JPS6339868A - ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 - Google Patents

ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体

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JPS6339868A
JPS6339868A JP61183873A JP18387386A JPS6339868A JP S6339868 A JPS6339868 A JP S6339868A JP 61183873 A JP61183873 A JP 61183873A JP 18387386 A JP18387386 A JP 18387386A JP S6339868 A JPS6339868 A JP S6339868A
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Kenichi Kanai
健一 金井
Kiyoto Goto
清人 後藤
Kinji Hashimoto
謹治 橋本
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Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、薬理作用を有する新規なジ低級アルキルフェ
ノール誘導体及びその塩に関する。
従　　来　　の　　技　　術 本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物である
。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように価値ある薬理作用を有する新
規なジ低級アルキルフェノール誘導体を提供することを
目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１〉で表わされる化合物
及びその塩が提供される。
Ｃ式中Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スル
ホニル基又は低級アルキレン基を示す。
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ低級アルキル基
又はヒドロキシ低級アルキル基を示す。Ｒ２は水素原子
又は低級アルキル基を示す。Ｒ３及びＲ４は同−又は相
異なって低級アルキル基を示す。〕 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソブＯビル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分校鎖状アルキル基を例示できる。低級アルキ
レン基としては、上記と同様にメチレン、エチレン、ト
リメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン、２
−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン基等の直鎖又は分校鎖状アルキレン基を例示できる。
また低級アルコキシカルボニル基及び低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基を構成する低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、５ｅａ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシ基を例示できる。上記低級アルコキシカル
ボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、１−メチル−エトキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等を例示でき、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基の具体例としては、メトキシカルボニルメチル ボニル）エチル、３−〈メトキシカルボニル）プロピル
、１−（メトキシカルボニル）−１−メチルエチル、４
−（メトキシカルボニル）ブチル、５−（メトキシカル
ボニル）ペンチル、６−（メトキシカルボニル）ヘキシ
ル、エトキシカルボニルメチル、１−メチル−エトキシ
カルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル ジメチルエトキシカルボニル キシカルボニルメチル ニルメチル基等を例示できる。
カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル
、１−メチル−１−カルボキシエチル、３−カルボキシ
エチル、４−カルボキシブチル ル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル
基等を例示できる。
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−
ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。
上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例えば抗炎症
、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛、血
小板凝集阻止、動脈硬化改善、抗高脂血症等の薬理作用
を示し、従って、これは抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘
息剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、動
脈硬化治療剤、抗高脂血症剤等の医薬品として有用であ
る。
本発明のジ低級アルキルフェノール誘導体は、例えば下
記反応工程式−１〜−４に示す各方法により製造するこ
とができる。
〈反応工程式−１〉 Ｒ’　　　　　　　　　　　　　（３）（１ａ　） 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｂ　ｊ、を酸
素゛原子、硫黄原子又は低級アルキレン基を、Ｘはハロ
ゲン原子を、Ｙは保護されることのあるカルボニル基を
、ＲＩｌｌは水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基をそれぞれ示す、、〕 上記においてハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を示す。保護されることのあるカルボニル基と
しては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセタール
、メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプ
ロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジエチルアタ
ール、ジエチルアセタール停のジ低級アルキルアセター
ル残基、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール
、テラメチレンアセタール等の環状アセタール残塁を例
示できる。
上記反応工程式−１に示す方法によれば、−船底（２）
で表わされるチオカルバマート誘導体、ジチオカルバマ
ート誘導体又はチオアセトアミド誘導体と、−船底（３
）で表わされるハロゲノアセタール誘導体又はハロゲノ
カルボニル誘導体とを縮合反応させてチアゾール環を形
成させることにより、本発明化合物（１ａ）を製造でき
る。
上記において原料化合物である一般式（２）で表わされ
る化合物の内、チオカルバマート誘導体及びジチオカル
バマート誘導体は、例えばケミカル　ファーマシューテ
ィ力ル　ブリティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、、　３１　、３４２４（１９８３）〕に記載の前出
らの方法に従って、ジ低級アルキルヒドロキシフェニル
シアナート及びジ低級アルキルヒドロキシフェニルチオ
シアナートのそれぞれに、硫化水素を付加反応させるこ
とにより収得できる。またチオアセトアミド誘導体は、
例えばジャーナル　オン　ケミカル　ソサイアテイ（Ｊ
、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、７４２　（１９５２））に記載
のフェアフル（Ｆ　ａｉｒｆｕｌｌ　）らの方法に準じ
て、ジ低級アルキルヒドロキシフェニルアセトニトリル
から製造することができる。
また他方の原料化合物である一般式（３）で表わされる
ハロゲノアセタール誘導体及びハロゲノカルボニル誘導
体はいずれも公知化合物である。
上記反応工程式−１に示す縮合反応は、Ｙがカルボニル
基であるハロゲノカルボニル誘導体（３）を用いる場合
、不活性有様溶媒、例えば酢酸、水、メタノール、エタ
ノール、テトラヒトＯフラン、ジオキサン等の溶媒中で
、約５０〜１２０℃の温度で、両原料化合物を反応させ
ることにより実施される。両原料化合物の使用割合は、
特に限定はないが、通常化合物（２）に対して化合物（
３）を約１〜５倍モルｍ１好ましくは約１〜３倍モルｍ
用いるのが望ましく、反応は、一般に約１０分〜２０時
間程度で完結する。
また、Ｙが保護されたカルボニル基である化合物（３）
を用いる場合、上記反応は、例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、硫酸、リ
ン酸、ポリリン酸等の酸性化合物を化合物（３）に対し
て触媒量用いて実施するのが好ましく、か（して目的と
する化合物（１ａ）を収得できる。
〈反応工程式−２〉 （１ａ’） Ｒ４ （１ｂ　） 〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢは前記に同じ。
Ｒ５は低級アルキル基を、ｎは０又は１〜６の整数を示
す。〕 上記反応工程式−２に示す加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中で、Ｏ℃
〜 くはＯ℃〜苗温材温付近度条件下に、化合物（１ａ’）
に、該化合物に対して約２〜２０倍モル量の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を、作用させることにより実
施できる。該加水分解反応により、目的とする化合物（
１ｂ）を収得できる。
く反応工程式−３〉 （１Ｃ） （１ｄ） 〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｂ及びｎは前記に同じ。
Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕上記反応
工程式−３に示す還元反応は、例えばエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等の不活性有は溶媒中で、約０〜５
０℃の温度条件下、好ましくは約り℃〜室温付近の温度
下に、化合物（１Ｃ）に対して約１〜１０倍モル量の水
素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボ
ラン等の適当な還元剤を使用して実施でき、かくして目
的とする化合物（１ｄ）を収得できる。
〈反応工程式−４〉 Ｒ’ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。〕上記
反応工程式−４に示す方法によれば、化合物（１ｅ）を
酸化反応させることにより、スルフィニル体（１ｆ）又
はスルホニル体（１（＋　）を製造することができる。
またスルホニル体く１ｇ）は、スルフィニル体（１ｆ）
の酸化反応によっても収１ｑできる。
上記酸化反応は、いずれも例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、酢酸、水等及び之等の混合溶媒
等の不活性有機溶媒中で実施できる。化合物（１ｅ）か
らの化合物（１「）の製造は、例えばｍ−クロロ過安息
香酸、過酢酸等の有は過酸又は過酸化水素等の無機過酸
を、化合物（１ｅ）に対して等モル量用いて有利に行な
い得る。また化合物（１ｅ）又は化合物（１［）からの
化合物（１ｇ）の製造は、上記と同様の有様過酸を原料
化合物に対して約２〜５倍モル量の範囲で用いることに
より行ない得る。
上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製できる。該
分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー等を例示できる。
またかくして得られる本発明化合物は、これに常法に従
い適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易
に医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸
付加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有
しており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記
酸付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無殿酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸等の有ｔ［を例示できる。更に本発
明化合物中、遊離のカルボキシル基を有するものは、常
法に従い容易にナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩等の医薬的に許
容される塩とすることができる。かくして得られる金属
塩もまた上記酸付加塩及び遊離形態の本発明化合物と同
様の薬理活性を有しており、本発明はかかる塩をも包含
するものである。
実　　　施　　　例 以下、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例
を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実
論例として挙げる。
参考例１ ０−　（３，５−ジーｔｅｒｔ−７チ）Ｌｔ　−４−ヒ
ｔ’　ロキシフエニル）チオカルバマートの製造 ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ルシアナート２５．０ｇ及びトリエチルアミン０．７０
をエチルエーテル４００ｍ１２に溶解し、室温で硫化水
素を６時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得
られる粗生成物をヘキサンで洗浄して、目的化合物２５
．０ｇを無色固体として得た。
融　点＝１７３〜１７５℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３　　）　　：　　
δ１．４３　　（ｓ　　、　　１８Ｈ）、５．１５　　
（ｓ　　、１）−ｔ）６、　９０　　（ｓ　　、　　２
Ｈ） 参考例２ ３、・５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニルジチオカルバマートの製造 ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ルチオシアナート８．７ｇ及びトリエチルアミン０．３
（７をエチルエーテル８０ｍ１２に溶解し、室温で硫化
水素を４．５時間を要して吹込んだ。
反応混合物を濃縮して得られる粗生成物をエチルエーテ
ルで洗浄して、目的化合物７．５ｇを無色固体として得
た。
融　点：１９０．５〜１９１．５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ １．４４　（ｓ　、１８Ｈ）、５．６０　（ｓ　、１Ｈ
）６、５６　（ｂｒｏａｄ　、　１　Ｈ）７、　３２　
　（ｓ　　、　　２Ｈ） ７、　８８　　（ｂｒｏａｄ　　、　　１　Ｈ）参考例
３ ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ルチオアセトアミドの製造 ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ルアセトニトリル２０．０ｇ及びトリエチルアミン１１
．４ｍＱをピリジン４０ｍＧに溶解し、室温で硫化水素
を１３時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得
られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エチルエーテル：ヘキサン＝３ニア）で精製して、目
的化合物４．９ｇを無色固体として得た。
融　　点　：　１４７〜１４８℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ １．４４　（ｓ　、１８Ｈ）、４．０２　（ｓ　、２Ｈ
）５．２４　＜ｓ　、ＩＨ） ６、７７　（ｂｒｏａｄ　、　　１　Ｈ）７、　０１　
　（ｓ、　　２Ｈ） ７．８３　　（ｂｒｏａｄ　　、　　１　Ｈ）実施例１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル
オキシ）フェノール・塩酸塩［化合物１］の製造 ０−　（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シフェニル）チオカルバマート１．ＯＯａ、クロロアセ
トアルデヒドジエチルアセタール０．６６ｇ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物０．０３ＣＩを酢酸６鵬に溶
解し、９５℃で１時間加熱した。反応混合物を水にあけ
、クロロホルムで抽出した。有は層を飽和重曹水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮した。得られた粗生成物をエチルエーテル１０−に
溶解し、これに４ＮＷ化水素の酢酸エチル溶液１．１鵬
を加え、析出した固体を枦取し、乾燥して、目的化合物
０．８０ｏを無色固体として得た。
得られた化合物の物性（融点及び’Ｈ−ＮＭＲ値）を第
１表に示す。
実施例２ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−メチル−
２−チアゾリル）オキシラフエノール〔化合物２］のツ
ノ造 ０−　（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シフェニル）チオカルバマート１．５ｇ及びクロロアセ
トン１．３ｇを酢′Ｍ６０−に溶解し、９０〜１００℃
で１５時間加熱した。反応混合物を水にあけ、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１　：４）で精製し
て、目的化合物１．０ｇを無色固体として得た。
得られた化合物の物性を第１表に示す。
実施例３〜１４ 化合ｍ３〜化合物１４の製造 実施例１又は２と同様にして、Ｏ−（３，５−ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）チオカルバマ
ート、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルジチオカルバマート及び３．５−ジーｔｃｒｔ
−ブチルー４−ヒドロキシフ１ニルチオアセトアミドの
いずれかと、ハロゲノアセタール誘導体又はハロゲノカ
ルボニル誘導体とから、目的化合物（化合物３〜化合物
１４）を製造した。
得られた各化合物の物性を第１表に示す。
実施例１５ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−カルボキ
シメチル−２−チアゾリル）オキシラフエノール［化合
物１５］の製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−エトキシ
カルボニルメチル− フェノール（実施例５で製造したもの＞０．４０９をエ
タノール１５−に溶解し、これに至温で２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８ｍｌｌｌを加え、１時間撹拌した。反応
混合物を水にあけ、３６％塩酸でコンゴーレッド酸性と
した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
得られた粗生成物をエチルエーテル／ヘキサン（１：１
０）で洗浄して、目的化合物０．３０（＋を無色固体と
して得た。
得られた化合物の物性を第１表に示す。
実施例１６及び１７ 化合物１６及び化合物１７の製造 実施例１５と同様にして、実施例１２及び１４で得られ
た各化合物から、それぞれ化合物１６及び化合物１７を
製造した。それらの化合物の物性を第１表に示す。
実施例１８ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ヒドロキ
シメチル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノール〔化合
物１８］の製造 水素化アルミニウムリチウム０．４０ｇを、エチルエー
テル１００ＴＩＩＩ２に懸濁させ、これにｖ瀉下撹拌し
ながら、２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−〔（４−
エトキシカルボニル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノ
ール（実施例４で製造したもの）ｏ、ａｏａのテトラヒ
、ドロフラン溶液３０ｍＱを加え、更に４時間撹拌した
。反応混合物を水浴で冷却しながら、水次いで硫酸マグ
ネシウムを加え、１５分間撹拌した。不溶物を濾過して
除き、ｔＰ液を濃縮した。得られた粗生成物をエチルエ
ーテル／ヘキサンから再結晶して、目的化合物０．３０
ｇを無色結晶として得た。
得られた各化合物の物性を第１表に示す。
実施例１９及び２０ 化合物１９及び化合物２０の製造 実施例１８と同様にして、実施例５及び１２で得られた
各化合物から、それぞれ化合物１つ及び化合物２０を製
造した。それらの化合物の物性を第１表に示す。
実施例２１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル
スルフィニル）フェノール［化合物２１コの製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル
チオ）フェノール（実施例６で製造したもの）１．６０
（ｌをジクロロメタン１００ｍ１２に溶解し、水冷下撹
拌しながら、これに７０％ｍ−クロ口過安息香Ｍ１．２
１ａを加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和
重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
＝３５：１）で精製して、目的化合物１．２１０を無色
固体として得た。
得られた化合物の物性を第１表に示す。
実施例２２ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリル
スルホニル）フェノール［化合物２２］の製造２．６−
シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−チアゾリルスルフィ
ニル）フェノール（実施例２１で製造したもの）０．８
７ｇをジクロロメタン５０ｍ１２に溶解し、水冷下撹拌
しながら、これに７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．８９
（Ｊを加え、更に室温で３０分間撹拌した。反応混合物
を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製して、目的化合物０．５０ａを無色固体として得た。
得られた化合物の物性を第１表に示す。
第　　１　　表

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スル
    ホニル基又は低級アルキレン基を示す。Ｒ＾１は水素原
    子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカル
    ボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
    カルボキシ基、カルボキシ低級アルキル基又はヒドロキ
    シ低級アルキル基を示す。Ｒ＾２は水素原子又は低級ア
    ルキル基を示す。Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は相異なつ
    て低級アルキル基を示す。） で表わされるジ低級アルキルフェノール誘導体及びその
    塩。
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