethane, treated with 17.5 g (0.27 mol) of sodium azide and then stirred for 48 hours at room temperature. The inorganic salts are then filtered off and the filtrate is concentrated at 30 under reduced pressure. Colorless crystals separate here. The crystallization is completed by adding ether.

  The 3-allyl-4-acetoxy-cinnamic acid azide of melting point 87-89 (decomp.) Is obtained.



   19.4 g (0.07 mol) of 3-allyl-4-acetoxy-cinnamic acid azide are dissolved in 200 ml of abs. Suspended toluene and slowly brought to boiling temperature with stirring. The evolution of nitrogen begins at approx. 80 "and ends after boiling for half an hour.



  After cooling to room temperature, 5.8 ml (0.14 mol) of abs. Methanol and a few drops of triethylamine were added.



  The mixture is then refluxed for 18 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is crystallized from ether. The 2-allyl-4- (2methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene is obtained with a melting point.



     1431440.



   7.8 (0.028 mol) 2-allyl-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene are dissolved in 100 ml of abs. Suspended methanol, a solution of 1.54 g (0.028 mol) of sodium methoxide in 15 ml of abs. Added methanol and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness under reduced pressure. The crude sodium salt of 2-allyl-4- (2methoxycarbonylaminovinyl) phenol obtained is heated to boiling with 30 ml of epichlorohydrin for 24 hours with reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated.

  After crystallization of the crude product thus obtained from ether, 1- [2-allyl4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2,3-epoxypropane of melting point 92-94 "is obtained.



   Example 8
In a manner analogous to that described in Example 9, 3.9 g (0.014 mol) of 1 - [4- (2-acetylaminovinyl) -2-allyl-phenoxy-2,3-epoxypropane with 1.35 ml (0.015 mol) of isopropylamine in 80 ml Isopropanol implemented. After crystallization from acetone-ether, 1- [4- (2-acetylaminovinyl) -2-allyl-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane with a melting point of 134 "and from this its N-cyclohexylsulfaminate with a melting point of 1471480 are obtained (from acetone).



   The 1- [4- (2-acetyl-aminovinyl) -2-allyl-phenoxy] -2,3-epoxypropane used as starting material can be obtained in the following way:
40.5 g (0.25 mol) of 3-allyl-4-hydroxy-benzaldehyde, 10.3 g of sodium acetate, 19.9 g of N-acetylglycine and 63.5 g of acetic anhydride are added together for 30 minutes for 100, then for 2 hours heated to reflux. The solution obtained is cooled to 0, the precipitated crystals are suction filtered, washed with water, dried in a vacuum desiccator and finally recrystallized from carbon tetrachloride. The 2-methyl-4- (4-acetoxy-3-allyl-benzylidene) -5 (4H) -oxazolone of 108-109 "is obtained.



   22.3 g (0.078 mol) of 2-methyl-4- (4-acetoxy-3-allylbenzylidene) -5 (4H) -oxazolone are dissolved in a mixture of 184 ml of acetone and 72 ml of water and then refluxed for 15 hours Boiling heated. Most of the acetone is then distilled off under reduced pressure, with crystallization occurring. The crystals are filtered off and then recrystallized from acetone. 4- (2-Acetylamino-2-carboxy-vinyl) -2-allyl-acetoxybenzene with a melting point of 204-205 "is obtained.



   11.4 g (0.037 g mol) of 4- (2-acetylamino-2-carboxyvinyl) -2allyl-acetoxybenzene are heated to 1601700 for 3 hours with 20 ml of quinoline and 0.6 g of copper powder, with carbon dioxide escaping. The quinoline is then distilled off under reduced pressure and the remaining mass is taken up in ethyl acetate, the copper powder is filtered off and the ethyl acetate solution is mixed with 10 ml of 1-n. Hydrochloric acid extracted, washed with water and then with sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure. The oil obtained gives 4- (2-acetylaminovinyl) -2-allylacetoxybenzene from ethyl acetate petroleum ether with a melting point of 116-1170.



   5.0 g (0.019 mol) 4- (2-acetylaminovinyl) -2-allylacetoxybenzene are dissolved in 50 ml abs. Suspended methanol, a solution of 1.04 g (0.0185 mol) of sodium methoxide in 15 ml of abs.



  Added methanol and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo.



  The crude sodium salt of p- (2-acetylaminovinyl) 2-allyl-phenol obtained is heated to boiling with 20 ml of epichlorohydrin for 24 hours under reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated. After crystallization of the crude product thus obtained from ethyl acetate, 1- [4- (2-acetylaminovinyl) -2-allyl-phenoxy] -2,3-epoxypropane with a melting point of 135-136 "is obtained.

 

   Example 9
4.2 g (0.015 mol) of 1- [2-methoxy-4- (2-methoxycarbonyl-aminovinyl) -phenoxy] -2,3-epoxypropane are mixed with a solution of 1.3 ml (0.016 mol) of isopropylamine in 100 ml Isopropanol is heated under reflux to 80 "for 3 hours. It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is crystallized from acetone-ether. 1- [2-Methoxy-4- (2methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxy-2-hydroxy-3-isopropyl- pylaminopropane of m.p. 109-111 ".



   From this, after dissolving in isopropanol and adding the calculated amount of fumaric acid, the fumarate with a melting point of 170-171 "(from methanol-isopropanol) is obtained.



   The 1 - [2-methoxy-4- (methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2,3 -epoxypropane used as starting material can be obtained in the following way:
34.0 g (0.145 mol) of 4-acetoxy-3-methoxycinnamic acid are suspended in 150 ml of benzene and 21 ml (0.290 mol) of thionyl chloride are added. The mixture is then refluxed for 30 minutes; the solvent and excess thionyl chloride are then removed by distillation under reduced pressure. The remaining, crude 4-acetoxy-3-methoxy-cinnamic acid chloride is abs in 150 ml. Dissolved 1,2-dimethoxyethane, mixed with 28.3 g (0.435 mol) of sodium azide and then stirred for 48 hours at room temperature.

  The inorganic salts are then filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure at 30 ", whereupon colorless crystals separate out. The crystallization is completed by adding ether.



  The 4-acetoxy-3-methoxy-cinnamic acid azide is obtained with a melting point of.



     93-95 (dec.).



   20.1 g (0.077 mol) of 4-acetoxy-3-methoxy-cinnamic acid azide are dissolved in 200 ml of abs. Suspended toluene and slowly brought to boiling temperature with stirring. The evolution of nitrogen begins at about 80 "and ends after half an hour of boiling. After cooling to room temperature, 6.25 ml (0.154 mol) of absolute methanol and a few drops of triethylamine are added. The mixture is then refluxed for 18 hours and the solvent is distilled off reduced pressure and the residue crystallizes from ether, giving 2-methoxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene with a melting point of 1281290.



   5.1 g (0.019 mol) of 2-methoxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene are dissolved in 75 ml of abs. Suspended methanol, a solution of 1.04 g (0.019 mol) of sodium methoxide in 15 ml of abs. Added methanol and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo. The crude sodium salt of 2-methoxy 4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenol obtained is heated to boiling with 20 ml of epichlorohydrin for 24 hours with reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated.

  After crystallization of the crude product thus obtained from ether, 1 [2-methoxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxy-2,3-epoxy-propane with a melting point of 1221230 is obtained.



   Example 10
4.3 g (0.016 mol) of 1- [4- (2-acetylaminovinyl) -2-methoxyphenoxyj-2,3-epoxypropane are treated with a solution of 1.4 ml (0.016 mol) of isopropylamine in 100 ml of isopropanol for 3 hours heated under reflux to 80 ". It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is crystallized from isopropanol / ethyl acetate. 1- [4- (2-Acetylaminovinyl) -2 methoxyphenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane of mp .139-140 ".



   From this, after dissolving it in isopropanol and adding the calculated amount of fumaric acid, the fumarate of melting point 192-193 "(from methanol-isopropanol) is obtained.



   The 1- [4- (2-acetyl aminovinyl) -2-methoxyphenoxy] -2,3-epoxypropane used as starting material can be obtained in the following way:
152 g (1 mol) of 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, 41 g of sodium acetate, 80 g of N-acetylglycine and 242 g of acetic anhydride are heated together for 30 minutes to 100 ″ and then to reflux for 2 hours. The resulting solution is heated up 0 felt, the precipitated crystals are suction filtered and washed with water. The crude 2-methyl-4- (3-methoxy-4acetoxy-benzylidene) -5 (4H) -oxazolone thus obtained is mixed with 1400 ml of acetone and 545 ml of water 15 Heated to boiling under reflux for hours, after which most of the acetone is distilled off, the product crystallizing out.

  After filtering and washing with acetone, 4-acetoxy-n-acetyllamino-3-methoxycinnamic acid with a melting point of 205-206 "is obtained.



   18.0 g (0.06 mol) of 4-acetoxy-a-acetylamino-3-methoxycinnamic acid are heated to 160-170 "for 3 hours with 30 ml of quinoline and 1.2 g of copper powder, with carbon dioxide escaping.



  The quinoline is then distilled off under reduced pressure and the mass that remains is taken up in ethyl acetate. After filtering off the copper powder, the ethyl acetate solution is diluted with 25 ml of l-n. Hydrochloric acid extracted, then washed with water and then with sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure. The oil obtained gives 4- (2-acetylaminovinyl) -2-methoxy-acetoxy-benzene from 169-170 "from ethyl acetate.



   7.5 g (0.03 mol) 4- (2-acetylaminovinyl) -2-methoxy acetoxybenzene are dissolved in 60 ml abs. Suspended methanol, a solution of 1.65 g (0.03 mol) of sodium methoxide in 15 ml of abs. Added methanol and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo.



  The crude sodium salt of 4- (2-acetylaminovinyl) 2-methoxyphenol obtained is heated to boiling with 40 ml of epichlorohydrin for 18 hours with stirring and reflux cooling.



  The excess epichlorohydrin is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated. After crystallization of the crude product obtained in this way from ethyl acetate, 1- [4- (2-acetyl aminovinyl) -2-methoxy-phenoxy-2,3-epoxypropane of mp.



     173-174 ".



   Example 11
4.0 g (0.0146 mol) of 1- [2-chloro-4- (2-methoxycarbonylphen oxyj-2,3-epoxypropane) are mixed with a solution of 1.26 g (0.0146 mol) of isopropylamine in 100 ml of isopropanol Heated under reflux to 80 "for 3 hours. It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is crystallized from acetone-ether. 1 - [2-chloro-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2-hydroxy- 3-isopropylaminopropane of m.p. 122-123 ".



   From this, after dissolving in isopropanol and adding the calculated amount of fumaric acid, the fumarate with a melting point of 150-151 "(from methanol-isopropanol) is obtained.

 

   The 1- [2-chloro-4- (2methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2,3-epoxypropane used as starting material can be obtained in the following way:
46.2 g (0.273 mol) of 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde are heated with 104 g (1 mol) of malonic acid, 140 ml of pyridine and 4 ml of piperidine to 100 "for 2 hours while stirring. The volatile constituents are heated under reduced pressure distilled off at 80 "and the residue was stirred with 800 ml of water.



  The crystals obtained are filtered off with suction and recrystallized from methanol-water. The 3-chloro-4-hydroxycinnamic acid of melting point 180-1820 is obtained.



   104 g (0.525 mol) of 3-chloro-4-hydroxycinnamic acid in 530 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is dissolved, 800 g of ice are added and, while stirring at 0-5 ", 107 g (1.05 mol) of acetic anhydride are added dropwise over the course of 15 minutes. The precipitated crystals are then suction filtered, sucked dry and recrystallized from alcohol water. 4-Acetoxy is obtained -3-chlorocinnamic acid of m.p. 210-2130.



   24.0 g (0.1 mol) of 4-acetoxy-3-chlorocinnamic acid are suspended in 90 ml of benzene and 14.6 ml (0.2 mol) of thionyl chloride are added. The reaction mixture is heated to the boil for half an hour under reflux, then the solvent and excess thionyl chloride are removed by distillation under reduced pressure. The remaining, crude 4-acetoxy-3-chlorocinnamic acid chloride is dissolved in 100 ml of abs. Dissolved 1,2-dimethoxyethane, mixed with 19.5 g (0.3 mol) of sodium azide and then stirred for 48 hours at room temperature. The inorganic salts are then filtered off and the filtrate is concentrated at 30 under reduced pressure. Colorless crystals separate here.



  The crystallization is completed by adding ether. This gives 4-acetoxy-3-chlorocinnamic acid azide of melting point 102-103 "(decomp.).



   7.95 g (0.03 mol) of 4-acetoxy-3-chlorocinnamic acid azide are dissolved in 100 ml of abs. Suspended toluene and the suspension slowly heated to boiling temperature with stirring. The evolution of nitrogen begins at about 80 "and ends after boiling for half an hour. After cooling to room temperature, 2.4 ml (0.06 mol) of absolute methanol and a few drops of triethylamine are added. The solvent is then refluxed for 18 hours and then distilled reduced pressure and the residue crystallizes from ether. The 2-chloro-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene of melting point 128-131 "is obtained.



   5.7 g (0.021 mol) of 2-chloro-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene are dissolved in 75 ml of abs. Suspended in methanol. A solution of 1.14 g (0.021 mol) of sodium methoxide in 15 ml of abs. Methanol is added and the reaction mixture is then heated to 50 for 15 minutes and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude sodium salt of 2-chloro-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenol obtained is heated to boiling with 20 ml of epichlorohydrin for 24 hours with reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and evaporated.

  After crystallization of the crude product thus obtained from ether, 1- [2-chloro-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2,3-epoxypropane with a melting point of.



      109-111 ".



   Example 12
2.86 g (0.01 mol) of 1- [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-3-chloropropanol-2 are mixed with a solution of 8.5 ml (0.01 mol) of isopropylamine in 100 ml of isopropanol The mixture is then heated to 80 "for 8 hours. It is then evaporated in vacuo and the oil obtained is partitioned between 100 ml of ethyl acetate and 150 ml of 0.1N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is made alkaline with excess sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with Water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the crude 1- [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, which from acetone-ether gives crystals of mp 128-129.



   According to Example 2, its salts can be produced from this.



   The 1- [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-3-chloro-propanol-2 used as starting material can be prepared as follows:
A suspension of 23.5 g (0.1 mol) of p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) - acetoxybenzene in 300 ml of abs. Methanol, to which a solution of 5.4 g of sodium methoxide in 30 ml of methanol is added, is heated to 50 "for 15 minutes.



  It is then evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting crude sodium salt of [2-methoxycarbonylaminovinyl) phenol is dissolved in 100 ml of water, the solution with 50 ml of 2-n. Hydrochloric acid is added and the phenol which has separated out is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenol is obtained as an oil. This can be used in the following without further purification. A sample, crystallized from ether, showed m.p. 169-170 ".



   9.66 g (0.05 mol) of crude p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenol are mixed with 0.2 ml of piperidine and 30 ml of piperidine and
30 ml of epichlorohydrin are heated to 100 "for 12 hours. The excess epichlorohydrin is then removed under reduced pressure, the O1 remaining as residue is dissolved in chloroform and shaken with 4N hydrochloric acid. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and under vacuum The residue obtained is 1 [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] .3-chloro-propa.



  nol-2 as an oil.



   Example 13 5.0 crude g of crude 1- [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy] -2-hydroxy-3-aminopropane is treated with a solution of 2.6 g (0.021 mol) of isopropyl bromide and 2, 14 g (0.021 mol) of diisopropylamine in 100 ml of butanone were heated under reflux with stirring for 24 hours. It is then evaporated in vacuo and the residue is distributed between 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of half-saturated soda solution. The ethyl acetate extract is evaporated in vacuo. The crude 1- [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamine-propane is obtained, which in acetone upon addition of N-cyclohexylsulfamic acid gives the N-cyclohexylsulfaminate of mp.



     115-116 supplies.



   Example 14
4.45 g (0.0146 mol) of 1- [2-allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxy] -2,3-epoxypropane are mixed with a solution of 1.26 ml (0.0146 mol) of isopropylamine in 100 ml of isopropanol are heated under reflux to 80 "for 3 hours. It is then evaporated under reduced pressure and the crude base obtained is crystallized from acetone-ether. 1- [2-allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2-hydroxy- 3-isopropylamine-propane of m.p. 91-92 ". From this, after dissolving in isopropanol and adding the calculated amount of fumaric acid, the fumarate is obtained, mp.



     169-170 (after recrystallization from methanol-isopropanol).



   The 1- [2-allyloxy-4- (2methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxyj-2,3-epoxy-propane used as starting material can be obtained in the following way:
149 g (1 mol) o-allyloxyphenol and 180 g (1.22 mol)
Chloral are melted by gentle heating, 100 g of finely powdered sodium carbonate are added at 25 "and then stirred for 8 hours. The viscous mass obtained is after storage for 5 days at room temperature in
500 ml of water entered. You stir well, pour that
Water and repeat the washing three more times with each
250 ml of water. The remaining viscous oil is the crude 2-allyl
4- (1-hydroxy-2-trichloro-ethyl) -phenol.

  This is added at 30 to a solution of 250 g of potassium hydroxide in 500 ml of methanol within 2-3 hours and the reaction mixture is allowed to stand for 3 hours. The precipitated alkali metal salts are filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is sludged out with ice water, acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate and then filtered through a 3 cm layer of Merck silica gel (0.063-0.20).



  Washing with chloroform, evaporation of the filtrate under reduced pressure and crystallization of the residue from hexane gives 3-allyloxy-4-hydroxybenzaldehyde with a melting point.



     66670.



   48.5 g (0.27 mol) of 3-allyloxy-4-hydroxybenzaldehyde are heated with 104 g (1 mol) of malonic acid, 140 ml of pyridine and 4 ml of piperidine to 100 "for 2 hours while stirring. The volatile components are heated under distilled off under reduced pressure at 80 "and the residue was stirred with 800 ml of water.



  The crystals obtained are filtered off with suction and recrystallized from methylene chloride. 3-Allyl-4-hydroxycinnamic acid with a melting point of 1321330 is obtained.



   115.5 g (0.525 mol) of 3-allyloxy-4-hydroxycinnamic acid are in 530 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is dissolved, 800 g of ice are added and 107 g (1.05 mol) of acetic anhydride are added dropwise over a quarter of an hour while stirring at 0-5 ". The precipitated crystals are then suction filtered, sucked dry and recrystallized from chloroform. 3-Allyloxy is obtained -4acetoxycinnamic acid of m.p. 154-155 ".



   26.2 g (0.1 mol) of 3-allyloxy-4-acetoxycinnamic acid are suspended in 90 ml of benzene and 14.6 g (0.2 mol) of thionyl chloride are added. The reaction mixture is heated to boiling under reflux for 30 minutes. The solvent and excess thionyl chloride are then removed by distillation under reduced pressure. The remaining, crude 3-allyloxy-4-acetoxycinnamic acid chloride is dissolved in 100 ml of absolute dimethoxyethane, mixed with 19.5 g (0.3 mol) of sodium azide and the reaction mixture is then stirred for 48 hours at room temperature. The inorganic salts are then filtered off and the filtrate is concentrated at 30 under reduced pressure. Colorless crystals separate here. The crystallization is completed by adding ether.

  3-Allyloxy-4acetoxycinnamic acid azide of melting point 83-84 "is obtained.



   7.2 g (0.025 mol) of 3-allyloxy-4-acetoxycinnamic acid azide are suspended in 100 ml of absolute toluene and slowly brought to the boiling point with stirring. The development of nitrogen begins at approx. it ends after boiling for half an hour. After cooling to room temperature, 2.05 ml (0.05 mol) of absolute methanol and a few drops of triethylamine are added. The mixture is then refluxed for 18 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is crystallized from ether. The 2-allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) acetoxybenzene with a melting point of 1171180 is obtained.



   5.77 g (0.021 mol) of 2-allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -acetoxy-benzene are suspended in 75 ml of absolute methanol, a solution of 1.14 g (0.021 mol) of sodium methoxide in 15 ml of absolute methanol is added and then heated to 50 for 15 minutes. It is then evaporated to dryness under reduced pressure. The crude sodium salt of 2-allyl-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenol obtained is heated to boiling with 20 ml of epichlorohydrin for 24 hours with reflux cooling and stirring. The excess epichlorohydrin is then removed by distillation under reduced pressure and the residue is partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated.

  After crystallization, the crude product thus obtained is obtained from ether, 1- [2-allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) -phenoxy-2,3-epoxy-propane of mp.

 

      135-136 ".



   Example 15 5.0 crude g of crude - [p- (2-methoxycarbonylaminovinyl) phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane is mixed with a solution of
2.6 g (0.021 mol) of isopropyl bromide and 2.14 g (0.021 mol) of diisopropylamine in 100 ml of butanone were heated under reflux with stirring for 24 hours. It is then evaporated in vacuo and the residue is distributed between 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of semi-saturated soda solution. The ethyl acetate extract is under
Evaporated in vacuo. The crude 1- [p- (2-methoxy carbonylaminovinyl) phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane is obtained, which in acetone upon addition of N-cyclohexyl sulfamic acid gives the N-cyclohexyl sulfaminate of mp.



     115-116 supplies.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I EMI9.1 worin Rl Niederalkyl, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, Rs Niederalkyl oder Arylniederalkyl und R6 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nitro, Niederalkoxymethyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Cyano, Niederalkinyloxy oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI9.2 oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel III Z2-R5 (III) oder einem Salz davon umsetzt, Process for the preparation of new amines of the formula I. EMI9.1 wherein Rl is lower alkyl, lower alkoxy or optionally substituted amino, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, R4 is hydrogen or lower alkyl, Rs is lower alkyl or aryl-lower alkyl and R6 is halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, nitro, lower alkoxymethyl , Carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, cyano, lower alkinyloxy or hydrogen, and their salts, characterized in that a compound of the formula II EMI9.2 or a salt thereof is reacted with a compound of the formula III Z2-R5 (III) or a salt thereof, worin R1, R2, R3, R4, R und R6 obige Bedeutungen haben und einer der Reste Zj und Z2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X1 Hydroxy ist, oder Zl zusammen mit X1 eine Epoxygruppe bildet, und Z2 Amino ist. wherein R1, R2, R3, R4, R and R6 have the above meanings and one of the radicals Zj and Z2 is amino and the other is a reactive, esterified hydroxyl group and X1 is hydroxy, or Zl forms an epoxy group together with X1, and Z2 amino is. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X1 Hydroxyl und Zt eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist oder X, und Z1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel Rs-NH2 (IIIa) oder einem Salz davon umsetzt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that a compound of the formula (II), in which X1 is hydroxyl and Zt is a reactive esterified hydroxyl group or X and Z1 together form an epoxy group, with an amine of the formula Rs-NH2 (IIIa) or a salt thereof. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin XX Hydroxyl und Z, Halogen ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Amin der Formel Rs-NH2 (IIIa) oder einem Salz davon umsetzt. 2. Process according to claim, characterized in that a compound of the formula (II) in which XX is hydroxyl and Z is halogen, optionally in the presence of a basic condensing agent, is reacted with an amine of the formula Rs-NH2 (IIIa) or a salt thereof . 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente in Form eines ihrer Salze einsetzt. 3. The method according to claim, characterized in that one uses a starting material in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or a reaction component in the form of one of its salts. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I, worin R1 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C Atomen, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C Atomen oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, RS a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Salze davon herstellt. 4. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that amines of the formula I, wherein R1 is lower alkyl or lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, R2 is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R3 is hydrogen, Lower alkoxycarbonyl with up to 5 carbon atoms or carboxyl, R4 hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, RS a-branched lower alkyl with 3 to 6 carbon atoms and R6 hydrogen, chlorine, bromine, lower alkenyl with 2 to 5 carbon atoms or lower alkenyloxy with 3 to 5 carbon atoms mean, or salts thereof. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Rt Aethyl oder Methyl oder Aethoxy oder Methoxy, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R5 Isopropyl, sek.-Butyl oder teltt.-Butyl und R6 Wasserstoff, Chlor, Allyl, Methallyl oder Propenyl- 1 oder Allyloxy oder Methallyloxy bedeutet. 5. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that amines of the formula I or salts thereof are prepared, in which Rt is ethyl or methyl or ethoxy or methoxy, R2 is hydrogen, R3 is hydrogen, carboxyl, carbomethoxy or carboethoxy, R4 Hydrogen, methyl or ethyl, R5 is isopropyl, sec-butyl or teltt-butyl and R6 is hydrogen, chlorine, allyl, methallyl or propenyl-1 or allyloxy or methallyloxy. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylamino)- äthenyl-phenoxyJ-2-hydroxy-3- isopropylamino-propan oder ein Salz davon herstellt. 6. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that acetylamino) - äthenylphenoxyJ-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane or a salt thereof is prepared. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbomethoxyamino)- äthenyl-phenoxy]-2-hydroxy- 3-isopropylamino-propan oder ein Salz davon herstellt. 7. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that carbomethoxyamino) -ethenyl-phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane or a salt thereof is prepared. 8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylamino-2-carbomethoxy)- äthenyl-phenoxy]-2-hydroxy- 3- isopropylamino-propan oder ein Salz davon herstellt. 8. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that acetylamino-2-carbomethoxy) - ethhenyl-phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane or a salt thereof is prepared.
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