HU218661B - Eljárás gyógyászatilag hatásos ionos hatóanyag és ioncserélő műgyanta komplexét tartalmazó gyógyszerformák előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos jó vízoldhatóságúionos anyagokat ellentétes töltésű ioncserélő műgyantával képzettkomplexként tartalmazó, a hatóanyag elnyújtott kibocsátását biztosító,orális, préselt gyógyszerkészítmények előállítására. A találmányszerint a hatóanyag/ioncserélő műgyanta komplexet egy hidrofilerodálható hordozó, előnyösen egy legalább 10 tömeg% metoxicsoportottartalmazó cellulózszármazék legalább háromszoros tömegű mennyiségévelkeverik, majd a keveréket tablettává préselik. A préselt keverékből ahatóanyag időben lineárisan szabadul fel. ŕ

Description

A találmány tárgyát új gyógyszerformák előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány szerint előállított új gyógyszerkészítmények egy vagy több, gyógyszerészeti szempontból aktív hatóanyagot tartalmaznak, biztosítva a hatóanyag kívánt időtartam alatt történő kibocsátását, ugyanakkor a minimálisra csökkentve a kibocsátás sebességének a készítményben maradó hatóanyagrésztől való függőségét. Elhúzódó hatóanyag-leadású, hidrofil, erodálható mátrixú gyógyszerkészítményeket alacsony és magas vízoldékonyságú, gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok esetében egyaránt leírtak már. A hatóanyag-kibocsátás egy egyszerű exponenciális függvénnyel írható le:

M(t)/M(oo)=k-t” (1), ahol n a hatóanyag-kibocsátás alapkinetikáját tükrözi [Ritger and Peppas, J. Contr. Rel. 5, 23-26 (1987)]. A legelőnyösebb helyzet akkor jön létre, amikor a hatóanyag-kibocsátás sebessége teljesen független a készítményben maradó hatóanyag-töredéktől, azaz n=l.

Alacsony vízoldékonyságú aktív hatóanyagokat sikeresen formáznak hidrofil, erodálható mátrixokba. Ilyen esetet ismertet például az US 4 803 081 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely előnyös hatóanyag-kibocsátási kinetikáról számol be. Ugyanezen eljárást alkalmazva magasabb vízoldékonyságú anyagok esetében - amilyen például a metoprolol-szukcinát - nem kapunk hasonlóan előnyös hatóanyag-kibocsátási kinetikát. A fentiek tehát korlátozzák az említett gyógyszerészeti elv orvosi felhasználhatóságát.

Történtek próbálkozások a hidrofil, erodálható mátrix hatóanyag-kibocsátási kinetikájának javítására részben speciális mértani elrendezések alkalmazásával, részben pedig gradiens bevezetésével a gyógyszerkészítmények hatóanyag-koncentrációjában [P. I. Lee; Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Matt., 15, 97-98 (1988)]. Egyes szerzők azt is javasolták, hogy a víznek az erodálható mátrixhoz való hozzáférhetőségét oly módon csökkentsék, hogy meghatározott felületeken bevonatokat alkalmaznak, miáltal emelkedik az (1) egyenlet n kinetikai kitevőjének, az értéke [P. Colombo et al., Int. J. Pharm., 63, 43-48 (1990)]. Valószínűleg a fent említett elképzelések egyike sem jutott el a kereskedelmi értékesítés szintjére, mivel a bonyolult gyártási folyamatok a fenti termékek árát jelentősen megemelik.

Jól ismert az az eljárás, amelynek segítségével gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok keresztkötéses polimer részecskékkel (ioncserélő gyantákkal) komplexekké alakíthatók [A. T. Florence and D. Attwood, Physiochemical Principles of Pharmacy, Macmillan Press, London, 1982, 297-300. oldal; 907,021 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (1962)]. Az aktív hatóanyag kibocsátása oly módon szabályozható, hogy változtatjuk a gyanta keresztkötéseinek sűrűségét és részecskenagyságát. A hatóanyag-kibocsátás sebessége azonban függ a részecskékben maradó hatóanyagrész mennyiségtől. A komplex bevonattal való ellátására is sor került a hatóanyag-kibocsátás sebességének további csökkentése céljából [4 221 778 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (1980)]. A végső hatóanyagkibocsátási kinetika javítása érdekében a különböző bevonattal ellátott szemcséket össze kell keverni.

Számos szerző ajánlja az ioncserélő gyanták alkalmazását a hidrofil mátrixból történő hatóanyag-kibocsátás sebességének csökkentése céljából [L. C. Feeley and S. S. Davis, Int. J. Pharm. 44, 131-139 (1988)]. A tiszta gyantákat valamilyen gyógyszerészetileg aktív hatóanyaggal - só formájában - és egy gélképző polimerrel, egy magas viszkozitású (hidroxi-propil)-metilcellulózzal (HPMC) keverték össze. Nem képződött azonban komplex, és az ioncserélő gyanta hatása csupán a hatóanyag-kibocsátás sebességének csökkentése volt.

A 2 218 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás egy olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amely egyetlen hatóanyagot - nevezetesen ranitidint - tartalmaz egy szintetikus kationcserélő gyantával együtt. (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz hozzáadása esetén ezen anyag olyan granulátum adalékanyagként alkalmazható, amely nem szabályozza a hatóanyag-kibocsátás sebességét.

Az EP 241 178 számú európai szabadalmi leírás egy olyan gyógyszerkészítményt ismertet, mely egy vagy több, terápiás szempontból aktív hatóanyagot tartalmaz valamilyen vivőanyagban diszpergálva. Ebben az esetben nem képződik komplex.

Az EP 338 444 számú európai szabadalmi leírás egy, az elasztint tartalmazó gyógyszerkészítményt ismertet, amely hatóanyag képes kationcserélő gyantához való kötődésre. A szerzők nem javasolják azonban hidrofil erodálható mátrix alkalmazását.

Az EP 195 643 számú európai szabadalmi leírás olyan hatóanyag-kibocsátást ismertet, amelynél transzdermális készítmény esetében egy gélképző rétegen diffundál keresztül a hatóanyag. A gyógyszerkészítményhez valamilyen sót is hozzá kell adni annak érdekében, hogy a készítményt felhasználásra alkalmassá tegyék.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott aktív hatóanyagokat - melyek disszociált ionokként hozzáférhetők - oldhatatlan, ellentétes töltésű polimerekkel, például ioncserélő gyantákkal komplexekké alakítjuk. A keletkezett részecskéket - a komplexeket azután valamilyen hidrofil, mállékony mátrixba ágyazzuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az így keletkezett gyógyszerkészítmény hatóanyag-kibocsátási kinetikája sokkal előnyösebb, mint a szokásosan alkalmazott só, bázis vagy sav esetében tapasztalható, és magasabb az (1) függvény szerinti n kitevő értéke.

A találmány szerinti - fentiekben ismertetett - új gyógyszerkészítmények biztosítják a vízben jó oldékonyságot mutató hatóanyag egyenletes kibocsátását. A továbbiakban részletesebben ismertetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott, különböző összetevőket.

Hatóanyagoknak azokat a vegyületeket nevezzük, melyek farmakológiai hatást váltanak ki, amikor emberek vagy állatok szervezetébe juttatják őket. A találmány szempontjából hatékonyan használható anyagnak disszociált ionok formájában kell lennie. Ily módon bizonyos anyagok - például a glükóz - nem használha2

HU 218 661 Β tók. Ehelyett bázisok, savak vagy amfoter anyagok alkalmazhatók.

Előnyösen olyan hatóanyagot használunk, amelynek oldékonysága vízben nagyobb, mint 10 mg/ml.

Az ioncserélő gyantának illeszkednie kell a hatóanyaghoz és annak fizikokémiai tulajdonságaihoz. Gyenge bázisok a legjobban erősen savas jellegű ioncserélőkkel - például szulfonsavakkal - alkotnak komplexet. Ezek gyakran divinil-benzollal keresztkötött polisztirol alapúak, és Resonium, Amberlite és Dowex márkanéven kaphatók a kereskedelemben.

A hatóanyagok a találmány szerinti eljárás során sók vagy szabad bázisok formájában használhatók. A gyanta alkalmazható sav, vagy pedig egy megfelelő kationnal - például nátriumionnal képzett sójának formájában.

Az erősebb bázisok könnyebben alkotnak komplexet alacsonyabb aciditású ioncserélő gyantákkal, például karboxilcsoportokkal ellátott - módosított - keresztkötéses poli-(akrilsawal) vagy sztirol-divinil-benzollal. Az is lehetséges, hogy a fent említett, szulfonsav ioncserélőket alkalmazzuk.

A savak kvatemer ammóniumcsoportokkal módosított, keresztkötéses polisztirollal vagy egyéb bázikus anioncserélőkkel alkothatnak komplexeket. A savak felhasználhatók szabad savak vagy megfelelő sók formájában. Az anioncserélő alkalmazható bázis formájában - minden aminon egy-egy hidroxilionnal ellátva vagy a megfelelő anion valamely sója - például kloridja formájában.

A hidrofil erodálható mátrix lehet valamilyen poliszacharid. Különösen előnyösen használhatók a cellulózszármazékok, például a metil-cellulóz (MC), a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPMC) - ezek Metolose és Methocel márkanéven kaphatók a kereskedelemben valamint az etil-(hidroxi-etil)-cellulóz (EHEC). Különösen előnyösnek találtuk a HPMC egyik fajtáját, a Metolose 60SH50-et (a 2%-os oldat viszkozitása vízben, 20 °C hőmérsékleten körülbelül 50 mPa s volt, a metoxicsoportok százalékos aránya 27,0-30,0 tömeg%, a hidroxi-propoxi-csoportoké pedig 7,0-12,0 tömeg%). Felhasználható kis és nagy molekulatömegű HPMC keveréke is. A különböző HPMC-keverékek alkalmazása az ismert eljárások értelmében a hatóanyag különböző kibocsátási sebességét eredményezi [J. Contr. Rel. 5, 159-172 (1987)]. Az erodálható mátrix szintetikus hidrofil polimerekből is állhat, amilyen például a poli(vinil-alkohol) vagy a poli(vinil-pirrolidon).

Az egyéb, jól alkalmazható anyagok között említhetjük a bioeróziót biztosító polimereket, például a poliorto-észtereket és a polianhidrideket, például azokat, amelyeket Nguyen és munkatársai ismertetnek [J. Contr. Rel. 4, 9-16 (1986)], illetve a polianhidridek esetében az alábbi irodalmi közleményekben található polimereket [R. Langer et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 16, 119-120,161-162, 338-339 (1989)].

Eljárás

A tabletták előállítása előnyösen úgy történik, hogy a komplexet hagyományos tablettázógép segítségével végzett sajtolás révén ágyazzuk be a hidrofil erodálható mátrixba. Olyan eljárások is alkalmazhatók, mint például az oldószer elpárologtatása (öntés), precipitáció (lecsapás) vagy a polimerizáció.

Példák

1. példa kg Dowex 50W-X4-et (szemcseméret 0,038-0,075 mm=200-400 mesh) 2 liter 1 M nátriumhidroxid-oldattal, 8 liter ionmentes vízzel, 2 liter 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal, 8 liter ionmentes vízzel, 0,8 liter metanollal, 4 liter vízzel, 1,6 liter 10%-os sósavval és 12 liter ionmentes vízzel mosunk. A gyantát egy éjszakán át szárítjuk 80 °C hőmérsékleten, miáltal 352 g 8,5%-os nedvességtartalmú és 4,86 mekv/g száraz gyanta kötőkapacitású gyantát nyerünk. 30,15 g gyantát ionmentes vízben szuszpendálunk, majd 44,06 g metoprolol-szukcinátot tartalmazó oldatot adunk hozzá. 10 percig tartó keverést követően a gyantát kiszűqük egy zsugorított üvegszűrőn. Ezután további 8,01 g, vízben oldott metoprolol-szukcinátot adunk a gyantához, majd ismét kiszűqük. A gyantát 2 liter ionmentes vízzel átöblítjük, és egy éjszakán át 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 64,44 g komplexet kapunk, amelynek metoprololtartalma - spektrofotométerrel 274 nm hullámhosszon meghatározva - 1,98 mmol/g. 1 g komplexet gondosan összekeverünk 3 g Metolose 60SH50-nel (viszkozitása 49 mPas 2%-os vizes oldatban, 28,2% metoxicsoport, 8,2% hidroxi-propoxi-csoport) dörzscsészében, kézi mozsártörővei. A keverékből 400 mg-ot kézzel betöltünk 20 mm átmérőjű lapos tablettabélyegekbe, majd tablettákká sajtoljuk az anyagot. A metoprolol kibocsátását USP 2-es (lapátos) készülék segítségével mértük, 50 fordulat/perc sebességnél, a tablettákat egy nyugalomban lévő kosárban felfüggesztve, 1 liter 7,5 pH-jú foszfátpufferbe merítve, 37 °C hőmérsékleten. A kibocsátott hatóanyag mennyiségét spektrofotométer segítségével határoztuk meg, a metoprolol esetében 274 nm-en.

1. referenciapélda g metoprolol-szukcinátot Összekeverünk 3 g Metolose 60SH50-nel (a fent említettel azonos anyaggal) dörzscsészében, mozsártörő segítségével. A keverékből 400 mg-ot kézzel betöltünk 20 mm átmérőjű lapos tablettabélyegekbe, majd tablettákká sajtoljuk az anyagot.

A kibocsátott hatóanyag-mennyiséget az idő függvényében ábrázoltuk az 1. ábrán. A hatóanyag-kibocsátás kinetikáját leíró - az (1) függvényben definiált - kitevőt az RS/l-es software-csomagban (RTM) található nem lineáris, legkisebb négyzetes hibájú közelítés elvén alapuló programmal (BBN Software Products, forgalmazó: Hármán House, 1 George Street, UXBRIDGE, Middlesex, UB8 1QQ, Nagy-Britannia) határoztuk meg. A komplex formájában lévő hatóanyag esetében a kitevőt 0,92-nak találtuk, a legkisebb molekulatömegű só, a szukcinát esetében pedig 0,61-nak adódott ez az érték.

2. példa

0,9 kg Dowex 5OW-X8-at (szemcsenagysága 0,038-0,075 mm=200-400 mesh) az 1. példában leír3

HU 218 661 Β takhoz hasonlóan kezelünk. A gyanta 5,10 mekv/g száraz gyanta kapacitású, és 7,3% nedvességet tartalmaz. 30,02 g gyantát 44,06 g és 8,00 g metoprololszukcináttal kezelünk az 1. példában leírtakhoz hasonlóan. Ily módon 57,76 g komplexet kapunk, 1,80 mmol/g-os metoprololtartalommal. A tablettákat az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, és ugyanazon referencia felhasználásával analizáljuk. A tabletták hatóanyag-kibocsátását a 2. ábra szemlélteti. Az (1) függvény hatóanyag-kibocsátást jellemző kitevőt a találmány szerinti tabletták estében 0,97-os értéknek találtuk a referenciatabletta 0,61-os értékéhez képest.

3. példa

Az 1. példa szerinti komplex 1 grammját összekeverjük 3 g Metolose 65SH50-nel (viszkozitása 2%-os vizes oldatban 47 mPa s; 27,3% metoxicsoport- és 4,2% hidroxi-propoxi-csoport-tartalommal), és tablettákká sajtoljuk, majd azokat a fentiekkel azonos módon analizáljuk.

3. referenciapélda g metoprolol-szukcinátot összekeverünk 3 g, a fentiekkel azonos minőségű Metolose 65SH50-nel, tablettákká sajtoljuk, majd az 1. példában ismertetett módon analizáljuk.

Az (1) függvényben definiált kinetikai kitevő a szukcinátsó esetében talált 0,44-es értékről a komplex esetében 0,68-ra emelkedett.

4. példa

Az 1. példa szerinti komplex 1 grammját összekeverjük 3 g Methocel E4MCR-rel (viszkozitás 2%-os oldatban 4077,30,0% metoxicsoport és 8,6% hidroxi-propoxi-csoport), tablettákká sajtoljuk, és a fentiekhez hasonló módon anailizáljuk.

4. referenciapélda g metoprolol-szukcinátot összekeverünk 3 g (a fentiekkel azonos minőségű), Methocel E4MCR-rel, tablettákká sajtoljuk, és az 1. példában ismertetett módon analizáljuk.

A tabletták hatóanyag-kibocsátását a 3. ábrán láthatjuk.

Az (1) függvényben definiált kinetikai kitevő értéke 0,46-ról (alacsony molekulatömegű só) 0,66-ra emelkedett (ioncserélő gyanta komplex).

5. példa

14,67 g Dowex 50W-X4-et (1. példa) vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk egy olyan vizes oldatot, amely 20,25 g lidokain-hidroklorid-hidrátot tartalmaz. 10 percig tartó keverést követően a komplexet kiszűrjük, majd 4 liter ionmentes vízzel átmossuk. Szárítást követően a komplex (24,84 g) 1,86 mmol/g hatóanyagot tartalmaz spektrofotométerrel 262 nm-en meghatározva. A tabletták előállítása az 1. példa szerint történik, ugyanazon polimermennyiség felhasználásával. Ezután kerül sor a tabletta analizálására.

5. referenciapélda

Tablettákat állítunk elő lidokain-hidroklorid-hidrát és Metolose 60SH50 felhasználásával.

Az (1) függvény szerinti kinetikai kitevő a komplexet tartalmazó tabletta esetén 0,95 volt, az alacsony molekulatömegű só esetében pedig csak 0,58.

6. példa

14,67 g Dowex 50W-X4-et (1. példa) vízben szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 19,20 g terbutalin-szulfát vizes oldatát. 10 percig tartó keverést követően a komplexet megszüljük, majd 4 liter ionmentes vízzel átmossuk. Szárítást követően a komplex (25,57 g) 1,91 mmol/g hatóanyagot tartalmaz, spektrofotométerrel 278 nm hullámhosszon meghatározva. A tablettákat az 1. példa szerint állítjuk elő, és analizáljuk.

6. referenciapélda

Tablettákat állítunk elő terbutalin-szulfát felhasználásával.

A 4. ábra szerinti hatóanyag-kibocsátási profilok azt mutatják, hogy a kinetikai kitevő értéke 1,00-re emelkedett 0,60-ról, mely a szulfátsónak megfelelő érték volt.

7. példa

13,70 g Dowex 50W-X4-et (1. példa) vízben szuszpendálunk, majd zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük. A gyantát 1 liter 5 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal átmossuk. Ezt követően a gyantát 2 liter ionmentesített vízzel tovább mossuk. A gyantából 20,05 g alprenolol-hidrokloridot tartalmazó 100 ml vízzel sűrű szuszpenziót készítünk. 10 percig tartó keverés után a komplexet megszüljük, majd 4 liter ionmentesített vízzel átmossuk. Szárítás után a komplex (27,15 g) 1,97 mmol/g hatóanyagot tartalmazott, 270 nm hullámhosszon spektrofotométerrel meghatározva. A tablettákat az 1. példában leírtaknak megfelelően állítjuk elő, és analizáljuk.

7. referenciapélda

Tablettákat állítunk elő alprenolol-hidroklorid felhasználásával. A sósavas só esetén a kitevő 0,63 volt, lényegesen alacsonyabb, mint a komplex 1,16-os értéke.

8. példa

100 g Dowex ΙΧ-2-t átmosunk 0,5 liter 0,1 M sósavoldattal, 1 liter vízzel, 200 ml metanollal, 0,5 liter vízzel, 0,5 liter 0,5 M nátrium-hidroxid-oldattal, 200 ml metanollal, 0,5 liter vízzel, 1 liter 5 tömeg%-os nátriumklorid-oldattal, majd 2 liter ionmentesített vízzel. A gyantát ezt követően 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. így körülbelül 60 g gyantát kapunk 11,5 tömeg% víztartalommal és 4,49 mekv/g száraz gyanta kapacitással. Ezután 6,68 g gyantát 100 ml 1 M nátrium-hidroxidoldattal kezelünk, megszüljük, majd 2 liter vízzel és 2x200 ml 95 tömeg%-os etanollal átmossuk, majd 200 ml etanolban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 3,46 g szalicilsavat, majd a szuszpenziót 9 órán keresztül rázzuk. A komplexet kiszűrjük, majd 2x200 ml etanollal és 2 liter vízzel átmossuk.

HU 218 661 Β

Egy éjszakán át végzett szárítást követően a spektrofotométerrel 296 nm-en végzett mérések azt mutatják, hogy 6,25 g komplex 19,5 tömeg% szalicilsavat tartalmaz. 1 g komplexet összekeverünk 3 g Metolose 60SH50-nel, és az 1. példának megfelelően tablettákat állítunk elő.

8. referenciapélda g szalicilsavat összekeverünk 3 g Metolose 60SH50-nel, majd az 1. példában leírt eljárásnak megfelelően tablettákká sajtoljuk.

A hatóanyag-kibocsátási görbék megfelelnek az (1) függvénynek, és a sav esetében 0,56-os, a komplex esetében pedig 0,96-os értékű kitevőt kapunk.

Összehasonlító kísérletek:

A találmány szerint előállított és leírás bevezetésében a technika állásánál ismertetett 2 218 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint előállított tabletták hatóanyag-kibocsátása dinamikájának összehasonlítására hatóanyagként metoprololt tartalmazó tablettákat készítünk mindkét eljárással, és ezek hatóanyagkibocsátásának időbeli lefutását méijük.

1. tabletta (a találmány szerinti eljárással):

Az 1. példában leírtak szerint készített 100 mg hatóanyag-ioncserélő gyanta (azaz metoprolol/Dowex 50Wx8) komplexet (továbbiakban rövidítve D-Ex) egy dörzsmozsárban kézi mozsártörő segítségével összekeverünk 300 mg (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal (HPMC), és tabletta formába préseljük.

2. tabletta (a GB 2 218 333 szabadalmi leírás szerint):

A tablettát a 2 218 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 1. és 2. példájában leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy hatóanyagként ranitidin helyett metoprololt tartalmazó gyantakomplexet (D-Ex) készítünk. 364 mg D-Ex gyantakomplexet és 36,4 mg HPMC-t vizes etanolos oldatban granulálunk, majd megszárítjuk, és szárazon az 1. tablettával azonos formájúvá préseljük.

3. tabletta:

A 2. példához hasonlóan 100 mg D-Ex gyantakomplexet, 10 mg HPMC-t és 288 mg xilitet tablettává préselünk.

4. tabletta:

Az 1. tabletta előállításához hasonlóan száraz állapotban összekeverünk 100 mg D-Ex gyantakomplexet és 300 mg laktózt (azaz egy szokásosan használt töltőanyagot) majd az 1. tablettával azonos formájúvá préseljük.

A tablettákat az 1. példában leírt eljárással, USP 2-es lapátos készülékkel 50 fordulat/percnél egy álló kosárban felfüggesztve oldódni hagyjuk 37 °C-on termosztált 1000 ml 7 pH-jú foszfátpufferban.

A tabletták összetétele az alábbi 1. táblázatban megadott.

1. táblázat

1. tabletta	2. tabletta	3. tabletta	4. tabletta
D-Ex 100 mg	D-Ex 364 mg	D-Ex 100 mg	D-Ex 100 mg

1. tabletta	2. tabletta	3. tabletta	4. tabletta
HPMC 300 mg	HPMC 36,4 mg	HPMC 10 mg	Laktóz 300 mg
		Xilit 288 mg
Össztömeg 400 mg	Össztömeg 400 mg	Össztömeg 398 mg	Össztömeg 400 mg

A hatóanyag-kibocsátás sebességét az 5. ábrán mutatjuk be.

A 2., 3. és 4. tabletta azonnal szétesett, az 1. tabletta hatóanyag-kibocsátása az ábrából láthatóan lineárisan elhúzódó. A technika állását képviselő tabletták hatóanyag-kibocsátása szabályozatlan. Az ismert gyantakomplexet tartalmazó tabletták viselkedése alapján nem volt előre várható, hogy a találmány szerinti tabletta hatóanyag-kibocsátása gyakorlatilag lineárisan elnyújtott lesz. Tapasztalataink szerint az 1. tabletta oldódásakor egy megduzzadó gélzóna keletkezik a tabletta körül, amelyből a hatóanyag mintegy 4 órás periódus alatt egyenletesen oldódik ki. A kevés kötőanyaggal vagy anélkül készült 2-4. tabletták esetében viszont a tabletta azonnal szétesik, és a hatóanyag felszabadulása semmilyen mérhető időbeli kinetikát nem mutat.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás jó vízoldhatóságú ionos hatóanyagnak a hatóanyaggal ellentétes töltésű ioncserélő műgyantával képzett komplexét tartalmazó, a hatóanyag elnyújtott kibocsátását biztosító, orális, préselt gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

   i) a hatóanyag/ioncserélő műgyanta komplexet egy hidrofil erodálható polimer hordozó olyan mennyiségével keverjük össze, hogy a keverékben a komplex: erodálható hordozó tömegarány legalább 1:3 legyen; és ii) a kapott keveréket tablettává préseljük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erodálható hordozóként 10 tömeg%-nál több metoxicsoportot tartalmazó cellulózt vagy cellulózszármazékot alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erodálható hordozóként (hidroxi-propil)-metilcellulózt alkalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mind kis, mind nagy molekulatömegű frakciót tartalmazó (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ionos hatóanyagként metoprololt, gyantaként pedig egy polisztirol-szulfonátot alkalmazunk.
6. 6. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ionos hatóanyagként terbutalint, gyantaként pedig egy polisztirol-szulfonátot alkalmazunk.
7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10 mg/ml-nél jobb oldhatóságú ionos hatóanyagot alkalmazunk.