JPH06503311A - 薬理学的に活性なイオン化可能物質を含有する新規な医薬製剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬理学的に活性なイオン化可能物質を含有する新規な医薬製剤およびその製造法 発明の分野 本発明は医薬製剤およびその製造に関する。所望の期間にわたって放出されるよ うに、１種以上の薬理学的に活性な物質が新規な製剤中に加えられ、また同時に 製剤中に残る一部分の物質について放出速度の依存関係が最小限に抑えられる。

発明の背景 長期間の放出特性を有する崩壊性（ｅｒｏｄｉｎｇ）で親水性のマトリックスに 基づ（医薬製剤が低いおよび高い水溶性の薬理学的に活性な物質について記載さ れている。放出は簡単な指数関数、 Ｍ（ｔ）／Ｍ（＝＝）＝に−ｔ’　（１）で表わすことができ、ここでｎは放出 の基本的な動力学を反映する［ＲｉｔｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓのＪ、　Ｃｏｎ ｔｒ、　Ｒｅ１．５゜２３〜２６　（１９８７年）］。放出速度は全体的に製剤 中に残る一部分の物質に依存しない、すなわちｎ＝ｌの場合が最も有利である。

低い水溶性の活性物質が首尾よく親水性で崩壊性のマトリックスに製剤化されて いる。このことは米国特許第４、８０３．０８１号に記載されており、またこれ には有利な放出動力学が示されている。メトプロロールスクシネートのようなよ り高い水溶性の物質に同じ技術を応用しても同じ有利な放出動力学が得られない 。このことはこの医薬成分の医学上の有用性を制限している。

特定の幾何学的配置を使用することにより、または薬剤濃度に勾配を付けること により、製剤の親水性で崩壊性のマトリックスの放出動力学を改善するための試 みがなされた［Ｐ、１．　ＬｅｅのＰｒｏｃ、Ｉｎｔ、Ｓｙ＊ｐ、Ｃｏｎｔｒ、 Ｒｅｌ。

Ｂｉｏａｃｔ、　１ｌａｔｒ、、　１５．９７〜９８　（１９８８年）］。所定 の表面上にコーティングを施すことにより崩壊性マトリックスへの水の接近を制 限することもまた提案されており、このことは式１の動力学的指数ｎを増加した ＣＰ、　ＣｏｌｏｍｂｏらのＩｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、、　６３．４３〜４ ８　（１９９０年）〕。恐らく、これらの概念の何れも複雑な製造工程が製品を 比較的高価なものにしているため一般市場には到達していない。

薬理学的に活性な物質をイオン化可能な架橋ポリマー粒子（イオン交換樹脂）に 錯体化する技術は良く知られている〔＾、Ｔ、Ｆｌｏｒｅｎｃｅおよびり、Ａｔ ｔｗｏｏｄのＰｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐ ｈａｔｖａｃｙ、　ＭａｃｍｉｌｌａｎＰｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　（１９ ８２）、　２９７〜３００．英国特許第９０７．０２１号（１９６２年）〕。活 性物質の放出は樹脂の架橋密度および粒径を変えることにより調節することがで きる。しかしながら、放出速度は粒子中に残る一部分の物質に依存している。錯 体はまた放出速度をさらに減少するべくコーティングされている〔米国特許第４ ．２２１．７７８号（１９８０年）〕。

全体の放出動力学を改善するべ（、種々のコーティングを施されたペレットを混 合する必要がある。

イオン交換樹脂を使用して親水性マトリックスの放出速度を減少させることが提 案されている（Ｌ、Ｃ，ＦｅｅｌｅｙおよびＳ、Ｓ、ＤａｖｉｓのＩｎｔ、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、、４４．　１３１〜１３９（１９８８年）〕。純粋な樹脂が塩とし ての薬理学的に活性な物質およびゲル生成ポリマーである高粘度のヒドロキシプ ロピルメチルセルロース（ＨＰＩＩＣ）と混合された。しかしながら、錯体それ 自体は生成せず、イオン交換樹脂の効果は放出速度の減少だけである。

英国特許第２．２１８．３３３号には１種の活性成分、すなわちラニチジンを合 成カチオン交換樹脂とともに含有する製剤が記載されている。ヒドロキシルプロ ピルメチルセルロースを加えてもよく、そしてこれは顆粒化添加剤として使用さ れる場合、放出速度を調節しない。

欧州特許第２４１．１７８号には１種以上の治療的に活性な成分が担体中に分散 された医薬組成物が記載されている。

この場合、錯体は生成しない。

欧州特許第３３８．４４４号にはカチオン交換樹脂に結合されつるアゼラスチン を含有する組成物が記載されている。

しかしながら、親水性で崩壊性のマトリックスを加えることは提案されていない 。

欧州特許第１９５．６４３号には経皮製剤中におけるゲル生成層を通る拡散によ る放出が記載されている。使用するのに適した組成物を製造するべく、塩もまた 組成物に加えなければならない。

解離したイオンとして入手しつる活性物質はイオン交換樹脂のような不溶性の、 反対に帯電したポリマーに錯体化される。生成した粒子、すなわち錯体は親水性 で崩壊性のマトリックス中に埋込まれる。驚くべきことに、得られる放出動力学 は通常の塩、塩基または酸の場合よりも高い値の指数ｎ（式１）を示し、より有 利である。

発明の説明 上記で定義された新規な製剤は高い水溶性を有する活性物質の均一な放出を与え る。製剤中の種々の成分は下記でより詳細に定義される・ 活性物質はヒトまたは動物に投与された時に薬理作用を示す化合物と定義される 。本発明において有用であるために、物質は解離したイオンとして入手しうるち のでなければならない。したがって、グルコースのような物質は使用できない。

塩基の代わりに、酸または両性物質を使用することができる。

水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｘｉ！以上である活性物質を使用することが好ま しい。

イオン交換樹脂は活性物質およびその物理化学的特性に合わせたものでなければ ならない。弱塩基はスルホン酸のような強酸交換体と最良に錯体化される。これ らはしばしばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンをベースとし、Ｒｅｓ ｏｎｉｕｍ、＾ｍｂｅｒｌｉｔｅおよびＤｏｗｅｘという登録商標で市販されて いる。

活性物理は塩または遊離塩基として工程で使用することができる。樹脂は酸形部 で、またはナトリウムのような適当なカチオンの塩として使用してもよい。

強塩基は架橋ポリ（アクリル酸）、またはカルボン酸基を含むよう修飾されたス チレン−ジビニルベンゼンのような低い酸性度のイオン交換樹脂に錐体化するこ とができる。上記のスルホン酸イオン交換体を使用することもまた可能である。

酸は第４アミンを有する架橋ポリスチレン、または他の塩基性アニオン交換体と 錯体化することができる。酸は遊離酸または適当な塩として使用できる。アニオ ン交換体はアミン毎にヒドロキシルイオンを有し、またはクロライドのような適 当なアニオンの塩を有する塩基として使用してもよい。

親水性で崩壊性のマトリックスはポリサツカリドで構成されつる。メチルセルロ ース（ＩＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｔｌＰ）ＩＣ）　（これ らは共に１ｉｅｔｏｌｏｓｅおよびＭｅｔｈｏｃｅｌという登録商標で市販され ている）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロ ース誘導体が特に有用である。本発明者らはＨＰＭＣグレードのＭｅｔｏｌｏｓ ｅ　６０ＳＨ５Ｑ（２０℃での２％水溶液における粘度：約５０ｍＰａ５．　２ ７．０〜３０．０％　ｗ　／　ｗのメトキシ基および７．０〜１２．０％Ｗ　／ 　Ｗのヒドロキシプロポキシ基）が特に有用であることを見い出した。低いおよ び高い分子量のＦＩＰＭＣの混合物もまた使用することができる。■ＰＭＣの種 々の混合物を使用して公知の技術により活性成分の種々の放出速度を得ることが できる。Ｊ、Ｃｏｎｔｒ、Ｒｅｌ。

５、１５９〜１７２（１９８７年）参照。崩壊性マトリックスはまたポリビニル アルコールまたはポリビニルピロリドンのような合成親水性ポリマーで構成され つる。

他の有用な物質はＮｇｕｙｅｎらのＪ、Ｃｏｎｔｒ、Ｒｅ１．　４．　９〜１６ 　（１９８６年）に記載されているようなポリオルトエステルおよびポリ無水物 、並びにＲ，ＬａｎｇｅｒらのＰｒｏｃ、　Ｉｎｔ。

５ｙｖｐ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ、　Ｒｅ１．　Ｂｆｏａｃｔ、　１ａｔｅｒ、、　 １６．１１９〜１２０゜１６１−１６２．３３８〜３３９　（１９８９年）に記 載されているようなポリ無水物のような生物崩壊性ポリマーである。

製造工程 錠剤は好ましくは通常の錠剤プレスで圧縮ルて錯体を親水性で崩壊性のマトリッ クス中に埋込むことにより製造される。溶媒蒸発（キャスティング）、沈殿化ま たは重合化を含む工程もまた使用してよい。

〔実施例〕

〔実施例１〕 １ｋｇのＤｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ４（２００〜４００メツシユ）を２ＡＩのＩＭ ＮａＯＨ，８１の脱イオン水、２１の０．１Ｍ　ＮａＯＨ，８１の脱イオン水、 ０．８１のメタノール、４！の水、１．６／の１０％　■Ｃ１および１２／の脱 イオン水で洗浄した。樹脂を８０℃で一晩乾燥して、湿分８．５％および４．８ ６ｓｅｋｖ／　ｇの乾燥樹脂を含む３５２ｇの樹脂を得た。３０．１５９の樹脂 を脱イオン水中でスラリーにし、４４．０６９のメトプロロールスクシネートを 含有する溶液を加えた。１０分間の撹拌後、樹脂を焼結ガラスロート上で濾過し た。さらに、水中における８、０１９のメトプロロールスクシネートを樹脂に加 え、そして濾去した。樹脂を２１の脱イオン水で洗浄し、８０℃で一晩乾燥し、 ２７４ｎ■において分光光度計で定量して１．９８ミリモル／ｇのメトプロロー ル含有量を有する６４、４４９の錯体を得た。１ｇの錯体を注意深く３ｇの璽ｅ ｔｏｌｏｓｅ　６０ＳＨ５０（２％水溶液における粘度：　４１Ｊ＋＋Ｐａｓ。

２８．２％のメトキシ基および８，２％のヒドロキシプロポキシ基）と乳鉢およ び乳棒を用いて混合した。４００ｍｑの混合物を手で２０ｍｍの平形パンチに充 填し、そして圧縮して錠剤にした。メトプロロールの放出はＵＳＰ装置Ｎ０２（ パドル）を５Ｏｒｐｍで用い、ｐＦＩ７．５および３７℃のホスフェート緩衝剤 ｌｌ中において、錠剤を固定バスケットに固定して測定した。放出された薬剤量 は分光光度計により、メトプロロールに関し２７４ｎｍにおいて定量した。

〔参照例１〕 １ｇのメトプロロールスクシネートを３ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ　６０ＳＲ５０（ 上記と同じロット）と乳鉢および乳棒を用いて混合した。４００ｍ＋９の混合物 を手で２０ｍｍの平形パンチに充填し、そして圧縮して錠剤にした。

放出された薬剤部分を図１で時間に対してプロットする。式１で定義された放出 動力学を表す指数はソフトウェアパッケージＲ３／　１　（ＲＴＭ）で得られる 非線形最小自乗適合法を使用して評価される。指数は錯体化された薬剤を含有す る錠剤については０，９２であり、そして低分子量の塩、スクシネートについて は０．６１であった。

〔実施例２〕 ０、９＆ｌのＤｏｖｅｘ　５（Ｉｆ−Ｘ８（２００〜４００メツシュ）を実施例 １と同様に処理した。樹脂は５．１０■ｅｋｖ／ｇの乾燥樹脂および７６３％の 湿分を含んだ。実施例１と同様にして、３０．０２９の実施例を４４．０６　ｑ および８．００　ｑのメトプロロールスクシネートで処理した。■、８０ミリモ ル／ｇを含む５７．７６９の錯体を得た。錠剤を製造し、実施例１と同様にして 分析し、そして同じ参照例を使用した。錠剤の放出を図２に示す。式１の放出を 表す指数は本発明に従って製造した錠剤については０．９７であり、対比して参 照用錠剤については０．６１であった。

〔実施例３〕 同様にして、１ｇの実施例１の錯体を３ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ　６５ＳＨ５０（ ２％水溶液の粘度：　４７ｓＰａｓ、　２７．３％のメトキシ基および４．２％ のヒドロキシプロポキシ基）と混合し、圧縮して錠剤にし、そして分析した。

〔参照例３〕 実施例１記載の方法を用いて、１９のメトプロロールスクシネートを３ｇの麗ｅ ｔｏｌｏｓｅ　６５ＳＨ５０（上記と同じロフト）と混合し、圧縮して錠剤にし 、そして分析した。

式１で定義された動力学的指数はスクシネート塩についての０１４４から錯体に ついての０．６８まで増加した。

〔実施例４〕 同様にして、１ｇの実施例１の錯体を３ｇの）Ｉｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ４ＭＣＲ（ ２％水溶液の粘度：　４０７７．３０．０％のメトキシ基および８．６％のヒド ロキシプロポキシ基）と混合し、圧縮して錠剤にし、そして分析した。

〔参照例４〕 実施例１記載の方法を用いて、１ｇのメトプロロールスクシネートを３ｇのＭｅ ｔｈｏｃｅｌ　Ｅ４肛Ｒ（上記と同じロフト）と混合し、圧縮して錠剤にし、そ して分析した。

放出の動力学を表す指数は０．４６（低分子量の塩）から０．６６（イオン交換 樹脂錯体）に増加した。

〔実施例５〕 １４、６７　ｑのＤｏｖｅｘ　５０Ｗ−Ｘ４（実施例１と同じ）を水中テスラリ ーにした。２０．２５９のリドカインＩＴＣＡ’−１１，Ｏの水溶液を加えた。

１０分間の撹拌後、錯体を濾過し、４１の脱イオン水で洗浄した。乾燥後、錯体 （２４，８４９）は分光光度計により２６２ｎｆｆｌで定量して１．８６ミリモ ル／ｇを含んだ。錠剤を実施例１に従って同じロットのポリマーを用いて製造し 、分析した。

〔参照例５〕 錠剤はまたリドカイン−Ｈ（Ｊ−ＩＴ、Ｏおよび１ｌｅｔｏｌｏｓｅ６０ＳＨ５ ０から製造した。

式１の動力学的指数は錯体を含有する錠剤については０．９５であり、そして低 分子量の塩についてはわずか０．５８であった。

〔実施例６〕 １４、６７９のＤｏｖｅｘ　５０Ｗ−Ｘ４（実施例１と同じ）を水中テスラリー にした。１９．２０　ｑのテルブタリンスルフェートの水溶液を加えた。１０分 間の撹拌後、錯体を濾過し、４１の脱イオン水で洗浄した。乾燥後、錯体（２５ ，５７９）は分光光度計により２７８ｎ冒で定量して１．９１ミリモル／ｇを含 んだ。錠剤を実施例１に従って製造し、そして分析した。

〔参照例６〕 錠剤はまたテルブタリンスルフェートから製造した。

図４の放出プロフィールは動力学的指数が対応するスルフェート塩について０． ６０から１．００に改善されたことを示している。

〔実施例７〕 １３、７０　ｑのＤｏｖｅｘ　５０Ｗ−Ｘ４（実施例１と同じ）を水中テスラリ ーにし、焼結ガラスロート上で濾過した。樹脂を５％　ＮａＣ１を含有する１１ の水で洗浄した。樹脂をさらに２１の脱イオン水で洗浄した。樹脂を２０．０５ 　ｑのアルプレノロールＨ（Ｊを含有するＬｏｏｔ／の水中でスラリーにした。

１０分間の撹拌後、錯体を濾過し、４１の脱イオン水で洗浄した。乾燥後、錯体 （２７，１５ｙ　）は分光光度計−により２７０ｎｍで定量して１，９７ミリモ ル／ｇを含んだ。錠剤を実施例１に従って製造し、そして分析した。

〔参照例７〕 錠剤はまたアルプレノロール■Ｃｌから製造した。

塩酸塩の指数は錯体の１−１６よりも有意に低く０．６３であった。

〔実施例８〕 １００９のＤｏｗｅｘ　ＬＸ−２を０．５１の０．１Ｍ　ＨＣＩ、ＬＡ’の水、 ２００ｍ１のメタノール、０．５１の水、０．５１の０．５Ｍ　Ｎａ０ｔｌ、　 ２０（］＋Ａ’のメタノール、０．５１の水、１１の５％ＮａＣｊ、次いで２１ の脱イオン水で洗浄した。樹脂を８０℃で一晩乾燥し、１１．５％の水および４ ．４９ｗｅｋｖ／　ｇの乾燥樹脂を含有する約６０ｇの樹脂を得た６６．６８９ の樹脂を１００ｍｊ’のＩ　Ｍ　Ｎａ０１１で処理し、濾過し、２Ｉ！の水およ び２０ツトの２００■ｌの９５％エタノールで洗浄し、そして２００ｍ／のエタ ノール中でスラリーにした。３．４６９のサリチル酸を加え、スラリーを９時間 撹拌した。錯体を濾過し、２０ツトの２００ｍＪのエタノールおよび２Ｉの水で 洗浄した。−晩乾燥した後、分光光度計により２９６ｎｍで測定して１９．５％ のサリチル酸を含有する６、　２５９の錯体を得た。１ｇの錯体を３ｇの）ｌｅ ｔｏｌｏｓｅ　６０ＳＨ５０と混合し、錠剤を実施例１に従って製造した。

〔参照例８〕 １ｇのサリチル酸を３ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ　６０ＳＨ５０と混合し、実施例１ 記載の方法により圧縮して錠剤にした。

放出曲線を式１に適合したところ、酸についての指数は０５６であり、そして錯 体については０．９６であった。

図１　実施例１の錠剤を用いたｐＨ７，５におけるメトプロロールの放出 時間（分） 図２　実施例２の錠剤を用いたｐＨ７，５におけるメトプロロールの放出 時間（分） 図３　実施例４の錠剤を用いたｐＨ７，５におけるメトプロロールの放出 時間（分） 図４　実施例６の錠剤を用いたｐＨ７，５におけるテルブタリンの放出 時間（分） 国際調査報告 ｌ、ｌｔ、。１ｔｅ１１．ｌ＾、１１゜１ｉｏｎ　Ｎ。ＰＣＴ／ＳＥ　９１１０ ０８１４フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、Ｍ Ｇ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、ＳＵ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．活性物質の長期間放出のための薬理学的に活性なイオン化可能物質の製剤で あって、活性物質がイオン交換樹脂とイオン的に錯体化され、そして生成した錯 体が親水性で崩壊性のマトリックス中に埋込まれる該製剤。
2. ２．経口的用途のための請求項１記載の製剤。
3. ３．イオン交換樹脂が活性物質と反対に帯電した架橋ポリマーである請求項２記 載の製剤。
4. ４．１０％以上の親水性マトリックスがポリサッカリドまたはその誘導体で構成 される請求項２記載の製剤。
5. ５．親水性マトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４ 記載の製剤。
6. ６．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが低いおよび高い分子量のヒドロキシ プロピルメチルセルロースを共に含有する請求項５記載の製剤。
7. ７．活性物質が塩基であり、そして樹脂がカチオン交換体である請求項３記載の 製剤。
8. ８．活性物質が酸であり、そして樹脂がアニオン交換体である請求項３記載の製 剤。
9. ９．活性物質がメトプロロールであり、そして樹脂がポリスチレンスルホネート である請求項７記載の製剤。
10. １０．活性物質がテルブタリンであり、そして樹脂がポリスチレンスルホネート である請求項７記載の製剤。
11. １１．イオン化可能な活性物質が１０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する請求項２ 記載の製剤。
12. １２．ａ）活性物質を反対に帯電したイオン交換体にイオン的に錯体化して錯体 を生成し、 ｂ）該錯体を親水性で崩壊性のマトリックス中に埋込み、そして ｃ）得られる混合物を適当な公知の方法により錠剤化することを特徴とする請求 項１記載の製剤の製造法。