JP6606287B2

JP6606287B2 - 口腔内崩壊錠添加用組成物

Info

Publication number: JP6606287B2
Application number: JP2018529889A
Authority: JP
Inventors: 陽一東山; 航伊豆井; 綾子原田; 悟荻原; 健児野沢; 広晃菊岡
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-07-27
Filing date: 2017-07-25
Publication date: 2019-11-13
Anticipated expiration: 2037-07-25
Also published as: US20190151247A1; TWI767923B; JPWO2018021265A1; WO2018021265A1; US11173122B2; TW201803555A

Description

本発明は、口腔内崩壊錠用添加剤及び口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法に関する。特に、本発明は、添加することにより、口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性と錠剤硬度を付与する口腔内崩壊錠用添加剤及び口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法に関する。

口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊し、口腔内の唾液や少量の水で服用可能な固形製剤である。このため、患者が服用しやすい口腔内崩壊錠への需要は高まりを見せている。口腔内崩壊錠は、口腔内の唾液のみ又は少量の水で約３０秒前後、もしくはそれ以下の時間で速やかに崩壊することが望まれる。

一方、口腔内崩壊錠の製造性、また患者による取扱いのために、口腔内崩壊錠には一定の硬度が要求される。したがって、口腔内崩壊錠の崩壊時間と硬度とを所定の範囲に調整する必要がある。

口腔内崩壊錠の崩壊時間と硬度とを調整するには、口腔内崩壊錠に添加する添加剤の種類や含有量を種々検討する必要がある。このような添加剤の種類及び含有量の検討には、膨大な組合せが想定されるため、莫大な労力とコストを要する。このため、予め組成を検討したプレミクス添加剤が提案されている。

例えば、特許文献１には、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、第１の糖又は糖アルコール及び水を少なくとも含んでなる水分散液を添加しながら、第２の糖又は糖アルコールの造粒を行う造粒工程を少なくとも含んでなる複合造粒物の製造方法が記載されている。特許文献１は、特許文献２に記載された錠剤の製造方法を用いた口腔内崩壊錠用の基剤を開示するものである。

特許文献３には、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される１成分以上である第二の崩壊剤成分、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程と、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該三成分中の残りの一成分を用いる第二湿式造粒工程を含む前記製造方法、更に、第四成分として結晶セルロースを含む製造方法、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含む製造方法が記載されている。

特開２０１４−０１５４５９号公報特許第５７５３６６１号公報国際公開第２０１３／１４６９１７号

特許文献１の口腔内崩壊錠用の基剤は、口腔内崩壊時間が長く、より速やかな崩壊性が求められる。また、特許文献３の崩壊性粒子組成物は、加湿条件下で保存すると、口腔内崩壊錠の厚みが大幅に増加し硬度が大幅に低下する問題があった。

本発明の一つの目的は、口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性と錠剤硬度を付与する新規な口腔内崩壊錠用添加剤及びその製造方法を提供することである。

本発明の一実施形態によると、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ただし、平均粒子径が２０μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％、平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１４％、及び平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ９０％積算粒子径が１００μｍ以下のものを除く）、クロスポビドン、結晶セルロースを含んでなること、を特徴とする、口腔内崩壊錠用添加剤が提供される。

前記口腔内崩壊錠用添加剤において、前記Ｄ−マンニトールは、平均粒子径が５０μｍ以下であってもよい。

前記口腔内崩壊錠用添加剤において、前記クロスポビドンは、平均粒子径が１００μｍ以下であってもよい。

前記口腔内崩壊錠用添加剤において、前記結晶セルロースは、嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ^３以上であってもよい。

また、本発明の一実施形態によると、前記何れかに記載の口腔内崩壊錠用添加剤と、医薬活性成分と、を含むこと、を特徴とする、口腔内崩壊錠が提供される。

また、本発明の一実施形態によると、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ただし、平均粒子径が２０μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％、平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１４％、及び平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ９０％積算粒子径が１００μｍ以下のものを除く）を水に分散して分散液を調製し、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、結晶セルロースを含む混合物に、前記分散液を噴霧しながら、造粒すること、を特徴とする、口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法が提供される。

前記口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法において、前記Ｄ−マンニトールは、平均粒子径が５０μｍ以下であってもよい。

前記口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法において、前記クロスポビドンは、平均粒子径が１００μｍ以下であってもよい。

前記口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法において、前記結晶セルロースは、嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ^３以上であってもよい。

本発明の一実施形態によると、口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性と錠剤硬度を付与する新規な口腔内崩壊錠用添加剤及びその製造方法が提供される。

本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。比較例の口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の各打圧での硬度と口腔内崩壊時間の測定結果である。本発明の一実施例に係る口腔内崩壊錠の保存前後での口腔内崩壊錠の厚み及び硬度の変化の評価結果である。

以下、本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤及びその製造方法について説明する。但し、本発明の口腔内崩壊錠用添加剤及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤は、一実施形態において、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含んでなる。ただし、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣともいう。）には、平均粒子径が２０μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％、平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１４％、及び平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ９０％積算粒子径が１００μｍ以下のものは除かれる。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度の測定方法は、第十六改正日本薬局方に基づく。置換度は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中のヒドロキシプロポキシ基を質量％で示す。平均粒子径が２０μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％、平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１４％、及び平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ９０％積算粒子径が１００μｍ以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有すると、口腔内崩壊時間が延長し、好ましくない。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は当業者に広く知られた方法であるレーザー回折法により決定される。

本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠用添加剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、平均粒子径が４５μｍ以上且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％以下であることが好ましい。

このような低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、信越化学工業株式会社のＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１及びＮＢＤ−０２２からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。各低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの物性を表１に示す。特に、ＮＢＤ−０２２は、口腔内崩壊錠の硬度を維持しつつ、２０秒以内の速やかな口腔内崩壊時間を得ることができるため、好ましい。なお、表１に、ＬＨ−３１、ＮＢＤ−０２１及びＮＢＤ−０２０は、後述する比較例として用いたため、それらの物性を参考として示す。

本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤に添加するＤ−マンニトールは、特に限定されない。一実施形態において、Ｄ−マンニトールは、平均粒子径が５０μｍ以下であることが好ましい。平均粒子径が５０μｍ以下のＤ−マンニトールとしては、例えば、三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰが挙げられるがこれに限定されるものではない。なお、Ｄ−マンニトールの平均粒子経は当業者に広く知られた方法であるレーザー回折法により決定される。

本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤に添加するクロスポビドンは、平均粒子径が１００μｍ以下であることが好ましく、平均粒子径が５０μｍ以下であることがより好ましい。平均粒子径が１００μｍ以下のクロスポビドンを用いると、口腔内崩壊錠に必要な硬度をより得やすくなり、好ましい。なお、クロスポビドンの平均粒子径は当業者に広く知られた方法であるレーザー回折法により決定される。

一実施形態において、クロスポビドンは、例えば、ＢＡＳＦのコリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。各クロスポビドンの物性を表２に示す。特に、コリドンＣＬ−Ｍは、口腔内崩壊錠の硬度を維持しつつ、速やかな口腔内崩壊時間を得ることができるため、好ましい。

一実施形態において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの含有比は、１１：２〜５：３であることが好ましい。この比率範囲の中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量を減量すると、速やかな崩壊性が得られるとともに、後述する流動層造粒に掛かる時間が短くなり、製造性が向上する。

本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤に添加する結晶セルロースは、嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ^３以上であることが好ましい。嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ^３未満の結晶セルロースは低打圧条件下ではスティッキングを生じることがあるため、嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ^３以上である結晶セルロースが好ましい。なお、結晶セルロースの嵩密度は、第十六改正日本薬局方の結晶セルロースの項に記載の嵩密度の測定方法によって決定される。

一実施形態において、結晶セルロースは、例えば、旭化成株式会社のＵＦ−７０２、ＵＦ−７１１、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−２００、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｄ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０ＪＰからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。各結晶セルロースの物性を表３に示す。特に、平均粒子径が５０μｍ且つ嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ^３のＵＦ−７１１及び平均粒子径が５０μｍ且つ嵩密度が０．２９ｇ／ｃｍ^３のＰＨ−１０１は、スティッキングを生じることなく、口腔内崩壊錠の硬度を維持することができるため、好ましい。

本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤は、上記の各添加剤のグレードと各添加剤の含有量を調整することにより、口腔内崩壊錠を所望の崩壊時間と硬度に調整することができる。本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤は、口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性と錠剤硬度を付与する新規な口腔内崩壊錠用添加剤である。

本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤と、医薬活性成分と、を含む口腔内崩壊錠を製することができる。医薬活性成分は、特に限定されず、種々の医薬活性成分を用いて口腔内崩壊錠を製することができる。口腔内崩壊錠は、本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤と、医薬活性成分と、滑沢剤を混合し、打錠することにより製造することができる。滑沢剤は特に限定されず、公知の滑沢剤を用いることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

口腔内崩壊錠には、その他の添加剤として、例えば、矯味剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、湿潤剤、増量剤、吸着剤、防湿剤、抗酸化剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤などを用いることもできる。また、口腔内崩壊錠をフィルムコートすることもできる。

（口腔内崩壊錠用添加剤の製造方法）
本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤は、流動層造粒により製造することが好ましい。特に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ただし、平均粒子径が２０μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％、平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１４％、及び平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ９０％積算粒子径が１００以下のものを除く）を水に分散した分散液を用いて流動層造粒することが好ましい。撹拌練合法を用いると、口腔内崩壊錠の硬度が著しく低下するため、好ましくない。

例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ただし、平均粒子径が２０μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％、平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１４％、及び平均粒子径が４５μｍ以下且つヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ９０％積算粒子径が１００以下のものを除く）を水（精製水）に分散して分散液を調製する。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに分散して流動層造粒すると、スティッキングが生じるため、好ましくない。Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、結晶セルロースを混合して、混合物を得る。この混合物に前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を噴霧しながら、流動層造粒することにより、本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤を製造することができる。また、本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤は、造粒物を篩により整粒することが好ましい。

（口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明に係る口腔内崩壊錠用添加剤と、医薬活性成分と、滑沢剤とを混合し、打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。また、上述したその他の添加剤を添加して混合し、口腔内崩壊錠を製造することもできる。公知の方法により、口腔内崩壊錠をフィルムコートすることもできる。

以上説明したように、本発明によると、口腔内崩壊錠に速やかな崩壊性と錠剤硬度を付与する新規な口腔内崩壊錠用添加剤及びその製造方法を提供することができる。

（実施例１）
本発明の実施例１として、口腔内崩壊錠を製造した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２２５５ｇを７４５ｍｌの精製水に分散し、分散液を調製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、Ｄ−マンニトールとして三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰ３８５ｇ、クロスポビドンとしてＢＡＳＦのコリドンＣＬ−Ｆ１０ｇ、結晶セルロースとして旭化成株式会社のＰＨ−１０１５０ｇを混合して、混合物を得た。得られた混合物に前記分散液を噴霧しながら、流動層造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤を得た。実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例１の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例１）
比較例１として、造粒液に精製水を用い、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、結晶セルロースの混合物に噴霧しながら流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様に、比較例１の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例２）
比較例２として、添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの半量を精製水に分散して造粒液を調製し、添加量の半量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、結晶セルロースの混合物に噴霧しながら流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様に、比較例２の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例３）
比較例３として、結晶セルロースを精製水に分散して造粒液を調製し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、クロスポビドンの混合物に噴霧しながら流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様に、比較例３の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例４）
比較例４として、添加する結晶セルロースの半量を精製水に分散して造粒液を調製し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、添加量の半量の結晶セルロースの混合物に噴霧しながら流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様に、比較例４の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例５）
比較例５として、クロスポビドンを精製水に分散して造粒液を調製し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースの混合物に噴霧しながら流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様に、比較例５の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例１及び比較例１〜５の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。

（硬度）
実施例１及び比較例１〜５の口腔内崩壊錠について、錠剤硬度計（DC-50、岡田精工）を用いて錠剤の硬度を測定し、３錠の測定値の平均値を算出した。

（口腔内崩壊時間）
実施例１及び比較例１〜５の口腔内崩壊錠について、官能試験による口腔内崩壊時間を測定した。

３つの打圧で打錠した実施例１及び比較例１〜５の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図１に示す。図１の結果から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース全量を分散液として流動層造粒した実施例１の口腔内崩壊錠は、打圧に応じた硬度が得られ、成形性に優れることが明らかとなった。

（マンニトールのグレードの検討）
マンニトールのグレードが口腔内崩壊錠に与える影響について検討した。

（比較例６）
比較例６の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、マンニトールをROQUETTE PHARMAのペアリトール（登録商標）Ｃ１００に変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例６の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例７）
比較例７の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、マンニトールを三菱商事フードテック株式会社のマンニットＱに変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例７の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例１及び比較例６〜７の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例１及び比較例６〜７の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図２に示す。なお、図２の測定結果は、それぞれ５錠の平均値である。図２から、実施例１の口腔内崩壊錠は打圧を高くしても優れた崩壊性を示すことが明らかとなった。一方、比較例６〜７の口腔内崩壊錠では、口腔内崩壊時間が４０秒以上に遅延した。

（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのグレードの検討）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのグレードが口腔内崩壊錠に与える影響について検討した。

（実施例２）
実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、別ロットの実施例２の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例３）
実施例３の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを信越化学工業株式会社のＬＨ−２１に変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例３の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例４）
実施例４の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを信越化学工業株式会社のＬＨ−Ｂ１に変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例４の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例８）
比較例８の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを信越化学工業株式会社のＬＨ−３１に変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例８の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例９）
比較例９の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２１に変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例９の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例２〜４及び比較例８〜９の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例２〜４及び比較例８〜９の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図３に示す。図３の結果から、実施例２の口腔内崩壊錠は打圧に応じた硬度が得られるとともに、最も優れた崩壊性を示すことが明らかとなった。また、実施例３及び４の口腔内崩壊錠についても、打圧に応じた硬度が得られるとともに、優れた崩壊性を示すことが明らかとなった。一方、比較例８〜９の口腔内崩壊錠では、１２ｋＮで打錠すると、口腔内崩壊時間が３０秒よりも遅延することが明らかとなった。

なお、本実施例の分散液濃度では、ＬＨ−１１、ＬＨ−２２では、流動層造粒装置のスプレーノズルが詰まってしまい、これらのグレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合には、分散液濃度を変更する必要が有ることが明らかとなった。また、ＮＢＤ−０２０では嵩密度が小さすぎるため、充填不良により打錠できないことが明らかとなった。

（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンの含有量比の検討）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンの含有量比が口腔内崩壊錠に与える影響について検討した。

（実施例５）
実施例５の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、Ｄ−マンニトールを３８０ｇ、更には低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの割合が１１：３となるように、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５５ｇ、クロスポビドンを１５ｇに変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例５の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例６）
実施例６の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、Ｄ−マンニトールを３９５ｇ、更には低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの割合が８：３となるように、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ、クロスポビドンを１５ｇに変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例６の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例７）
実施例７の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、Ｄ−マンニトールを４００ｇ、更には低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの割合が８：２となるように、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ、クロスポビドンを１０ｇに変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例７の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例８）
実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、Ｄ−マンニトールを４１０ｇ、更には低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの割合が５：３となるように、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを２５ｇ、クロスポビドンを１５ｇに変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例８の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例９）
実施例９の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例１の口腔内崩壊錠用添加剤において、Ｄ−マンニトールを４１５ｇ、更には低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの割合が５：２となるように、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを２５ｇ、クロスポビドンを１０ｇに変更したこと以外は、実施例１の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例９の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例２及び５〜９の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例２及び５〜９の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図４に示す。図４の結果から、何れの口腔内崩壊錠でも、十分な硬度と、３０秒以下の速やかな口腔内崩壊時間が得られることが明らかとなった。また、クロスポビドンに対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量を減量すると、口腔内崩壊時間が短くなることが明らかとなった。一方、クロスポビドンに対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量を増量すると、口腔内崩壊錠の硬度を高められる。本発明に係る口腔内崩壊錠は、クロスポビドンに対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量を調整することにより、口腔内崩壊時間と硬度を任意に調整することができる。

（結晶セルロースのグレードの検討）
結晶セルロースのグレードが口腔内崩壊錠に与える影響について検討した。

（実施例１０）
実施例１０の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤において、結晶セルロースを旭化成株式会社のＵＦ−７１１に変更したこと以外は、実施例８の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例１０の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例１０）
比較例１０の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤において、結晶セルロースを旭化成株式会社のＫＧ−１０００に変更したこと以外は、実施例８の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例１０の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例１１）
比較例１１の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤において、結晶セルロースを旭化成株式会社のＫＧ−８０２に変更したこと以外は、実施例８の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例１１の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例８、１０及び比較例１０〜１１の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例８、１０及び比較例１０〜１１の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図５に示す。なお、図５の測定結果は、それぞれ５錠の平均値である。図５の結果から、実施例８及び１０の口腔内崩壊錠では、十分な硬度が得られることが明らかとなった。しかし、比較例１０〜１１の口腔内崩壊錠では、６ｋＮで打錠した場合、スティッキングが生じ、打錠前の粉末の流動性も悪いことが明らかとなった。

（クロスポビドンのグレードの検討）
クロスポビドンのグレードが口腔内崩壊錠に与える影響について検討した。

（実施例１１）
実施例１１の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤において、クロスポビドンをＢＡＳＦのコリドンＣＬ−ＳＦに変更したこと以外は、実施例８の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例１１の口腔内崩壊錠を製した。

（実施例１２）
実施例１２の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤において、クロスポビドンをＢＡＳＦのコリドンＣＬ−Ｍに変更したこと以外は、実施例８の口腔内崩壊錠と同様の方法により、実施例１２の口腔内崩壊錠を製した。

（比較例１２）
比較例１２の口腔内崩壊錠用添加剤として、実施例８の口腔内崩壊錠用添加剤において、クロスポビドンをＢＡＳＦのコリドンＣＬに変更したこと以外は、実施例８の口腔内崩壊錠と同様の方法により、比較例１２の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例８、１１〜１２及び比較例１２の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例８、１１〜１２及び比較例１２の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図５に示す。なお、図５の測定結果は、それぞれ５錠の平均値である。図５の結果から、実施例８、１１〜１２の口腔内崩壊錠は打圧に応じて十分な硬度を得られることが明らかとなった。一方、比較例１２の口腔内崩壊錠では、十分な硬度を得られないことが明らかとなった。

（製造方法の比較）
上述した実施例以外の他の製造方法についても検討した。

（比較例１３）
比較例１３として、分散液の溶媒としてエタノールを一部用いて口腔内崩壊錠を製造した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２２２５ｇを３５０ｍｌのエタノール：精製水＝８：２の混液に分散し、分散液を調製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、Ｄ−マンニトールとして三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰ４１０ｇ、クロスポビドンとしてＢＡＳＦのコリドンＣＬ−Ｆ１５ｇ、結晶セルロースとして旭化成株式会社のＰＨ−１０１５０ｇを混合して、混合物を得た。得られた混合物に前記分散液を噴霧しながら、流動層造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、比較例１３の口腔内崩壊錠用添加剤を得た。比較例１３の口腔内崩壊錠用添加剤にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１３の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例１４）
撹拌練合により比較例１４の口腔内崩壊錠用添加剤を得た。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例８及び比較例１３〜１４の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例８及び比較例１３〜１４の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図６に示す。図６の測定結果から、実施例８の口腔内崩壊錠は打圧に応じて十分な硬度を得られることが明らかとなった。一方、比較例１３の口腔内崩壊錠用添加剤では打錠することができなかった。また、撹拌練合による比較例１４の口腔内崩壊錠では、十分な硬度を得ることができなかった。

（崩壊剤の検討）
クロスポビドン以外の崩壊剤について検討した。

（比較例１５）
比較例１５として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２２２５ｇを３５０ｍｌの精製水に分散し、分散液を調製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、Ｄ−マンニトールとして三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰ４１０ｇと、崩壊剤として旭化成株式会社の部分アルファ化デンプンＰＣＳ１５ｇ、結晶セルロースとして旭化成株式会社のＰＨ−１０１５０ｇの混合物に前記分散液を噴霧しながら、流動層造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、比較例１５の口腔内崩壊錠用添加剤を得た。比較例１５の口腔内崩壊錠用添加剤にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１５の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例１６）
比較例１６として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２２２５ｇを３５０ｍｌの精製水に分散し、分散液を調製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、Ｄ−マンニトールとして三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰ４１０ｇと、崩壊剤として五徳薬品株式会社のカルメロースＮＳ３００１５ｇ、結晶セルロースとして旭化成株式会社のＰＨ−１０１５０ｇの混合物に前記分散液を噴霧しながら、流動層造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、比較例１６の口腔内崩壊錠用添加剤を得た。比較例１６の口腔内崩壊錠用添加剤にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１６の口腔内崩壊錠を得た。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例８及び比較例１５〜１６の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例８及び比較例１５〜１６の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図７に示す。図７の測定結果から、実施例８の口腔内崩壊錠は打圧に応じて十分な硬度を得られることが明らかとなった。一方、比較例１５の口腔内崩壊錠用添加剤では十分な硬度を得ることができなかった。また、比較例１６の口腔内崩壊錠ではスティッキングが生じた。

（比較例１７）
比較例１７として、特許文献２の実施例１に準じて口腔内崩壊錠を製造した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２０２５ｇを３５０ｍｌの精製水に分散し、分散液を調製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、Ｄ−マンニトールとして三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰ４７５ｇに前記分散液を噴霧しながら、流動層造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、比較例１７の口腔内崩壊錠用添加剤を得た。比較例１７の口腔内崩壊錠用添加剤にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１７の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例１８）
比較例１８として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして信越化学工業株式会社のＮＢＤ−０２２に変更したこと以外は、比較例１７と同様の方法により、比較例１８の口腔内崩壊錠を製した。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、比較例１７及び１８の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した比較例１７及び１８の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図８に示す。図８の測定結果から、比較例１７の口腔内崩壊錠では、十分な硬度と速やかな口腔内崩壊時間を得ることができなかった。また、比較例１８の結果より、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのグレードを変更するのみでは口腔内崩壊錠の十分な硬度を得ることはできなかった。したがって、上述したような種々の添加剤の検討が必要であることが明らかである。

（従来技術のプレミクス添加剤との比較）
従来技術のプレミクス添加剤を用いて口腔内崩壊錠を製して、比較を行った。

（比較例１９）
比較例１９の口腔内崩壊錠用添加剤としてダイセルファインケム株式会社のGRANFILLER-D（登録商標）を用い、口腔内崩壊錠を製造した。比較例１９の口腔内崩壊錠用添加剤５００ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１９の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例２０）
比較例２０の口腔内崩壊錠用添加剤としてSPI PharmaのPharmaburst（登録商標）を用い、口腔内崩壊錠を製造した。比較例２０の口腔内崩壊錠用添加剤５００ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例２０の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例２１）
比較例２１の口腔内崩壊錠用添加剤としてパウレック産業株式会社のSmart EX（登録商標）を用い、口腔内崩壊錠を製造した。比較例２１の口腔内崩壊錠用添加剤５００ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例２１の口腔内崩壊錠を得た。

（比較例２２）
比較例２２の口腔内崩壊錠用添加剤としてメルクのパーテック（登録商標）ＯＤＴを用い、口腔内崩壊錠を製造した。比較例２２の口腔内崩壊錠用添加剤５００ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）５ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例２２の口腔内崩壊錠を得た。

打圧を６ｋＮ、９ｋＮ及び１２ｋＮとして、実施例１２及び比較例１９〜２２の口腔内崩壊錠をそれぞれ製した。３つの打圧で打錠した実施例１２及び比較例１９〜２２の口腔内崩壊錠について、各打圧での硬度と口腔内崩壊時間を測定した結果を図９に示す。図９の測定結果より、実施例１２の口腔内崩壊錠は、比較例２１〜２２の口腔内崩壊錠と比較して、十分な硬度と、３０秒以下の速やかな崩壊時間を示した。また、実施例１２の口腔内崩壊錠は、比較例１９〜２０の口腔内崩壊錠と同等以上の十分な硬度と優れた崩壊性を示した。

（耐湿性の評価）
打圧を９ｋＮとして、実施例８及び比較例１９〜２０の口腔内崩壊錠を製した。実施例８及び比較例１９〜２０の口腔内崩壊錠を２５℃、湿度７５％で１週間保存し、保存前後での口腔内崩壊錠の厚み及び硬度の変化を評価した。図１０に、実施例８及び比較例１９〜２０の口腔内崩壊錠の厚み及び硬度の保存前後での変化量を示す。

図１０の結果から、比較例１９及び２０の口腔内崩壊錠では、多湿条件下での保存により厚みの大幅な増加、大幅な硬度低下が認められた。一方、実施例８の口腔内崩壊錠では、比較例１９及び２０の口腔内崩壊錠に比して、保存後の厚みの増加及び硬度低下が大幅に抑制された。図９に示したように、実施例８の口腔内崩壊錠は、比較例１９及び２０の口腔内崩壊錠と同等以上の硬度及び口腔内崩壊時間を示すとともに、実施例８の口腔内崩壊錠は、耐湿性にも優れた口腔内崩壊錠を実現することが明らかとなった。

Claims

Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、平均粒子径が１００μｍ以下であるクロスポビドン、嵩密度が０．２２ｇ／ｃｍ³以上である結晶セルロースを含み、
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ平均粒子径が４５μｍ且つ９０％積算粒子径が１３５μｍ、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が１１％且つ平均粒子径が５５μｍ且つ９０％積算粒子径が１２５μｍ、及びヒドロキシプロポキシ基の置換度が８％且つ平均粒子径が４５μｍ且つ９０％積算粒子径が１００μｍのものから選択され、
前記Ｄ−マンニトールは、噴霧乾燥により製造されたＤ−マンニトールを含まず、且つδ型Ｄ−マンニトールを含まないこと、を特徴とする、口腔内崩壊錠用添加剤。
前記Ｄ−マンニトールは、平均粒子径が５０μｍ以下であること、を含むことを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用添加剤。
前記クロスポビドンは、平均粒子径が５０μｍ以下であること、を特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用添加剤。
請求項１乃至３の何れか一に記載の口腔内崩壊錠用添加剤と、医薬活性成分と、を含むこと、を特徴とする、口腔内崩壊錠。