CN110305118B - 一种适合工业生产恩格列净的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适合工业化生产恩格列净的合成方法，将式(II)化合物经还原反应得到式(I)化合物，然后将式(I)化合物去除保护基制得。本发明采用的恩格列净合成方法工艺简单，只需一步还原反应，有效降低了高毒性、高危险性化学品的反复使用；另外，中间体采用衍生保护再纯化地方法，能有效地进行过程控制，提高了产品质量；具有较强的实际应用价值，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成方法，尤其涉及一种适合工业化生产恩格列净的合成方法。
背景技术
恩格列净(Empagliflozin)，分子式：C23H27ClO7，化学名：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇。恩格列净于2014年8月由美国FDA批准上市，由礼来和勃林格殷格翰两大知名药企联合研发，属于SGLT2抑制剂类药物，通过抑制在肾脏中表达的SGLT2来降低血浆中的葡萄糖含量，主要用于治疗患有2型糖尿病的成年人，其结构式为：
恩格列净现有合成方法：
合成方法一：CN102574829B报道了一种合成恩格列净的方法：
4-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]苯基]-(5-碘-2-氯苯基)甲酮，在四甲基二硅氧醚作用下还原得到(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，格式反应后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生缩合生成半缩酮，甲磺酸催化下再与甲醇成醚反应生成1,5-脱水-1-甲氧基-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，经三氯化铝/三乙基硅烷还原后得到恩格列净。
合成方法二：专利CN101193903B报道了一种合成恩格列净的方法：
将(5-溴-2-氯苯基)(4-甲氧苯基)甲酮经过羰基还原，甲氧基水解，羟基保护得到中间体，正丁基锂格式反应后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生缩合生成半缩酮，甲磺酸催化下再与甲醇发生成醚反应，经三氟化硼乙醚/三乙基硅烷还原后再与(S)-(+)-3-对甲苯磺酰基四氢呋喃取代得到恩格列净。
现有技术存在的缺点如下：
方法一：专利CN102574829B中恩格列净的制备方法涉及的还原反应较多，有两步反应需要用到三氯化铝和还原剂，不仅操作繁琐，还会产生大量废酸，后处理复杂；另外，上述还原反应还应在严格无水条件下进行，水分存在会导致酸性条件下产生较多副产物杂质，恩格列净总收率较低；故，该制备方法不适合工业生产。
方法二：专利CN101193903B中的制备方法路线长，工艺成本高，并且同样有较多的还原反应，需要多次使用路易斯酸和还原剂，且中间体精制纯化难度大，制备过程中无法进行质量控制，恩格列净总收率较低，因而不适合工业生产。
因此，需要一种更为简单、高效、环保及适合工业生产的恩格列净合成方法。
发明内容
本发明提供了一种新的恩格列净的合成方法。
本发明提供了一种恩格列净的合成方法，首先将式(II)化合物经还原反应得到式(I)化合物，然后将式(I)化合物去除保护基制得；
其中，R为羟基保护基，优选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和叔丁酰基中的一种；
R1为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
在一些实施方案中，所述的还原反应在在路易斯酸和反应溶剂存在下，与还原剂进行反应；优选地，所述的还原反应的反应温度为20℃至45℃；优选地，所述还原反应还包括在氮气保护下进行；优选地，所述的式(II)化合物、路易斯酸与还原剂的反应摩尔比为1：2-5：2-6，更优选，摩尔比为1：2.5：3。
在一些实施方案中，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、无水三氯化铝、溴化铁或四氯化锡，优选为无水三氯化铝。
在一些实施方案中，所述的反应溶剂为选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或二氯甲烷，优选为乙腈。
在一些实施方案中，所述的还原剂为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、三异丙基硅烷、三(三甲基硅基)硅烷、二甲基苯基硅烷、苯硅烷、二苯基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；优选为苯硅烷。
在一些实施方案中，所述的式(II)化合物是通过将式(III)化合物与酰化试剂进行酰化反应制备得到；
其中，R1为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
在一些实施方案中，所述的酰化反应是在缚酸剂存在下与酰化试剂进行酰化反应；优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、N-甲基吗啉或碳酸钠中的一种或多种，更优选所述的缚酸剂为4-二甲氨基吡啶和N-甲基吗啉的混合；优选地，所述酰化反应的酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。
在一些实施方案中，所述化合物(II)可在有机溶剂中进行纯化，有效控制中间体的杂质含量；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷、正己烷或甲叔醚。
在一些实施方案中，式(III)化合物是通过以下步骤制备得到：
步骤(1)：将式(IV)化合物与锂的烷基衍生物反应；
步骤(2)：将步骤(1)所得产物再与式(V)化合物加成反应，再与醇R3OH在酸性条件下反应得到式(III)化合物；
其中，R1为C1-4烷基；
R2为C1-4烷基硅基；
R3表示C1-4烷基；
X为卤素。
在一些实施方案中，所述步骤(1)的反应是在反应温度在-100℃至-60℃，反应溶剂为甲苯或四氢呋喃的条件下进行；所述的锂的烷基衍生物为正丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂；优选地，所述反应温度为-80℃至-70℃；优选地，所述的反应在氮气保护下进行；优选地，应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，更优选地，反应溶剂中甲苯与四氢呋喃的体积比为1-5：1-2，更优选体积比为2:1。
在一些实施方案中，所述步骤(2)的加成反应在惰性溶剂中进行；所述的酸选自甲烷磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化氢或氯化氢溶液；所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；优选地，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃或正己烷。
本发明恩格列净的合成方法工艺简单，只需一步还原反应，有效降低了高毒性、高危险性化学品的反复使用；中间体采用衍生保护再纯化地方法，能有效地进行过程控制，提高了产品质量(恩格列净纯度＞99.9％，单杂＜0.10％)；具有较强的实际应用价值，适合工业生产。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题和控制方案更清楚，结合实例对本发明进行详细说明。
本发明实例以2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(化合物V-1)和4-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]苯基]-(5-溴-2-氯苯基)甲酮(化合物IV-1)为原料制备恩格列净产品。
实施例1：
步骤(1)：化合物(III-1)的制备
将化合物(IV-1)117g和甲苯/四氢呋喃混合溶剂(体积比2:1，总体积700mL)加入四口瓶中，搅拌混合均匀。氮气保护下，将体系内温降至-80℃，然后滴加93g 2.5M正丁基锂的正己烷溶液。加毕，搅拌20分钟后滴加300g化合物(V-1)的甲苯溶液(150g化合物(V-1)用等量甲苯稀释)。加毕，保温搅拌2小时。继续滴加甲烷磺酸/甲醇混合溶液(59g/230g)。加毕，将体系升温至30℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液加入至500ml饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，再加入1000ml乙酸乙酯搅拌萃取两次，再用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物用甲醇加热溶解后滴入正己烷中固化析出固体，过滤得化合物(III-1)直接进行下一步投料。
步骤(2)：化合物(II-1)的制备
将化合物(III-1)加入800ml乙酸乙酯中溶解，加入5g 4-二甲氨基吡啶和140g N-甲基吗啉。氮气保护下，将体系内温降至5℃，滴加105g乙酰氯。加毕，30℃搅拌反应4小时。反应结束，将反应液加入1000ml纯化水中淬灭，补加500ml乙酸乙酯搅拌溶解萃取有机层，再用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩除去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶，得化合物(II-1)116g，纯度98.8％。
步骤(3)：化合物(I-1)的制备
将化合物(II-1)加入600g乙腈中溶解，氮气保护下加入57g苯硅烷，搅拌混匀后分批加入58g无水三氯化铝，45℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液加入300ml纯化水中淬灭，加入500ml乙酸乙酯萃取有机相；再用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入500ml纯化水升温至50℃搅拌析出白色固体。降温离心，干燥得化合物(I-1)95g，纯度98.2％。
步骤(4)：恩格列净的制备
将化合物(I-1)加入200ml四氢呋喃中溶解，再加入20ml纯化水和32g氢氧化锂一水合物，30℃搅拌反应2h。反应结束后，减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/水(体积比5:3)升温至50℃溶解，萃洗。有机相减压浓缩至干得恩格列净粗品。用异丙醇/乙酸异丙酯回流溶解恩格列净粗品，梯度降温析晶。析晶完毕，离心干燥，得恩格列净55g，纯度99.91％。
实施例2：
步骤(1)：化合物(III-1)的制备
将化合物(IV-1)8.0Kg和甲苯/四氢呋喃混合溶剂(体积比2:1，总体积48.0L)加入200L超低温反应釜中，搅拌混合均匀。氮气保护下，将体系内温降至-80℃，然后滴加6.4Kg2.5M正丁基锂的正己烷溶液。加毕，搅拌30分钟后滴加20.6Kg化合物(V-1)的甲苯溶液(10.3kg化合物(V-1)用等量甲苯稀释)。加毕，保温搅拌2小时。继续滴加甲烷磺酸/甲醇混合溶液(4.0Kg/15.7Kg)。加毕，将体系升温至30℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液加入至34.2Kg饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，再加入54.5Kg乙酸乙酯搅拌萃取两次，再用34.2Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物用甲醇加热溶解后滴入正己烷中固化析出固体，过滤得化合物(III-1)直接进行下一步投料。
步骤(2)：化合物(II-1)的制备
将化合物(III-1)加入43.5Kg乙酸乙酯中溶解，加入340g 4-二甲氨基吡啶和9.6Kg三乙胺。氮气保护下，将体系内温降至5℃，滴加9.3Kg乙酸酐。加毕，30℃搅拌反应4小时。反应结束，将反应液加入68.4Kg纯化水中淬灭，补加27.5Kg乙酸乙酯搅拌溶解萃取有机层，再用34.2Kg饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩除去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶，得化合物(II-1)8.14Kg，纯度98.10％。
步骤(3)：化合物(I-1)的制备
氮气保护下，将化合物(II-1)加入41.0Kg乙腈中，分批加入4.1Kg无水三氯化铝，搅拌溶解后滴加4.0Kg苯硅烷，45℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液加入20.5Kg纯化水中淬灭，加入27.5Kg乙酸乙酯萃取有机相；再用13.7Kg饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入32.4Kg纯化水升温至50℃搅拌析出白色固体。降温离心，干燥得化合物(I-1)6.38Kg，纯度98.9％。
步骤(4)：恩格列净的制备
将化合物(I-1)加入13.7L四氢呋喃和6.8L甲醇中溶解，再加入1.4L纯化水和2.1Kg氢氧化锂一水合物，30℃搅拌反应2h。反应结束后，减压浓缩至干，残余物用45L乙酸乙酯/水(体积比5:3)升温至50℃溶解，萃洗。有机相减压浓缩至干得恩格列净粗品。用异丙醇/乙酸异丙酯回流溶解恩格列净粗品，梯度降温析晶。析晶完毕，离心干燥，得恩格列净3.22Kg，纯度99.95％。
实施例3：
步骤(1)：化合物(III-1)的制备
将化合物(IV-1)20.0Kg和甲苯/四氢呋喃混合溶剂(体积比2:1，总体积约120L)加入500L超低温反应釜中，搅拌混合均匀。氮气保护下，将体系内温降至-80℃，然后滴加15.9Kg 2.5M正丁基锂的正己烷溶液。加毕，搅拌30分钟后滴加51.2Kg化合物(V-1)的甲苯溶液(25.6kg化合物(V-1)用等量甲苯稀释)。加毕，保温搅拌2小时。继续滴加甲烷磺酸/甲醇混合溶液(10.0Kg/39.3Kg)。加毕，将体系升温至30℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液加入至85.5Kg饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，再加入140Kg乙酸乙酯搅拌萃取两次，再用85.5Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物用甲醇加热溶解后滴入正己烷中固化析出固体，过滤得化合物(III-1)直接进行下一步投料。
步骤(2)：化合物(II-1)的制备
将化合物(III-1)加入110Kg乙酸乙酯中溶解，加入850g 4-二甲氨基吡啶和23.9Kg N-甲基吗啉。氮气保护下，将体系内温降至5℃，滴加17.9g乙酰氯。加毕，30℃搅拌反应4小时。反应结束，将反应液加入170.0Kg纯化水中淬灭，补加70.0Kg乙酸乙酯搅拌溶解萃取有机层，再用85.0Kg饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩除去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶，得化合物(II-1)19.20Kg，纯度98.01％。
步骤(3)：化合物(I-1)的制备
将化合物(II-1)加入100Kg乙腈中溶解，氮气保护下加入9.4Kg苯硅烷，搅拌混匀后分批加入9.7Kg无水三氯化铝，45℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液加入51.0Kg纯化水中淬灭，加入70.0Kg乙酸乙酯萃取有机相；再用35.0Kg饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入85.0Kg纯化水升温至50℃搅拌析出白色固体。降温离心，干燥得化合物(I-1)15.96Kg，纯度98.30％。
步骤(4)：恩格列净的制备
将化合物(I-1)加入30.0Kg四氢呋喃和13.0Kg甲醇中溶解，再加入2.7Kg纯化水和5.5Kg氢氧化锂一水合物，30℃搅拌反应2h。反应结束后，50℃减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/水(体积比5:3)升温至50℃溶解，萃洗。有机相减压浓缩至干得恩格列净粗品。用异丙醇/乙酸异丙酯回流溶解恩格列净粗品，梯度降温析晶。析晶完毕，离心干燥，得恩格列净8.60Kg，纯度99.88％。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以上实施例形式的具体实施方式，是对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以上的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
Claims (17)
1.一种恩格列净的合成方法，其特征在于：由式(II)化合物经还原反应得到式(I)化合物；式(I)化合物去除保护基制得恩格列净；
其中，R为羟基保护基；
R1为C1-4烷基；
所述的还原反应在路易斯酸和反应溶剂存在下，与还原剂进行反应；所述的路易斯酸为无水三氯化铝；所述的还原剂为苯硅烷；
所述还原反应的反应温度为20℃至45℃。
2.根据权利要求1所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述还原反应还包括在氮气保护下进行。
3.根据权利要求1所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的式(II)化合物、路易斯酸与还原剂的反应摩尔比为1：2-5：2-6。
4.根据权利要求1所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：
R选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和叔丁酰基中的一种；
R1为甲基或乙基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的式(II)化合物是通过将式(III)化合物与酰化试剂进行酰化反应制备得到；
其中，R1为C1-4烷基。
7.根据权利要求6所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：R1为甲基或乙基。
8.根据权利要求6所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述的酰化反应是在缚酸剂存在下与酰化试剂进行酰化反应；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、N-甲基吗啉或碳酸钠中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述酰化反应的酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。
10.根据权利要求6所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，式(III)化合物是通过以下步骤制备得到：
步骤(1)：将式(IV)化合物与锂的烷基衍生物反应；
步骤(2)：将步骤(1)所得产物再与式(V)化合物加成反应，再与醇R3OH在酸性条件下反应得到式(III)化合物；
其中，R1为C1-4烷基；
R2为C1-4烷基硅基；
R3表示C1-4烷基；
X为卤素。
11.根据权利要求10所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应是在反应温度为-100℃至-60℃、反应溶剂为甲苯或四氢呋喃的条件下进行；所述的锂的烷基衍生物选自正丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂。
12.根据权利要求11所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述反应温度为-80℃至-70℃。
13.根据权利要求11所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应在氮气保护下进行。
14.根据权利要求10所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂。
15.根据权利要求14所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，反应溶剂中甲苯与四氢呋喃的体积比为1-5：1-2。
16.根据权利要求10所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的加成反应在惰性溶剂中进行；所述的酸选自甲烷磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化氢或其溶液；所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
17.根据权利要求16所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃或正己烷。
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| GR01 | Patent grant | ||
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