TW200424213A

TW200424213A - Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors

Info

Publication number: TW200424213A
Application number: TW092137505A
Authority: TW
Inventors: Prashant P Deshpande; Bruce Ellsworth; Janak Singh; Chiajen Lai; Gerard Crispino; Michael E Randazzo; Jack Z Gougoutas; Theodor Denzel
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-01-03
Filing date: 2003-12-30
Publication date: 2004-11-16
Also published as: TW200801030A; WO2004063209A3; CN100391963C; EP1581543A2; CN101260130A; US20110201795A1; US20070238866A1; MXPA05007052A; US7932379B2; PL378324A1; WO2004063209A2; US20140243517A1; CN1756759A; EP1581543A4; JP2006516257A; US7375213B2; US20040138439A1; KR20050090437A; BR0317929A; AU2003299966A1

Description

200424213 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明有關一種c -芳基葡糖试^化合物’其係爲在腸及腎中發現之鈉依賴型葡萄糖轉運劑（s G L τ 2)的抑制劑，尤其有關一種經由製造其有效之中間體的獨方法來製造化合物例如：l - C -(經取代二苯基甲烷-3 -基）·沒-D -吡喃葡糖之方法，此方法之進行方式係可在需單離較少中間體化合物之情況下，以單鍋法製得最終產物。本發明亦有關該c -芳基葡糖甙化合物與胺基複合物形成劑形成之結晶複合物。【先前技術】全世界約有1億人爲第Π型糖尿病[非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)]所苦，此種糖尿病之特徵爲因肝糖生產過剩及末稍胰島素抵抗所致之血糖過高，尙未明瞭其病因。血糖過高被視爲是發展糖尿病倂發症之主要危險因子，且易直接導致在晚期NIDDM中所見到之胰島素排出減少。預測NIDDM患者體內之血獎葡萄糖正常化會改善胰島素作用，且避免發展出糖尿病倂發症。預測鈉依賴型葡萄糖轉運劑（SGLT2)於腎臟中之抑制劑藉著促進葡萄糖排出而幫助血漿葡萄糖濃度（也許體重）之正常化。血糖過高係爲第II型糖尿病之標誌；在糖尿病患者體內固定控制血漿葡萄糖濃度可避免發展出糖尿病倂發症及在晚期疾病中所出現之Θ細胞衰竭。血漿葡萄糖一般係 -5- (2) (2)200424213 於腎臟中於腎小球中過濾，且主動於近端小管中再吸收。 S G L T 2顯然係爲此部位負責再次攝取葡萄糖的主要轉運劑。該S G L T專一性抑制劑根皮脊（p h 1 〇 r i z i η )或與其密切相關之同質物於糖尿病嚙齒動物及犬隻體內抑制此種再攝取過程，藉著促進葡萄糖排出來使血漿葡萄糖濃度正常化，而無血糖過低之副作用。根據記載長期（6個月）使用 S G L Τ 2抑制劑治療Z u c k e r糖尿病大白鼠可改善胰島素對血糖過高之反應、改善胰島素敏感度、且延遲此等動物之腎病變及神經病變開始之時間，未測得腎臟病理變化，且血漿中未出電電解質不平衡。預期於糖尿病患者體內選擇性抑制SGLT2可藉著促進尿液中之葡萄糖排出而使血漿葡萄糖正常，藉以改善胰島素敏感性，且延遲糖尿病倂發症之發展。腎臟中葡萄糖再攝取有九十百分比係發生於腎皮質近端小管之早期S1節段的上皮細胞中，而SGLT2可能是負責此種再攝取之主要轉運劑。SGLT2係爲含有14個跨膜節段（membrane-spanning segments)的 672 胺基蛋白質，主要表現於該腎近端小管之早期S1節段中。SGLT2之基質專一性、鈉依賴性及局限化皆與先前於人類皮質腎近端小管中定性之高能力、低親和性、鈉依賴型葡萄糖轉運劑的性質相符。此外，混合耗竭硏究顯示SGLT2爲該近端小管之S1節段中的主要Na，葡萄糖協同轉運劑，因爲來自大白鼠腎皮質而編碼於mRN A中之所有Na依賴型葡萄糖轉運活性實質上皆被針對於大白鼠S GLT2之反義寡核 (3) (3)200424213 苷酸所抑制。 SGLT2係爲某些家族性葡萄糖尿的可能基因，該種疾病係爲一種腎葡萄糖再吸收受到不同程度之損傷的基因異常。此等目前硏究之徵候群皆未計劃針對染色體1 6之 SGLT2部位進行。然而，涉及高度同源性嚙齒類 SGLTs 之硏究強烈顯示SGLT2係爲腎臟之葡萄糖主要的鈉依賴性轉運劑，且暗示已輿圖化之葡萄糖尿部位係編碼SGLT2 調節劑。預期 SGLT2之抑制可經由促進糖尿病患者之葡萄糖排出，而降低血漿葡萄糖濃度。已發現 C_芳基葡糖甙…一種SGLT2抑制劑…可作爲經口活性抗糖尿病劑。尤其，發現此等 C-芳基葡糖甙 SGLT2抑制齊U可用以治療或延遲糖尿病之力口虜U或發生，特別是第I型及第Π型糖尿病，包括糖尿病之倂發症，諸如視網膜病變、神經病變、腎病變及傷口癒合延遲，及相關疾病諸如胰島素抵抗及葡萄糖持穩度不良（IGH)、血糖過高、高胰島素血症、脂肪酸或甘油之血液濃度高、肥胖、血脂過高包括高甘油三酯血症、X徵候群、高血壓、動脈硬化及相關疾病，且用以增加高密度脂質濃度。總稱爲^ X徵候群」（亦稱爲代謝徵候群）之病症、疾病及病變係詳述於 Johannsson，J. Clin. Endrocrinol. Metab.，82, 727-34 (1997)° 該等C-芳基葡糖甙SGLT2抑制劑可單獨使用或用以補充現存之治療，包括磺醯脲、噻唑烷二酮、二甲雙胍、及胰島素，且用來避免使用此等其他藥劑時一般會出現的 (4) (4)200424213 可能副作用。有關C -芳基葡糖甙及其衍生物的其他細節可參照PCT國際申請案WO 0 1 /2 7 1 2 8 -A1、美國專利第 6,4丨4，126號、美國專利申請案第1〇/151·436號及美國專利申請案第〗〇 /1 1 7，9 1 4號’其整體揭示係以提及方式倂入本文。期望一種製造C-芳基葡糖甙SGLT2抑制劑之方法，其提供連續或單鍋式操作 '或視情況進行之多容器反應，且使最終產物製造期間產生中間體之情況減至最少，以改善產率及純度。另外可使用立體選擇性操作之方法，以製得實質上具有鏡像異構純度之產物。該方法可應用於製備化合物包括（但不限於）l-C-(4’-乙基二苯基甲·3-基）-石-D-吡喃葡糖、l-C-(6-甲基-4’-(甲硫基）二苯基甲-3-基）吡喃葡糖、1-C“6-氯- 4’-乙氧基二苯基甲-3-基吡喃葡糖。亦期望一種形成所合成之化合物的結晶複合物的方法。【發明內容】本發明有關一種製造C·芳基葡糖甙之新穎立體選擇性方法，其可選擇以單鍋式操作進行，使用步驟少於包括一或多次單離中間反應產物之備擇方法。本發明另外包括在此等過程中形成之特定中間體。另一實施例中，本發明另外包括製備C-芳基葡糖甙之結晶複合物。本發明之一態樣中，提供一種製備通式（1)化合物及其醫藥上可接受之複合物的方法 -8- (5) 200424213 11 10

其中： R,係選自氫、羥基、溴、氯、氟、4 烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，存在溴、氯及氟時’其僅存在於3 -、4-5 少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基硫基，其中q係爲1至5 ;且 A係選自共價鍵結、0、S、N Η、及係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4·位置上時，R,不爲溴；當中之一係爲溴時；且若A係位方則溴係位於5 ·位置，若A係位於2-或5-位置，則溴係位於且當溴係位於3-位置，而A係位於2-Ϊ 位於4-及6-位置之R!基團係相同且不爲淫完基、烷氧基、且先決條件爲當 :5-位置中之至、院氧基、及太兀 (CH2)n，其中 η 》3 -或6 -位置， 3 _位置，获5 -位置時，則 ί、氯或氟，且 -9 - (6) 200424213 當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於2-及4-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟；該方法係包括 a)自以酸不安定性保護基保護之內酯形成具有通式 (I V )之化合物

b)通式（IV)之化合物進行甙化，同時移除酸不安定性保護基，以形成具有通式（V)之化合物；

c)通式（V)之化合物與醯化劑反應，以形成具有通式 (VI)之化合物； •10- (7) 200424213

d)將通式（VI)之化合物還原以產生通式（VII)之化合物；及

e)自通式（VII)化合物移除醯基保護基，以提供通式（I) 之化合物；其中R!、R2、A、p及q係如前定所定義，且AC係爲酿基保護基。另一實施例中，本發明係包括一種形成C-芳基葡糖甙化合物之方法，其包括使通式（VI)之化合物 -11 - (8) (8)200424213

與還原劑反應；其中 R】係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4之整數，且其先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3 -、4 -及5 -位置中之至少一位置； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5之整數；且 A係選自共價鍵結、Ο、S、NH、及（CH2)n，其中 η 係爲1至3之整數，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴；當R!中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2·或5-位置，則溴係位於3-位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及6-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位 -12- (9) 200424213 於2 ·及4 -位置之R 1基團係相同且不爲溴、氯或氟； R3係選自烷氧基、嫌氧基、烷硫基及烯硫基；且 A C係爲醯基保護基；以形成具有通式（VII)之化合物

本發明較佳實施例中，提出一種製備通式（I A )化合物及其醫藥上可接受之複合物的方法

其中： R !係選自氫、烷基及氯；且 R2係選自氫、烷基、烷氧基、及烷硫基。本發明另一態樣中，提出一種新穎之中間體化合物及其製備方法，其可用於製備通式（I)之化合物。本發明新 -13- (10) 200424213 穎中間體化合物係包括=

-14- (11) 200424213

其中：

Ri、R2、A、p及q係如前文定義；

Rs係選自烷氧基、烯氧基、烷硫基及烯硫基； AC係爲醯基保護基，諸如CH3CO-;且 A LG係爲酸不安定性保護基。【實施方式】

本發明有關一種製造C-芳基葡糖甙及其結晶複合物之方法、有關一種製造中間體化合物之方法、且有關新穎之中間體化合物。本發明方法可於包括一或多次單離中間體之多容器反應中進行，或選擇性地於需要較該多容器反應或其他用於製備該化合物之習用方法少的步驟之連續反應下進行。特定之本發明方法因此可於較低成本下且較不費力地製得C-芳基葡糖甙、其複合物及中間體。現在發現在本發明方法之對應步驟使用酸不安定性保護基，尤其是有成本效率之含甲矽烷基酸不安定性保護基，來保護羥基，可大幅增進本發明化合物之合成的產率、立體選擇性及經濟性。本發明過程中，該羥基之脫保 -15- (12) (12)200424213 護可視該保護基之性質，藉技術界已知之標準方法，於酸性或鹼性條件下達成。適於將羥基脫保護之方法的槪要係由 Greene, T.W·及 Wuts，P.G.M.描述於 Protecting Groups in Organic Synthessi，第三版，John Wiley & Son· Inc. ( 1999)中，該文獻以提及方式倂入本文。下文列出本發明描述中所使用之各種辭彙的定義。此等定義係於文案全文中應用於個別或作爲較大基團之一部分的辭彙（除非其另於特定情況下受到限制）。本發明使用以下縮寫：

Ph =苯基 t-Bu =第三丁基 Me=甲基 Et=乙基 TMS =三甲基甲矽烷基 THF =四氫呋喃 Tol=甲苯 BF3 · Et2〇 =三氟化硼合乙醚 CH3CN=乙腈

EtOAc =乙酸乙酯 M e Ο Η =甲酉享 MS0H=甲磺酸

EtOH=乙醇

Et3SiH =三乙基甲矽烷基氫 i-PrOH =異丙醇 -16- (13) (13)200424213 A c 2 Ο =乙酸酐 A c Ο Η =乙酸 Et3N =三乙胺 DIPEA= I_pr2NEt= Ν,Ν’-二異丙基乙胺 DMAP = 4-二甲胺基吡啶 n-BuLi =正丁基鋰

NaOH =氫氧化鈉 TLC =薄層層析 HPLC =高效液相層析 G C =氣體層析 AP =面積百分比例 KF =卡爾-費雪（Karl Fisher) LOD =乾燥損失本發明所使用之「葡糖式」一辭可與「式」、「D比喃葡糖」、或「吡喃葡糖甙」可同等且交換地使用，表示由淫基化合物與作爲糖成份之葡萄糖結合所衍生的縮醒分子。除非另有陳述’否則本發明單獨或作爲另一基團之部分使用的「低烷基」係包括含有1至8個碳之直鏈及分支鍵煙’而本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的「院基（alkyl)」及「烷（alk)」係包括在正鏈中含有1至20個碳（以1至10個爲佳，1至8個更佳）之直鏈及分支鏈烴，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛 -17- (14) (14)200424213 基、2.2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十—碳冑、十二碳基、其各種分支鏈異構物、及其類者’及包括】至4個取代基之該等基團’該取代基係諸如鹵基（例如F、Br、Ο 或υ或CL、院基、院氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、視情況經取代之胺基、羥*、羥基烷基、基、烷醯基、雜芳基、雜芳氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基院氧基、芳氧基院基、芳氧基芳基、㈣㈣基、；U醯基胺基、方基羰胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵烷基、三鹵基烷基及/或烷硫基。除非另有陳述’否則本發明所單獨或作爲另一基團之 ρβ分使用的「環丨兀基」一辭係包括含有1至3個環之飽和或p|3分詢和（曰有1或2個雙鍵）環狀烴基，包括單環院基、二環烷基及三環烷基，共含有3至20個形成環之碳’以3至10個碳爲佳，且可稠合於丨或2個芳基所述之芳族環，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛.基、環癸基、環十二基、環己烯基及其類者，該等基團中任一者皆可視情況經1至4個取代基所取代，該取代基係諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、方基垸基、環院基、院基酿胺基、院醯基胺基、合氧基、醯基、芳基羰胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇、及/ 或烷硫基及/或該烷基取代基中任一種。本發明中單獨或作爲另一基團之一部分使用的「環烯 -18- (15) (15)200424213 」〜辭係表示含有3至12個碳（以5至ι〇個碳爲佳）及 1或2個雙鍵之環狀烴。例示環烯基係包括環戊烯基、環己稀基、環庚燒基、環辛烯基、環己二烯基及環庚二燦基’其可視情況如環烷基所定義般地經取代ε 本發明所單獨或作爲另一基團之一部分使用的「烷酿基」〜辭係表示鍵合於羰基之烷基。除非另有陳述’否則本發明所使用之「低烯基」一辭本身或作爲另一基團之一部分時係表示具有2至8個碳之直鏈或分支鏈基團’而本發明所使用之「烯基」本身或作爲另一基團之一部分時係表示正鏈中具有2至20個碳（以 2至12個碳爲佳，而2至8個碳更佳）之直鏈或分支鏈基團，其正鏈中包括一至六個雙鍵，諸如乙烯基、2 -丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、I戊烯基、3_戊烯基、2_己烯基、3-己嫌基、2-庚烯基、3_庚烯基、庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3_十一碳烯基、ι十二碳烯基、4，8，1 2 -十四碳三烯基、及其類者，且其可視情況經1 至4個取代基所取代，該取代基即爲齒素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、經基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基羯胺基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、及/或本文所列之院基取代基中任一種。除非另有陳述’本發明所使用之「低炔基」一辭本身或作爲另一基團之一部分時係表示具有2至8個碳之直鏈或分支鏈基團’本發明所使用之「炔基」一辭本身或作爲 -19- (16) (16)200424213 另一基團之一部分時係表示正鏈中具有2至3 0個碳（以2 至12個碳爲佳，而2至8個碳更佳）之直鏈或分支鏈基團，諸如2 -丙炔基、3 · 丁炔基、2 - 丁炔基、4 -戊炔基' 3 -戊炔基、2 -己炔基、3 -己炔基、2 -庚炔基、3 -庚炔基、4 -庚炔基、3 -辛炔基、3 -壬炔基、4 -癸炔基、3 -十一碳炔基、4 -十二碳炔基及其類者，且其可視情況經1至4個取代基所取代，該取代基即爲鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、嫌基、炔基、芳基、芳基院基、環院基、胺基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基羰胺基、硝基、氰基、硫醇、院硫基、及/或本文所列之院基取代基中任一種。單獨或作爲另一基團之一部分使用的「芳基烷基」、「芳基烯基」及「芳基炔基」等辭係表示具有芳基取代基之前述烷基、烯基及炔基。當前文定義之烷基具有位在兩不同碳原子上之用以連接其他基團的單鍵時，其係稱爲「伸烷基」，且可視情況如前文「烷基」所定義般地經取代。當前文定義之烯基及前文定義之炔基個別具有位在兩個不同碳原子上而用以連接之單鍵時，其個別稱爲「伸烯基」及「伸炔基」，且可視情況如前文「烯基」及「炔基」所定義般地經取代。本發明所定義之適當伸烷基、伸烯基或伸炔基（CH2)S 或（CH2)r(其中Γ係爲][至8，以i至5爲佳，且s係爲1 至5，以1至3爲佳’其包括伸烷基、伸烯基或伸炔基） •20- (17) (17)200424213 可視情況包括丨、2或3個取代基，其包括烷基、烯基、鹵素氰基、羥基、烷氧基、胺基、硫烷基、酮基、 C 6環院基、院基羰胺基或烷基羰氧基。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的-鹵素二或「鹵基」一辭係意指氯、溴、氟及碘。除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 d分使用的「芳基」一辭係表示環部分中含有6至10個碳之單環及二環芳族基團（諸如苯基或萘基，包括萘基及2 -萘基），可視情況包括一至三個稠合於碳環或雜環（諸如例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環）之附加環，且可視情況經由有效碳原子經1、2或3個基團所取代，該取代基團係選自氫、鹵基、鹵烷基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基院基、芳氧基、芳氧基院基、芳基院氧基、院氧羯基、芳基羰基、芳基烯基、胺基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基 (其中胺基包括1或2個取代基，此取代基係爲烷基、芳基或定義中所述之其他芳基化合物中任一種）、硫醇、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳 -21 - (18) (18)200424213 基fe'酿胺基及芳基磺醯胺基羰基及/或本文所列之烷基取代基中任一種。除非另有陳述，否則本文中單獨或作爲另一基團之〜部分使用的「低烷氧基」、「烷氧基」、「芳氧基：或「方院氧基」係包括鍵合於氧原子之前述烷基、芳烷基或芳基中的任一種。除非另有陳述，否則本文單獨或作爲另一基團之一部分使用的「經取代胺基」係表示經一或兩個取代基所取代之te：基’該取代基可相同或相異，諸如院基、芳基、芳基火兀基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環院基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基烷基及硫院基。此等取代基可另外經殘酸及/或前述院基取代基中任一種所取代。除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一部分的「低烷硫基」、「烷硫基」、「芳硫基」或「芳烷硫基」係包括鍵合於硫原子之前述烷基、芳烷基或芳基中的任一種。除非另有陳述，否則本文單獨或作爲另一基團之一部分使用的「低烷基胺基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、或「芳基烷基胺基」係包括鍵合於氮原子之前述烷基、芳基或芳基烷基中的任一種。除非另有陳述，否則本文所單獨或作爲另一基團之一部分使用的「醯基」在本發明中係定義成表示鍵合於羰基 (c = o)之有機基團；醯基之實例係包括連接於羰基之任何 -22- (19) (19)200424213 院基取代基，諸如烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳醯基、環烷醯基、環雜烷醯基及其類者。除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 d分使用的「環雜烷基」係表示包括1至2個雜原子（諸如氮、氧及/或硫）而經碳原子或雜原子鍵合之5_、6_或7_ 員飽和或部分飽和環，若可能，則經由鍵合基（CH2)r (其中r係1、2或3)鍵合。前述基團可包括1至4個取代基’諸如烷基、鹵基、合氧基、及/或本文所列烷基取代基中之任一種。此外’該環雜烷基環中之任一種可稠合於環院基、芳基、雜芳基或環雜烷基環。除非另有陳述’否則本文中單獨或作爲另一基團之一部分使用的「雜芳基」係表示包括1、2、3或4個雜原子 (諸如氮、氧或硫）之5-或6-員芳族環，該環係稠合於芳基、環院基、雜芳基或環雜烷基環（例如苯并噻吩基或口引口朵基）’且包括可能之氧化物。該雜芳基可視情況包括 1至4個取代基’諸如前述烷基取代基中任一種。本文中單獨或作爲另一基團之一部分使用的「環雜烷基院基」係表示經由C原子或雜原子鍵合於（CH2)r鏈之前述環雜烷基。本文中單獨或作爲另一基團之一部分使用的「雜芳基院基」或「雜院基烯基」係表示經由C原子或雜原子鍵合於-(CH2)广鍵、前文定義之伸烷基或伸烯基的前文定義雜芳基。本文所使用之「五、六或七員碳環或雜環」係表示前 -23- (20) 200424213 文定義之環烷基或環烯基或前文定義之雜芳基或環雜芳基，諸如噻二唑、四唑、咪唑或哼唑。本文所使用之「多鹵基院基」係表示包括2至9個 (以2至5個爲佳）鹵素取代基（諸如f或C1，以F爲佳）之前文定義「烷基」，諸如CF2CH2、CF3或Cf3CF2CH2。本發明所使用之「多鹵基烷氧基」係表示包括2至9 個（以2至5個爲佳）鹵素取代基（諸如f或ci，以ρ爲佳）之前述「烷氧基」或「烷基氧基」，諸如Cf3CH2〇、 cf3o 或 cf3cf2ch2o。於一特別態樣中’本發明有關一種製備具有通式⑴ 之化合物的新穎方法

ιΖ、

其中： R1係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，以丨至2爲佳，而1最佳，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3-、4-及5-位置中之至少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、院氧基、及院 (21) (21)200424213 硫基，其中q係爲1至5，以1至2爲佳，且1最佳；且 A係選自共價鍵結、0、S、NH、及（CH2)n，其中η 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴；當L中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2-或5-位置，則溴係位於3-位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及6-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於2-及4-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟。較佳實施例中，本發明新穎方法極適於製備由通式 (IA)所包括之較佳化合物

其中： R!係選自氫、烷基、氯；且 R2係選自氫、烷基、烷氧基、及烷硫基；及其醫藥 -25- (22) 200424213 上可接受之複合物。特佳實施例中’本發明新穎方法特別適於製備前佳之通式（IA)化合物及其醫藥上可接受之複合物，其[ 1 ) R 1係爲氫且R 2係爲乙基； 2) 1^係爲氯且R2係爲乙氧基；及 3) Ri係爲甲基且R2係爲甲硫基。通式（I)化合物具有作爲在溫血動物（包括人類）之腎中發現鈉依賴性葡萄糖轉運劑的抑制劑之活性，因用於治療糖尿病及糖尿病之微血管及大血管倂發症，視網膜病變、神經病變、腎病變、及外傷癒合。此外發現通式（I)化合物特別可用於治療或延遲糖尿病（尤第I型及第Π型糖尿病）之惡化或開始，包括糖尿病症諸如視網膜病變、神經病變、腎病變、及外傷癒遲，及相關疾病諸如胰島素抵抗、高胰島素血症、血酸或甘油濃度過高、肥胖、血脂過高包括高甘油三症、X徵候群、高血壓、動脈硬化及相關疾病，及用加高密度脂質濃度。總稱爲^ X徵候群」（亦稱爲代候群）之病症、疾病及病變係詳述於J 0 h a η n s S ο n , J . Endrocrinol. Metab” 82，7 2 7-3 4 ( 1 997) ο 本發明亦有關可用於製備通式（I)化合物之新穎體化合物。本發明新穎之中間體化合物係包括：述較腸及此可諸如，已其是倂發合延脂肪酯血以增謝徵 Clin. 中間 -26- (23)200424213

(ιν)

(V)

(VI)

:及

(VII) 27- (24) 200424213 其中= R !、R2、A、p及q係如前述通式（1)化合物所定義； R3係選自院氧基、燃氧基、院硫基及稀硫基： AC係爲醯基保護基，諸如CHsCO-;且 ALG係爲酸不安定性保護基。

可用以保護羥基之酸不安定性保護基較佳係選自例如甲氧甲基醚、甲基硫基甲基醚、2·甲氧乙氧甲基醚、雙 (2 -氯乙氧）甲基醚、四氫吡喃基醚、四氫噻喃基醚、4·甲氧基四氫吡喃基醚、4 -甲氧基四氫噻喃基醚、四氫呋喃醚、四氫硫代呋喃醚、1-乙氧乙基醚、卜甲基甲氧乙基醚、2-(苯基氫硒基）乙基醚、第三丁基醚、烯丙基醚、_三苯基甲基醚、α-萘基二苯基甲基醚、對-甲氧苯基二苯基甲基醚、三烷基甲矽烷基醚諸如三甲基甲矽烷基醚及三乙基甲矽烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽烷基醚及第三丁基二苯基甲矽烷基醚。

本發明之一特定態樣中，製備通式（I)化合物之方S 通常係藉著使具有藉酸不安定性保護基（ALG)保護之^ » 的葡糖酸-1,5·內酯與通式（III)之化合物反應來進行

(III) -28- (25) (25)200424213 其中Y係爲金屬，以選自鹼金屬及鹼土金屬爲佳，產生新穎之通式（IV)中間體化合物。通式（IV)中間體化合物隨之於親核性化合物（諸如例如醇）存在下以甙化劑（例如甲磺酸）處理，以移除該ALG保護基，且以前述R3基團置換位於變旋異構碳部位上之羥基，產生新穎之通式（V)葡糖武中間體化合物。通式（V)之中間體化合物隨之與醯化劑反應，產生新穎之通式（VI)經醯基保護中間體化合物。通式（VI)之中間體化合物隨之於活化劑（例如路易士酸）存在下以還原劑 (例如甲矽烷基氫化物）還原，產生新穎之通式VII中間體化合物。申請人發現本發明方法中之還原反應對於通式 (VII)所示中間體化合物之所期望点-芳基異構物形式具有極高之立體選擇性，其中鍵結於該變旋異構碳上之二苯基取代基係定向於赤道位置，且與位在吡喃糖環上之相鄰醯基取代基成反式。通式（VII)之中間體化合物隨之與醯基保護基移除劑反應，將羥基脫保護，產生最終期望之通式（I) /3 -D-吡喃葡糖化合物。該最終通式（I)化合物視情況使用複合物形成劑進一步處理，以產生對應之通式（I)化合物結晶複合物，該複合物形成劑係選自美國專利申請案10/1 17,914(以提及方式倂入本文）所揭示之類型的胺基酸。 -29- (26)200424213 流程圖1

甙化劑 ALG脫保護

如

-30- (27)200424213

(Ri)p

、(叫q (I)

r//OH OH HO" HO、、、、、、、、、根據本發明之一態樣，新穎之通式（IV)中間體化合物可如流程圖1所示般，藉著通式（II)化合物與通式（III)化合物偶聯而製備，較佳係存有溶劑（諸如甲苯），且於例如低溫（例如-7 8 °C )下進行。在添加通式（11)內酯化合物之前，通式（111)化合物可經活化，以在例如低溫（例如· 7 8。(：）下，於溶劑（諸如THF中），於例如甲苯存在下，與例如烷基·（鹼金屬）化合物（諸如n-BuLi及t-BuLi)或院基·（驗土金屬）化合物偶聯。通式（Π)化合物可藉著使用酸不安定性保護基提供劑 (ALG-R)處理D-匍糖酸_1，5-內酯，以經由酸不安定性保護基（ALG)來保護該羥基而製備。較佳酸不女疋性保護基可選自甲氧甲基醚、甲基硫基 -31 - (28) (28)200424213 甲基醚、2 -甲氧乙氧甲基醚、雙（2-氯乙氧）甲基醚、四氫吡喃基醚、四氫噻喃基醚、4 -甲氧基四氫吡喃基醚、4 -甲氧基四氫噻喃基醚、四氫呋喃醚、四氫硫代呋喃醚、1 ·乙氧乙基醚、1 -甲基-1 -甲氧乙基醚、2 -(苯基氫硒基）乙基醚、第三丁基醚、烯丙基醚、三苯基甲基醚、α-萘基二苯基甲基醚、對-甲氧苯基二苯基甲基醚、三烷基甲矽烷基醚諸如三甲基甲矽烷基醚及三乙基甲矽烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽烷基醚、第Η 丁基二苯基甲矽烷基醚及其組合物。更佳之酸不安定性保護基係選自甲氧基甲基醚、2 -甲氧乙氧甲基醚、四氫吡喃基醚、三甲基甲矽烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二苯基甲矽烷基醚、及其組合物。本發明中，適當之酸不安定性基團提供試劑可包括可提供前文定義用以保護羥基之對應ALG保護基的任何試劑。該試劑可包括（但不限於）三甲基甲矽烷基氯、三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸、甲氧基甲基氯、苄氧甲基氯、三乙基甲矽烷基氯、二氫呋喃、四氫吡喃、及其類者。本發明另一態樣中，新穎之通式（V)中間體化合物可如流程圖1所示般製備，其係使用選自例如無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸及其類者；有機酸諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、及其類者；及路易士酸諸如二乙醚合三氟化硼、三氟甲磺酸銃（III)、異丙醇鈦（IV)、氯化錫（IV)、溴化鋅（II)、及氯化鋅（II)之甙化試劑，於選自硫醇諸如例 -32- (29) (29)200424213 如烷基硫醇或烯基硫醇及醇諸如例如甲醇、丁醇、乙醇、正丙醇及異丙醇之親核性化合物存在下，處理通式（I V )之中間體化合物。該甙化試劑可經由移除該酸不安定性保護基（ALG)而幫助羥基之脫保護。本發明另一態樣中，新穎之通式（VI)中間體化合物可如流程圖I所示般製備，其係使用選自醯基衍生物、醯基鹵諸如乙醯氯及其類者、及酸酐諸如乙酐、丙酐、及其類者（與通式（V)化合物之羥基反應）之醯化劑處理通式（V)中間體化合物。該醯化反應較佳係於可用以促進醯化反應中之反應性的鹼（諸如例如三乙胺、三甲胺、Ν ,Ν ’ -二異丙基乙胺（DIPEA)、吡啶及4-二甲基胺基吡啶（DMAP))及反應溶劑（諸如甲苯）存在下進行。本發明另一態樣中，新穎之通式（V 11)中間體化合物可如流程圖1所示般製備，其係使用選自甲矽烷基氫化物 (包括院基甲砂院基氫化物，以三院基甲砂院基氫爲佳，諸如例如Et3 Si Η)之還原劑，較佳於活化基（包括路易士酸，諸如例如B F 3 · E12 Ο )及反應溶劑（諸如例如c Η 3 C N、 C Η 3 C Ν /甲苯混合物、或C Η3 C Ν /二氯甲烷混合物）存在下，於環境溫度（例如15°C )下處理通式（VI)化合物。本發明另一態樣中，通式（I)化合物可如流程圖丨所示般製備’其係於鹼性條件下，使通式（V II)化合物與選自鹼（諸如例如NaOH)之 AC保護基移除劑反應，以促使該羥基脫保護。該反應較佳係於選自醇（諸如例如乙醇）之溶劑存在下進行。 -33- (30) (30)200424213 根據本發明’通式⑴化合物可如下列反應流程圖所示及如其描述般地製備。已知雖出示典型或較佳程序條件 (即反應溫度、時間、反應物莫耳比、溶劑、壓力等），伯亦可使用其他程序條件，除非另有陳述。此等反應所使用之例示試劑及方法係出示於下文及實施例中。以下反應流程圖中之保護及脫保護方法可藉由技術界所公認之方法（參照例如 G r e e n e，T . W .及 W u t s · P . G · Μ . Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley])使用本文所述之適當試劑進行。流程圖2

(VIII)

根據本發明，提供一種如流程圖2所示製備通式 (VIII)之中間體2,3,456 -四-0_(經取代甲矽烷基）-D-葡糖酸-1，5 -內酯的方法，其係係使D _葡糖酸—1，內酯與酸不 -34- (31) 200424213

安定性基團提供劑（ALG-R)(以含有甲矽烷基之酸不安定性基團提供劑爲佳，烷基甲矽烷基鹵素化合物更佳’三烷基甲矽烷基鹵素化合物（例如三甲基甲矽烷基氯（丁 M s C 1))最佳）於鹼（諸如例如N-Me-嗎福啉）及質子惰性溶劑（諸如例如四氫呋喃）存在下進行反應，產生通式（V 111)之中間體化合物 2,3,4,6-四-〇-(經取代甲矽烷基）-〇-葡糖酸-1，5-內酯。此反應步驟較佳係提供酸不安定性保護基（ALG) ’以作爲D -葡糖酸-1，5 -內酯欲於製備最終產物之後續反應中保存（即保持不反應）之羥基的保護基。形成之通式（VIII)中間體化合物係於反應溶劑（諸如例如甲苯）存在下，於約-78 °C之溫度下與通式（IX)之經鋰化陰離子偶聯，產生通式（X)之中間體化合物。流程圖3

通式（IX)之經鋰化陰離子係藉著通式（ΧΠΙ)之起始化合物（其中X係選自溴及碘）於金屬供體（一般爲鹼金屬或鹼土金屬供體，諸如例如鋰供體，較佳係選自烷基-(鹼金屬）化合物，包括烷基鋰化合物，以正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰爲佳）及溶劑（諸如例如四氫呋喃：甲苯或四 -35- (32) (32)200424213 氫咲喃：庚院（1 : 4 ))存在下如流程圖3般進行反應而製得ε 流程圖4

形成之通式（X)中間體化合物隨之進行甙化，藉著使用選自烷硫基、烯硫基、烯氧基、及烷氧基（以甲氧基爲佳）之取代基置換位於該變旋異構碳部位上之羥基，而產生葡糖甙。本發明較佳實施例中，通式（X)化合物係於醇 (以甲醇爲佳）存在下使用酸（以甲磺酸爲佳）處理，移除含有甲矽烷基之酸不安定性保護基三甲基甲矽烷基（TMS)，根據流程圖4將該變旋異構碳羥基轉化成甲氧基，產生通式（XI)之中間體化合物。 -36- (33) 200424213 流程圖

Ac2〇/DIPEA, dmap Tol >90%

通式（XI )中間體化合物之反應性羥基隨之藉著選自醯基衍生物、醯基鹵化物（諸如乙醯氯及其類者）及酸酐（諸如乙酐、丙酐、及其類者）之醯化劑醯化。本發明較佳實施例中，通式（XI)之中間體化合物係於Ν,Ν’·二異丙基乙胺（DIPEA)及 4-二甲基胺基吡啶（DMAP)及溶劑（諸如例如甲苯）存在下與乙酐反應，產生通式（XII)之中間體化合物，如流程圖5所示。 -37- (34) (34) 200424213 流程圖

通式i (XII)中間體化合物之甲氧基隨之如流程圖6所示’藉著以還原劑（諸如例如甲矽烷基氫化物，以烷基甲 $ @ M’而三乙基甲矽烷基氫更佳）處理該化合物而移除5產牛涌遇武（VII)之中間體化合物。該還原反應較佳係於活化基（諸如例如BF3 · Et20)及溶劑（諸如例如 CH3CN、CH3CN/甲苯、或CH3CN/二氯甲烷）存在下於約 1 5 °c之溫度下進行。通式（X11)化合物如流程圖6所示之轉化產生通式（VII)所示化合物之立體有擇性沒-芳基形式。 -38- (35) (35)200424213 流程圖7

通式（VII)之/3 ·芳基中間體化合物隨之以選自鹼（以氫氧化納爲佳）之醯基保護基移除劑處理，以恢復羥基，產生所需之通式（I)最終產物化合物，如流程圖7所示。該 K基移除反應以於溶劑（諸如例如乙醇）存在下進行爲佳。通式（I)之最終所需產物可視情況另外以選自美國專利申請案編號10/1 17,914(其整體揭示內容以提及方式倂入本文）所揭示之類型的胺基酸的複合物形成劑（諸如例如 L-苯基丙胺酸）處理，產生對應之通式（I)結晶複合物。該複合物反應反應以於（例如）溶劑（諸如例如水與乙醇之混合物）存在下進行爲佳。適用於本發明最終脫保護步驟過程之鹼係包括（但不 -39- (36) (36)200424213 限於）鹼金屬硼氫化物氫化物諸如硼氫化鈉、氫化鋰鋁及其類者）、鹼金屬氫氧化物（諸如氫氧化鈉 '氫氧化鉀、及其類者）、醇鹽（諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀及其類者）、碳酸鈉及碳酸鉀及胺（包括三級胺諸如4-甲基嗎福啉、三乙胺、N，N’-二異丙基乙胺（DIPEA)及其類者）。較佳鹼係包括鈉及鉀氫氧化物，及芳族胺，諸如咪唑、吡啶及其類者。適用於本發明葡糖酸鈉酯步驟之甲矽烷基化的鹼係包括三級胺（諸如4-甲基嗎福啉、三乙胺、N.N’-二異丙基乙胺（DIP EA)、及其類者）及芳族胺（諸如咪唑、吡啶及其類者）。較佳鹼係包括三級胺鹼，以4-甲基嗎福啉爲特佳鹼。適用於本發明芳基鋰偶聯及葡糖甙還原方法之質子惰性反應溶劑係包括（但不限於）醚（諸如二鸣烷、四氫呋喃及其類者）、芳族烴（諸如苯、甲苯、二甲苯及其類者）、酯（諸如乙酸乙酯及其類者）、鹵化烴（諸如氯仿、二氯甲烷及其類者）、腈（諸如乙腈及其類者）、醯胺（諸如Ν,Ν·二甲基甲醯胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺及其類者）、及亞硕（諸如二甲基亞硕及其類者）。用於偶聯反應之較佳質子惰性溶劑係爲甲苯及四氫呋喃，此等溶劑之4 : 1混合物係爲特佳介質。而葡糖甙還原步驟所用之較佳質子惰性溶劑係爲 CH3CN。最重要的是發現前述酸不安定性保護基（尤其是含有甲矽烷基者）在與其他保護基（諸如苄基）比較之下，可得該方法可於單鍋操作下進行，形成需單離之中間體化合物 •40- (37) (37) 200424213 的情況較少。該酸不安定性保護基較佳係與D·葡糖酸_ 1,5 -內酯之羥基反應，且在期望移除之前保持優先與其鍵結。本發明酸不安定性保護基（尤其是三甲基甲矽烷基）因爲成本較低且使用可輕易取得之起始物質而極有利於大量合成。而且，在本發明方法中使用此種酸不安定性保護基提供一種較安全之合成方法，其使危險性反應條件減至最少，同時使立體選擇性（35:1)及產物純度較使用苄基保護基之先前技術方法改良。該酸不安定性保護基提供劑之量一般大於化學計量，且需足以保護 D-葡糖酸-1，5-內酯之所有標的羥基（在合成期間不反應之羥基）。以大於4 · 0之莫耳比爲佳，而約6.0 更佳。該保護基反應以於不超過10 °C之溫度下進行爲佳。本發明較佳實施例中，流程圖2所示之通式（VIII)中間體化合物係藉著先混合D-葡糖酸-1，5-內酯與適當之溶劑’之後添加鹼（以D ·葡糖酸-1 , 5 ·內酯之量計約5至8莫耳當量爲佳）而製得。隨之添加該酸不安定性基團提供劑’用量以6莫耳當量爲佳，產生通式（VIII)之中間體化合物’其隨之與通式（IX)之經鋰化陰離子反應。通式（VIII)中間體化合物之形成一般係於約〇。(：至50 °C之溫度下進行，以約3 5。(：爲佳，直至完成反應，一般約5小時。隨之冷卻該反應混合物，使用緩衝劑（諸如例如隣酸二氫鈉）中和，洗滌且蒸餾，以得到通式（VIII)之中 -41 - (38) (38)200424213 間體化合物。通式（V I I I)之中間體化合物隨之與通式（1 x)之經鋰化陰離子反應產生通式（x)之中間體化合物’該經鋰化陰離子係係如流程圖3所示，藉著通式（XIII)化合物於質子惰性溶劑中之溶液，與稍高於化學計量之院基鋰化合物（以正烷基鋰爲隹’正丁基鋰更佳）於一般低於-70 °C之低溫下於惰性氛圍中反應而製得。通式（X)之中間體化合物於親核性化合物（諸如例如低級醇，以甲醇、丁醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及其類者）存在下與甙化齊彳（諸如例如硫酸、鹽酸、甲磺酸、對·甲苯磺酸、及三氟甲磺酸，以甲磺酸爲佳）反應。該反應係於約4 0 °C溫度下進行。反應溶液隨之以驟冷劑（諸如例如碳酸氫鈉）於低於30°C之溫度下驟冷，產生通式（XI)之中間體化合物，如流程圖4所示。通式（XI)之中間體化合物係藉過量之醯基供體（諸如例如乙酐）轉化成醯化衍生物。該醯基供體之量應足以提供羥基之最大轉化，以通式（XI)化合物之量計一般約4至 6當量。該反應係於過量Ν,Ν’-二異丙基乙胺（DIPEA)及觸媒（諸如例如 4 -二甲基胺基吡啶（D M A Ρ ))存在下進行。反應溫度通常保持低於約3 5 t，直至反應完成。該反應隨之藉著添加酸（諸如例如磷酸）將反應pH降低至約3或更低而驟冷’ $口流程圖5所不。在該方法之此步驟中，通式（X11)化合物係使用還原劑處理，以自該吡喃葡糖甙環上之變旋異構部位移除甲氧 •42- (39) (39)200424213 基。申請人已確定以甲矽烷基爲主之還原劑（以三烷基甲矽烷基氫化物爲佳’三乙基甲矽烷基氫更佳）於酸存在下有利於將通式（X11)之吡喃葡糖甙化合物還原成通式（V11) 之吡喃葡糖化合物，·且具有令人意外之立體選擇性（約 98%)及產率（一般約80至90%)。該還原反應以於二乙醚合三氟化硼（BF3· Et20)及乙腈（CH3CN)存在下進行爲佳，如流程圖6所示。最重要的是，與對應之經苄基保護的中間體不同的，使用乙醯基保護基使得可以不使用高度受阻之甲矽烷基氫，而在非低溫條件下，於意外之立體選擇性下進行該還原步驟。通式（VIII)中間體化合物隨之如前文所述般於溶劑（諸如例如低級醇，例如乙醇）存在下以鹼（諸如例如氫氧化鈉或氫氧化鋰）處理。得到最終形成之通式（I)產物。形成之通式（I)化合物可視情況於適當之溶劑（諸如例如低級醇及水）中與選自胺基酸（諸如例如L-苯基丙胺酸）之複合物形成劑反應，得到對應之結晶複合物，諸如例如通式（1)化合物之L -苯基丙胺酸複合物。本發明另一態樣中，前述方法可用以製備通式（I)之 C-芳基葡糖C化合物，包括乙基二苯基甲-3-基）-/?-〇-〇比喃葡糖、1-〇(6-甲基-4’-(甲硫基）二苯基甲-3-基）· 冷-D-D比喃葡糖、l-C-(6 -氯- 4’·乙氧基二苯基甲-3 -基）-/3-D-吡喃葡糖及其複合物。本發明之較佳實施例中，採用基本上與前文所述相同之步驟製得 l-C-(4，-乙基二苯基甲-3 -基）-/3-D -吼喃葡 -43- (40) (40)200424213 糖。尤其，通式（IX)之經鋰化陰離子（其中Rl係爲氫，r2 係爲4’-乙基且A係爲-CH2-，其與通式（νιιι)2 2·3.4·6· 四(經取代甲砍院基）_D_葡糖酸-IS內酯反應）係藉著通式（X 111)之3 -溴-4 ·-甲基一苯基甲烷與正烷基鋰反應而形成c 本發明更佳實施例中，1-0(6-甲基-4，-(甲基硫基）二苯基甲-3-基）-石-D-吡喃葡糖係採用基本上與前文所述相同之步驟製得。尤其，通式（IX)之經鋰化陰離子（其中Ri 係爲4 -甲基，係爲4’-(甲基硫基）且a係爲-CH2-，其與通式（VIII)之2,3,4,6 -四- 0- (經取代甲砂院基卜D -葡糖酸-1，5 -內酯反應）係藉著通式（XIII)之3·溴-4-甲基·4·-(甲基硫基）二苯基甲烷與正烷基鋰反應而形成。本發明較佳實施例中，-氯-4· -乙氧基二苯基甲·3 ·基）·冷-D -吡喃葡糖係採用與前述相同步驟製得。尤其’通式（IX)之經鋰化陰離子（其中R】係爲4-氯，R2係爲 4、乙氧基且A係爲-CH2-，其與通式（VIII)之2,3,4,6-四-〇·(經取代甲矽烷基）-D·葡糖酸·1，5-內酯反應）係藉著通式 (ΧΙΠ)之3-溴-心氯-4’·乙氧基二苯基甲烷與正烷基鋰反應而形成。通式（XIII)之起始化合物係技術界已知，且可立即使用一般熟習此項技術者已知之標準方法製備。以下實施例僅用以說明本發明’應不構成限制。例如’最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變’ 但一般熟習此項技術者可經由例行最佳化方法決定該反應 -44- (41) (41)200424213 條件。實施例1 2·3·4·6 -四-〇-三甲基甲矽烷基- υ_(6 -甲基硫甲基）二苯基甲-3-基）-a -D-吡喃葡糖之製備

在單頸1公升圓底燒瓶中，將芳基溴化合物（1) (20·7 克，67·4毫莫耳，ι·ι當量）溶解於四氫呋喃丨丁^!：) (61毫升）及庚烷（245毫升）中，冷卻至-78°C，以生成沉澱物。使用20分鐘將2·3 M n-BuLi (29.3毫升，67.4毫莫耳）逐滴添加於不均勻反應混合物中，產生帶紅之顏色。3 0分鐘後，將反應混合物移至裝有三甲基甲矽烷基內酯化合物 (2) (29.5克，63.2毫莫耳，1當量）及庚烷（3 0 6毫升）於-7 8 °C之單頸2公升燒瓶中，產生無任何沉澱物之混濁混合物。自冷浴取出該反應混合物，以1% Ac OH (290毫升）驟冷，之後移至分液漏斗。添加200毫升乙酸乙酯（EtO Ac) 且分層。該有機層以水（1x200毫升）及鹽水（2x200毫升）洗滌。水層以EtO Ac逆萃取。TLC分析（約7 5 0毫升EtO Ac) 不再測得經 TMS保護之化合物（3)。結合之有機層以 -45- (42) (42)200424213

MgSCU乾燥，過濾，且濃縮，產生48克黃色泡沫狀油，其攪拌且於高度真空下乾燥約0.5小時。形成之經tmS 保護的化合物（3)使用於後續實施例。實施例2 甲基- l- C- (6 -甲基·4’_(硫甲基）二苯基甲-3-基）-d-d比喃葡糖之製備

得自實施例1之經T M S保護的化合物（3 )( 4 8克）溶解於MeOH (196毫升）中，添加甲磺酸（200微升）。形成之溶液溫至4 0 °C歷經約2 0分鐘。之後，將溶液冷卻至室溫且濃縮。殘留物溶解於 EtOAc (2 00毫升）中，以飽和 NaHC03水溶液（2x100毫升）及鹽水（2x100毫升）洗滌。結合之水層以EtOAc (2x100毫升）逆萃取，結合之有機層以 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。殘留物於高度真空下乾燥隔夜，之後溶解於60°C甲苯（約75毫升）中。形成之混合物逐滴添加於裝有45 0毫升庚烷之圓底燒瓶中，以產生白色沉澱物。該混合物於室溫下攪拌約3小時，之後過濾產生 27克化合物（4)之白色固體。經由HPLC分析’確定白色固體係爲87%純度。於濾液上進行HP LC分析’顯示不含 -46- (43) (43)200424213 化合物（4 )。實施例3 】- C_(6_甲基·4·-(硫甲基）二苯基甲-3-基）-々-D-□比喃葡糖之製備

得自實施例2之化合物（4)分兩半以製備兩份反應混合物。在第一個1公升圓底燒瓶中，化合物（4) (13克’ 30.9毫莫耳，1當量）溶解於CH2C12 (86毫升）及CH3CN (2 2 3毫升）中，冷卻至-20 °C，使起始物質沉澱。在攪拌下，添加Et3SiH (9.9毫升，61.8毫莫耳，2當量）’之後 BF3. OEt2 (5.9毫升，46.4毫莫耳，1.5當量）。在第二個 I公升圓底燒瓶中，藉著將1 1克化合物（4)溶解於CH2C12 (73 毫升）、CH3CN (190 毫升）、Et3SiH (8·4 毫升）及 BF3· 〇Et2 (5.0毫升）中，製備另一反應混合物。反應混合物放置約3 0分鐘’以產生橙色且均勻之溶液。該反應混合物各以飽和NaHC〇3水溶液（約2〇〇毫升）驟冷，之後溫至室溫。結合反應混合物，於減壓下移除有機溶劑。添加500 毫升 EtOAc ’於分液漏斗中分層。該有機層以飽和 -47- (44) (44)200424213

NaHC03水溶液（2x3 0 0毫升）及鹽水（2χ2〇〇毫升）洗滌.結合之水層以E t Ο A c逆萃取，直至以τ l C分析（約6 0 0毫升 EtOAc)未發現任何纛之所需產物。結合之有機層以 MgS〇4乾燥’過濾且濃縮，產生23克化合物（5)之淡黃色發泡物。非晶形化合物（5 )藉著如下文實施例4及5所述般地轉化成結晶衍生物四乙酸鹽（6)且水解而進行純化。實施例4 2,3,4,6-四-0-乙醯基-1-(：-(6-甲基-4，-(硫甲基）二苯基甲-3-基）-yS - D - D比喃葡糖之製備

得自實施例3之化合物（5 )( 8.3克，2 1 · 3毫莫耳，1 當量）溶解於CH2CI2 (53毫升）及D(tn定（17毫升，210毫莫耳’ 9.9當量）中。將乙酐（20毫升，212毫莫耳，10當量）添加於反應混合物中，之後添加 4 -二甲基胺基吡啶 (DMAP) (130毫升，1.1毫莫耳，〇.〇5當量）。反應混合物攪拌約50分鐘。添加水（200毫升）及CH2C12 (200毫升），於分液漏斗中分層。有機層以IN HC1 (3x200毫升）及鹽水（2x100毫升）洗滌。結合之水層以CH2C12逆萃取，直至 -48- (45) (45)200424213 TL C分析顯示該萃取液中已無所需產物。結合之有機層以 M g S Ο 4乾燥，過濾且濃縮，產生1 1克淡黃色固體。形成之產物藉著將該固體溶解於501之EtOAc (48毫升）中，添加己院（1 1 9耄升）於S亥混合物中，將該混合物冷卻至室溫，之後冷卻至4°C隔夜，而經由再結晶使用EtOAc/ 己烷純化。再結晶之後，得到7.7克化合物（6)之白色固體 (經Η P L C測定爲1 0 0 %純度）。實施例5 l-C-(6 -甲基- 4’-(甲基硫基）二苯基甲-3-基）-/3 -D·吼喃葡糖之製備

(5) 得自實施例4之化合物（6 )( 2 2.3克，3 9.9毫莫耳，1 當量）溶解於 THF/Me0H/H20中且於室溫下攪拌。於反應混合物中添加 LiOH. H20 ( 1.65克，39.3毫莫耳，1當量）’產生淡黃色溶液。反應混合物保持於室溫下歷經約 5 · 2小時，之後於減壓下濃縮。殘留物溶解於E t Ο A c (3 0 0 毫升）中’之後添加飽和NaHC03水溶液（200毫升）。分層’有機層以NaHC03 ( 1 x200毫升）及鹽水（ 1 X200毫升）洗。水層以EtOAc (3 x3 00毫升）逆萃取。結合之有機層以 -49- (46) (46)200424213

MgS04乾燥，過濾並濃縮，產生15.5克i-C-(6 -甲基- 4、 (甲基硫基）二苯基甲-3-基）-/3 -D -吡喃葡糖（5)之白色玻璃狀固體。實施例6 3-溴-2-甲基- 4’-(甲基硫基）二苯基甲烷之製備 100.0克鄰-甲苯酸懸浮於反應器中115毫升二氯甲烷，以形成漿液。於該漿液中添加2.6克鐵粉，之後以4 0 分鐘添加1 4 3 . 1克溴，同時使該反應溫度保持於約3 (TC。形成之反應混合物（151.0克）於輕度攪拌下添加於450 毫升乙醇中，之後加熱至約7 0 °C至8 0 °C之溫度。反應混合物隨之冷卻至環境溫度。抽氣濾出3-溴-2-甲基-苄酸之結晶，以乙醇水溶液洗滌。分液漏斗中置入7 70毫升二氯甲烷。於輕度攪拌下添加100.0克3-溴-2-甲基-苄酸於該該反應器。於環境溫度下攪拌24小時下，70.3克草醯氯與0.3毫升二甲基甲醯胺一起添加於該反應器，產生5-溴-2·甲基-苄醯氯，其隨之溶解於500毫升二氯甲烷中。於反應器中添加57.8克苯硫基甲烷，將其冷卻至1 〇 °C，之後於攪拌下添加第一批1 2.4克氯化鋁歷經1 5分鐘。之後，連續添加四次氯化鋁，每次反應溫度皆達到1 〇 °C。隨之將反應混合物倒於 3 00.0克冰及43 5毫升2N鹽酸上，攪拌一小時。分離水層及有機層，有機層以2 1 0毫升2N鹽酸洗滌，且以每份〗60毫升之碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。 -50- (47) 200424213 隨之移除二氯甲烷及水，之後添加2 7 0毫升乙成之溶液冷卻至〇°C，得到3-溴-2-甲基甲基; 苯基甲烷之結晶。實施例7 2,3.4,6-四-0-(三甲基甲矽烷基）-0-葡糖酸-1.5-內酯 700.0克 D -葡糖酸-1，5 -內酯及7公升四氫 3 1 8 5.0克4 -甲基嗎福啉一起添加於6 0公升反應器保持 5 °C以下。將 2 5 9 0克三甲基甲矽烷基氯添加器，該內容物於3 5 °C下保持5小時。之後，將容至0°C。將10.5公升甲苯及14公升水添加於該容離水相及有機相，有機相以磷酸二氫單水合物水滌，移除過量鹼，且將溶液之pH調至7至8。以水洗滌之後，有機相於減壓下（23 in. Hg)於餾，直至有機相之水含量不大於〇 . 0 5 %，而得到 g/1 0 m 1之濃度的標的化合物。實施例8 3-溴-4’-乙基二苯基甲烷之製備 A · 3-溴-4’-乙基二苯基甲醇乾燥Mg鏃屑（4.4克，〇·178莫耳）於Ar下夜，此時添加1 〇〇毫升無水Et20，之後以1小時 20毫升Et20中之對-溴乙基苯（22克，ο·! 19莫耳）應未開始，則添加〇 · 5毫升1 , 2 -二溴乙烷）。攪拌醇。形荒基）二之製備口夫喃與中，其於該容器冷卻器。分溶液洗 5 0°C 蒸約1 · 〇攪拌隔添加在。（若反隔夜之 -51 - (48) 200424213 後’緩緩添加在20毫升Et20中之間-溴苯莫耳）。形成之輕溶液以HPLC偵測約4稅以決定反應完全。該反應在以飽和NH4C1 後，以EtOAc萃取3次。結合之有機層 Na2S04乾燥且使用旋轉蒸發器濃縮。形成膠上使用5% EtOAc/己烷層析，以溶離非極 7至9 % E t Ο A c /己烷溶離1 2.4克（7 1 % ) 3 -溴-甲醇之淡黃色油。 B · 3·溴-4’-乙基二苯基甲烷 A部分之 3·溴-4’-乙基二苯基甲醇（12 莫耳）於 120 毫升 MeCN 中之攪動-30? BF3Et20 (6.0 4 克，0.0426 莫耳），之後添）克，0.852莫耳）。暗色溶液在-30 °C下攪拌緩緩溫至-5 °C 。藉 TLC測得完成後，反 K2C03水溶液而驟冷。添加100毫升h20之 Et2〇萃取3次。結合之有機層以鹽水洗滌燥。使用旋轉蒸發器濃縮之後，得到3 -溴_ 甲烷（1 1 · 1 7克，9 5 %)之淡黃色油，其不加純實施例9 甲基- 乙基二苯基甲-3·基）-a -D-吡備 8 95.0 克 3-溴-4’-乙基二苯基甲烷醛（1 1 克，0.06 6小時時間，水溶液驟冷之 (鹽水洗滌·以之黃色油於矽 ^丨生雜質，且以 4'-乙基二苯基 :.4 克，0.0426 C溶液中添加如 E13 S i Η ( 9 · 9 1小時之後，應藉添加飽和 :後，混合物以，以 Na2S04 乾 4、乙基二苯基化直接使用。喃葡糖甙之製 (得自 Austin -52- (49) (49)200424213

Chemicals of Chicago，Illinois)、1.6 公升四氬咲喃及 6·5 公升甲苯於惰性氛圍下添加於2 0公升反應器中，且冷卻至-80 °C。使用 30分鐘添加1.4公升正丁基鋰於該反應器，此時反應溫度保持於約-8 (TC。在保持該惰性氛圍下攪拌該反應混合物，直至反應完全，以得到3 ·鋰-4 ’ -乙基-二苯基甲烷。該反應混合物與實施例7製備之2,3,4,6-四-0-(三甲基甲矽烷基）-D -葡糖酸-1，5 -內酯結合，於-8 0 °C下於惰性氛圍中攪拌30分鐘。所製備之經鋰化中間體化合物以30分鐘與443.0克 (4.61莫耳）甲磺酸及7.2公升甲醇之溶液結合，此時反應器溫度保持低於-60°C，以製得甲基乙基二苯基甲-3-基）-α-D-D比喃葡糖甙，產率爲76.9%。實施例1 〇甲基-2,3,4,6-四-0-乙醯基-卜(：-(4’·乙基二苯基甲-3-基）-a -D-吡喃葡糖之製備 5 5 0毫升60.2毫克/毫升實施例9所製備之甲基- bC-(4’-乙基二苯基甲-3_基）-“ -D-吡喃葡糖甙於甲苯中的溶液及0.1克4-(二甲基胺基）Dft啶係於惰性氮氛圍中於攪拌下添加於反應器，之後添加84毫升N，N’·二異丙基乙胺 (DIPEA)及40.9毫升乙酐，此時溫度保持不高於約35 °C。反應混合物攪拌約4至7小時，以製得甲基-2,3，4,6-四·〇_乙醯基- l- C- (4’-乙基二苯基甲-3-基）-a -D -吡喃葡糖 -53- (50) 200424213 武。反應混合物隨之以3 3 0毫升1 7 %磷酸驟冷，直至水相之p Η不大於3。丟棄含有過量酸之底層水相。富頂層有機相係以3 2 5毫升水洗滌。有機相於大下濃縮，產生甲基-2,3.4,6-四_〇-乙醯基-1-〇-(4、乙基基甲-3-基）-a -D-吡喃葡糖甙。之後，於不高於1 5 t之溫度下將在1 . 5鼋升水< 量）中之232毫升乙腈添加於反應器。之後，使用20 將40毫升三乙基矽烷及21.1毫升二乙醚合三氟化硼於反應器，此時反應溫度保持不高於2 5 °C，且攪拌應物歷經4至7小時，以得到2，3，4,6 -四-Ο -乙醯基. (4’-乙基二苯基甲-3-基）-yS-D -口比喃葡糖，產率86°/。。實施例1 1 l-C-(4、乙基二苯基甲-3-基）_/? -D -吡喃葡糖之製備 2.0克實施例10所製備之2,3,4,6·四·0·乙醯基 (4’-乙基二苯基甲-3·基）-yS-D-口比喃葡糖於 2(TC溫度加於2 0毫升乙醇中，之後添加〇. 8 3克氫氧化鋰單物。該混合物攪拌隔夜，之後添加1 〇毫升水。藉添毫升6N鹽酸將pH調至5.5。形成之溶液蒸發成5毫升體積（大部分爲乙醇），卜C-(4’-乙基二苯基甲-3-基）-/S-D-Dtt喃葡糖。實施例1 2 底層氣壓二苯 I當分鐘添加該反 1 -C- 1 -C- 下添水合加2 製得 -54- (51) (51)200424213 l-C-(4'乙基二苯基甲-3 -基）-/3-D-Dth喃葡糖 L -苯基丙胺酸複合物之製備實施例11所製備之卜C-(4'-乙基二苯基甲-3-基）-/3-D -吡喃葡糖溶液與0.6 3克L -苯基丙胺酸及4 5毫升水結合。混合物加熱至83 t，之後於攪拌下冷卻至 60t。溫度每降低2 °C即添加L-苯基丙胺酸複合物之種晶，直至原來澄淸溶液變成明顯含有固體之稀薄漿液。形成之漿液於40至42 t：下攪拌四小時，之後於室溫下隔夜。過濾該漿液，洗滌，且於40 °C下乾燥，產生1 -C-(4' -乙基二苯基甲-3 -基）-/3-D-D比喃葡糖-L-苯基丙胺酸複合物。實施例1 3 1- C-(6 -氯-4 -乙氧基__•苯基甲-3 -基）-/3 -D -口比喃葡糖之製備使用基本上與實施例9至1 2相同之方法，不同處係使用5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯基甲烷取代3-溴-4’-乙基二苯基甲烷，製得】-C-(6-氯-4'-乙氧基二苯基甲基-冷-D-吡喃葡糖及其對應之L-苯基丙胺酸複合物。或可根據實施例14至21所述之方法製備1-C-(6-氯-4'·乙氧基二苯基甲-3-基）-/3-D-吡喃葡糖。實施例1 4 2- 氯-5-溴苄醯氯之製備 -55- (52) 200424213

COCI 8.00公斤 2-氯-5-溴苄酸懸浮於8 0.00公升二氯甲烷 (二氯甲烷之 KF<0.1% H20)且於 20°C下添加 0.02公升 DMF。緩緩添加5.18公斤草醯氯，內部溫度保持低於25 °C。該添加係輕度放熱；釋出HC1及C02氣體。該反應係於2 0至2 5 °C下進行隔夜；得到澄淸溶液。該混合物於真空中濃縮成油狀殘留物，於4 0 °C下於真空中脫氣。2 -氯-5-溴苄醯氯之產量：8.63 公斤（ 3 3,9 8莫耳，產率 10 0,0%) ° 實施例1 5 2-氯-5-溴- 4’-乙氧基二苯基甲酮之製備

6 5.3 2公升二氯甲烷置入反應器，之後添加7.44公斤氯化鋁。反應混合物冷卻至〇 °C，添加6.8 1公斤苯乙醚，此時溫度保持〇至5 °C。添加完全之後，混合物冷卻至〇 °C，在進行之前先攪拌1 5至20分鐘。 -56- (53) (53)200424213 在個別反應器中，使用2 5.49公升二氯甲烷稀釋 1 4 · 1 6公斤2 -氯-5 -溴苄醯氯。取樣以進行η P L C分析。此溶液以溫度保持0至5 °C之速率添加於先前製備之混合物。得到紅色溶液。混合物於〇至5 t下攪拌，取出供 HPLC使用之試樣，每45分鐘以Me〇H驟冷。若甲酯低於1 AP(面積百分比純度），則視爲反應完全。反應混合物藉著於劇烈攪拌且冷卻下添加於3 2.66公升2M HC1及 1 6 · 3 3公斤冰之混合物中而驟冷。該溫度保持低於2 5 °C。混合物於2 0至2 5 °C下攪拌2 0分鐘，之後分相。有機相稍有混濁。有機相以2 6 · 1 3公升2 Μ H C 1洗滌，結合之水相以1 3.0 6公升二氯甲烷萃取。來自前述步驟之結合有機層以3 9 · 1 9公升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，之後各攪拌至少3 0分鐘。所結合之有機層以1 3 · 〇 6公升二氯甲烷萃取。結合之有機層最後以1 9 · 6公升鹽水洗滌。有機相於真空中濃縮乾燥，殘留物於5 0至6 0 °C下使用3 2.6 6公升乙醇溶解。緩緩添加1 3 · 0 6公升水，此時開始結晶。該漿液於20至25 °C下攪拌1小時，之後添加另外 6 · 5 3公升水且持續攪拌1小時。收集沉澱物，濾渣以總共 23.52公升水/乙醇（2:1，預先冷卻至°C)分批洗、縣。產物乾燥至最終水含量低於〇 · 1 %，產量八1 7.3 1公斤（9 1 . 3 % ) 標的二苯基甲酮。產物係爲對-及鄰-異構物之混合物（比例9 3 : 7)。於後續反應步驟中移除不需要之鄰_里構物。實施例1 6 -57- 200424213 2-氯-5·溴·4’-乙氧基二苯基甲烷之製備

Et3SiH BF3Et20 CH3CN

1 0.8 1公斤2 ·氯-5 -溴-4 ’ -乙氧基二苯基甲酮溶解於 1 09.72公升乙腈中，且溶液冷卻至l〇°C。添加9.99公斤三乙基矽烷，取樣供HPLC使用。緩緩添加ι2·18公斤二乙醚合三氟化硼，反應溫度保持低於20 °C。（通常在添加之後’溫度可能在不加熱之下升至2 0至2 5 °C )。反應、、混合物於偶而冷卻下於此溫度下攪拌，每小時取樣供HPLC 分析，直至反應完全。反應期間，形成沉澱物。若起始物質之殘留物低於0·1 AP (在4至6小時之後），則視爲反應完全。於反應混合物中添加4 7 · 0 1公升Μ Τ Β Ε，混合物以 4 7公升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。結合之水相以1 5.6 7 公升ΜΤΒΕ萃取；結合之有機相以；| 5.67公升鹽水洗滌。有機相於真空中濃縮乾燥。半固體殘留物隨之於加熱下溶解於2 1 · 5 5公升乙醇中。於溶液中加入種晶，冷卻隔夜至 20至25 °C下結晶。此步驟結束時，該漿液於Ot：下攪拌1 小時。收集沉澱物，濾渣以3.92公升預先冷卻之乙醇（-5 至〇t)洗滌兩次。產物於真空中於40°C下乾燥至定重（最終水含量：KF<0.08%)。產量：7.80公斤標的化合物 (2 3.97 莫耳，75,3%)。 -58- (55) (55)200424213 實施例1 7 甲基- l- C- (2 -氯-4、乙氧基二苯基甲-3·基）-a -D-D比喃葡糖之製備

η·97克2-氯-5-溴-4’-乙氧基-二苯基甲烷之溶液置入裝有120公升THF之第一反應器中。取樣供HPLC使用，之後將溶液冷卻至-7 8 °C。於第二反應器中，將1 7 . 1 6 公斤 2,3,4,6-四-0-三甲基甲矽烷基-D-葡糖酸內酯溶解於 87公升庚烷中，溶液冷卻至-78 °C。第一反應器中添加 2 3.1 5公斤s-BuLi (於環己烷中12%)，速率係使反應溫度不超過-6 8 °C。添加完全之後，混合物於-78 °C下攪拌1小時，之後取樣進行 HPLC。取樣期間謹慎避免與濕氣接觸。（此時，若測定起始物質含量低於3 AP，則反應可持續至後續步驟；或若否，則可能需要附加s-B U Li)。反應器一之內容物係經由經冷卻之管線（-78 °C )添加於經冷卻之第二反應器（-78 °C )，速率係使該溫度不超過-68 °C。在完全添加之後，該第二反應器中之混合物於-78 °C下攪拌 3〇分鐘，之後取樣進行HPLC。每小時重複取樣直至完成。若發現兩連續取得之試樣中的AP不變，則視爲反應完全。該混合物溫至-40 °C，之後極謹慎地添加100公升 (56) (56)200424213 水。該混合物劇烈攪拌1 〇分鐘，之後分相，水相以3 5公升Μ T B E萃取。結合之有機相以3 5公升鹽水洗滌。有機相隨之濃縮成油狀殘留物，於4 0 ΐ下於真空中謹慎地脫氣以移除所有揮發物。該油狀殘留物溶解於1 0 0公升甲醇中，緩緩添加1 .72公斤甲磺酸。（此階段之反應溫度可能增高至3 0 °C )。該反應係於2 0至2 5 t攪拌約1 2小時，之後加熱至40°C歷經3小時，取樣進行HPLC。該HPLC層析譜中，發現兩個9 5 : 5至9 0 : 1 0比例之波峰。所確定之主要化合物係對應於產物。添加2.49公斤三乙胺，混合物於真空中濃縮成油狀殘留物。此殘留物溶解於1 5 0公升乙酸乙酯中，溶液以5 0公升水洗滌兩次。有機相於真空中濃縮成油狀殘留物，謹慎脫氣以移除所有揮發物。該油狀殘留物溶解於37公升甲苯，甲苯溶液緩緩添加於300 公升庚烷中。產物沉澱；懸浮液攪拌3分鐘。收集沉澱物，濾渣以極少量庚烷洗滌。隨之於循環空氣中乾燥至定重。產量：12.63公斤標的化合物（2 8.78莫耳；78.3%)。實施例1 8 甲基·2,3,456-四-0-乙醯基·l·C-(2-氯·4’·乙氧基二苯基甲-3-基）-α-D-D比喃葡糖之製備

-60- (57) 200424213 6.0公斤甲基-^-(厂氯-4，_乙氧二苯基甲-3_基）1， D-Π比喃葡糠甙溶解於30公升THF中，添加13.04公斤 DIPEA及0.06公斤DMAP。取樣供HPLC分析。混合物冷卻至0至5 t：，添加9.1 4公斤乙肝’速率係使溫度不超過 + 5 t：。完全添加之後，混合物於0至5°C攪拌〗·5小時’ 之後取樣進行HPLC。於〇至VC下持續攪拌另外1·5小時，之後取樣進行H P L C °添加3 0公升預先冷卻（5 °C )之 Μ TBE ,混合物以30公升冰水洗滌，隨之於5°C攪拌約30 分鐘。分層，水層以12公升MTBE萃取。結合之有機相連續以1 2公升1 0%磷酸水溶液洗滌，之後以1 2公升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次且以 8公升鹽水洗滌。於4 0 °C於真空中蒸發溶劑，該油狀殘留物謹慎脫氣得到標的化合物：產量7.52公斤（12.39莫耳，90.6%)。實施例1 9 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-1-(：-(2-氯-4，-乙氧基二苯基甲-3-基）-/3 - D -吡喃葡糖之製備

5.01公斤甲基-2,3,4,6-四-0-乙醯基-1彳-(2-氯-4，-乙基二苯基甲·3β基）· /5 -D-吡喃葡糖甙（謹慎脫氣，無殘留 -61 · (58) (58)200424213 MTBE)溶解於25公升乙腈中。（一般，該溶液之水含量應爲0 · 0 2至〇 . 〇 7 % K . F .;較高含量可能需要校正水）。該混合物冷卻至1 〇 °C，添加〇. 1 5公升水。添加3.0 4公升三乙基砂院’之後取樣進行HPLC。添加2.34公斤二乙醚合三氟化硼’速率係使內溫不超過1 5 °C。（添加完全之後，溫度一般增至約2 5 °C。可能需要偶而加熱或冷卻，而反應時間一般係約1 8至20小時）。持續攪拌至起始物質有至少90%轉化。（註：可能需要附加TES及BF3 · Et20)。該混合物冷卻至1 5 °C，添加2 5公升Μ T B E及 1 4.7公升飽和碳酸氫鈉溶液。混合物；攪拌20分鐘，分相且有機相以另外1 4 · 7公升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水相以6公升 Μ ΤΒΕ萃取，結合之有機相以9公升鹽水洗滌。有機相濃縮成固體殘留物。殘留物隨之於5 0至6 0 °C下溶解於4 0 公升乙醇中。添加0 · 5公斤活性碳，混合物於回流下攪拌 1 0分鐘。熱溶液拋光過濾（ρ ο 1 i s h f i 11 e r e d )，濾澄以4.4公升熱乙醇洗滌。溶液於3小時內冷卻至室溫，之後冷卻至〇°C，且攪拌 1小時。收集沉澱物，濾渣以8.8公升冷（0 至5°C)乙醇洗滌。產物於40°C於真空中乾燥至定重。產量：3 · 1 0公斤標的化合物（5 . 3 6毫莫耳，6 5.0 % )。實施例2 0 l-C-(2 -氯- 4’-乙氧基一苯基甲-基）-yS -D-D比喃葡糖之製備 •62· (59) 200424213

根據例如實施例1 9所製備之四乙醯化/3 - C -葡糖甙 (27.2 克，49 毫莫耳）於 480 毫升 2:3:1 THF/Me0H/H20 中之攪拌溶液於20°C下添加LiOH單水合物（2.3克，57毫莫耳）。攪拌隔夜之後，使用旋轉蒸發器移除揮發物。該殘留物在溶解於EtOAc (3 00毫升）中之後，以鹽水（1 50毫升）洗滌一次，以含有1〇毫升5% KHS04水溶液之鹽水 (50毫升）洗滌一次，最後以鹽水（50毫升）洗滌一次，之後以Na2S04乾燥。使用旋轉蒸發器移除揮發物，形成之油自少量CH/l2再蒸發，產生20.4克所需標的c -芳基葡糖甙之玻璃狀蒼白色固體。

實施例2 1 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-1-€-(4’-乙氧基二苯基甲-3-基）-/3-D-吡喃葡糖之連續製備 -63- (60) 200424213

BrXUT

nBuLi/THF:Tol -78 °C HOCH2 丫。丫ο HO 'S^ ΌΗ TMSCI/N>Me· D馬福啉 TMSOCHj^O^O tmso γ/〇TMS TMSO 丨 uj〇j〇n 1 TMSOCH2 丫 THF (於甲苯中操作） Tol -78 °C TMSO，S^ ,/〇T“s TMSO - 35公斤 D-葡糖酸-1，5-內酯置入裝置有熱偶、機械攪拌器、及添液漏斗之赫斯特合金（hastelloy)反應器中。之後添加3 44.8公斤THF(無水）。之後，將146.5公斤4·甲基嗎福啉（〜8當量）置入相同反應混合物中，漿液冷卻至 5 °C。添加1 1 0.9公斤三甲基甲矽烷基氯（6當量），該漿液攪拌1 5分鐘’之後以〇. 5小時將反應混合物溫至3 0至3 5 °C。5小時之後，反應完全（藉GC測定）。反應混合物冷卻至〇至5 °C ，添加4 5 4 · 1公斤甲苯。反應以7 0 0公斤水驟冷。反應混合物攪拌1 0至1 5分鐘，分相。移除底層水層。於有機溶液中置入13.0公斤NaH2P04於260公斤水中之溶液。反應混合物攪拌1 〇分鐘，之後再分相。取出底層水層，於其中添加2 73公斤水。混合物攪拌10分鐘，再次分離所形成之水相。有機溶液於4 0至6 0 °C於減壓下（一般23至25 Hg)蒸餾，同時添加甲苯直至經甲矽烷基化之產物於甲苯中之溶液具有<0.05 %水之KF。經甲矽烷基化之產物的濃度視需要藉著添加無水甲苯或蒸餾而調 -64- (61) (61)200424213 至〜0.1克/毫升。自第一步驟起之2·3,4·6·四- Ο-三甲基甲矽烷基-D -葡糖酸內酯之產率係爲9 1至9 8 %，其係基於產物標準曲線之G C檢定（G C方法）或藉著於減壓下移除溶劑直至乾燥而測量。在裝置有熱偶、機械攪拌器、及添液漏斗之另一反應中置入 44.8公斤5-溴-4’-乙基二苯基甲烷。之後添加 78.8公斤無水THF，之後爲281公斤甲苯。反應器冷卻至 <-70°C。添加約48.9公斤n-BuLi(於己烷中2·5 Μ)。溶液於<-7 0°C於N2下攪拌，直至藉HPLC分析確定鋰化完全。自5 -溴-4 ’ -乙基二苯基甲烷衍生之經鋰化陰離子溶液隨之添加於先前製備之經冷卻2,3，4,6-四-0-三甲基甲矽烷基-D-葡糖酸內酯溶液，速率係使該溫度保持<-70°C。混合物於<-70°C下攪拌至少30分鐘，取出HPLC試樣以確認反應完全。在溫度保持<-60 °C下置入22.2公斤 CH3S03H (1.4當量）於334公斤MeOH中之溶液，同時保持溫度< -6 0 °C。藉著取出5 0微升反應混合物，使用1 0毫升供HPLC分析使用之CH3CN驟冷，而取出試樣來確認甲基甙化完全。當確認反應完全時’藉添加碳酸氫鈉水溶液（11公斤NaHC03於200公斤水中）而驟冷。含產物之富有機層以220公斤水洗滌，分相，之後結合水相。所結合之水層以223公斤乙酸乙酯萃取（此步驟係視需要進行）。結合富含產物之有機層，溶劑於35至6(TC於減壓下（一般〜25Hg)下蒸餾直至溶液KF<0.07% H20，且藉GC分析測量之EtOAc相對於甲苯的量係<1%。 -65- (62) (62)200424213 使用此種方法進行之偶聯所得產物的產率係爲7 2至 89M% ;此濃度係藉HPLC檢定基於產物之標準曲線決定。甲基葡糖甙之溶液中置入〇. Η公斤D M a p、6 4.3 3公斤二異丙基乙胺、及4 5 · 5 6公斤乙酐。溶液於S 3 5 °C下攪拌至藉Η P L C分析決定反應完全。點中間經乙醯化物種之面積百分比例（A Ρ ) $該經四乙醯化產物之面積的2 %時’ 則評斷此反應完全。此步驟之一般反應時間係4至7小時。隨之將H3P04溶液（48.44公斤於528公斤水中）置入該反應器。形成之底層水層之pH係S 3。（若pH並非S 3，則需另外添加H3P04，直到達到所需之pH)。反應攪拌1〇分鐘，之後分相。分離底層水相，有機相以245.54 公斤水洗滌，之後分離水性洗滌層。有機溶液於大氣壓下濃縮成4-6公升/公斤體積之甲基-bC-(4'乙基二苯基甲-3-基）-a -D-吼喃葡糖甙（經乙醯化之中間體）。裝有經乙醯化中間體之反應器隨之置入174.8公斤乙腈及1 .6公斤水（相對於經乙醯化之中間體係1莫耳當量）。混合物隨之冷卻至S 1 5°C，添加30.3公斤Et3SiH。使用至少20分鐘置入24.5公斤BF3-Et2〇 (2.1當量），此時保持溫度< 1 5 °C。該反應混合物係攪拌至以HP LC評判完全，約4至7小時。反應混合物隨之冷卻至^ 20°C。所需量之2,2-二甲氧基丙烷係基於用以測定Et3SiH殘留量之GC檢定及用以測定h20殘留量之KF。 -66- (63) (63)200424213 反應混合物攪拌至藉G C分桁測定時e 13 s丨η完全消失爲止，一般<2小時。於環境溫度下添加NaHC03水溶液 (12.02公斤於120.17公斤水中之NaHC03)，直至水相之 pH係2 6。混合物隨之攪拌至少1 0分鐘，使該相沉降，此時取出底層水相。於有機層中置入2 0 % N a C 1 (2 4.0 3公斤N a C 1於1 2 0 · 1 7公斤水），分離水相。富含產物之有機相隨之於大氣壓下蒸餾，直至移除大部分乙腈。置入2 2 3 · 4 9公斤甲苯，該蒸餾持續至鍋溫達到至少 112°C，且達到4-6公升/公斤濃度之甲基- i- C- (4’-乙基二苯基甲-3 -基）-α-D -吡喃葡糖甙。在溫度保持>70 °C下，添加 2 4 0公斤庚烷。溶液以至少一小時冷卻至約 6 0 °C，該漿液保持於60±10°C至少一小時。之後，使用至少一小時將漿液冷卻至2 0 ± 1 0 °C溫度。之後於Robatel Centrifuge中過濾，濾渣以至少2倍濾渣體積之庚烷（5 7.7公斤）洗滌。潮濕濾渣於真空下於$ 60 °C 下乾燥至 LOD S 0.2%，產生g 40公斤之標的化合物 (86%，實驗室 HPLC: 99AP)。 B· l-C-(4’·乙基二苯基甲-3-基）-/3-D-吡喃葡糖L-苯基丙胺酸複合物之製備 -67· (64) (64)200424213

68.7公斤水置入裝置有機械攪拌器及氮氣入口之反應器內。於相同反應器內置入64.40公斤2,3,4,6-四-0-乙醯基- l- C- (4’-乙基二苯基-甲-3·基喃葡糖。添加 62.44公斤Et OH (SDA-3 A 1 90標準強度），懸浮液於最低攪拌下於室溫（2(TC )於氮氛圍下攪拌。於室溫下添加 0.1N NaOH(aq) (5 7.02公斤）（適度攪拌），且緩緩加熱至40至5 (TC，之後混合物攪拌1至2 小時，直至該溶液中脫乙醯化之產物的過程中 HP LC AP 測量値係>97 °/。（不包括溶劑前沿及系統波峰）。溶液冷卻至20°C，之後於室溫下添加1 54.46公斤去離子水；溶液溫度調整至I 8至2 5 t。反應攪拌1小時 (混濁溶液）。之後添加濃HC1 (37%，〜1 2 3.44公斤）以將 pH調整至6.3。添加20.20公斤之L-苯基丙胺酸，之後添加1 4 1 . 6 8公斤水。該漿液加熱至7 5 °C，該澄淸溶液通經拋光濾器。置入 5 1 . 5 2公斤熱（7 5 t )去離子水，以淋洗過濾燒瓶，洗液添加於該反應混合物，以將溶劑組成調整至在溶液中〜1 2體積％ EtOH。該漿液於75 °C下加熱，之後將澄淸溶液冷卻至約5 7 °C。添加3 2 2克標的化合物種 -68- (65) 200424213 晶。該漿液以一小時冷卻至40 °C，鍋接 4小時。該漿液以2小時冷卻至1 8至攪拌 12至 16小時，之後經 Robatel 濾。濾渣以冷（< 1 〇 t ) 3 2 2公斤水洗种

NaCl及NaOAc。持續水洗至洗液之電 Ω·1。濾渣以290公斤EtOAc洗滌，去濾渣於真空下於1 8至2 5 °C下乾燥至少 °C下至少1 2小時。當一份物料之KF 3.6%水時，則停止乾燥。單離l-C-(4’ 基）-/3 -D-D比喃葡糖L -本基丙胺酸複合物 58 公斤 ’ 80 至 88%)。前文討論僅揭示且描述本發明例示技術者由該討論、附圖及申請專利範圍離以下申請專利範圍所定義之精神及範變、修飾及變動。 ^保持於40艺歷經 2 5 t ，於此溫度下 C e n t r i f u g e 濾器過条，以移除副產物導係數低於〇 . 〇〇 1 除過量產物。潮濕 4小時，之後於40 讀數係爲2.8至 -乙基二苯基甲-3 -t之白色固體（54至實施例。熟習此項即可得知可在不偏圍下，進行各種改 -69-

Claims

(1) 200424213 拾、申請專利範圍 1、一種製備具有通式⑴之化合物或其醫藥上可接受之複合物的方法 ^ 11_10 12

(R、1)P

，A (I) HCT 丫’

OH /V 其中z R丨係进自氫、趣基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基、及方硫基’其中p係爲]至4，且先決條件爲當存在漠、氯及氯時’其僅存在於3-、4_及％位置中之至少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5 ;且 A係選自共價鍵結、〇、s、NH、及（CH2)n，其中r 係爲1至3，且先決條件爲當A係位於4-位置上時，R!不爲溴；當R1中之一係爲溴時；且若A係位於3 -或6 -位置，則溴係位於5 -位置’ -70- (2) 200424213 若A係位於2 -或5 -位置，則溴係位於3 -位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及6-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於2-及4-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟；該方法係包括

a)自以酸不安定性保護基保護之內酯形成具有通式 (IV)之化合物

b)通式（IV)之化合物進行甙化，同時移除酸不安定性保護基，以形成具有通式（V)之化合物；

-71 - 200424213 〇通式（v)之化合物與醯化劑反應，以形成具有通式 (V I)之化合物；

d)將通式（VI)之化合物還原以產生通式（VII)之化合物；及

e)自通式（VII)化合物移除醯基保護基，以提供通式（I) 之化合物；其中R!、R2、A、p及q係如前定所定義，且AC係爲醯基保護基。 2、如申請專利範圍第1項之方法，其中p係爲1至 200424213

3、如申請專利範圍第1項之方法，其中q係爲1至 2 〇 4、如申請專利範圍第1項之方法，其中 R!係選自氫、烷基、氯及氟。 5、如申請專利範圍第4項之方法，其中p係爲1，且R !係選自氫、氯及甲基。

6、如申請專利範圍第5項之方法，其中R!係位於4 - 位置。 7、如申請專利範圍第1項之方法，其中R2係選自氫、烷基、烷氧基及烷硫基。 8、如申請專利範圍第7項之方法，其中q係爲1，且R2係選自乙基、乙氧基及甲硫基。 9、如申請專利範圍第8項之方法，其中R2係位於4-位置。

1 〇、如申請專利範圍第1項之方法，其中 A係爲位於3 -位置之（C Η 2)。 1 1、如申請專利範圍第1項之方法，其中通式（I)化合物係爲具有通式（ΙΑ)之化合物：

-73- (5) (5)200424213 其中： R!係選自氫、烷基及氯；且係選自氫、烷基、烷氧基、及烷硫基。 1 2、如申請專利範圍第1 1項之方法，其中R !係爲氫且R2係爲乙基。 1 3、如申請專利範圍第1 1項之方法，其中R!係爲氯且R2係爲乙氧基。 1 4、如申請專利範圍第1 1項之方法，其中R!係爲甲基且R2係爲甲硫基。 1 5、如申請專利範圍第1項之方法，其另外包括通式 (I)之化合物與至少一種胺基酸複合物形成劑反應，以產生通式（I)化合物之醫藥上可接受之複合物。 1 6、如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該胺基酸係爲L-苯基丙胺酸。 17、一種形成C-芳基葡糖甙化合物之方法，其包括使通式（VI)之化合物

-74- (6) 200424213 與還原劑反應；其中 R1係選自氫、經基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、院硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4之整數，且其先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3 _、4 _及5 _位置中之至少一位置； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5之整數；且

A係選自共價鍵結、0、s、nH、及（CH2)n，其中η 係爲1至3之整數，且先決條件爲當Α係位於4 _位置上時，R !不爲溴；當R1中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5_位置，若A係位於2·或5-位置，則溴係位於3_位置，且

當溴係位於3 ·位置，而a係位於2 -或5 -位置時，則位於4 -及6 -位置之L基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5 -位置且A係位於3 -或6 -位置時，則位於2 ·及4 -位置之R】基團係相同且不爲溴、氯或氟； R3係選自烷氧基、烯氧基、烷硫基及烯硫基；且 A C係爲醯基保護基；以形成具有通式（VII)之化合物 -75- (7)200424213 、(R2)q -A :/

ACO ACO、v 丫々OAC OAC 1 8、如申請專利範圍第1 7項之方法，係選自甲矽烷基氫化物。 1 9、如申請專利範圍第1 8項之方法，係爲烷基甲矽烷基氫。 2 0、如申請專利範圍第1 7項之方法， (VI)化合物與還原劑之間的反應係於活化劑 2 1、如申請專利範圍第 2 0項之方法，係選自路易士酸。 2 2、如申請專利範圍第1 7項之方法，通式（V)化合物

其中R1、R 2、R 3、p、q及A係如同申請 -76- (VII) 其中該還原劑其中該還原劑 I其中介於通式存在下進行。其中該活化劑其另外包括使 (V) ί利範圍第1 8 (8) (8)200424213 項所定義，與醯化劑反應以形成通式（VI)之化合物。 2 3、如申請專利範圍第2 2項之方法，其中該醯化劑係選自醯基衍生物、醯基鹵、乙醯氯、酸酐、乙酐、丙酐及其組合物。 2 4、如申請專利範圍第2 2項之方法’其另外包括使通式（I V )之化合物

其中Ri、R2、A、p及q係如前定義，且ALG係爲酸不安定性保護基，與甙化劑反應以形成通式（V)之化合物。 25、如申請專利範圍第24項之方法，其中該酸不安定性保護基係選自甲氧甲基醚、甲基硫基甲基醚、2 -甲氧乙氧甲基醚、雙（2 -氯乙氧）甲基醚、四氫吡喃基醚、四氫噻喃基醚、4-甲氧基四氫吡喃基醚、4-甲氧基四氫噻喃基醚、四氫呋喃醚、四氫硫代呋喃醚、1·乙氧乙基醚、1-甲基甲氧乙基醚、2·(苯基氫硒基）乙基醚、第三丁基醚、 -77- (9) (9)200424213 烯丙基醚、三苯基甲基醚、α-蔡基二苯基甲基醚、對-甲氧苯基二苯基甲基醚、三烷基甲矽烷基醚、三甲基甲矽烷基醚、三乙基甲矽烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二苯基甲矽烷基醚及其組合物。 2 6、如申請專利範圍第 2 5項之方法，其中該酸不安定性保護基係選自甲氧基甲基醚、2 -甲氧乙氧甲基醚、四氫吡喃基醚、三甲基甲矽烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二苯基甲矽烷基酸、及其組合物。 2 7、如申請專利範圍第2 4項之方法，其另外包括通式（II)之化合物

其中ALG係如前文定義，與通式（III)化合物反應 -78- (III) (10) (III) (10)200424213

其中R!、R2、A、p及q係如前文定義，且γ係爲金屬’ 以形成通式（I V )之化合物。 2 8、如申請專利範圍第2 7項之方法’其中Y係選自鹼金屬及鹼土金屬。 29、如申請專利範圍第27項之方法，其另外包括D-葡糖酸· 1 ,5 ·內酯與酸不安定性保護基提供劑反應，以形成通式（II)之化合物。 3〇、如申請專利範圍第29項之方法，其中該酸不安定性保護基提供劑係選自三甲基甲矽烷基氯、三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸、甲氧基甲基氯、苄氧甲基氯、三乙基甲矽烷基氯、二氫呋喃及四氫吡喃。 3 1、一種製備通式（I v )之中間體化合物的方法

-79- (11) 200424213 其中： R!係選自氫、羥基、溴、氯、氟烷硫基、及芳硫基，其中p係爲1至4 存在溴、氯及氟時，其僅存在於3 -、4 少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、院^ 硫基，其中q係爲1至5;且 A係選自共價鍵結、〇、S、N Η、係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時先決條件爲當R】中之一係爲溴時；若A係位於3 -或6 -位置’則溴係位若A係位於2 -或5 -位置’則溴係位且當溴係位於3-位置，而A係位於2_ 位於 4-及 6-位置之 Ri基團係相氟’且當溴係位於5 ·位置且A係位於3 -或位於2 -及4 -位置之R 1基團係相氟；且 ALG係爲酸不安定性保護基，該 (II)之化合物、烷基、烷氧基、，且先決條件爲當 -及5 ·位置中之至 S、院氧基、及院及（CH2)n，其中 n ，R :不爲溴；且於5 -位置，於3 -位置， -或5-位置時，則同且不爲溴、氯或 ,6-位置時，貝IJ 同且不爲溴、氯或方法係包括使通式 -80- (12) 200424213 algoch2

ALGcf

ALG OALG 其中ALG係如前文定義，與通式（III)之化合物反應

其中A、p及q係如前文定義，且Y係爲金屬，以形成通式（IV)之化合物。 32、一種製備通式（V)之中間體化合物的方法 11 10

其中： R !係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、 -81 - (13) 200424213 烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3 -、4-及5-位置中之至少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5 ;

R3係選自院氧基、嫌氧基、院硫基及燒硫基；且 A係選自共價鍵結、0、S、NH、及（CH2)n，其中 η 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴；先決條件爲當L中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2-或5-位置，則溴係位於3-位置，且

當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及6-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於2-及4·位置之Ri基團係相同且不爲溴、氯或氟；該方法係包括：使通式（IV)之化合物 -82- (14) 200424213

其中R〗、R2、A、p及q係如前文所定義，且ALG係爲酸不安定性保護基，與甙化劑反應以形成通式（V)之化合物。 3 3、如申請專利範圍第3 2項之方法，其另外包括自該反應混合物單離通式（V)之化合物。 34、一種製備通式（VI)之中間體化合物的方法 11 10

其中· R】係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3-、4-及5-位置中之至 -83- (15) (15)200424213 少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基’其中q係爲1至5， R 3係選自院氧基、燃氧基、’丨元硫基及細硫基，且 A係選自共價鍵結、0、S、NH、及（CH2)n，其中 η 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴；先決條件爲當R !中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2·或5-位置，則溴係位於3-位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及 6-位置之Ri基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於2-及4-位置之Ri基團係相同且不爲溴、氯或氟；且 AC係爲醯基保護基，該方法係包括：使通式（V)之化合物 -84- (16) 200424213

其中R!、R 2、R 3、A、p及q係如前文所定義，與醯化劑反應以形成通式（VI)之化合物。 35、一種製備通式（VII)之中間體化合物的方法 11 10

R !係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，且先決條件爲當存在漠、氣及氯時’其僅存在於3·、4 -及5 -位置中之至少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5 ; R3係選自院氧基、儲氧基、院硫基及燃硫基；且 -85· (17) (17)200424213 A係選自共價鍵結、Ο、S、NH、及（CH2)n，其中η 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴：先決條件爲當R1中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2-或5-位置，則溴係位於3-位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及 6·位置之Ri基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於 2-及4-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟；且 AC係爲醯基保護基，該方法係包括：使通式（V I)之化合物

其中Ri、R2、R3、A、AC、p及q係如前文所定義，反應以形成通式（V 11)之化合物。 -86- (18) (18)200424213 36、一種具有通式（IV)之化合物

其中： R1係選自氯、經基、漠、氯、氣、院基、院氧基、烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3-、4 -及5 -位置中之至少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5 ;且 A係選自共價鍵結、Ο、S、NH、及（CH2)n，其中η 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，L不爲溴；先決條件爲當R !中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2-或5 _位置，則溴係位於3-位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5·位置時，則 -87- (19) (19)200424213 位於4-及 6-位置之Ri基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於2 -及 4 -位置之R !基團係相同且不爲溴、氯或氟；且 A LG係爲酸不安定性保護基。 37、一種具有通式（V)之化合物

其中： R!係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3-、4-及5-位置中之至少一位置上； R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5 ; R3係選自院氧基、燒氧基、院硫基及嫌硫基；且 A係選自共價鍵結、Ο、S、NH、及（CH2)n，其中η -88- (20) (20)200424213 係爲1至3 ’且先決條件爲當A係位於4 ·位置上時，R }不爲溴；先決條件爲當R 1中之一係爲溴時；且若A係位於3 -或6 -位置，則溴係位於5 -位置，若A係位於2 -或5 -位置，則溴係位於3 -位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及6-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5 -位置且A係位於3 -或6 ·位置時’則位於及4-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟。 38、一種具有通式（VI)之化合物

其中： R1係選自氫、羥基、溴、氯、氟、烷基、院氧基、烷硫基、及芳硫基，其中p係爲1至4，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3-、4 -及5 -位置中之至少〜位置上； -89- (21) 200424213 R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基’其中q係爲1至5; R3係選自院氧基、嫌氧基、院硫基及稀硫基；且 A係選自共價鍵結、Ο、S、NH、及（CH2)n，其中 η 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴；先決條件爲當R !中之一係爲溴時；且若A係位於3-或6-位置，則溴係位於5-位置，若A係位於2·或5-位置，則溴係位於3-位置，且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4-及 6-位置之Ri基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5-位置且A係位於3-或6-位置時，則位於 2 -及4 -位置之R !基團係相同且不爲溴、氯或氟；且 A C係爲醯基保護基。 39、一種具有通式（VII)之化合物

OAC -90- (22) 200424213 其中： R!係選自氫、羥基、溴 '氯、氟、烷基、烷氧基、院硫基、及芳硫基，其中P係爲1至4，且先決條件爲當存在溴、氯及氟時，其僅存在於3_、4 -及5 -位置中之至少一位置上；

R2係選自氫、羥基、氯、氟、烷基、烷氧基、及烷硫基，其中q係爲1至5 ; r3係選自烷氧基、烯氧基、烷硫基及烯硫基；且 A係選自共價鍵結、〇、S、NH、及（CH2)n，其中n 係爲1至3，且先決條件爲當Α係位於4-位置上時，R!不爲溴；先決條件爲當R!中之一係爲溴時；且若A係位於3 ·或6 -位置，則溴係位於5 -位置’ 若A係位於2 -或5 -位置’則溴係位於3 -位置，

且當溴係位於3-位置，而A係位於2-或5-位置時，則位於4 -及6 -位置之R 1基團係相同且不爲溴、氯或氟，且當溴係位於5 -位置且A係位於3 -或6 -位置時，則位於2-及4-位置之R!基團係相同且不爲溴、氯或氟；且 AC係爲醯基保護基。 40、如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（a)至（e) -91 - 200424213 (23) 係於原位進行 200424213 柒、（一 (二、本案指定代表圖為：第__圖、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

刺、本案式：有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 11 10 ：>s么 (R2)q

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