NO155054B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155054B NO155054B NO802324A NO802324A NO155054B NO 155054 B NO155054 B NO 155054B NO 802324 A NO802324 A NO 802324A NO 802324 A NO802324 A NO 802324A NO 155054 B NO155054 B NO 155054B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoxepin
- formula
- tetrahydro
- dione
- isolated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O=C1CC(=O)COC2=CC=CC=C21 VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O1CC(N)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WLYNTXJYZKDJHE-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 WLYNTXJYZKDJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 triethylamine Chemical class 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEKXQGDORHTOLP-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WEKXQGDORHTOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFLXHPHALXRMCM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 WFLXHPHALXRMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZJHHEWDSOVNEN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(Cl)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 DZJHHEWDSOVNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRGGMYSKLSKBEP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(C)C=C21 QRGGMYSKLSKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKWXFXIOGBHCOF-UHFFFAOYSA-N 8-tert-butyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(C(C)(C)C)C=C21 XKWXFXIOGBHCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical class OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCCC1=CC=CC=C1 JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLOMKDOCALNRN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZPLOMKDOCALNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCCC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCCCC1 JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPLQVRYUBPVDC-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethylidene)-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O=C1C(=CO)C(=O)COC2=CC=CC=C21 IMPLQVRYUBPVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZSKYPFZDFUMR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 LQZSKYPFZDFUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJWNHLIPGGKTSU-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 IJWNHLIPGGKTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDKHKWFATYSAM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 ZMDKHKWFATYSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAJQGGKRPPXIHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 DAJQGGKRPPXIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINMVFJKOGKNIZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 MINMVFJKOGKNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJUDBXTHRGDHW-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 OKJUDBXTHRGDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEIUZPPZJIYMC-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 OEEIUZPPZJIYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSGUSAPKWQTRX-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 DDSGUSAPKWQTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECCTCFQFQTILV-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 AECCTCFQFQTILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITELUHVFICKDFO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 ITELUHVFICKDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTQPRBTMNLASN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 QKTQPRBTMNLASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCPKLVWERETTL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 MZCPKLVWERETTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVMPPAKGDTZAN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 NVVMPPAKGDTZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKLHGCBLGLJNX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 AHKLHGCBLGLJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTWYBJYODLLHF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 OSTWYBJYODLLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUYRCPVGCVDKK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 ZTUYRCPVGCVDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INORCBUDCNJCTJ-UHFFFAOYSA-N 8-tert-butyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(C(C)(C)C)=CC=2 INORCBUDCNJCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater og deres salter.
Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger fremstillingen av nye forbindelser med farmakologiske og terapeutiske egenskaper.
Overraskende nok har det vist seg at de nye 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater har en god virkning på motili-
teten av magen.
Gjenstand for oppfinnelsen er derfor en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med formelen:
hvor R^ og R- uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er substituert terminalt med en fenylgruppe, en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer som even-
tuelt er substituert terminalt med en methoxygruppe, eller alkylgruppene og R2 er forbundet med hverandre over et heteroatom 0, eller NR^ til en 5- til 7-leddet ring, hvor Ry er benzyl, R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen,
halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og syreaddisjons-
salter derav.
For substituentene R^ og R^ på fenylringen kommer som halogenatomer fluor, klor, brom eller jod, særlig fluor, klor eller brom, på tale. Alkylgruppene med 1-4 carbonatomer kan være rettkjedede eller forgrenede. Særlig foretrukne forbindel-
ser er 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on og 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on.
De isolerte frie baser kan eventuelt ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer på i og for seg kjent vis overføres til deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter. Eksempelvis har hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, orthofosforsyre, maleinsyre, cyclohexylamino-sulfonsyre, amidosulfonsyre og p-toluensulfonsyre vist seg som egnede syrer."
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse med formelen:
hvor R., og R. er som ovenfor angitt, eller en forbindelse msd formelen: hvor R3 og R4 er som ovenfor angitt, og X er klor eller brom, omsettes med et amin med formelen:
hvor R. og R„ er som ovenfor angitt, i et inert oppløsnings-middel, den frie base isoleres,
og eventuelt at den erholdte forbindelse av formel I hvori R^ og R£ er forbundet med hverandre over en NR^-gruppe over-føres til syreaddisjonssalter^ eller at den frie base isoleres fra sitt syreaddisjonssalt.
Omsetning av en forbindelse med formel II eller IV med et amin med formel III kan skje på i og for seg kjent vis. Omsetningen av 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivatet med formel II med aminene med formel III kan be-gunstiges ved tilsetning av katalytiske mengder av uorganiske og organiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller maursyre. Som inert oppløsningsmiddel kan f.eks. anvendes kloroform, diklormethan, benzen eller toluen. Reaksjonen kan utføres i temperaturområdet 0-150°C. Omsetningen kan forbedres ved at man fjerner det dannede vann under reaksjonen på vanlig vis. Ved anvendelse av forbindelsene med formel IV kan man utføre omsetningen med aminet med formel III
i et inert oppløsningsmiddel, som kloroform, diklormethan, dimethylformamid, dioxan eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom -70° og +50°C, idet reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk base, som triethylamin, eller et overskudd av det anvendte amin.
De nye forbindelser med formel IV kan fremstilles på i
og for seg kjent vis ved at 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivatet med formel II omsettes med et tilsvarende syrehalogenid. Som syrehalogenider kommer fosforoxyd-halogenider, fosfortrihalogenider, thionylklorid eller særlig oxalylklorid på tale. I nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormethan eller dimethylformamid, kan omsetningen utføres i temperaturområdet fra -20° til 80°C. For omsetningen med aminet med formel III kan det for overskudd av syrehalogenid og oppløsningsmiddel befridde reaksjonsprodukt anvendes.
De som utgangsforbindelser anvendte 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivater med formelen: hvor R^ og R^ er som angitt i kravet, kan fremstilles ved at forbindelsene med formelen:
hvor R3 og R4 er som ovenfor angitt, og Rg er en rettkjedet eller forgrenet lavmolekylær alkylgruppe, fortrinnsvis en methylgruppe, omsettes med en sterk base fra gruppen lithium-hydrid, natriumhydrid, lithium-t-butylat eller kalium-t-butylat i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved tempera-
turer mellom -70°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet. Som oppløsningsmiddel er f.eks. dimethylformamid eller tetrahydrofuran egnet.
Til opparbeidelse kan reaksjonsblandingen tilsettes isvann, og .den utfelte forbindelse med formel II kan fraskilles. Man kan imidlertid også ved utfelning av alkalisaltene, særlig lithiumsaltet, utskille forbindelsene med formel II fra bi-produktene med et upolart oppløsningsmiddel, f.eks. toluen eller petrolether. Fra saltet kan den frie forbindelse fri-gjøres ved hjelp av en uorganisk eller organisk syre, f.eks. en vandig oppløsning av saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre.
Det er overraskende at under anvendelse av de ovennevnte baser, fortrinnsvis natriumhydrid og lithium-t-butylat kan forbindelsene med formel II fåes under ringslutning av forbindelsene med formel V. Ved ringslutningsforsøkene med 2'-acetylfenoxyacetater med det vanlig anvendte natriumethylat kan bare benzofuranderivater erholdes (J. Org. Chem. vol. 42
(1977), s. 4265 og Tetrahedron Letters (1966), nr. 41,
s. 4995, avsn. 1).
Kjent er bare det 7-brom-8-methylsubstituerte såvel som det usubstituerte 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion, som også ble isolert bl.a. ved hydrolyse av 2,3-dihydro-5-hydroxy-3-oxo-l-benzoxepin-4-carboxaldehyd (Synthesis (1977), s. 61-63). De substituerte 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dioner med formel II er derfor verdifulle nye mellom-produkter. De for fremstillingen av 2,3,4,5,-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-derivater med formel II nødvendige 2<1->ace-tylf enoxyacetater kan som kjent fåes i gode utbytter fra 2-hydroxyacetofenonene, slik at en enkel vei til fremstilling av de farmakologisk interessante 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med formel I er gitt.
De nye fremgangsmåteforbindelser og deres syreaddisjonssalter oppviser visse verdifulle terapeutiske egenskaper, fremfor alt viser de en hemmende og regulerende virkning ved spasmer av glattmuskulaturen i mage-tarmkanalen.
Smertefulle abdominale sykdommer fremkalles ofte ved spasmer i den gastrointestinale muskulatur. De er det terapeutiske mål for en rekke spasmolytisk virksomme medikamenter. Fremfor alt har de parasympathicolytiske midler allerede i lengre tid vært anvendt. Den mangelfulle selektivitet i deres virkning setter imidlertid snevre grenser for deres anvendelse. Fremfor alt forhindrer munntørrhet, synsforstyrr-elser og urinretensjon deres anvendelse i tilstrekkelig høye doser.
Overraskende nok har det vist seg at fremgangsmåtefor-bindelsene spesifikt oppviser den ønskede hemmende og regulerende virkning, uten de kjemiske eller farmakologiske indika-sjoner på de ovennevnte bivirkninger.
Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelsesmetoder
1. Akutt toksisitet
Den akutte 7-dagers toksisitet bestemmes efter en gangs administrasjon intraperitonealt på hvite, fastende NMRI-mus. Beregningen av LD^-verdien skjer over EDV ved en probit-analyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart
(1964), Grundbegriffe der Biometrie, s. 153 ff.).
2. Prøving av mageperistaltikken
For bestemmelse av mageperistaltikken innføres i vena jugularis på ca..200 g tung, med ketamino-hydroklorid/xylazin-narkotiserte rotter, et blodkarkateter og i trachea et tracheal-kateter. I magen innbindes en magesonde, som over en treveis-hane forbindes med en Statham-trykkmåler (P 23 DB). Magen lukkes ved pylorus og ved cardia med en ligatur. Derpå blir magen fylt med 3 ml 0,9%-ig natriumklorid. De av magen frembrakte trykk registreres kontinuerlig av en "Watanabe-Multi-corder" (MC 641).
Ved utførelse av forsøkene foretaes en stimulering av de peristaltiske bevegelser av magen ved varig infusjon av 50 mg/kg-h bariumklorid intravenøst, og de opptredende ampli-tyder og frekvenser av de av magen frembrakte trykkbølger måles (kontrollverdier). Derpå blir forsøksforbindelsene oppløst i fysiologisk natriumkloridoppløsning eller suspendert i Tylose MH50 administrert i en dose på 20 mg/kg intraperitonealt, og amplityde- og frekvensendringen av trykkbølgene bestemmes.
Bedømmelsen gir at kort efter administrasjon av frem-gangsmåteforbindelsene skjer en nedsettelse av de peristaltiske bevegelser av magen, som gjør seg merkbar ved en tydelig senkning av amplitydene. Frekvensen blir bare forandret i liten grad som det fremgår av de efterfølgende tabeller. Den lave toksisitet av forbindelsene gir dem en god forlikelighet. En ytterligere fordel er den iakttatte hurtige virkningsinn-treden.
Ved de beskrevne metoder ble eksempelvis de følgende forbindelser undersøkt:
A) 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
B) 3-methylamino-8-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on
C) 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
D) 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on
E) 3-(n-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on
F) 3-fenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
G) 3-(N-benzylpiperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on
H) 3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on
I) 3- (|3-methoxyethylamino) -l-benzoxepin-5 (2H) -on
K) 3-methylamino-8-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on
L) 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on
M) 3-methylamino-8-t-butyl-l-benzoxepin-5(2H)-on
N) 3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5 (2H)-on
0) 3-methylamino-7-fluor-l-benzoxepin-5(2H)-on
*n.b. = ikke bestemt
De farmakologisk iaktatte virkninger lar vente en gunstig påvirkning ved forskjellige spastiske tilstander såvel i mage-tarmkanalen som i galleveisystemet.
Fremgangsmåtetorbindelsene kan administreres i de van-lige farmasøytiske preparater. Doseringen av fremgangsmåtefor-bindelsene avhenger av forskjellige faktorer som arten og graden av sykdommen og av den anvendte forbindelse. I alminne-lighet er ved oral administrasjon en enkeltdose på 1-50, særlig 2-20 mg, tilstrekkelig til å gi tilfredsstillende resultater.
De efterfølgende eksempler tjener til å belyse oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
En oppløsning av 88 g (0,5 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspiss med p-toluensulfonsyre i 750 ml toluen blir under omrøring tilsatt 44 g (0,5 mol) N,N-dimethylethylendiamin og derpå omrørt ved værelsetemperatur inntil reaksjonen er avsluttet. Det efter inndampning av oppløsningen erholdte residuum avsuges og omkrystalliseres fra benzen/ligroin. Man får 108 g(88% av det teoretiske) 3-(p-dimethylamino-ethylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp. 100-101°C.
Eksempel 2
En oppløsning av 17,6 g (0,1 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspiss p-toluensulfonsyre i 200 ml diklormethan blir under omrøring tilsatt 6 g (0,1 mol) isopropylamin og derpå omrørt ved værelsetemperatur inntil reaksjonen er avsluttet. Det efter inndampning av oppløsningen erholdte residuum avsuges og omkrystalliseres fra butylacetat. Man får 13,5 g (62% av det teoretiske) 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp. 150-152°C.
Eksempel 3
I en kokende oppløsning av 5 2,8 g (0,3 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspiss p-toluensulfonsyre i 225 ml toluen blir under omrøring innledet dimethylamin. Det dannede vann fraskilles på en vannfraskiller. Efter avsluttet reaksjon inndampes oppløsningen, det tilbake-blivende residuum avsuges og omkrystalliseres fra kloroform/ether. Man får 42 g (69% av det teoretiske) 3-dimethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp. 136-138°C.
Eksempel 4
I en kokende oppløsning av 160 g (0,9 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og 1 ml maursyre i 500 ml diklormethan innføres under omrøring methylamin. Det dannede vann fraskilles på en vannavskiller. Efter avsluttet reaksjon avkjøles oppløsningen med is, 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-onet avsuges og omkrystalliseres fra methanol. Man får 140 g (81% av det teoretiske) av forbindelsen med smp. 176-178°C.
Eksempel 5
I en kokende oppløsning av 70,4 g (0,4 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion i 400 ml kloroform innføres ammoniakk under omrøring. Det dannede vann fraskilles på en vannavskiller. Efter avsluttet reaksjon avkjøles oppløsningen, 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-onet avsuges og omkrystalliseres. Utbytte er 60,5 g (86% av det teoretiske), med smp. 196-200°C fra kloroform.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 35,2 g (0,2 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion i 200 ml diklormethan tilsettes 38,1 g (0,3 mol) oxalylklorid. Efter 14 timer ved værelsetemperatur avsuges oppløsningsmidlet, og den gjenværende olje destilleres. Fraksjonen som går over ved 150-170°C/3 mbar, som i hoved-saken består av 3-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on, taes opp i 100 ml kloroform. Den erholdte oppløsning avkjøles med is og tilsettes dråpevis under avkjøling et overskudd av piperidin opp-løst i diklormethan. Der omrøres ved 0°C inntil reaksjonen er avsluttet, reaksjonsoppløsningen helles så på is, og den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres og inndampes. 3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-onet omkrystalliseres fra ether. Man får 19,3 g (40% av det teoretiske beregnet på 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion) med smp. 101-103°C.
Eksempel 7
På den i eksempel 1 til 6 beskrevne måte får man med lignenda utbytter fra;
2, 3, 4 , 5-tetrahydro-l-benzoxepin-3 , 5-dion og (3, (3-dimethyl-y-dimethylamino-propylamin, n-butylamin, benzylamin, morfolin, y-dimethylamino-propylamin, fenethylamin, diethylamin, pyrro-lidin, Ø-methoxyethylamin, N-benzylpiperazin eller t-butylamin,
forbindelsene:
Eksempel 8
På de i eksempel 1 til 6 beskrevne måter får man i lign-ende utbytter fra:
2,3,4,5-tetrahydro-7-fluor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-nitro-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diklor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-klor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-8-klor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-ethyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-7-klor-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2,3,4,5-tetrahydro-8-t-butyl-l-benzoxepin-3,5-dion og methylamin, dimethylamin eller Y-dimethylaminopropylamin, forbindelsene:
3-methylamino-7-ethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 181-183 3-dimethylamino-8-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on 126-129 3-(y-dimethylamino-propylamino)-7-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on-hydroklorid 206-208 3-methylamino-7-klor-8-methyl-l-benzoxepin-
5(2H)-on 229-234 3-methylamino-8-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 182-184 3-methylamino-8-t-butyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 19 5-196
Eksempel 9
A. Til en løsning av 35,2 g (0,2 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzodiazepin-3,5-dion i 200 ml diklormethan ble tilsatt 38,1 g (0,3 mol) oxalylklorid. Etter 14 timer ved romtem-peratur ble løsningsmidlet fjernet og den gjenværende olje ble destillert. Den fraksjon som gikk over ved 150 - 170°C/ 3 mbar, som hovedsakelig besto av 2-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on, ble tatt opp i 100 ml kloroform.
B. Den under A erholdte løsning av 3-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on i kloroform ble kjølt med is og ble under avkjøling dråpevis tilsatt et overskudd av isopropylamin oppløst i diklormethan. Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C, løsningen ble deretter helt over på is og den organiske fase ble fraskilt. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on ble omkrystallisert fra ether. Utbytte: 22,6 g, smeltepunkt 150 - 152°C.
Fremstilling 1 Fremstilling av utgangsmaterialer
Til en til -20°C avkjølt oppløsning av 242 g (1 mol)
(2'-acetyl-4'-klor)-fenoxyeddiksyre-methylester i 300 ml dimethylformamid tilsettes 30,1 g (1 mol) natriumhydrid (80% i olje) under avkjøling i små porsjoner slik at temperaturen ikke overstiger -10°C. Derpå omrøres i ytterligere 45 minutter ved -15°C, hvorpå oppløsningen forsiktig helles i isvann og ekstraheres en gang med toluen. Efter surgjøring av vannfasen blir det utfelte produkt avsuget og omkrystallisert fra cyclohexan/toluen. Man får 126 g 2,3,4,5-tetrahydro-7-
klor-l-benzoxepin-3,5-dion med smp. 131-134°C (60% av det teoretiske).
Fremstilling 2
Til en oppløsning av 28,7 g (0,1 mol) (21-acetyl-4 ' - brom)-fenoxyeddiksyre-methylester i 150 ml tørt tetrahydrofuran tildryppes 8,8 g (0,11 mol) lithium-t-butylat i 50 ml tørt tetrahydrofuran under avkjøling slik at temperaturen holdes mellom 25 og 35°C. Derpå helles suspensjonen i 400 ml petrolether, og det utfelte lithiumsalt av 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3,5-dion avsuges. Dette salt innføres i en blanding av 150 ml vann og 11 ml saltsyre (32%). Det utfelte produkt avsuges, oppløses i diklormethan, oppløsningen vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørres over natriumsulfat, inndampes, og residuet omkrystalliseres fra cyclohexan. Man får 11,7 g (46% av det teoretiske) 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3,5-dion med smp. 110-112°C.
Fremstilling 3
På de i fremstillinger 1 og 2 beskrevne måter får man unaer anvendelse av natriumhydrid, hhv. lithium-t-butylat, i lign-ende utbytter fra: (2'-acetyl-4'-methyl)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-5'-methyl)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-5<1->klor)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-4'-fluor)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-4'-methoxy)-fenoxyeddiksyre-methylester (2<1->acetyl-5'-methoxy)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-4',5<1->diklor)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-4'-klor-5'-methyl)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-4',5<1->dimethyl)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-5<1->t-butyl)-fenoxyeddiksyre-methylester, (2'-acetyl-4<1->ethyl)-fenoxyeddiksyre-methylester 2'-acetyl-fenoxyeddiksyre-methylester og andre,
forbindelsene:
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med formelen:
hvor og R2 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er substituert terminalt med en fenylgruppe, en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer som eventuelt er substituert terminalt med en methoxygruppe, eller alkylgruppene R^ og R2 er forbundet med hverandre over et heteroatom 0, eller NR? til en 5- til 7-leddet ring, hvor Ry er benzyl, R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R-j og R. er som ovenfor angitt, eller en forbindelse mæd formelen:
hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, og X er klor eller brom, omsettes med et amin med formelen:
hvor R og R„ er som ovenfor angitt, i et inert oppløsnings-middel, den frie base isoleres,
og eventuelt at den erholdte forbindelse av formel I hvori R^ og R2 er forbundet med hverandre over en NR^-gruppe over-føres til syreaddisjonssalter eller at den frie base isoleres fra sitt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on av formel I
karakterisert ved at 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion av formel II
eller et 3-halogen-l-benzoxepin-5(2H)-on av formel IV
hvori X betegner klor eller brom, omsettes med methylamin av formel III
i et inert løsningsmiddel, og at den frie base isoleres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on av formel I
karakterisert ved at 2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion av formel II
eller et 3-halogen-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on av formel IV
hvori X betegner klor eller brom, omsettes med methylamin av formel III
i et inert løsningsmiddel, og at den frie base isoleres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931398 DE2931398A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802324L NO802324L (no) | 1981-02-03 |
| NO155054B true NO155054B (no) | 1986-10-27 |
| NO155054C NO155054C (no) | 1987-02-04 |
Family
ID=6077477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802324A NO155054C (no) | 1979-08-02 | 1980-08-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4279905A (no) |
| EP (2) | EP0025109B1 (no) |
| JP (2) | JPS5653675A (no) |
| AU (1) | AU537110B2 (no) |
| CA (1) | CA1162553A (no) |
| DD (2) | DD154487A5 (no) |
| DE (3) | DE2931398A1 (no) |
| DK (2) | DK151629C (no) |
| ES (2) | ES493927A0 (no) |
| FI (1) | FI77029C (no) |
| GR (1) | GR69360B (no) |
| HU (2) | HU182436B (no) |
| IE (1) | IE50059B1 (no) |
| IL (1) | IL60557A (no) |
| NO (1) | NO155054C (no) |
| NZ (1) | NZ194331A (no) |
| PH (2) | PH16306A (no) |
| PT (1) | PT71599A (no) |
| SU (2) | SU955860A3 (no) |
| ZA (1) | ZA804546B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
| GB0412139D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Olefin oligomerization process |
| JP4916481B2 (ja) * | 2008-05-27 | 2012-04-11 | ティーオーエー株式会社 | 機器筐体 |
| WO2010077976A2 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
| RU2012106505A (ru) | 2009-08-31 | 2013-08-27 | Сони Корпорейшн | Устройство передачи сигналов, электронное устройство и способ передачи сигналов |
| EP3724156B1 (en) | 2017-12-14 | 2023-05-10 | ExxonMobil Chemical Patents Inc. | Processes for isomerizing alpha olefins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931398 patent/DE2931398A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1387/80A patent/IE50059B1/en unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194331A patent/NZ194331A/xx unknown
- 1980-07-11 IL IL60557A patent/IL60557A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60389/80A patent/AU537110B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24299A patent/PH16306A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71599A patent/PT71599A/pt unknown
- 1980-07-25 SU SU802950853A patent/SU955860A3/ru active
- 1980-07-28 US US06/173,076 patent/US4279905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-28 ZA ZA00804546A patent/ZA804546B/xx unknown
- 1980-07-29 EP EP80104466A patent/EP0025109B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU821782A patent/HU182436B/hu unknown
- 1980-07-29 DE DE8282108303T patent/DE3070495D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU801890A patent/HU181580B/hu unknown
- 1980-07-29 DE DE8080104466T patent/DE3070642D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 EP EP82108303A patent/EP0074121B1/de not_active Expired
- 1980-07-30 DD DD80222971A patent/DD154487A5/de unknown
- 1980-07-30 FI FI802385A patent/FI77029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 DD DD80237321A patent/DD201792A5/de unknown
- 1980-07-31 GR GR62578A patent/GR69360B/el unknown
- 1980-08-01 ES ES493927A patent/ES493927A0/es active Granted
- 1980-08-01 JP JP10515980A patent/JPS5653675A/ja active Granted
- 1980-08-01 DK DK333280A patent/DK151629C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 CA CA000357544A patent/CA1162553A/en not_active Expired
- 1980-08-01 NO NO802324A patent/NO155054C/no unknown
-
1981
- 1981-03-16 US US06/243,745 patent/US4320061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-09 ES ES501213A patent/ES8203875A1/es not_active Expired
- 1981-06-11 SU SU813294901A patent/SU963468A3/ru active
- 1981-11-27 PH PH26551A patent/PH17306A/en unknown
-
1988
- 1988-02-19 DK DK086188A patent/DK154081C/da active
-
1989
- 1989-03-16 JP JP1062356A patent/JPH0256478A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0587504B2 (no) | ||
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| NO831168L (no) | Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst | |
| AU653007B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| KR20000010708A (ko) | 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| EP0018076B1 (en) | 9-aminoalkylfluorenes, process therefor and antiarrhythmic formulations thereof | |
| NO155054B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater. | |
| US4882353A (en) | Chroman derivatives for combating thrombosis and asthma | |
| AU771782B2 (en) | Unsaturated hydroximic acid derivatives as PARP inhibitors | |
| NO156526B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser. | |
| JPH0351704B2 (no) | ||
| KR920005827B1 (ko) | 벤조티아디아제핀 유도체 | |
| JPH062744B2 (ja) | ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤 | |
| US4374846A (en) | N-Amino alkyl indole compounds compositions containing same, and a method of using same in therapy of disorders of gastrointestinal motility | |
| EP0394484B1 (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| US4853406A (en) | Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides | |
| DK152044B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US4226860A (en) | Spiroindolones | |
| US3407210A (en) | Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof | |
| IE58839B1 (en) | Tricyclic dibenzo condensed derivatives and process for their preparation | |
| JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン | |
| JP3749275B2 (ja) | オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法 | |
| US5264458A (en) | Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides | |
| US4042598A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| JPS6320821B2 (no) |