CN104109179A - 一类c-芳基葡萄糖苷衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

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CN104109179A CN201310134087.7A CN201310134087A CN104109179A CN 104109179 A CN104109179 A CN 104109179A CN 201310134087 A CN201310134087 A CN 201310134087A CN 104109179 A CN104109179 A CN 104109179A
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胡祖耀
白海波
柴舍杰
郭家强
张华玲
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Abstract

本发明名称为一类C-芳基葡萄糖苷衍生物、制备方法及其用途。本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含C-芳基葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂、其制备方法、及其在制备糖尿病药物中的应用，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一类C-芳基葡萄糖苷衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含C-芳基葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂及其制备方法，含有它们的药物组合物及其用途。 
背景技术
糖尿病已成为全球严重的公共卫生问题之一，数据显示，目前全球糖尿病患者为3.66亿，预计到2030年全球将达到5.52亿，相当于每10秒增加一名糖尿病患者，或每年增加1000万名患者，其中绝大多数为II型(即非胰岛素依赖性)糖尿病患者。目前，现有的药物包括双胍类化合物，磺酰脲类化合物，胰岛素抵抗改善剂、列奈类、α-葡糖糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂等。但是，所有的这些抗糖尿病药物均存在着方方面面的副作用。例如，双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒，磺酰脲类化合物会引起显著性低血糖，胰岛素抵抗改善剂易造成水肿及心脏衰竭，还有α-葡糖糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。鉴于上述情况，人们迫切希望开发出一种新型的、没有这些副作用且能够有效治疗糖尿病的药物。其中，以2型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)为靶点的药物成为目前研究的重点。 
SGLT-2由672个氨基酸组成。血浆葡萄糖在肾小球中被过滤，并在近端小管被主动再吸收返回到血液中。SGLT-2分布在肾脏，是控制这一过程的主要蛋白，其作用是吸收原尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中。因此抑制SGLT-2的活性就能够增加尿中葡萄糖的排泄从而降低血糖浓度，这个方法从与以往不同的途径降低了血糖水平。由于SGLT-2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为一种新颖的血糖控制方法。临床研究数据表明：即使在大剂量胰岛素和二甲双胍和(或)噻唑烷二酮类药物联合治疗已失效的情况下，加用SGLT-2抑制剂仍可有效地降低血糖，减轻体重，为中、晚期患者的有效治疗带来了新希望。 
以下参考文献公开了用于治疗糖尿病的C-芳基葡萄糖苷衍生物SGLT-2抑制剂： 
WO2005012326公开了下列结构的化合物作为SGLT-2抑制剂： 
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT-2抑制剂： 
其中：A为O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。 
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT-2抑制剂： 
其中A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。 
中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT-2抑制剂：
其中，X为共价键或低级亚烷基。 
本发明提供了一类C-芳基葡萄糖苷衍生物作为新型的SGLT-2抑制剂，这 些抑制剂为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。 
发明内容
为了克服dapagliflozin原料易吸潮，制成的片剂不易储存等现有技术的不足之处，本发明特提供一种通式(1)所示的一类含C-芳基葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂、制备方法、含有它们的药物组合物及其用途。 
其中： 
R选自如下基团： 
苯基；C1-C7的烷基；-CH2CH2COOH； 
-OR1；其中R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基 
-R2OCH3；其中R2为C1-C4的烷基。 
本发明通式(1)所示的优选化合物包括，但不限于： 
本发明所述通式(1)化合物通过以下步骤合成： 
附图说明
图1是化合物灌胃10天后对糖尿病小鼠降血糖作用图； 
图2是化合物灌胃60天后对糖尿病小鼠降血糖作用图。 
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 
实施例1 
6-O-苯甲酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
A.制备2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯(III) 
在2L的三颈瓶中加入70g D-葡萄糖酸-1，5-内酯，700ml THF(重蒸)。搅拌下加入360g N-甲基吗啉，冷却至5℃，然后加入296g三甲基氯硅烷，搅拌浆状物15分钟，升温至35℃，过夜。 
将反应物冷却至5℃以下，加入1L甲苯，然后加入1400ml水淬灭反应。分液，加26g NaH2PO4，520g的水溶液。分去水相，再用水洗涤，盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到200g油状物。 
B.制备2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷 
1.制备2-氯-5-溴苯甲酰氯 
3L三颈瓶中加入224g2-氯-5-溴苯甲酸，2.2L二氯甲烷(用分子筛处理)，1ml DMF。搅拌下缓慢滴加200ml草酰氯，使内部温度保持在25℃左右。反应略微放热，有气体放出。25℃左右反应20h，得到澄清溶液。将该溶液真空浓缩，得到无色透亮油状产物2-氯-5-溴苯甲酰氯242g(0.95mol，收率100％) 
2.制备2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯酮 
2L三颈瓶中加入1L二氯甲烷，然后加入128g无水AlCl3，将反应混合物冷却至0℃，搅拌下缓慢加入118g苯乙醚，使内温保持在5℃以下。加完后，将混合物冷却至0℃，待用。 
在另一个三颈瓶中加入242g2-氯-5-溴苯甲酰氯和400ml二氯甲烷。将该溶液加入到上述制备待用的混合物中，使内温保持在0-5℃。溶液变深红色。在0-5℃下搅拌，反应6h，TLC监测反应完全。将该混合物加入到剧烈搅拌下的560ml2M盐酸和280g冰的混合物中，淬灭反应。有机相用400ml2M盐酸洗涤，合并的水相用200ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。真空浓缩有机相至干，加入600ml乙醇加热溶解残余物，慢慢滴加300ml水，开始结晶。搅拌2h，过滤，滤饼用预冷的水/乙醇(2∶1)洗涤2-3次。干燥得到淡黄色固体产物234g。 
3.制备2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷 
3L的三颈瓶中加入180g(0.53mol)化合物3溶于1.6L乙腈，将溶液冷却至10℃。加入170g三乙基硅烷，然后慢慢滴加201g三氟化硼乙醚，使内温保持在20℃以下，滴加完后，使反应温度保持在25℃左右。反应5h后HPLC监测显示原料已反应完全。向该反应混合物中加入700ml甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌15min，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水相用MTBE萃取，合并有机相，并用盐水洗涤两次，真空浓缩至干。加入360ml乙醇加热溶解残 余物，冷却结晶，收集沉淀，滤饼用少量预冷的乙醇洗涤两次，真空干燥产物至恒重，得到128g化合物4。 
C.制备甲基-1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖 
在1L的三颈瓶(反应器一)中加入60g2-氯-5-溴-4′-乙氧基二苯基甲烷，600ml THF(重蒸)，冷却至-78℃，然后慢慢滴加210g仲丁基锂，保持反应温度不超过-68℃。滴加完后再反应1.5h。 
2L的三颈瓶中(反应器二)加入87g2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-D-葡萄糖酸内酯和450ml庚烷，将其冷却至-78℃。然后将反应器一中的混合液转移到反应器二中，速度控制在反应内温不超过-68℃。转移完毕后，再在-78℃反应3h。将混合物升温至-40℃，慢慢向混合物中滴加600ml水。分液，水相用150ml MTBE萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤两遍，40℃真空浓缩。将油状残余物溶于250ml甲醇，加入8.8g甲磺酸，30℃搅拌12h，然后加热至40℃反应3h。加入10ml三乙胺，将混合物浓缩，然后加入500ml乙酸乙酯，用水洗涤两次，浓缩至油状残余物，加入110ml甲苯将其溶解，慢慢滴加到1L庚烷中，有沉淀析出，收集沉淀，过滤，滤饼用少量庚烷洗涤。40℃真空干燥至恒重。得到75g目标产物。 
D.制备甲基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖 
将200g甲基-1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖溶于1L的THF，加入到2L的三颈瓶中，再加入435g N，N′-二异丙基乙胺(DlEPA)和2g4-二甲氨基吡啶(DMAP)。将混合物冷却至0-5℃，慢慢滴加乙酸酐，使内温保持在5℃以下，滴加结束后继续在0-5℃搅拌3h。加入1L的MTBE，然后用冰水洗涤，分液，水层用MTBE萃取，合并有机相，有机相用400ml10％磷酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和盐水洗涤两次。在40℃下真空浓缩得到210g目标化合物6。(产率95％) 
E.制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖 
在500ml的三颈瓶中加入52g2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖和250ml乙腈。将混合物冷却至10℃，加入1.5ml纯水。加入35g三乙基硅烷，然后慢慢滴加三氟化硼乙醚30g，保持反应内温不超过15℃。加入完毕后，25℃反应20h。冷却至15℃，加入250ml MTBE和150ml碳酸氢钠溶液，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用MTBE萃取，有机相用盐水洗涤，浓缩有机相，加入400ml乙醇，加入5g活性炭，回流15min，过滤，用50ml热的乙醇洗涤，冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌1h。过滤收集沉淀，滤饼用冷却后的乙醇洗涤。40℃真空干燥产物至恒重。得到29.3g白色固体，即为化合物7。(产率65％) 
F.制备1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖 
在500ml的三颈瓶中加入2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖(30g)的480ml THF/MeOH/H2O(2∶3∶1)溶液，再加入2.5g LiOH。20℃搅拌过夜，浓缩掉有机溶剂。将残余物溶于300ml乙酸乙酯，然后用盐水洗涤，10ml5％KHSO4水溶液洗涤，最后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。浓缩，用少量CH2Cl2重蒸发，得到21g目标产物8。 
G.制备6-O-苯甲酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入5g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和12g苯甲酸酐，60-70℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-苯甲酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(t，3H)，3.37-3.51(m，5H)，3.59-3.66(q，2H)，3.90-4.09(m，5H)，4.52-4.64(m，2H)，6.76(d，2H)，7.06(d，2H)，7.16(d，2H)，7.20(s，1H)，7.31(d，1H)，7.39(t，2H)，7.53(t，1H)，7.99(d，2H) 
实施例2 
6-O-碳酸乙酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-碳酸乙酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入5g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和2g碳酸二乙酯，50℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶2)得到白色泡沫状固体为6-O-碳酸乙酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28(t，3H)，1.39(t，3H)，3.00(s，4H)，3.40-3.61(m，3H)，3.96-4.08(m，5H)，4.16(q，2H)，4.41(s，2H)，6.80(d，2H)，7.08(d，2H)，7.20(d，2H)，7.35(d，1H) 
实施例3 
6-O-碳酸叔丁酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-碳酸叔丁酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入5g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和2.5g氯甲酸叔丁酯，30℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶2)得到白色泡沫状固体为6-O-碳酸叔丁酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(t，3H)，1.38(s，9H)，3.38-3.60(m，6H)，3.96(s，2H)，4.02-4.26(m，4H)，4.41(m，2H)，6.80(d，2H)，7.08(d，2H)，7.20(d，2H)，7.35(d，1H) 
实施例4 
6-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入5g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和2g乙酸酐，30℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(t，3H)，2.04(s，3H)，3.37(q，2H)，3.46-3.55(m，2H)，3.71(s，3H)，3.93-4.07(m，5H)，4.31(s，2H)，6.09(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17(d，2H)，7.35(d，1H) 
实施例5 
6-O-碳酸异丁酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-碳酸异丁酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入5g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和2.5g氯甲酸异丁酯，50℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-碳酸异丁酯基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(d，6H)，1.38(t，3H)，1.89-1.99(m，1H)，3.33-3.61(m，7H)，3.84-3.92(m，2H)，3.95-4.08(m，5H)，4.36-4.44(m，2H)，6.80(d，2H)，7.08(d，2H)，7.19(d，2H)，7.35(d，1H) 
实施例6 
6-O-异丁酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-异丁酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入5g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和2.9g异丁酸酐，50℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-异丁酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(d，6H)，1.39(t，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.78(t，2H)，3.49-3.63(m，4H)，3.96-4.09(m，5H)，4.26-4.50(m，2H)，6.80(d，2H)，7.09(d，2H)，7.18(d，2H)，7.36(d，1H) 
实施例7 
6-O-丙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-丙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入4g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D- 吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和2.5g丙酸酐，40℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-丙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(t，3H)，1.38(t，3H)，1.78-1.97(m，2H)，2.34(q，2H)，3.38(q，2H)，3.94-4.07(m，5H)，4.30-4.39(m，2H)，6.79(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17(d，2H)，7.34(d，2H) 
实施例8 
6-O-甲氧乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-甲氧乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入4g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和3g甲氧基乙酸酐，50℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-甲氧乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，3H)，3.34(s，4H)，3.39-3.53(m，3H)，3.76(s，3H)，3.94-4.07(m，7H)，4.40(t，2H)，6.79(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17(d，2H)，7.34(d，2H) 
实施例9 
6-O-正己酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-正己酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入4g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和4g正己酸酐，60℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-正己酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.87(t，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.38(t，3H)，2.31(t，2H)，3.33-3.58(m，4H)，3.85(s，3H)，3.93-4.05(m，5H)，4.30-4.37(m，2H)，6.79(d，2H)，7.08(d，2H)，7.19(d，2H)，7.34(d，2H) 
实施例10 
6-O-辛酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-辛酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入4g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和5g辛酸酐，60℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得到白色泡沫状固体为6-O-辛酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.38(m，4H)，1.38(t，3H)，2.31(t，2H)，3.33-3.58(m，4H)，3.85(s，3H)，3.93-4.05(m，5H)，4.30-4.37(m，2H)，6.79(d，2H)，7.08(d，2H)，7.19(d，2H)，7.34(d，2H) 
实施例11 
6-O-辛酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
制备6-O-辛酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖 
在250ml圆底烧瓶中加入4g1-C-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖、80ml2-甲基四氢呋喃和3g丁二酸酐，35℃搅拌24h。经饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，最后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓 缩。通过柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝5∶1)得到淡黄色泡沫状固体为6-O-(4-羧基丁酰基)-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-β-D-吡喃葡萄糖。 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(t，3H)，2.75(t，2H)，2.80(t，2H)，3.38-3.64(m，5H)，3.79-3.96(m，3H)，4.15-4.27(m，4H)，4.33-4.41(m，2H)，6.81(d，2H)，7.08(d，2H)，7.20(d，2H)，7.36(d，2H) 
实施例化合物药理活性初步评价 
实施例1：实施例化合物对糖尿病小鼠降血糖作用的初步筛选 
一试验目的 
观察受试化合物实施例1-11与化合物dapagliflozin、阳性对照二甲双胍对糖尿病小鼠模型血糖的影响，在连续灌胃给药10天后对血糖进行测定并加以分析，初步评价其在体内的降血糖作用。 
二受试动物及糖尿病造模方法 
种属、品系：ICR小鼠 
来源：浙江省实验动物中心，许可证号：SCXK(浙)2008-0033 
体重：25g 
性别：雄性 
动物数：150只 
饲养条件：清洁级动物房饲养，温度：22±2℃，湿度：55-65％，光照：12小时暗，12小时明。 
造模方法：将小鼠禁食不禁水17h后，腹腔注射1％STZ，剂量为0.15ml/10g(即150mg/kg)。造模4天后测定血糖水平(测定前禁食不禁水12h)。按空腹血糖值高于7.0mmol/L的水平为造模成功。 
三试验方法 
3.1配制方法：适量被测样品与PVP K30按1∶2-1∶5溶解于无水乙醇中，挥干乙醇，再用水配制成混悬液，dapagliflozin、实施例1-11化合物浓度均为14mg/kg。阳性药二甲双胍浓度为200mg/kg。 
3.2剂量设置：口服给药，分别按0.1ml/10g剂量每天给药两次。 
3.3血糖值的测定： 
将糖尿病小鼠进行随机化分组，并开始按剂量进行给药，模型对照组给予水，分别于给药后10days测定血糖水平。测定前禁食不禁水12h后采新鲜血测定。使用SureStepTM稳步血糖仪进行血糖含量测定(结果见表1和图1)。 
表1化合物灌胃10天对糖尿病小鼠降血糖作用 
组别 血糖值(mmol/L)
阴性组 19.03±6.66
二甲双胍阳性组 13.87±6.54＊＊
dapagliflozin 12.71±3.23＊＊
实施例1 11.50±3.50＊
实施例2 14.01±4.38＊＊＊
实施例3 19.70±4.95
实施例4 16.67±3.90
实施例5 17.68±6.18
实施例6 15.82±3.22＊
实施例7 15.24±5.37＊＊
实施例8 14.90±4.11＊＊
实施例9 16.12±3.08＊
实施例10 15.76±3.11＊
实施例11 15.33±4.70＊
注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.005vs.阴性组 
对实施例1-11化合物进行降血糖作用的初步筛选，结果表明实施例1、实施例2及实施例6-11化合物在灌胃10天后均可有效降低糖尿病小鼠的血糖含量，且具有统计学意义。 
实施例2：实施例化合物对糖尿病小鼠降血糖作用的初步评价 
观察受试化合物dapagliflozin、实施例1、实施例2及实施例6-11对糖尿病小鼠血糖的影响，在连续给药60天后对血糖进行测定并加以分析，初步评价其在体内的降血糖作用。试验动物及试验方法同实施例1，试验动物数量为120只，化合物浓度分别为10-4mol/kg，给药量为0.1ml/10g(结果见表2和图2)。 
表2化合物灌胃60天对糖尿病小鼠降血糖作用 
组别 血糖值(mmol/L)
阴性组 18.96±7.24
dapagliflozin 13.43±3.46＊＊
实施例1 12.88±3.02＊＊
实施例2 13.02±3.44＊
实施例6 15.10±3.21＊
实施例7 14.96±3.62＊＊
实施例8 15.37±4.04＊
实施例9 15.66±3.19＊＊
实施例10 14.83±4.30＊＊
实施例11 14.92±3.53＊
注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，vs.阴性组 
实施例2结果表明，在给糖尿病小鼠连续灌胃60days后实施例1、2及实施例6-11化合物可以有效降低小鼠血糖含量，且具有统计学意义，其中实施例1、2均优于dapagliflozin。进一步确定以上化合物的降血糖效果。 

Claims (8)

1.具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的盐，
其中：
R选自如下基团：
苯基；C1-C7的烷基；-CH2CH2COOH；
-OR1；其中R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基
-R2OCH3；其中R2为C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的权利要求1-2所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
4.一种权利要求1-2所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗高血糖相关疾病的组合物。
5.一种权利要求1-2所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备含C-芳基葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)的抑制剂。
6.权利要求4所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
7.根据权利要求6所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
8.一种制备通式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
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