JPH0256478A - ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２，３，４．５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−３，５−ジオン誘導体の製法及びこの方法
により製造される新規２゜３．４．５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−３，５−ジオン誘導体に関する
。

従来の技術 未置換の２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−３，５−ジオンはクロモンの転位反応に関す
る論文から公知であり、この場合該化合物は２，３−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−１−ベンズオキ
セピン−４−カルボキシアルデヒドの加水分解生成物と
して得られた［シンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　　
（１９７７）　６１〜６３頁参照］、更に７−ブロム−
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−３，５−ジオンは、２−アセ゛チルー４
−ブロムー５−メチルフェノキシ酢酸エチルエステルを
ベンゾフラン化合物に開環する際副生成物として傷かな
量で見い出された［チマン（Ｔｙｍａｎ）その他の論文
「テトラヘドロン・レターズＪ　　（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、ｅｒｓ）　Ｎｏ。

４１　（１９６６年）、第４９９３〜４９９６頁参照〕
。

ところで予想外にも２，３，４．５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキシセビン−３，５−ジオン誘導体は、本発
明による新規方法によって良好な収率で製造することが
でき、また胃の運動機能に対して良好な作用を有する相
応する３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）
−オン誘導体を製造するための有用な中間生成物である
。この新規２−アミノ−１−ベンズオキセピン−５（２
Ｈ）−オン誘導体、その薬理学的特性及び、本発明によ
る３−オキソ−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オ
ンからのその製法は、特開昭５６−３６７５号公報（特
願昭５５−１０５１５９号明細書）に詳述されている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、有用な薬理作用及び治療作用を有する新規化
合物を製造するための中間生成物及びこの中間生成物を
製造するための方法を得ることを根本課題とする。

課題を解決するための手段 従って本発明のこの課題は、式（Ｉｌａ）：［式中Ｒ′
３及びＲ′４は互いに無関係にそれぞれハロゲン原子、
アルキル基又はアルコキシ基を表すか、又は基Ｒ′、及
びＲ−のうち一方はハロゲン原子、アルキル基、アルコ
キシ基各はニトロ基を表し、他方は水素原子であってよ
く、その際アルキル基はそれぞれ１〜４個の炭素原子を
有していてよく、但しＲ／、が臭素である場合、Ｒ′４
はメチル基ではない］の新規２，３．４．５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−３，５−ジオン誘導体に
よって解決される。これらの化合物は薬剤を製造するた
めの有用な新規中９間生成物である。

フェニル環における置換基Ｒ′３及びＲ′４について、
ハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原子又
は沃素原子、特に弗素原子、塩素原子又は臭素原子が該
当する。アルキル基、又はアルコキシ基における炭素原
子数１〜４個のアルキル基は、直鎖又は分子鎖であって
よく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基で
ある。その際特にフェニル基が多重置換されている場合
にはメチル基又はメトキシ基のような炭素原子を含む基
が有利である。

更に本発明の対象は式（ＩＩａ）： ［式中ＲＺ及びビ４は前記のものを表す］の２．３４，
５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−３，５−ジ
オン誘導体の製法に関し、この方法は式（■）ニ ー最式（■）： ［式中Ｒ′３及びＲ′４は前記のものを表し、Ｒ’５は
直鎖又は分子鎖の低分子アルキル基、特にメチル基を表
す］の化合物を、水素化リチウム、水素化ナトリウム、
リチウム−ｔ−ブチレート又ぽカリウム−ｔ−ブチレー
ト系の強塩基と不活性溶剤の存在で一り０℃〜溶剤の沸
点の温度で反応させることによって特徴づけられる。溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド又はテトラヒ
ドロフランが適当である。

後処理するため、反応混合物を氷水と混合し、式（ｌＩ
ａ）の沈殿する化合物を分離することができる。しかし
アルカリ塩、特にリチウム塩を無極性溶剤、例えばトル
エン又は石油エーテルで沈殿させ、式（Ｉｌａ）の化合
物から副生成物を分離することもできる。塩から無機酸
又は有機酸、例えば塩酸、ＦｊＲ酸又は酢酸の水溶液を
用いて遊離化合物を遊離させることもできる。

前記の塩基、特に水素化ナトリウム及びリチウム−ｔ−
ブチレートを使用すると、式（Ｉ［［）の化合物の閉環
により式（ＩＩａ）の化合物が良好な収率で得られるこ
とは意外である。２”アセチルフェノキシアセテートを
、ナトリウムエチレートで開環試験した場合には、主反
応生成物としてベンゾフラン誘導体が得られ、ベンズオ
キセピン−ジオンはまったく生じないか又は副生成物と
して掻く僅かな量でしか得られないことは公知である［
　Ｊ、Ｏｒｌ、Ｃｈｅ＋ｓ、第４２巻（１９７７）、第
４２６５頁並びに「テトラヘドロン・レターズＪ　　（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、１９
６６年、Ｎｏ、４１　、第４９９５頁第１節参照］。

式（ｆｆａ）の２．３，４．５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−３，５−ジオン誘導体の製造に必要な
２′−アセチルフェノキシアセテートは、周知のように
２−ヒドロキシアセトフェノンから良好な収率で得られ
、その結果特開昭５６−５３６７５号公報（特願昭５５
−１０５１５９号明細書）に記載されている薬理学的に
有用な３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５（２）１
）−オン誘導体を製造する簡単な方法がもたらされた。

弐Ｎｌ　ａ＞の２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−３，５−ジオン化合物は直接アミン、
例えば低級モノ−又はジアルキルアミン又は低級Ｎ−（
ジアルキル）アルキレンジアミンと反応させて、相応す
る３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オ
ン化合物を得ることもできる。この反応は、自体公知の
方法で不活性溶剤中で行うことができ、触媒量の酸の添
加によって好適にすることができる。更に式（Ｉｌａ）
の化合物はまず塩化オキサリルのような酸塩化物で処理
することによって相応する３−ハロゲン−１−ベンズオ
キセピン−５（２Ｈ）−オン化合物に変え、引続きこの
化合物を自体公知の方法で更にアミンと反応させること
もできる。

実施例 次に本発明を実施例に基づき詳述する。

例　　１ ジメチルホルムアミド３００ｍ中の（２′−アセチル−
４′−クロル）−フェノキシ酢酸−メチルエステル２４
２ｇ（１モル）の−２０℃に冷却した溶液に、水素化ナ
トリウム（油中８０％）３．０．１ｇ（１モル）を、温
度が一１０℃を越えないように、冷却しながら少量ずつ
加える、続いて、−１５℃で更に４５分攪拌し、次に溶
液を氷水中に注意深く注ぎ、トルエンで１回抽出する。

水相を酸性にした後、沈殿した生成物を吸引濾過し、シ
クロヘキサン／トルエンから再結晶する。融点１３１〜
１３４℃の２．３４．５−テトラヒドロ−７−クロル−
１−ベンズオキセン−３，５−ジオン１２６ｇ　（理論
量の６０％）が得られる。

例　　２ 乾燥テトラヒドロフラン１５０−中の２７−アセチル−
４′−ブルムーフェノキシ酢酸メチルエステル２８．７
ｇ　（０，１モル）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン
５０社中のリチウム−ｔ−ブチレート８．８ｇ（０，１
１モル）を、温度が２５〜３５℃に保持されるように冷
却しながら滴加する。続いて、懸濁液を石油エーテル４
０〇−中に注ぎ、沈殿した２、３，４．５−テトラヒド
ロ−７−ブロム−１−ベンズオキセピン−３，５−ジオ
ンのリチウム塩を吸引濾過する。この塩を水１５〇−及
び塩酸（３２％）１１ｄの混合物中に装入する。沈殿し
た生成物を吸引濾過し、ジクロルメタンに溶かし、溶液
を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発し、残渣をシクロヘキサンから結晶する。融点１１
０〜１１２℃の２．３．４゜５−テトラヒドロ−７−ブ
ロム−１−ベンズオキセピン−３，５−ジオン１１．７
ｇ（理論量の４６％）が得られる。

例１及び２に記載した方法で水素化ナトリウム又はリチ
ウム−ｔ−ブチレートを使用して、（２′−アセチル−
４′−メチル）−フェノキシ酢酸−メチルエステル、 （２′−アセチル−５′−メチル）−フェノキシ酢酸−
メチルエステル、 （２′−アセチル−５′−クロル）−フェノキシ酢酸−
メチルエステル、 （２′−アセチル−４′−フルオル）−フェノキシ酢酸
−メチルエステル、 （２′−アセチル−４′−メトキシ）−フェノキシ酢酸
−メチルエステル、 （２′−アセチル−５′−メトキシ）−フェノキシ酢酸
−メチルエステル、 （２′−アセチル−４′、５′−ジクロル）−フェノキ
シ酢酸−メチルエステル、 （２′−アセチル−４′−クロル−５−メチル）＝７エ
ノキシ酢酸メチルエステル、 （２′−アセチル−４’、５’−ジメチル）−フェノキ
シ酢酸メチルエステル、 （２−アセチル−５′−ｔ−ブチル）−フェノキシ酢酸
メチルエステル、 （２′−アセチル−４′−エチル）−フェノキシ酢酸メ
チルエステル、 （２′−アセチル−４′−二トロ）−フェノキシ酢酸メ
チルエステル、 等から同様の収率で下記の化合物が得られる：化合物　
　　　　　　　　融点（”Ｃ）２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−７ −メチル−１−ベンズオキセピン− ３，５−ジオン　　　　　　　１２４〜１２７２．３．
４．５−テトラヒドロ−８ −メチル−１−ベンズオキセピン− ３，５−ジオン　　　　　　　　、９７〜９８２．３．
４．５−テトラヒドロ−８ −クロル−１−ベンズオキセピン− ３，５−ジオン　　　　　　　１５２〜１５４２．３．
４．５−テトラヒドロ−７ −フルオル−１−ベンズオキセピン −３，５−ジオン　　　　　　１３８〜１４０２．３，
４．５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−１−ベンズオキセピン −３，５−ジオン　　　　　　１０１〜１０２２．３，
４．５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−１−ベンズオキセピン −３，５−ジオン　　　　　　１２５〜１２７２．３，
４．５−テトラヒドロ−７ ８−ジクロル−１−ベンズオキセ ピン−３，５−ジオン　　　　１６８〜１７０２．３．
４．５−テトラヒドロ−７ −クロル−８−メチル−１−ベンズ オキセピン−３，５−ジオン　１７２〜１７４２．３，
４．５−テトラヒドロ−７ ８−ジメチル−１−ベンズオキセ ピン−３，５−ジオン　　　　１１７〜１１８２．３，
４．５−テトラヒドロ−８ −ｔ−ブチル−１−ベンズオキセピ ン−３，５−ジオン　　　　　　　　油状物ＩＲ（ＣＩ
Ｉ２Ｃ１２）　：　１６７６．１７３８ＣＩｌ−’２．
３．４．５−テトラヒド口−７ −エチル−１−ベンズオキセピン− ３，５−ジオン　　　　　　　　　７４〜７５２．３，
４．５−テトラヒドロ−７ 二トロー１−ベンズオキセピン− ３，５−ジオン　　　　　　　１３８〜１３９例　３（
参考例） ２．３，４．５−テトラヒドロ−７−メチル−１−ベン
ズオキセピン−３，５−ジオンを使用しての３−アミノ
−１−ペンズオキセオビン５　（２Ｈ）−オン化合物の
製造 ジメチルホルムアミド２２５ｄ中の２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−７−メチル−１−ベンズオキセピン−３，
５−ジオン　５７．１ｇ（０，３モル）及びＰ−トルエ
ンスルホン酸スパーチル先端量の溶液に攪拌しながら１
００℃の温度でメチルアミンを装入する０反応混合物を
更に３０分間反応が終了するヰで攪拌する。引続き溶液
を濃縮し、残渣に水を加え、濾過する、こうして得られ
た粗製の表題化合物を酢酸エチルエステルから再結晶さ
せる。Ｍ点１７８〜１８０℃の３−メチルアミノ−７−
メチル−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オン　５
４３ｇが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ［式中Ｒ′＿３及びＲ′＿４は互いに無関係にそれぞれ
   ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表すか、
   又は基Ｒ′＿３及びＲ′＿４のうち一方はハロゲン原子
   、アルキル基、アルコキシ基又はニトロ基を表し、他方
   は水素原子であってよく、その際アルキル基はそれぞれ
   １〜４個の炭素原子を有していてもよく、但しＲ′＿３
   が臭素である場合、Ｒ′＿４はメチル基ではない］の２
   ，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
   ３，５−ジオン誘導体。 ２、一般式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ［式中Ｒ′＿３及びＲ′＿４は互いに無関係にそれぞれ
   ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表すか、
   又は基Ｒ′＿３及びＲ′＿４のうち一方はハロゲン原子
   、アルキル基、アルコキシ基又はニトロ基を表し、他方
   は水素原子であってよく、その際アルキル基はそれぞれ
   １〜４個の炭素原子を有していてもよく、但しＲ′＿３
   が臭素である場合、Ｒ′＿４はメチル基ではない］の２
   ，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
   ３，５−ジオン誘導体を製造する方法において、一般式
   （III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ′＿３及びＲ′＿４は前記のものを表し、Ｒ＿
   ５は直鎖又は分子鎖の低分子アルキル基を表す］の化合
   物を、水素化リチウム、水素化ナトリウム、リチウム−
   ｔ−ブチレート系の強塩基と不活性溶剤の存在で−７０
   ℃〜溶剤の沸点の温度で反応させることを特徴とする２
   ，３，４，５−アテトラヒドロ−ベンズオキセピン−３
   ，５−ジオン誘導体の製法。