CN104478965A - 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类烷氧基苯基S-葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法以及在制备糖尿病药物中的应用。其中，R选自C1-C5的烷基和C3-C6环烷基。

Description

一类烷氧基苯基S-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖尿病有治疗作用的一类烷氧基苯基S-葡萄糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、制备方法及用途。
背景技术
全球糖尿病患者呈现逐渐增加的趋势，其中约绝大多数为2型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-IV抑制剂类和胰岛素类药物。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在较为严重的副作用；且由于存在耐药性，在有些情况下及时联合用药都难以控制患者的血糖。
2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受到抑制时，更多的葡萄糖将会从尿液中分泌，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。
本发明公开了一类烷氧基苯基S-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及及其在治疗糖尿病方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，R选自C1-C5的烷基和C3-C6环烷基。
优选通式I的化合物具有以下结构，
本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
化合物II根据文献方法合成(高等学校化学学报,1996,17,236)。化合物II和化合物III反应得到IV；化合物IV和V在碱存在下反应得到VI；VI脱去乙酰基得到I；所述碱选自各种无机碱和有机碱；所述脱乙酰基的试剂选自NH3、无机碱和醇钠；R的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。
本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-700mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1 I-1的制备
3.41g(20mmol)化合物II和3.10g(20mmol)化合物III-1溶解到30mL干燥的甲苯中，在氮气气氛中搅拌下升温回流过夜，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到IV-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝278[M+H]+。
2.77g(10mmol)化合物IV-1和6.17g(15mmol)化合物V溶于30mL氯仿中，搅拌，加入3.18g(30mmol)固体Na2CO3、1mL水和0.5g苄基三乙基溴化铵，室温下剧烈搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到VI-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝608[M+H]+。
3.04g(5mmol)化合物VI-1溶于含有0.3g MeONa的甲醇中，室温下搅拌5小时，TLC显示反应完成。反应体系中加入5g强酸性阳离子交换树脂，搅拌直到体系的pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物真空干燥，得到I-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝440[M+H]+。
实施例2 I-2的制备
3.41g(20mmol)化合物II和3.38g(20mmol)化合物III-2溶解到30mL干燥的甲苯中，在氮气气氛中搅拌下升温回流过夜，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到IV-2，黄白色固体，ESI-MS,m/z＝292[M+H]+。
2.91g(10mmol)化合物IV-2和6.17g(15mmol)化合物V溶于30mL氯仿中，搅拌，加入3.18g(30mmol)固体Na2CO3、1mL水和0.5g苄基三乙基溴化铵，室温下剧烈搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到VI-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝622[M+H]+。
3.11g(5mmol)化合物VI-2溶于含有0.3g MeONa的甲醇中，室温下搅拌5小时，TLC显示反应完成。反应体系中加入5g强酸性阳离子交换树脂，
搅拌直到体系的pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物真空干燥，得到I-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝454[M+H]+。
实施例3-5
参照实施例1、2操作步骤，制备了下表所列化合物。
实施例6参比化合物的制备
为了进一步说明本发明化合物的药效，本发明记载了尚未公开且同为本申请人设计的化合物D-1。
其制备方法如下：
3.41g(20mmol)化合物II和2.50g(20mmol)化合物III-6溶解到30mL干燥的甲苯中，在氮气气氛中搅拌下升温回流过夜，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到IV-6，白色固体，ESI-MS,m/z＝248[M+H]+.
2.47g(10mmol)化合物IV-6和6.17g(15mmol)化合物V溶于30mL氯仿中，搅拌，加入3.18g(30mmol)固体Na2CO3、1mL水和0.5g苄基三乙基溴化铵，室温下剧烈搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到VI-6，白色固体，ESI-MS,m/z＝578[M+H]+.
2.89g(5mmol)化合物VI-6溶于含有0.3g MeONa的甲醇中，室温下搅拌5小时，TLC显示反应完成。反应体系中加入5g强酸性阳离子交换树脂，搅拌直到体系的pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物真空干燥，得到化合物D-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝410[M+H]+。
实施例7
本发明所述的化合物及相关化合物对SGLT2抑制的IC50值按照文献记载的类似的方法测定(Meng,W.et al,J.Med.Chem.,2008,51,1145-1149)。
使用稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞作为转运分析的载体，使用[14C]-α-D-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)作为转运分析的底物。将稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞接种到96孔板上，并在37℃下孵育12小时，每孔用200μL的KRH-Na+洗液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES and 1mM Tris(pH＝7.4))洗涤3次，然后每孔中加入含有待测化合物或者空白的KRH-Na+洗液，每个待测化合物设置10个浓度，最后每个孔加入100μL含有[14C]-AMG(10μCi/mL)的洗液。96孔板随后在37℃下孵育1小时，然后每孔加入100μL冰冷的终止液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES,1mM Tris and 10mM根皮苷(pH＝7.4))，随后再用此终止液洗涤5次，每次每孔100μL。每孔中再加入20μL的冰冷的细胞溶解液(100mM NaOH)，然后以600rpm的速率震荡5分钟，然后再在每孔中加入80μL的Microscint 40液闪液，然后以600rpm的速率震荡5分钟。最后，该96孔板在MicroBeta Trilux液闪计数仪(PerkinElmer)上计数。响应曲线使用经验四参数模型测定半抑制浓度，表示为IC50。结果如下列表所示。
本发明的部分化合物对SGLT2的IC50值
化合物 IC50(hSGLT2,nM)
I-1 11.6
I-2 17.3
I-3 13.4
I-4 26.2
I-5 15.9
参比化合物D-1 18.5
上述IC50的测定结果表明，本发明的化合物为强的SGLT2抑制剂，可以用来制备治疗2型糖尿病的药物。

Claims (4)

1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，
其中，R选自C1-C5的烷基和C3-C6环烷基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3.合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III反应得到IV；化合物IV和V在碱存在下反应得到VI；VI脱去乙酰基得到I；所述碱选自各种无机碱和有机碱；所述脱乙酰基的 试剂选自NH3、无机碱、醇钠；R的定义如权利要求1-2任一所述。 
4.权利要求1-2之一所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5218098A (en) * 1989-11-02 1993-06-08 Sudzucker Ag Mannheim/Ochsenfurt 5-(α-D-glucopyranosyloxymethyl)-furan-2-carboxaldehyde
CN1259119A (zh) * 1997-05-07 2000-07-05 诺沃挪第克公司 取代的3,3－二氨基－2－丙烯腈,它们的制备及用途
CN100391963C (zh) * 2003-01-03 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
CN101445527A (zh) * 2008-12-25 2009-06-03 天津药物研究院 五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷、其制备方法和用途
WO2013007792A1 (en) * 2011-07-14 2013-01-17 Thurgauische Stiftung Für Wissenschaft Und Forschung Novel th2 polarizing compounds
CN104230866A (zh) * 2002-05-20 2014-12-24 阿斯利康有限公司 C-芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5218098A (en) * 1989-11-02 1993-06-08 Sudzucker Ag Mannheim/Ochsenfurt 5-(α-D-glucopyranosyloxymethyl)-furan-2-carboxaldehyde
CN1259119A (zh) * 1997-05-07 2000-07-05 诺沃挪第克公司 取代的3,3－二氨基－2－丙烯腈,它们的制备及用途
CN104230866A (zh) * 2002-05-20 2014-12-24 阿斯利康有限公司 C-芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法
CN100391963C (zh) * 2003-01-03 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
CN101445527A (zh) * 2008-12-25 2009-06-03 天津药物研究院 五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷、其制备方法和用途
WO2013007792A1 (en) * 2011-07-14 2013-01-17 Thurgauische Stiftung Für Wissenschaft Und Forschung Novel th2 polarizing compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASAKAZU IMAMURA ET AL.: "Discovery of ipragliflozin(ASP1941):A novel C-glucoside with benzothiophene structure as a potent and selective sodium glucose co-transporter 2(SGLT2)inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
VANESSA PARMENOPOULOU ER AL.: "Structure based inhibitor design targeting glycogen phosphorylase b.Virtual screening,synthesis,biochemical and biological assessment of novel N-acyl-β-D-glucopyranosylamines", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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