CH498855A

CH498855A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Info

Publication number: CH498855A
Application number: CH1478770A
Authority: CH
Inventors: Claude Dr Lehmann; Ernst Dr Renk; Andre Dr Gagneux
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1968-02-06
Filing date: 1968-02-06
Publication date: 1970-11-15
Also published as: CH498857A; CH502365A; CH498856A; CH498854A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.

Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher Rt ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff od. eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R und R3 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluoroder Bromatom bedeuten, R kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten;

R1 R und R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und R, als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.

Furazanderivate der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Kochen mit einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können ausgehend von im Benzolkern entsprechend der Definition für R1, R und R3 substituierten Phenylglyoximen hergestellt werden. Diese Phenylglyoxime werden mittels Chlor oder Brom in der 2-Stellung halogeniet. Die halogenierte Verbindung kann sodann mit Ammoniak zum entsprechenden 2-Amino-phenylglyoxim umgesetzt werden. Durch Acylieren dieser Substanz mit einem Alkanoyl-anhydrid oder -halogenid erhält man das O,O-Diacyl-2- amino-phenylglyoxim (p-isomer), welches sich durch Erhitzen in konzentrierter Natronlauge und Ansäuern mit konz. Salzsäure nach dem Abkühlen in 5-alkyl- 1 -oxa-2,4-diazol der allgemeinen Formel II umwandelt.

Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.

Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 - 6000 mg.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
2,8 g 2 - (p- Chlorbenzoyl)-5-methyl-l-oxa-2,4-diazol- -oxim werden in 65 ml 6n Salzsäure suspendiert und die Suspension wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach einer halben Stunde sind die Kristalle zu einem öl zerflossen. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft. Es bleiben Kristalle zurück, die in Benzol vierrnal umkristallisiert werden.

Man erhält so reines 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-furazan vom Smp. 138 - 1410.

Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mehrmals umkristallisiert, wobei man etwas 2-(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl- 1 -oxa-2,4-diazol vom Smp. 107 - 1090 zurückgewinnt.

In analoger Weise werden erhalten: 3-Amino-4-(o -chlorphenyl)-furazan, Smp. 53 - 550; 3-Amino-4-(o-methoxyphenyl)-furazan, Smp. 112 - 1140; 3-Amino-4-(o-fluorphenyl)-furazan, Smp. 114 - 116; 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan, Smp. 53 - 550; 3-Amino-4-(a,oc,,sc-trifluor-o-tolyl)-furazan, Smp. 68 - 70.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) Durch eine Lösung von 33 g (p-Chlorphenyl) -glyoxim [L. Avogadro, Gazz. chim. ital. 53, (1923) 698] in 250 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb 45 Minuten Chlorgas geblasen, bis 12,9g Chlor aufgenommen sind. Man kühlt mit Eiswasser, um die Temperatur unterhalb 250 zu behalten. Die Lösung wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines weisses Produkt ausfällt. Man dampft die Suspension auf einen Drittel ein, kühlt gut ab und filtriert. Das erhaltene (p-Chlorphenyl)-chlor-glyoxim wird durch Kochen mit Chloroform gereinigt, Smp. 189 - 1910.

b) Man versetzt eine Lösung von 19,4g (p-Chlor -phenyl)-chlor-glyoxim in 600 ml Äther mit 30 ml konz.

Ammoniaklösung. Die erhaltene Emulsion wird ll/2 Std.

bei Raumtemperatur gerührt. Dann wäscht man die organische Phase mehrmals mit Wasser und dampft sie ein.

Die erhaltenen Kristalle werden aus Benzol und wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält Amino-(p-chlor -phenyl)-glyoxim (3-Isomer) vom Smp. 191 - 1930 (Zersetzung).

c) Man löst 7,7 g ,ss-Amino-(p-chlorphenyl)-glyoxim in 50 ml Acetanhydrid. Dann gibt man noch 1 g wasserfreies Natriumacetat zu und lässt die Mischung 1 X2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Schliesslich wird das Acetanhydrid im Vakuum bei 600 abgedampft und der Rückstand in heissem Benzol gelöst. Man filtriert vom ungelösten Natriumacetat und kristallisiert das Diacetat vom 3-Amino-(p-chlorphenyl)-glyoxim durch Zugabe von Cyclohexan und Abkühlen aus. Man erhält so reines Diacetat vom Smp. 141 - 1430.

d) Man suspendiert 8,5 g des nach c) erhaltenen Diacetats in 100 ml 20%iger Natronlauge. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad auf etwa 800 erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Dann kühlt man ab und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so reines 3-(p-Chlor-benzoyl)-5-methyl- 1 -oxa-2,4- -diazol-oxim vom Smp. 185 - 1900. Das saure Filtrat wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und man kann so etwa p-Amino-p-chlorphenyD-glyoxim durch Filtration zurückgewinnen.

Die Ausgangsmaterialien für die übrigen obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von entsprechend substituierten Phenylglyoximen nach a) bis d) erhalten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderi- vaten der allgemeinen Formel I EMI2.1 in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff od. eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI2.2 in welcher R1, R3 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Kochen in einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt.