WO2007037476A1 - 睡眠導入剤と興奮剤の投与量および投与時期を制御するイオントフォレーシス装置 - Google Patents

睡眠導入剤と興奮剤の投与量および投与時期を制御するイオントフォレーシス装置 Download PDF

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electrode
drug
holding
ionic drug
electrode structure
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Hidero Akiyama
Mizuo Nakayama
Takehiko Matsumura
Akihiko Matsumura
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Tti Ellebeau, Inc.
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis

Definitions

  • An iontophoresis device that controls the dosage and timing of sleep inducers and stimulants
  • the present invention relates to a technique for transdermally administering various ionic drugs by transdermal iontophoresis (transdermal drug delivery).
  • the dosage and administration timing of a sleep inducer and a stimulant are individually determined.
  • the present invention relates to an iontophoresis device which is controlled and administered to a living body.
  • ionic drug placed on the surface of the skin or mucous membrane (hereinafter simply referred to as “skin”) of a predetermined part of the living body is given an electromotive force to drive the ionic drug to the skin, and the drug is applied to the skin
  • the method of introducing (penetrating) the substance into the body is called iontophoresis (refer to JP-A-63 35266).
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and an iontophoresis device capable of controlling the dosage and timing of sleep-inducing agent and stimulant is provided. It is intended to provide.
  • an iontophoresis device includes at least a power supply device and two or more electrode structures connected to the power supply device and holding an ionic drug. And a current control means for individually controlling the current flowing to the electrode structure, and each of the electrode structures from the electrode structure in accordance with a predetermined time according to the current flowing from the current control means.
  • a predetermined amount of an ionic drug is released into a living body and transdermally administered to a living body, and at least one of two or more electrode structures holding the ionic drug is introduced into the sleep as the ionic drug.
  • at least one of the two or more electrode structures holding the ionic drug holds a stimulant as the ionic drug.
  • the drug administration means includes two or more first electrode structures that hold the ionic drug, and the ion as a counter electrode of the first electrode structure. It contains no sex drug and one or more second electrode structures.
  • the drug administration means includes one or more first electrode structures that hold the ionic drug, and one or more second electrode structures that hold the ionic drug.
  • One or more second electrode structures that do not retain the ionic drug as a counter electrode of the first electrode structure, and the ionic drug as a counter electrode of the second electrode structure. It includes at least four electrode structures, ie, a non-holding one, one or more first electrode structures.
  • the electrode structure holding the ionic drug is connected to a power supply device having at least the same type of polarity as the drug component of the ionic drug in the electrode structure.
  • Electrode an electrolyte solution holding unit impregnated and holding an electrolyte solution disposed adjacent to the electrode, and a polarity opposite to the charged ions of the ionic drug disposed adjacent to the electrolyte solution holding unit
  • An ion exchange membrane for selecting ions a chemical solution holding unit impregnated and holding an ionic drug arranged adjacent to the ion exchange membrane, and an ion exchange membrane of the ionic drug arranged adjacent to the chemical solution holding unit
  • An electrode structure that includes an ion exchange membrane that selects ions of the same type as charged ions, and that does not retain the ionic drug, and at least an electrode having a polarity opposite to that of the electrode in the electrode structure that retains the ionic drug.
  • the electrode structure that does not hold the ionic drug is at least an electrode having a polarity opposite to that of the electrode structure that holds the ionic drug;
  • the drug administration means is configured integrally.
  • the current control means detects a load resistance provided between the electrode structure and the power supply device, and a current flowing through the load resistance.
  • a detection unit and a feedback control unit for supplying a controlled current to the electrode structure according to an output from the current detection unit are provided.
  • the iontophoresis of the present invention A method for operating the apparatus, wherein the drug administration means is disposed on the skin surface of a living body, energized by the power supply apparatus, and the current flowing to the electrode structure is individually controlled by the current control means, A flow of controlled current to the electrode structure, and at least a predetermined amount of ionic drug sleep induction agent and stimulant are released from the electrode structure at a predetermined time, respectively.
  • the current for individually controlling the currents flowing to the plurality of electrode structures holding the sleep induction agent and the stimulant separately as the ionic drug is installed, and in accordance with the current flowing from the current control means, a predetermined amount of the ionic drug is released from the electrode structure at a predetermined time, that is, at a predetermined time, for a predetermined period.
  • FIG. 1 is a bottom view of an iontophoresis device according to the present invention.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of a drug administration means in the iontophoresis device according to the present invention.
  • FIG. 3 is a circuit diagram of an iontophoresis device according to the present invention.
  • the iontophoresis device includes:
  • a power supply device including at least two electrode structures connected to the power supply device and holding an ionic drug, and current control for individually controlling a current flowing to the electrode structure Means and
  • a predetermined amount of ionic drug is released from the electrode structure at a predetermined time, and is transdermally administered to a living body.
  • At least one of the two or more electrode structures holding the drug holds a sleep-inducing agent as the ionic drug, and at least another one of the two or more electrode structures holding the ionic drug One is characterized by holding a stimulant as the ionic drug.
  • FIG. 1 is a bottom view of the iontophoresis device 1, and the iontophoresis device 1
  • the medicine administration means 2 to be attached to the living skin, the current control means 3 and the power supply device 4 are provided.
  • the drug administration means 1 includes a plurality of electrode structures (21, 22, 23, 24, 25). Of the electrode structures in the drug administration means 2, the first electrode structure (21, 22, 23) is connected to the current control means 3 through the electric wires (51, 52, 53), and the first electrode structure
  • the second electrode structure (24, 25) which is the counter electrode of the body (21, 22, 23), is connected to the current control means 3 through the electric wires (54, 55). Furthermore, the current control means 3 is connected to the power supply device 4 through electric wires (56, 57).
  • the two-electrode structure 24 is connected to the current control means 3 through the electric wire 54.
  • each electrode structure (21, 22, 23, 24, 25) in the drug administration means 2 is a force S that is assembled and integrated in one package, and these are separated from each other.
  • only a part of the plurality of electrode structures may be assembled into one package.
  • the drug administration means 2, the current control means 3 and the power supply device 4 are arranged at positions separated from each other.
  • the power supply device 4 is a button battery and the current control is performed.
  • the drug administration means in the present invention may have a counter electrode of an electrode structure that holds each drug so that the sleep induction agent and the stimulant, which are ionic drugs, can be administered alone. Yes, if the sleep inducer and stimulant ionize to the same charge, there may be only one counter electrode.
  • FIG. 2 a specific configuration of the electrode structure is described in the case where the first electrode structure 21 holds an ionic drug and the second electrode structure 24 is a counter electrode that does not hold an ionic drug. I will explain.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the drug administration means 2 in FIG. 1 cut along line XX ′.
  • the medication means 2 is placed on the skin 6.
  • the electrode structures 21 and 24 are backed by a single package 7.
  • the first electrode structure 21 includes at least an electrode 211 connected to the power supply device 3 having the same kind of polarity as the drug component of the ionic drug in the first electrode structure 21 via the electric wire 51, and the electrode 211.
  • An electrolyte solution holding unit 212 that impregnates and holds an electrolyte solution arranged adjacently, and an ion having a polarity opposite to the charged ion of the ionic drug arranged adjacent to the electrolyte solution holding unit 212 is selected.
  • a chemical solution holding part 214 that impregnates and holds the ionic drug arranged adjacent to the ion exchange membrane 213, and ions of the same kind as the charged ions of the ionic drug arranged adjacent to the chemical solution holding part 214 are selected.
  • the second electrode structure 24 connected to the power supply device 3 via the electric wire 54 includes at least an electrode 241 having a polarity opposite to that of the electrode 211 in the first electrode structure 21 and an electrolysis disposed adjacent to the electrode 241.
  • Electrolyte holding part 242 for impregnating and holding the liquid, and ion exchange membrane for selecting ions opposite to the charged ions of the ionic drug in the first electrode structure 21 arranged adjacent to the electrolyte holding part 242 243.
  • the second electrode structure 24 has the same electrode structure as the first electrode structure 21 when the ionic drug is held, but even when the ionic drug is not held, An electrode structure similar to that of the first electrode structure 21 may be used.
  • the ionic drug in the chemical solution holding part 214 moves by electrophoresis to the opposite side of the electrode 211 by an electric field (electric field), and ion exchange is performed. It is administered through the membrane 215 into the skin.
  • the ion exchange membrane 213 arranged on the electrode 211 side selects ions having a polarity opposite to the charged ions of the ionic drug, and thus prevents the ion drug from moving to the electrode 211 side.
  • the ion exchange membrane 215 placed on the skin selects ions of the same type as the charged ions of the ionic drug, so it effectively releases the ionic drug and is ionic with high transport efficiency into the skin.
  • the drug can be administered, and ions having the opposite polarity to the ionic drug are prevented from transferring from the living body side to the drug solution holding unit side 214.
  • the movement of H + and OH- generated on the electrode to the skin side is suppressed, and the pH change on the skin is suppressed.
  • the electrode structure in the present invention has the above-described configuration, thereby preventing skin damage based on an electrochemical reaction and enabling safe administration of an ionic drug.
  • FIG. 3 a preferred specific example of the current control means of the iontophoresis device 1 Will be described.
  • the iontophoresis device 1 is equipped with a circuit as shown in FIG. 3 so that a predetermined amount of an ionic drug can be released at a predetermined time, and further, regardless of skin impedance and changes over time. Thus, it is possible to control so that a predetermined current flows to each electrode structure holding the ionic drug.
  • the current control means 3 in the iontophoresis device 1 includes a load provided between the electrode structure (21, 22, 23, 24, 25) and the power supply device 4.
  • Current detector 300 (101, 102, 103, 104, 105 and 11) for detecting the current flowing through the resistor (91, 92, 93, 94, 95) and the load resistor (91, 92, 93, 94, 95)
  • current detection unit 300 (101, 102, 103, 104, 105, and 11) according to the output of force, feedback control that causes controlled current to flow through electrode structure (21, 22, 23, 24, 25) Part 301 (12, 13 and 81, 82, 83, 84, 8 5).
  • the current detection unit 300 includes a current detection circuit (101, 102, 103, 104, 105) that detects a current flowing through the load resistor (91, 92, 93, 94, 95), and a current detection circuit.
  • a / D connector that converts the output from (101, 10 2, 103, 104, 105) into a digital signal and outputs it to the feedback control unit (12, 13 and 81, 82, 83, 84, 85) 11 and force.
  • the feedback control unit 301 applies power to the electrode structure (21, 22, 23, 24, 25) according to the output of the current detection unit (101, 102, 103, 104, 105 and 11) force.
  • CPU12 that outputs feedback signal
  • DZA converter 13 that converts feedback signal to analog signal
  • the transistor (81, 82, 83, 84, 85) has its emitter connected to the load resistor (91, 92, 93, 94, 95), and its D / A converter 13 connected to its base
  • the collector is connected to the electrode structure (21, 22, 23, 24, 25).
  • a differential amplifier is preferably used as the current detection circuit (101, 102, 103, 104, 105.
  • the differential amplifier can detect the voltage value at both ends of each load resistor (91, 92, 93, 94, 95), and can detect the current value from these voltage values and the resistance value of each load resistor.
  • the load resistance (91, 92, 93, 94, 95) is preferably a fixed resistance.
  • the resistance value of the fixed resistor can be set as appropriate according to the current value that flows through each preset electrode structure, etc., but considering the effect on the operating state of the iontophoresis device, etc. The following is preferable.
  • the current flowing from the power supply 4 to each fixed resistor is detected by the current detection circuit (101, 102, 103, 104, 105) and responds to the detected current.
  • the signal is transmitted to the CPU 12 via the A / D converter 11.
  • the CPU 12 performs predetermined data processing in response to the signal from the A / D converter 11, and transmits the feedback signal to the D / A converter 13.
  • the D / A converter 13 passes a current in response to the feedback signal from the CPU 12 to the transistor.
  • a predetermined amount of ionic drug is released at a predetermined time from the electrode structure (21, 22, 23), The ionic drug is transdermally administered to the living body 14.
  • CPU 12 incorporates a predetermined algorithm, performs data processing based on this algorithm, and outputs a feedback signal for releasing a predetermined amount of ionic drug at a predetermined time in each electrode structure It is.
  • the order in which the current flows to each electrode structure, the timing thereof, and the combination between the electrode structures can be implemented by appropriately changing the CPU program in the above specific example.
  • the CPU 12 can control the current of a predetermined value to flow through each electrode structure regardless of skin impedance and changes with time. Such control can be performed, for example, according to the following multivariate control.
  • the matrix indicating the internal state of the system, and MB is the matrix indicating the skin resistance and the internal resistance of the iontophoresis device to the ionic drug.
  • the CPU 12 outputs a feedback signal for realizing the control voltage Vi determined in this way, and finally controls so that a predetermined value of current flows to each electrode structure. Therefore, according to a preferred aspect of the present invention, the current control means in the iontophoresis device controls so that a predetermined value of current flows to the electrode structure.
  • Constant current conditions specifically 0.:! To 0.5 mA / cm 2 , preferably 0 .:! To 0.3 mA /
  • the total number of electrode structures and the combination of the numbers of the first electrode structure and the second electrode structure are not limited to the specific examples described above, and these quantities are appropriately set. It is possible to implement even if it is changed. A person skilled in the art can easily conceive the configuration for that purpose from the above specific example.
  • the number of electrode structures can be increased or decreased by increasing or decreasing the number of transistors, fixed resistors, current detection circuits, etc. in FIG.
  • the ionic drugs held in each electrode structure are a sleep-inducing agent and a stimulant, but each may be a combination of a plurality of drugs. Good.
  • Examples of the ionic drug retained in the electrode structure include the following as the sleep induction agent capable of being ionized.
  • Hypnotics Valpital, Amobarbital, Bromo ⁇ relylurea, Rilmazafone hydrochloride, Flunitrazepam, Flurazepam hydrochloride, Triazolam, Midazolam, Brotizolam, Estazolam, Lormetazepam, Zopiclone, Quazepam.
  • Tranquilizers Lithium carbonate, carbamazepine.
  • Antidepressants nortriptyline hydrochloride, amoxapine, maprotiline hydrochloride, imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, trimipramine maleate, clomipramine hydrochloride, oral fepramine hydrochloride, doslevine hydrochloride, trazodone hydrochloride, fluvoxamine maleate, paroxetine hydrochloride hydrate, milnacipran hydrochloride, Mianserin hydrochloride, cetipiline maleate, tandospirone citrate.
  • Anti-anxiety drugs etizolam, clothiazebum, alprazolam, flutazolam, lorazepam, fluzazepam, bromazepam, mexazolam, diazepam, cloxazolam, chlordiazepoxide, prazepam, hydroxyzine.
  • Antihistamines diphenhydramine hydrochloride, diphenylviraline hydrochloride, diphenylbioleoate, clemastine fumarate, chlorfenilamine maleate, triprolidine hydrochloride, alimemazine tartrate, promethazine hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, cyproheptadine hydrochloride.
  • sleep-inducing agents that can be negatively ionized include the following.
  • Sleeping pills Pentobarbital calcium, sodium phenobarbital, Secobarbital sodium, chloral hydrate.
  • Anti-anxiety drugs dipotassium chlorazepate, ethyl oral frazepate.
  • stimulants that can be positively ionized include the following.
  • Excitement stimulants caffeine, methamphetamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, pemoline, fursultiamine.
  • Antidepressant Tandospirone citrate.
  • Cerebral circulation improving drugs citicoline, disodium adenosine triphosphate, meclofuroxalate hydrochloride, thioprid hydrochloride, ifenprodil tartrate, nicergoline, ibudilast, dihydroergotoxin mesylate, nizofenone fumarate, fasudil hydrochloride, norpinephrine.
  • Examples of stimulants that can be negatively ionized include the following.
  • Cerebral circulation improving drugs gamma-aminobutyric acid, calcium hopantenate.
  • the main side effects of sleep-inducing agents include poor sleep awakening because the effects of sleeping pills are carried over to and after waking up, a dull feeling during the day, and fluttering due to muscle relaxation of sleeping pills Feeling of weakness and weakness, as well as head weight and malaise for the effect of sleeping pills to be carried over after waking up, administration of stimulants at or just before awakening can significantly reduce these side effects.
  • the electrode of the electrode structure for example, an inert electrode made of a conductive material such as carbon or platinum can be preferably used.
  • the electrolytic solution holding part can be constituted by a thin film body having a characteristic of impregnating and holding the electrolytic solution.
  • this thin film body the same kind of material as that used for a chemical solution holding part for impregnating and holding an ionic drug described later can be used.
  • the electrolytic solution a desired one can be used as appropriate according to the conditions of the applied drug and the like, but those that damage the living body skin due to electrode reactions should be avoided.
  • an electrolytic solution suitable for the present invention an organic acid or a salt thereof present in a metabolic circuit of a living body is preferable from the viewpoint of harmlessness.
  • lactic acid, fumaric acid, etc. are preferred.
  • a 1: 1 aqueous solution of 1 M lactic acid and 1 M sodium fumarate is preferred.
  • Such an electrolyte is preferable because it allows a current with high solubility in water to pass therethrough, and when a current is passed at a constant current, the electrical resistance is low and the pH change in the power supply device is relatively small.
  • the ion exchange membrane used in the electrode structure it is preferable to use a cation exchange membrane and an anion exchange membrane in combination.
  • Preferred examples of the cation exchange membrane include Neocepta (NEOSEPTA, CM-1, CM-2, CMX, CMS, CMB, CLE04_2) manufactured by Tokuma Corporation.
  • an anion exchange membrane preferably, Tokama Nesceptor (NEOSEPTA, AM-1, AM-3, AMX, AHA, ACH, ACS, ALE04-2, AIP-21) and the like are mentioned.
  • a cation exchange membrane in which a part or all of the voids of the porous film are filled with an ion exchange resin having a cation exchange function, or an ion exchange resin having an anion exchange function.
  • examples include filled anion exchange resins.
  • the ion exchange resin a fluorine-based resin in which an ion-exchange group is introduced into a perfluorocarbon skeleton, or a hydrocarbon-based resin having a non-fluorinated resin as a skeleton is used.
  • a hydrocarbon ion exchange resin is preferably used because of the simplicity of the production process.
  • the filling rate of the ion exchange resin into the porous film is high.
  • the force varies depending on the porosity of the porous film. For example, it can be 5 to 95% by mass, preferably 10 to 90% by mass, and more preferably 20 to 60% by mass.
  • the ion exchange group of the ion exchange resin is not particularly limited as long as it is a functional group that generates a group having a negative or positive charge in an aqueous solution. Such a functional unit may be present in the form of the free acid or salt.
  • the cation exchange group include a sulfonic acid group, a carboxylic acid group, and a phosphonic acid group, and a sulfonic acid group is preferable.
  • the counter cation of the cation exchange group include alkali cations such as sodium ion and potassium ion, ammonium ions, and the like.
  • examples of the anion exchange group include:!
  • a quaternary amino group a pyridyl group, an imidazole group, a quaternary pyridine group, or a quaternary imidazolium group, and preferably a quaternary ammonium group. Or a quaternary pyridinium group.
  • the counter cation of the anion exchange group include halogen ions such as chlorine ions and hydroxy ions.
  • the porous film a film having a large number of pores communicating with the front and back, or a sheet-like film is used without particular limitation, but in order to achieve both high strength and flexibility. Furthermore, it is preferable that it consists of a thermoplastic resin.
  • the thermoplastic resin constituting this porous film includes olefins such as ethylene, propylene, 1-butene, 1 pentene, 1-hexene, 3-methyl-1-butene, 4-methyl-1-pentene, 5-methyl-1-pentene, etc.
  • Polyolefin resins such as homopolymers or copolymers of the following: Polybutene chlorides such as polychlorinated burs, chlorinated butyl-acetic acid butyl copolymers, salt-hybutyl-salt-vinylidene copolymers, sylhibutyl-olefin copolymers Resin: Polytetrafluoroethylene, Polychlorotrifluoroethylene, Polyvinylidene fluoride, Tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer, Tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer, Tetrafluoro Fluorine-based resin such as low ethylene-ethylene copolymer; Niro Polyamide resin such as 66; polyimide resin, etc. are mentioned, but considering the mechanical strength, flexibility, chemical stability, chemical resistance, etc., it is preferably a polyolefin resin, more preferably polyethylene or polypropylene
  • the properties of the porous film made of the thermoplastic resin are not particularly limited, but may be thin.
  • the average diameter is preferably 0.005 to 5.
  • Ozm more preferably 0.01 to 2 ⁇ ⁇ m, more preferably 0.02 to 0.
  • the above average diameter means an average flow hole diameter measured according to the valve point method CFISK3832-1990).
  • the porosity of the porous film is preferably 20 to 95%, more preferably 30 to 90%, and further preferably 30 to 60%.
  • the thickness of the porous film is preferably 5 to 140 ⁇ m, more preferably 10 to 130 ⁇ , considering the thickness of the ion exchange membrane that is finally formed. Preferably it is 15-55 / im.
  • the thickness of the anion exchange membrane or cation exchange membrane formed by such a porous film is usually the thickness of the porous film + 0 to 20 ⁇ m.
  • the chemical solution holding unit is configured by a thin film body that is impregnated and held with an ionic drug.
  • a thin film body has sufficient ability to impregnate and hold an ionic drug, and has the ability to transfer the ionic drug impregnated and held under a predetermined electric field condition to the skin side (ion transferability, ion It is important that the ability of (conductive) is sufficient.
  • Materials that have both good impregnation retention properties and good ion transport properties include acrylic resin hydrogel bodies (acrylic hydrogel membranes), segmented polyurethane polyurethane gel membranes, and gel-like solid electrolytes.
  • An ion conductive porous sheet for example, an acrylic resin disclosed in JP-A-11-273452, in which acrylonitrile is 50 mol% or more, preferably 70 to 98 mol% or more, and the porosity is 20 to 80%. And a porous polymer based on a tolyl copolymer). Further, when impregnating the chemical solution holding part as described above, the impregnation rate (100 X (W_D) / D [%] where D is the weight when dried and W is the weight of the new word) is preferably 3 0-40%.
  • the material used for the package is not particularly limited as long as it does not affect the administration of the ionic drug.
  • polyolefin for medical devices and the like can be mentioned.
  • Patent Document 7 Details of each constituent material as described above are described in Patent Document 7 relating to the present applicant, and the present invention includes the contents described in this document.

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Abstract

 本発明は、睡眠導入剤と興奮剤の投与量および投与時期を制御できるイオントフォレーシス装置に関する。より詳しくは、本発明は、電源装置と、該電源装置に接続され、かつイオン性薬剤を保持する2以上の電極構造体を少なくとも含んでなる薬剤投与手段と、前記電極構造体へ流れる電流を個別に制御するための電流制御手段とを備え、前記電流制御手段から流れる電流に応じて、前記電極構造体から各々、所定の時期に所定の量のイオン性薬剤を放出して生体へ経皮的に投与するようにしてなり、前記イオン性薬剤を保持する2以上の電極構造体の少なくとも1つが、前記イオン性薬剤として睡眠導入剤を保持するものであり、かつ、前記イオン性薬剤を保持する2以上の電極構造体の別の少なくとも1つが、前記イオン性薬剤として興奮剤を保持する、イオントフォレーシス装置に関する。

Description

明 細 書
睡眠導入剤と興奮剤の投与量および投与時期を制御するイオントフォレ 一シス装置
関連出願
[0001] 本出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願 2005— 287248 号(出願日: 2005年 9月 30日)に基づく優先権主張を伴うものである。かかる先の特 許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、イオントフォレーシス(iontophoresis)によって各種イオン性薬剤を経皮 的に投与する技術 (経皮ドラッグデリバリー)に関し、特に、睡眠導入剤と興奮剤を、 その投与量および投与時期を個別に制御して生体に投与するイオントフォレーシス 装置に関するものである。
[0003] 背景 術
生体の所定部位の皮膚ないし粘膜 (以下、単に「皮膚」という)の表面上に配置され たイオン性薬剤に対してこのイオン性薬剤を駆動させる起電力を皮膚に与えて、薬 剤を皮膚を介して体内に導入(浸透)させる方法は、イオントフォレーシス (iontophore sis,イオントフォレーゼ、イオン導入法、イオン浸透療法)と呼ばれている(特開昭 63 35266号等参照)。
[0004] たとえば、正電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のアノード( 陽極)側において皮膚内に駆動 (輸送)される。一方、負電荷をもつイオンは、イオン トフォレーシス装置の電気系統の力ソード(陰極)側にぉレ、て皮膚内に駆動(輸送)さ れる。
[0005] 上記のようなイオントフォレーシス装置としては従来多くの提案がなされている。 (た とえば、特開昭 63— 35266号、特開平 4— 297277号、特開 2000— 229128号、 特開 2000— 229129号、特開 2000— 237327号、特開 2000— 237328号および 国際公開 WO03/037425A1を参照されたレ、)。 [0006] 上述のような従来のイオントフォレーシス装置は、原則として一薬剤を経皮的に投 与することに適している。もっとも、イオントフォレーシス装置を用いて薬剤として睡眠 導入剤 1種類のみを投与した場合においては、 目覚めが悪いという問題が生ずること がある。この問題は、 目覚めの時間に別薬剤である興奮剤を投与することにより緩和 できる。
[0007] 従って、イオントフォレーシス装置において、 2種以上の薬剤である睡眠導入剤と興 奮剤の投与量および投与時期を制御することを可能とすることは重要な課題である。 発明の概要
[0008] 本発明は、上述した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、睡眠導入剤と 興奮剤の投与量および投与時期を制御することを可能とするイオントフォレーシス装 置を提供することを目的とするものである。
[0009] 上記の課題を解決するために、本発明によるイオントフォレーシス装置は、電源装 置と、該電源装置に接続され、かつイオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体を 少なくとも含んでなる薬剤投与手段と、前記電極構造体へ流れる電流を個別に制御 するための電流制御手段とを備え、前記電流制御手段から流れる電流に応じて、前 記電極構造体から各々、所定の時期に所定の量のイオン性薬剤を放出して生体へ 経皮的に投与するようにしてなり、前記イオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体 の少なくとも 1つが、前記イオン性薬剤として睡眠導入剤を保持するものであり、かつ 、前記イオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体の別の少なくとも 1つが、前記ィ オン性薬剤として興奮剤を保持することを特徴とするものである。
[0010] 本発明の好ましい態様においては、前記薬剤投与手段が、前記イオン性薬剤を保 持する 2以上の第 1電極構造体、および、第 1電極構造体の対電極としての前記ィォ ン性薬剤を保持しなレ、 1以上の第 2電極構造体、を含んでなるものである。
[0011] 本発明の他の好ましい態様においては、前記薬剤投与手段が、前記イオン性薬剤 を保持する 1以上の第 1電極構造体、前記イオン性薬剤を保持する 1以上の第 2電極 構造体、
前記第 1電極構造体の対電極としての前記イオン性薬剤を保持しない 1以上の第 2 電極構造体、および、前記第 2電極構造体の対電極としての前記イオン性薬剤を保 持しなレ、 1以上の第 1電極構造体、の 4以上の電極構造体を少なくとも含んでなる。
[0012] また、本発明の他の好ましい態様においては、前記イオン性薬剤を保持する電極 構造体が少なくとも、該電極構造体中のイオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電 源装置に接続された電極と、該電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電 解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと 反対の極性のイオンを選択するイオン交換膜と、該イオン交換膜に隣接して配置さ れたイオン性薬剤を含浸保持する薬液保持部と、該薬液保持部に隣接して配置され た、前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とからな り、前記イオン性薬剤を保持しない電極構造体が少なくとも、前記イオン性薬剤を保 持する電極構造体における電極と反対の極性の電極と、該電極に隣接して配置され た電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、 前記イオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを選択するイオン交換膜とから なる。
[0013] さらに、本発明の他の好ましい態様においては、前記イオン性薬剤を保持しない電 極構造体が少なくとも、前記イオン性薬剤を保持する電極構造体における電極と反 対の極性の電極と、該電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保 持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと 同種のイオンを選択するイオン交換膜と、該イオン交換膜に隣接して配置された電 解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前記 イオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを選択するイオン交換膜とからなる
[0014] また、本発明の別の好ましい態様においては、前記薬剤投与手段が、一体的に構 成されてレ、ることを特徴とする。
[0015] さらに、本発明の別の好ましい態様においては、前記電流制御手段が、前記電極 構造体と前記電源装置との間に設けられた負荷抵抗と、該負荷抵抗に流れる電流を 検出する電流検出部と、該電流検出部からの出力に応じて、前記電極構造体に制 御された電流を流すフィードバック制御部とを備えたことを特徴とする。
[0016] さらにまた、本発明の他の好ましい態様においては、本発明のイオントフォレーシス 装置の作動方法であって、前記薬剤投与手段を、生体の皮膚表面に配置し、前記 電源装置によって通電し、前記電流制御手段によって、前記電極構造体へ流れる電 流を個別に制御し、該制御された電流を前記電極構造体へ流し、前記電極構造体 から各々、所定の時期に所定の量のイオン性薬剤である睡眠導入剤と興奮剤を放出 させることを少なくとも含んでなることを特徴とする。
[0017] このように本発明によるイオントフォレーシス装置においては、イオン性薬剤である 睡眠導入剤と興奮剤を別個に保持する複数の電極構造体へ流れる電流を個別に制 御するための電流制御手段が設置され、電流制御手段から流れる電流に応じて、前 記電極構造体から各々、所定の量のイオン性薬剤が、所定の時期、すなわち、所定 のタイミングで所定の期間に放出されるようにしたので、睡眠導入剤と興奮剤につい てその投与量および投与時期を制御して投与することが可能となる。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]本発明によるイオントフォレーシス装置の底面図である。
[図 2]本発明によるイオントフォレーシス装置における薬剤投与手段の断面図である。
[図 3]本発明によるイオントフォレーシス装置の回路図である。
発明の具体的説明
[0019] 上述したように、本発明によるイオントフォレーシス装置は、
電源装置と、該電源装置に接続され、かつイオン性薬剤を保持する 2以上の電極 構造体を少なくとも含んでなる薬剤投与手段と、前記電極構造体へ流れる電流を個 別に制御するための電流制御手段とを備え、
前記電流制御手段から流れる電流に応じて、前記電極構造体から各々、所定の時 期に所定の量のイオン性薬剤を放出して生体へ経皮的に投与するようにしてなり、 前記イオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体の少なくとも 1つが、前記イオン 性薬剤として睡眠導入剤を保持するものであり、かつ、前記イオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体の別の少なくとも 1つが、前記イオン性薬剤として興奮剤を保持 することを特徴とするものである。
[0020] 以下、本発明を図面に例示した好ましい具体例に基づいて説明する。
図 1は、イオントフォレーシス装置 1の底面図であり、イオントフォレーシス装置 1は、 生体皮膚に装着される薬剤投与手段 2と、電流制御手段 3と、電源装置 4を備えて構 成される。薬剤投与手段 1は、複数の電極構造体(21 , 22, 23, 24, 25)を含んで 構成される。そして、薬剤投与手段 2における電極構造体のうち、第 1電極構造体(2 1, 22, 23)は、電線(51, 52, 53)を通して電流制御手段 3に接続され、第 1電極構 造体(21, 22, 23)の対電極である第 2電極構造体(24, 25)は電線(54, 55)を通 して電流制御手段 3に接続されている。さらに、電流制御手段 3は電線(56, 57)を 通じて電源装置 4に接続されている。なお、ここで図示はしていなレ、が、第 2電極構 造体は 1つであってもよぐその場合は、図 1において、第 2電極構造体 25と電線 55 を削除し、第 2電極構造体 24が電線 54を通して電流制御手段 3に接続されるものと なる。
[0021] 上記具体例では、薬剤投与手段 2における各電極構造体(21 , 22, 23, 24, 25) は一つのパッケージに集合して一体的に構成されている力 S、これらは互いに離れて 構成されてもよぐまた複数の電極構造体のうち一部のみを一つのパッケージに集合 させて構成してもよい。
[0022] また、上記具体例にぉレ、て、薬剤投与手段 2、電流制御手段 3および電源装置 4は 互いに離れた位置に配置されている力 例えば、電源装置 4をボタン電池とし、電流 制御手段 3を集積回路として構成して小型化することにより、薬剤投与手段 2と、電流 制御手段 3と、電源装置 4とを一体に構成するようにしてもよい。
[0023] また、本発明における薬剤投与手段においては、イオン性薬剤である睡眠導入剤 と興奮剤を単独で投与できるように、それぞれの薬剤を保持する電極構造体の対電 極を有することができるが、睡眠導入剤と興奮剤が同じ電荷にイオン化するときは、 対電極は 1つとしてもよい。
[0024] 図 2において、第 1電極構造体 21がイオン性薬剤を保持し、第 2電極構造体 24が イオン性薬剤を保持しない対電極である場合について、電極構造体の具体的構成を 挙げて説明する。
[0025] 図 2は、図 1における薬剤投与手段 2を線 X—X'で切断した断面図である。図 2に おいて、薬剤用与手段 2は、皮膚 6上に配置されている。そして、電極構造体 21およ び 24は、 1つのパッケージ 7に裏打ちされて構成されている。 [0026] 第 1電極構造体 21は少なくとも、第 1電極構造体 21中のイオン性薬剤の薬剤成分 と同種の極性の電源装置 3に電線 51を介して接続された電極 211と、電極 211に隣 接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部 212と、電解液保持部 212 に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを選択する イオン交換膜 213と、イオン交換膜 213に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸 保持する薬液保持部 214と、薬液保持部 214に隣接して配置された、イオン性薬剤 の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜 215とからなり、
電源装置 3に電線 54を介して接続された第 2電極構造体 24は少なくとも、第 1電極 構造体 21における電極 211と反対の極性の電極 241と、電極 241に隣接して配置さ れた電解液を含浸保持する電解液保持部 242と、電解液保持部 242に隣接して配 置された、第 1電極構造体 21中のイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択 するイオン交換膜 243とからなる。
[0027] なお、第 2電極構造体 24は、イオン性薬剤を保持する場合には上記第 1電極構造 体 21と同様の電極構造とするが、イオン性薬剤を保持しない場合であっても、上記 第 1電極構造体 21と同様の電極構造とすることもできる。
[0028] イオン性薬剤を保持する電極構造体 21に通電した場合、薬液保持部 214中のィォ ン性薬剤は、電場 (電界)により電極 211の反対側へ電気泳動により移動し、イオン 交換膜 215を介して皮膚中に投与される。この際、電極 211側に配置されたイオン交 換膜 213は、イオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを選択するため、ィォ ン性薬剤の電極 211側への移動を防ぎ、一方、皮膚上に配置されたイオン交換膜 2 15は、イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するため、イオン性薬剤を効 率的に放出し、皮膚中に高い輸送効率にてイオン性薬剤を投与することが可能とな るとともに、イオン性薬剤と反対極性のイオンが生体側から薬液保持部側 214へ移行 することが防止される。また、電極において発生した H+や OH—の皮膚側への移動も 抑制され皮膚上における pH変化が抑制される。さらに、本発明における電極構造体 は、上述のような構成を有することにより、電気化学反応に基づく皮膚のダメージを防 止し、イオン性薬剤の安全な投与を可能とする。
[0029] 次に、図 3において、イオントフォレーシス装置 1の電流制御手段の好ましい具体例 について説明する。イオントフォレーシス装置 1は、図 3に示されるような回路を備える ことにより所定の時期に所定の量のイオン性薬剤を放出することを可能とし、さらには 皮膚のインピーダンス、経時変化にかかわらず、イオン性薬剤を保持する各電極構 造体へ所定値の電流が流れるように制御することを可能とする。
[0030] 図 3に示すように、イオントフォレーシス装置 1における電流制御手段 3は、電極構 造体(21, 22, 23, 24, 25)と電源装置 4との間に設けられた負荷抵抗(91, 92, 93 , 94, 95)と、負荷抵抗(91, 92, 93, 94, 95)に流れる電流を検出する電流検出部 300 (101, 102, 103, 104, 105および 11)と、電流検出部 300 (101, 102, 103 , 104, 105および 11)力らの出力に応じて、電極構造体(21, 22, 23, 24, 25)に 制御された電流を流すフィードバック制御部 301 (12, 13および 81, 82, 83, 84, 8 5)とを備えている。
[0031] そして、上記電流検出部 300は、負荷抵抗(91, 92, 93, 94, 95)に流れる電流を 検出する電流検出回路(101, 102, 103, 104, 105)と、電流検出回路(101, 10 2, 103, 104, 105)からの出力をデジタル信号に変換し、フィードバック制御部(12 , 13および 81, 82, 83, 84, 85)へ出力する A/Dコンノく一ター 11と力ら構成され る。
[0032] また、上記フィードバック制御部 301は、電流検出部(101, 102, 103, 104, 105 および 11)力 の出力に応じて、電極構造体(21, 22, 23, 24, 25)にフィードバッ ク信号を出力する CPU12と、フィードバック信号をアナログ信号へ変換する DZAコ ンノ一ター 13と、電極構造体(21, 22, 23, 24, 25)と負荷抵抗(91, 92, 93, 94, 95)の間に設けられ、かつ DZAコンバーター 13からの出力に応じて、電極構造体( 21, 22, 23, 24, 25)に制卸された電流を流すトランジスタ(81, 82, 83, 84, 85) とから構成される。トランジスタ(81, 82, 83, 84, 85)は、そのェミッタが負荷抵抗(9 1, 92, 93, 94, 95)に接続され、そのベースカ前記 D/Aコンノ一ター 13に接続さ れ、そのコレクタが電極構造体(21, 22, 23, 24, 25)に接続されている。
[0033] 電流検出回路(101, 102, 103, 104, 105)としては、好ましくは、差動アンプを 用いる。差動アンプは、各負荷抵抗(91, 92, 93, 94, 95)の両端の電圧値を検出 し、これら電圧値と上記各負荷抵抗の抵抗値から電流値を検出することができる。 [0034] また、負荷抵抗(91, 92, 93, 94, 95)は、好ましくは固定抵抗とされる。固定抵抗 における抵抗値は、予め設定された各電極構造体に流す電流値等により適宜設定 することができるが、イオントフォレーシス装置の作動状態に与える影響等を勘案す れば、約 10 Ω以下であることが好ましい。
[0035] 次に、図 3において、イオントフォレーシス装置 1の動作を説明する。
まず、電源装置 4から各固定抵抗(91, 92, 93, 94, 95)へ流れる電流が、電流検 出回路(101, 102, 103, 104, 105)によって検出され、検出された電流に応答し た信号は、 A/Dコンバーター 11を介して CPU12に伝達される。次に、 CPU12は、 A/Dコンバーター 11からの信号に応答して、所定のデータ処理を行い、フィードバ ック信号を D/Aコンバーター 13へ伝達する。次に、 D/Aコンバーター 13は CPU1 2からのフィードバック信号に応答した電流をトランジスタに流す。そして、トランジスタ (81, 82, 83, 84, 85)力ら流れる電流に応じて、電極構造体(21, 22, 23)力ら所 定の量のイオン性薬剤が所定の時期に放出され、イオン薬剤は経皮的に生体 14に 投与される。
[0036] CPU12は所定のアルゴリズムを内蔵し、このアルゴリズムに基づいてデータ処理を 行い、各電極構造体において所定の量のイオン性薬剤を所定の時期に放出するた めのフィードバック信号を出力するものである。各電極構造体に対して電流が流れる 順序,その時期および各電極構造体間の組み合わせ等については、上記具体例に おける CPUのプログラムを適宜変更することにより実施可能である。
[0037] さらに、 CPU12は皮膚のインピーダンス、経時変化にかかわらず、各電極構造体 へ所定値の電流が流れるように制御することができる。このような制御は、例えば、以 下の多変量制御に従って行うことができる。
[0038] 各負荷抵抗(91, 92, 93, 94, 95)における各電流の実測値をそれぞれ I 、1 、1
91 92
、1 および I とし、その各電圧の実測値を V 、V 、V 、V および V とする。そ
93 94 95 91 92 93 94 95 して、電流ベクトル Ii= (I , 1 , 1 , 1 , 1 )、電圧ベクトル Vi= (V , V , V , V
91 92 93 94 95 91 92 93 94
, V )とするとき、式(1) Ii = MA + MB X Viが成立する。ここで、 MAは、 Viに依存
95
しない、系の内部状態を示す行列であり、 MBは、イオン性薬剤に対する、皮膚抵抗 およびイオントフォレーシス装置の内部抵抗を示す行列である。そして、電流検出回 路により逐次計測される Iiおよび Viと、式(1)とから、 MAおよび MBが推定される。そ して、この推定された MAおよび MBと、式(1)から導かれる式(2) Vi = Inv (MB) (I i_MA)とから、予め設定した電流値 Iiを実現するための、コントロール電圧 Viが算 出される。 CPU12は、このようにして決定されたコントロール電圧 Viを実現するため のフィードバック信号を出力し、最終的に所定値の電流が各電極構造体へ流れるよう に制御する。従って、本発明の好ましい態様によれば、イオントフォレーシス装置に おける電流制御手段は、所定値の電流が電極構造体へ流れるように制御するもので ある。
[0039] また、イオントフォレーシス装置 1における好ましい通電条件としては、以下の条件 が採用される。
(1)定電流条件、具体的には 0.:!〜 0. 5mA/cm2、好ましくは 0.:!〜 0. 3mA/
2
cm、
(2)上記定電流を実現させかつ安全な電圧条件、具体的には 50V以下、好ましく は 30V以下とレ、う条件である。
[0040] なお、本発明において、電極構造体の総数量、ならびに第 1電極構造体および第 2 電極構造体の数量の組み合わせは、上記具体例に限定されるものではなぐ適宜こ れらの数量を変更しても実施可能である。そのための構成については、当業者であ れば上記具体例から容易に想到され得るであろう。例えば、電極構造体の数量の増 減は、図 3におけるトランジスタ、固定抵抗および電流検出回路等を必要数分だけ増 減させることにより実施可能である。
[0041] また、本発明におけるイオントフォレーシス装置において、各電極構造体に保持さ れるイオン性薬剤は、睡眠導入剤と興奮剤であるが、それぞれは、複数薬剤の組み 合わせであってもよい。
[0042] 電極構造体に保持されるイオン性薬剤としては、正にイオンィ匕しうる睡眠導入剤とし ては、以下のものが挙げられる。
睡眠薬:バルピタール、ァモバルビタール、ブロムヮレリル尿素、塩酸リルマザホン、 フルニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、トリァゾラム、ミダゾラム、ブロチゾラム、エスタゾ ラム、ロルメタゼパム、ゾピクロン、クァゼパム。 精神安定薬:炭酸リチウム、カルバマゼピン。
抗うつ薬:塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、 塩酸アミトリプチリン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸口フエプラミン 、塩酸ドスレビン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン水和 物、塩酸ミルナシプラン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、クェン酸タンドス ピロン。
抗不安薬:ェチゾラム、クロチアゼバム、アルプラゾラム、フルタゾラム、ロラゼパム、 フルジァゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、ジァゼパム、クロキサゾラム、クロルジァ ゼポキシド、プラゼパム、ヒドロキシジン。
抗ヒスタミン薬:塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テオクル酸ジフエ二 ルビラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸トリプロリジン、 酒石酸ァリメマジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロへプタ ジン。
[0043] また、負にイオン化しうる睡眠導入剤としては、以下のものが挙げられる。
睡眠薬:ペントバルビタールカルシウム、フエノバルビタールナトリウム、セコバルビ タールナトリウ、抱水クロラール。
抗不安薬:クロラゼプ酸二カリウム、口フラゼプ酸ェチル。
[0044] 他方、正にイオン化しうる興奮剤としては、以下のものが挙げられる。
興奮覚醒薬:カフェイン、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフエ二デート、ぺモリン、 フルスルチアミン。
抗うつ薬:クェン酸タンドスピロン。
脳循環改善薬:シチコリン、アデノシン三リン酸ニナトリウム、塩酸メクロフヱノキサ一 ト、塩酸チアプリド、酒石酸ィフェンプロジル、ニセルゴリン、イブジラスト、メシル酸ジ ヒドロエルゴトキシン、フマル酸ニゾフエノン、塩酸ファスジル、ノルェピネフリン。
[0045] また、負にイオン化しうる興奮剤としては、以下のものが挙げられる。
脳循環改善薬:ガンマ -ァミノ酪酸、ホパンテン酸カルシウム。
[0046] 睡眠導入剤の主な副作用に、睡眠薬の効果が起床時や起床後まで持ち越される ための寝起きの悪さや日中のぼんやり感、睡眠薬の持つ筋弛緩作用のためのふらつ きや脱力感、および睡眠薬の効果が起床後まで持ち越されるための頭重や倦怠感 が挙げられるが、覚醒時または覚醒直前に興奮剤を投与するとこにより、これらの副 作用が大幅に軽減できる。
[0047] また、電極構造体の電極としては、たとえば、炭素、白金のような導電性材料からな る不活性電極が好ましく用いられ得る。また、電解液保持部としては、電解液を含浸 保持する特性を有する薄膜体で構成することができる。なお、この薄膜体は、後述す るイオン性薬剤を含浸保持するための薬液保持部に使用される材料と同種のものが 使用可能である。
[0048] 電解液としては、適用する薬剤等の条件に応じて適宜所望のものが使用できるが、 電極反応により生体の皮膚に障害を与えるものは回避すべきである。本発明におい て好適な電解液としては、生体の代謝回路において存在する有機酸やその塩は無 害性という観点から好ましい。たとえば、乳酸、フマル酸等が好ましぐ具体的には、 1 Mの乳酸と 1Mのフマル酸ナトリウムの 1: 1比率の水溶液が好ましレ、。このような電解 液は、水に対する溶解度が高ぐ電流をよく通すものであり、定電流で電流を流した 場合、電気抵抗が低く電源装置における pHの変化も比較的小さいため好ましい。
[0049] また、電極構造体に使用されるイオン交換膜としては、カチオン交換膜とァニオン 交換膜を併用することが好ましい。カチオン交換膜としては、好ましくは、(株)トクャ マ製ネオセプタ(NEOSEPTA, CM— 1, CM— 2, CMX、 CMS、 CMB、 CLE04 _ 2)等が挙げられる。また、ァニオン交換膜としては、好ましくは、(株)トクャマ製ネ ォセプタ(NEOSEPTA, AM— 1、 AM— 3、 AMX、 AHA、 ACH、 ACS、 ALE04 —2、 AIP— 21)等が挙げられる。また、他の好ましい例としては、多孔質フィルムの 空隙部の一部または全部に、陽イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填され たカチオン交換膜、または陰イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填された ァニオン交換樹脂が挙げられる。
[0050] ここで、上記イオン交換樹脂としては、パーフルォロカーボン骨格にイオン交換基 が導入されたフッ素系のもの、またはフッ素化されていない樹脂を骨格とする炭化水 素系のものが使用できるが、製造工程の簡便さから炭化水素系のイオン交換樹脂が 好ましく用いられる。また、イオン交換樹脂の上記多孔質フィルムへの充填率は、多 孔質フィルムの空隙率によって異なる力 例えば、 5〜95質量%とすることができ、好 ましく 10〜90質量%であり、より好ましくは 20〜60質量%である。
[0051] また、上記イオン交換樹脂が有するイオン交換基としては、水溶液中で負または正 の電荷を有する基を生じる官能基であれば、特に限定されない。このような官能器は 、遊離酸または塩の形で存在していてもよい。陽イオン交換基としては、例えば、スル ホン酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基等が挙げられ、好ましくはスルホン酸基である 。また、陽イオン交換基の対カチオンとしては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムィォ ン等のアルカリ陽イオンやアンモニゥムイオン等が挙げられる。また、陰イオン交換基 としては、例えば、:!〜 3級ァミノ基、 4級ァミノ基、ピリジル基、イミダゾール基、 4級ピ リジゥム基または 4級イミダゾリゥム基等が挙げられ、好ましくは 4級アンモニゥム基ま たは 4級ピリジゥム基である。また、陰イオン交換基の対カチオンとしては、塩素イオン 等のハロゲンイオンゃヒドロキシイオン等が挙げられる。
[0052] また、上記多孔質フィルムとしては、表裏を連通する細孔を多数有するフィルムもし くはシート状のものが特に制限されることなく使用されるが、高い強度と柔軟性を両立 させるために、熱可塑性樹脂からなるものであることが好ましい。この多孔質フィルム を構成する熱可塑性樹脂としては、エチレン、プロピレン、 1ーブテン、 1 ペンテン、 1一へキセン、 3—メチルー 1ーブテン、 4ーメチルー 1ペンテン、 5—メチルー 1一へ プテン等のひーォレフインの単独重合体または共重合体等のポリオレフイン樹脂;ポ リ塩化ビュル、塩化ビュル—酢酸ビュル共重合体、塩ィヒビュル—塩ィヒビ二リデン共 重合体、塩ィヒビュル一ォレフィン共重合体等の塩ィヒビュル系樹脂;ポリテトラフルォ 口エチレン、ポリクロ口トリフルォロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、テトラフルォロェチ レン一へキサフルォロプロピレン共重合体、テトラフルォロエチレン一ペルフルォロア ルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルォロエチレン一エチレン共重合体等のフ ッ素系樹脂;ナイロン 66等のポリアミド樹脂;ポリイミド樹脂等が挙げられるが、機械的 強度、柔軟性、化学的安定性、耐薬品性等を勘案すれば、好ましくはポリオレフイン 樹脂であり、より好ましくはポリエチレンまたはポリプロピレンであり、さらに好ましくは ポリエチレンである。
[0053] 上記熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムの性状は、特に限定されないが、薄くか つ強度に優れ、さらに電気抵抗が低いイオン交換膜を形成することを勘案すれば、 その平均孑し径は、好ましくは 0. 005〜5. O z mであり、より好ましくは 0. 01〜2. Ο μ メートルであり、さらに好ましくは 0. 02〜0. である。なお、上記平均口径は、バ ルブポイント法 CFISK3832— 1990)に準拠して測定される平均流孔径を意味する。 同様に、多孔質フィルムの空隙率は、好ましくは 20〜95%であり、より好ましくは 30 〜90%であり、さらに好ましくは 30〜60%である。さらに、多孔質フィルムの厚みは、 最終的に形成されるイオン交換膜の厚みを勘案すれば、好ましくは 5〜: 140 μ mであ り、より好ましくは 10〜: 130 μ ΐηであり、さらに好ましくは 15〜55 /i mである。このよう な多孔質フィルムにより形成されるァニオン交換膜またはカチオン交換膜の厚さは、 通常、多孔質フィルムの厚さ + 0〜20 x mである。
[0054] また、薬液保持部は、イオン性薬剤を含浸保持する薄膜体により構成される。この ような薄膜体としては、イオン性薬剤を含浸し保持する能力が充分であり、所定の電 場条件のもとで含浸保持したイオン性薬剤を皮膚側へ移行させる能力 (イオン伝達 性、イオン導電性)の能力が充分であることが重要である。良好な含浸保持特性と良 好なイオン伝達性の双方を具備する材料としては、アクリル系樹脂のヒドロゲル体 (ァ クリルヒドロゲル膜)、セグメントィ匕ポリウレタン系ゲル膜、あるいはゲル状固体電解質 形成用のイオン導電性多孔質シート(例えば特開昭 1 1— 273452に開示された、ァ タリロニトリルが 50モル%以上、好ましくは 70〜98モル%以上であり、空隙率が 20〜 80%であるアクリル二トリル共重合体をベースにした多孔質重合体)等を挙げること ができる。また、上記のような薬液保持部を含浸させる場合、その含浸率 (乾燥時の 重量を D、含新語の重量を Wとして場合の 100 X (W_ D) /D [%] )は、好ましくは 3 0〜40%である。
[0055] また、複数の電極構造体を一つのパッケージに集合させ、薬剤投与手段を一体的 に構成する場合、パッケージに用いられる材料は、イオン性薬剤の投与に影響を与 えない限り特に限定されないが、例えば、医療機器用ポリオレフイン等が挙げられる。
[0056] 上述したような各構成材料の詳細については、本出願人に係る前記特許文献 7に 記載されており、本発明はこの文献に記載された内容を含めるものとする。

Claims

請求の範囲
[1] 電源装置と、該電源装置に接続され、かつイオン性薬剤を保持する 2以上の電極 構造体を少なくとも含んでなる薬剤投与手段と、前記電極構造体へ流れる電流を個 別に制御するための電流制御手段とを備え、
前記電流制御手段から流れる電流に応じて、前記電極構造体から各々、所定の時 期に所定の量のイオン性薬剤を放出して生体へ経皮的に投与するようにしてなり、 前記イオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体の少なくとも 1つが、前記イオン 性薬剤として睡眠導入剤を保持するものであり、かつ、前記イオン性薬剤を保持する 2以上の電極構造体の別の少なくとも 1つが、前記イオン性薬剤として興奮剤を保持 することを特徴とする、イオントフォレーシス装置。
[2] 前記薬剤投与手段が、
前記イオン性薬剤を保持する 2以上の第 1電極構造体、および、
第 1電極構造体の対電極としての前記イオン性薬剤を保持しない 1以上の第 2電極 構造体、
を含んでなる、請求項 1に記載のイオントフォレーシス装置。
[3] 前記薬剤投与手段が、
前記イオン性薬剤を保持する 1以上の第 1電極構造体、
前記イオン性薬剤を保持する 1以上の第 2電極構造体、
前記第 1電極構造体の対電極としての前記イオン性薬剤を保持しない 1以上の第 2 電極構造体、および、
前記第 2電極構造体の対電極としての前記イオン性薬剤を保持しない 1以上の第 1 電極構造体、
の 4以上の電極構造体を少なくとも含んでなる、請求項 1に記載のイオントフォレーシ ス装置。
[4] 前記イオン性薬剤を保持する電極構造体が少なくとも、該電極構造体中のイオン 性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源装置に接続された電極と、該電極に隣接し て配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して 配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを選択するイオン交換 膜と、該イオン交換膜に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸保持する薬液保持 部と、該薬液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種 のイオンを選択するイオン交換膜とからなり、
前記イオン性薬剤を保持しない電極構造体が少なくとも、前記イオン性薬剤を保持 する電極構造体における電極と反対の極性の電極と、該電極に隣接して配置された 電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前 記イオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを選択するイオン交換膜とからな る、請求項 1に記載のイオントフォレーシス装置。
[5] 前記イオン性薬剤を保持しない電極構造体が少なくとも、前記イオン性薬剤を保持 する電極構造体における電極と反対の極性の電極と、該電極に隣接して配置された 電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前 記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜と、該イオン交 換膜に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持 部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと反対の極性のイオンを 選択するイオン交換膜とからなる、請求項 4に記載のイオントフォレーシス装置。
[6] 前記薬剤投与手段が、一体的に構成されていることを特徴とする、請求項 1に記載 のイオントフォレーシス装置。
[7] 前記電流制御手段が、前記電極構造体と前記電源装置との間に設けられた負荷 抵抗と、該負荷抵抗に流れる電流を検出する電流検出部と、該電流検出部からの出 力に応じて、前記電極構造体に制御された電流を流すフィードバック制御部とを備え たことを特徴とする、請求項 1に記載のイオントフォレーシス装置。
[8] 請求項 1に記載のイオントフォレーシス装置の作動方法であって、
前記薬剤投与手段を、生体の皮膚表面に配置し、
前記電源装置によって通電し、
前記電流制御手段によって、前記電極構造体へ流れる電流を個別に制御し、該制 御された電流を前記電極構造体へ流し、
前記電極構造体から各々、所定の時期に所定の量のイオン性薬剤である睡眠導 入剤と興奮剤を放出させること を少なくとも含んでなる、方法。
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