JP5996633B2 - 酸型カルボキシメチルセルロースを含む崩壊性粒子組成物の製造方法、並びに、該組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は、酸型カルボキシメチルセルロースを含み多段階の造粒プロセスで製造することが出来る崩壊性粒子組成物及びその製造方法、並びにその組成物を含む口腔内崩壊錠剤等に関する。
これまでに、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが安全に服用でき、また水なしで容易に服用できる利便性の高い形態として、口腔内崩壊錠剤が開発されてきた。口腔内崩壊錠剤は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化等が生じないような充分な破壊強度（錠剤硬度）を有すると共に、口腔内で速やかに崩壊するような優れた崩壊性（崩壊時間）を有していることが重要である。
また、錠剤の製造時においては、優れた成形性が求められる。ここでいう成形性とは、打錠圧縮力とこれに対し得られる錠剤硬度との関係のことである。高い打錠圧縮力が必要とされる製法は、打錠装置の性能上の制約、生産性の低下、錠剤に含まれるコーティング微粒子の機能低下などが問題となりうるため、錠剤を構成する粒子あるいは粒子組成物が優れた成形性、すなわち同一の打錠圧縮力でより高い錠剤硬度が得られるか、あるいはより低い打錠圧縮力で同一の錠剤硬度を達成できるような性質を有することも重要である。
ここで、錠剤硬度と崩壊性とは互いに反する性質であって、一般に硬度を大きくするために成型圧を大きくすると崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするために成型圧を小さくすると硬度が小さくなる傾向がある。このために、この２つの性質の両立、または２つの性質の間の最適なバランスを達成すべく、様々な技術が開発されてきた。
更に、錠剤を構成する粒子あるいは粒子組成物に優れた成形性を賦与すべく、粒子の成分や造粒方法などが検討されてきた。
又、酸型カルボキシメチルセルロースは、別名、「カルメロース」と称されるセルロース誘導体であって、水を加えると膨潤するがほとんど粘稠性のない懸濁液となる性質を持ち、基剤、結合剤、賦形剤又は崩壊剤として、口腔内崩壊錠剤の成分として使用されている。
又、結晶セルロースは繊維性植物から得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合して精製して得られる、白色の粉末状で水には溶けない物質である。味は無く、化学的に不活性であるために薬物と混合しても変化がなく、医薬品添加物、特に、錠剤を調剤する際の賦形剤、結合剤又は崩壊剤等の用途に使用される。更に、医薬品以外には、乳化安定剤等として化粧品及び乳製品等に使用される。
例えば、特許文献１には、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる崩壊性粒子組成物が記載されている。かかる組成物の特徴はマンニトール粒子中にキシリトールが固体分散してなる複合粒子を形成し、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースがその複合粒子中に分散していることである。該崩壊性粒子組成物は、これらの各成分を水性媒体に分散させた分散液を噴霧造粒するか、又は、マンニトール等の担体に噴霧することによって製造される。
また、特許文献２には、有効成分および全体に対して１０％(w/w)以上のカルボキシメチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。該口腔内崩壊錠は各成分を混合した後に、打錠機で調製されている。
更に、特許文献３には、薬効成分であるロラタジンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。該製造方法は２段階の造粒工程を行うことであって、第１造粒工程ではロラタジンと結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤を造粒し、第２造粒工程では、第１造粒工程で得られた造粒物を、第１造粒工程と同様の結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤と共に更に造粒することを特徴とする。崩壊剤の一例としてカルメロースが挙げられている。
更に、特許文献４には、口腔内崩壊錠剤の製造方法が記載されている。該製造方法は、賦形剤と薬物との混合物に、水溶性であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含む造粒物Ａを得るステップと、賦形剤に同様な崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含まない造粒物Ｂを得るステップ、及び、こうして得られた造粒物Ａ及び造粒物Ｂを圧縮成形するステップを含む。
本発明が解決しようとする課題は、酸型カルボキシメチルセルロースを崩壊剤成分として含む崩壊性粒子組成物であって、該組成物が添加された口腔内崩壊錠剤に優れた錠剤硬度と崩壊性を賦与することが出来、さらには、錠剤製造時において実用的でかつ比較的低い打錠圧縮力でも十分な錠剤硬度が得られる優れた成形性をも賦与する、該組成物及びその製造方法等を提供することである。
又、従来の技術では、崩壊性粒子組成物および該組成物を含む口腔内崩壊剤を製造するときに、結晶セルロースを賦形剤として添加すると錠剤硬度は増大するが崩壊性は減少する（崩壊時間が長くなる）、という問題点が見られた。
従って、本発明の更なる目的はこのような問題点を解決することであり、結晶セルロースを添加しても、崩壊性を維持しつつ（崩壊時間が短いまま）錠剤硬度を高めることのできる、崩壊性粒子組成物の製造方法及び該製造方法で得られる崩壊性粒子組成物、並びに、該組成物を含む口腔内崩壊錠剤等を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、その他の第二の崩壊剤成分、及び、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物を製造する際に、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程と、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含む方法で製造することによって、これら三成分を一緒に使用して一つの工程で造粒する方法と比べて、同じ成分からなる崩壊性粒子組成物であるにもかかわらず、より優れた錠剤硬度と崩壊性、もしくは実質的に崩壊時間を延長させること無くより高い錠剤高度を賦与する崩壊性粒子組成物を製造することが出来ること、かつ錠剤製造時においては該組成物がより高い成形性を示すことを見出した。
更に、こうして製造される崩壊性粒子組成物に、第四の成分として結晶セルロースを加えることによって、十分な崩壊性を維持しつつ、より高い錠剤硬度を有する崩壊性粒子組成物を製造することができ、又、この崩壊性粒子組成物と薬剤を混合して製造される口腔内崩壊錠剤に優れた錠剤硬度と崩壊性が賦与されることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
［態様１］
酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、及び、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様２］
更に、第四成分として結晶セルロースを含む態様１記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該四成分の中の任意の二もしくは三成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該四成分の中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一もしくは二成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様３］
更に、第四成分として結晶セルロースを含む態様１記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であって、結晶セルロース以外の該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程、及び、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様４］
四成分の中のいずれの成分も一つの造粒工程においてのみ用いられることを特徴とする、態様１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様５］
該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分のみを用いる第二湿式造粒工程を含む、態様４記載の崩壊性粒子組成物の製造方法。
［態様６］第二の崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される１成分以上である、求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様７］賦形剤が糖又は糖アルコールである、１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様８］第一及び第二の湿式造粒工程が流動層造粒法で行われる、１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様９］第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤とを用いて第一湿式造粒工程が行われる、態様１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様１０］噴霧液が水または崩壊性粒子組成物の成分を１０％未満で溶解させた水溶液である、態様１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様１１］態様１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法で得られた崩壊性粒子組成物。
［態様１２］態様１１に記載の崩壊性粒子組成物、及び、薬効成分を含む、口腔内崩壊錠剤。
［態様１３］硬度が４５〜１００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）である、態様１２記載の口腔内崩壊錠剤。
［態様１４］硬度が５０〜１００（Ｎ）、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）、及び、口腔内崩壊時間が１０〜３０（秒）である、態様１３記載の口腔内崩壊錠剤。
［態様１］
酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、及び、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様２］
更に、第四成分として結晶セルロースを含む態様１記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該四成分の中の任意の二もしくは三成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該四成分の中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一もしくは二成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様３］
更に、第四成分として結晶セルロースを含む態様１記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であって、結晶セルロース以外の該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程、及び、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様４］
四成分の中のいずれの成分も一つの造粒工程においてのみ用いられることを特徴とする、態様１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様５］
該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分のみを用いる第二湿式造粒工程を含む、態様４記載の崩壊性粒子組成物の製造方法。
［態様６］第二の崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される１成分以上である、求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様７］賦形剤が糖又は糖アルコールである、１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様８］第一及び第二の湿式造粒工程が流動層造粒法で行われる、１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様９］第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤とを用いて第一湿式造粒工程が行われる、態様１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様１０］噴霧液が水または崩壊性粒子組成物の成分を１０％未満で溶解させた水溶液である、態様１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様１１］態様１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法で得られた崩壊性粒子組成物。
［態様１２］態様１１に記載の崩壊性粒子組成物、及び、薬効成分を含む、口腔内崩壊錠剤。
［態様１３］硬度が４５〜１００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）である、態様１２記載の口腔内崩壊錠剤。
［態様１４］硬度が５０〜１００（Ｎ）、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）、及び、口腔内崩壊時間が１０〜３０（秒）である、態様１３記載の口腔内崩壊錠剤。
本発明の酸型カルボキシメチルセルロースを崩壊剤成分として含む崩壊性粒子組成物を配合することによって、口腔内崩壊錠剤に求められる優れた錠剤硬度と崩壊性を賦与することが出来、かつ錠剤製造時には優れた成形性をもたらす。
更に、結晶セルロースを崩壊性粒子組成物に配合することによって、口腔内崩壊錠剤に求められる、優れた錠剤硬度と崩壊性を賦与することが出来、かつ錠剤製造時には優れた成形性をもたらす。このような効果は従来技術からは予想外の顕著なものである。
本発明は、（１）酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、及び、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法（本発明の第一の方法）であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法に係る。
本発明は、更に、上記の三つの成分に加えて第四成分として結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物の製造方法に係る。該方法にあっては、以下の２つの態様をとることが出来る。
（２）該四成分の中の任意の二もしくは三成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該四成分の中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一もしくは二成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、崩壊性粒子組成物の製造方法（本発明の第二の方法）；及び
（３）結晶セルロース以外の該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程、及び、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含むことを特徴とする、崩壊性粒子組成物の製造方法（本発明の第三の方法）。
（２）該四成分の中の任意の二もしくは三成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該四成分の中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一もしくは二成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、崩壊性粒子組成物の製造方法（本発明の第二の方法）；及び
（３）結晶セルロース以外の該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程、及び、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含むことを特徴とする、崩壊性粒子組成物の製造方法（本発明の第三の方法）。
尚、上記四成分の中のいずれの成分も一つの造粒工程においてのみ用いても良い。例えば、第二湿式造粒工程において、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの成分のみを用いることが出来る。或いは、一つの成分を複数の造粒工程で用いることも出来る。例えば、結晶セルロース等の各成分を第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程の両方の工程において使用することも可能である。
錠剤等の崩壊機構としては、「Wicking」、「Swelling」、「Deformation」及び「Repulsion」の４つが提唱されている。この中で、Wickingとは錠剤中に含まれる崩壊剤などの成分を介して水分が浸透する結果、錠剤に含まれる各粒子間の結合力が弱まって進行する崩壊機構である。このようなWickingを促進する効果が高い崩壊剤の代表例として酸型カルボキシメチルセルロースが知られている。又、Swellingとは、崩壊剤に水が浸透する結果、崩壊剤自体が膨潤して進行する崩壊機構である。
本発明の崩壊性粒子組成物に含まれる第一の崩壊剤成分である酸型カルボキシメチルセルロースは、カルメロースと称される物質であり、医薬品添加剤として使用されている。酸型カルボキシメチルセルロースと同様に、例えばカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物はいずれも水に不溶性であり錠剤等に崩壊剤として用いられる。一方、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩は水溶性であり結合剤等の目的で用いられる。尚、カルボキシメチルセルロースの塩がカルメロースと記載される場合もある。
本発明の崩壊性粒子組成物の第二の崩壊剤成分としては、酸型カルボキシメチルセルロース以外の当業者に公知の任意の崩壊剤を用いることができる。しかしながら、上記に示したような異なる崩壊機構の複合的効果を得るために、Wicking以外の機構、例えば、Swellingを促進する効果に優れた崩壊剤を第二の崩壊剤成分として使用することが好ましい。このような崩壊剤の好適例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び、スターチ等を挙げることが出来る。尚、クロスポビドンは１−ビニルー２−ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である
この中でも、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される一つ又は２つ以上の任意の組合わせが好ましい。
本発明の崩壊性粒子組成物には、第三の成分として、当業者に賦形剤として公知の任意の化合物が含まれる。その代表例として、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ−グルチトール（マルチトール）、キシリトール、トレハロース、ラクトース及びマルトース等の糖又は糖アルコールを挙げることが出来る。更に、好適例として、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ソルビトール、及びＤ−グルチトール（マルチトール）を挙げることが出来る。賦形剤としてはこれらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。更に、本発明の第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程の夫々において賦形剤が使用される場合に、それらは互いに同じ種類（同じ組み合わせ）又は別の種類（別の組み合わせ）であっても良い。
本発明方法で製造される崩壊性粒子組成物は、更に、第四の成分として、当業者に公知の結晶セルロースが含むことが出来る。その代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができる。
更に、本発明の崩壊性粒子組成物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の三つ又は四つの成分による本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、流動化剤、無機賦形剤、甘味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。
本発明の崩壊性粒子組成物における各成分の配合量は各成分の種類、崩壊性粒子組成物の使用対象である薬効成分の種類及び用途、最終製品である口腔内崩壊錠剤の用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。通常、崩壊性粒子組成物全重量に対して、第一の崩壊剤成分は１０〜５０重量％、第二の崩壊剤成分は １〜２０重量％、第四の成分である結晶セルロースは１〜４０重量％及び、賦形剤は３０〜８９重量％の範囲である。
本発明の崩壊性粒子組成物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０〜２００ミクロン、例えば、５０〜１５０ミクロン、（２）水分：０．５〜６重量％、例えば、０．５〜３重量％。
（１）平均粒子径：５０〜２００ミクロン、例えば、５０〜１５０ミクロン、（２）水分：０．５〜６重量％、例えば、０．５〜３重量％。
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。尚、本願明細書中、「Ｒ」は曲率半径を意味する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。尚、本願明細書中、「Ｒ」は曲率半径を意味する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
本発明の各方法において、第一及び第二の造粒工程は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒法で行われる。湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
酸型カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤は親水性であるため、湿式造粒により、水の存在下にて撹拌などの物理的な力を加える操作を行うことによって、乾燥粉末時の凝集状態から、粒子がより分散した状態となる。水噴霧による分散化と乾燥を行う流動層造粒、噴霧乾燥、転動造粒、及び撹拌造粒などは、分散を最も容易に行うことができ、乾燥速度が速いので、これらの方法が好ましい。
この中で、流動層造粒法は粉体を温風で吹き上げながら、水又は結合剤を含む水溶液等を噴霧して行う造粒法であり、噴霧条件等の調節が容易であること等から、最も好ましい方法である。
本発明の方法における第一湿式造粒工程において、結晶セルロース以外の該三つの成分の中のいずれの二種類の成分を用いるかは、それらの種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。例えば、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤とを用いて第一湿式造粒工程が行なうことが出来る。
例えば、第一の方法における具体的な態様としては、（１）第一湿式造粒工程において、第一の崩壊剤成分（又は第二の崩壊剤成分）と賦形剤の二成分を用い、第二湿式造粒工程において第二の崩壊剤成分（又は第一の崩壊剤成分）を用いる方法（実施例１、３及び４）；（２）第一湿式造粒工程において、第一の崩壊剤成分と第二の崩壊剤成分の二成分を用い、第二湿式造粒工程において賦形剤を用いる方法（実施例２）；及び、（３）第一湿式造粒工程において、第一の崩壊剤成分（又は第二の崩壊剤成分）と賦形剤の二成分を用い、第二湿式造粒工程において第二の崩壊剤成分（又は第一の崩壊剤成分）と賦形剤の二成分を用いる方法（実施例５〜７）等を挙げることができる。
更に、本発明の第二の方法においては、結晶セルロースを第一湿式造粒工程又は第二湿式造粒工程の少なくともいずれかの工程においてその他の成分と混合して造粒物を製造する。例えば、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと、賦形剤、及び結晶セルロースとを用いて第一湿式造粒工程を行ない、更に第二湿式造粒工程においてもう一方の崩壊剤成分を添加することが出来る。或いは、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤を用いて第一湿式造粒工程が行ない、更に第二湿式造粒工程において、結晶セルロースと及びもう一方の崩壊剤成分を添加することが出来る。
又、本発明の第三の方法においても、第一湿式造粒工程において、結晶セルロース以外の該三つの成分の中のいずれの二種類の成分を用いるかは、それらの種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。例えば、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤とを用いて第一湿式造粒工程が行なうことが出来る。
なお、本発明の崩壊性粒子組成物に適宜含まれ得る、上記の四つの成分以外の当業者に公知の各種の任意成分は、第一及び／又は第二湿式造粒工程で適宜添加することが出来る。或いは、第三工程以降の適当な造粒工程において、これら任意成分を添加混合することも可能である。
更に、第一及び第二の各湿式造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
流動層造粒法による第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程のいずれにおいても、噴霧液の媒体としては、例えば水、エタノール、メタノール、アセトン等の医薬品や食品に許容される溶媒を挙げることができる。或いは、噴霧液として、該崩壊性粒子組成物の成分を１０％未満で溶解させた水溶液などが挙げられるが、特に水または該水溶液が好ましい。
更に、本発明は、上記の本発明の製造方法で得られた崩壊性粒子組成物、並びに、該崩壊性粒子組成物及び薬効成分を含む口腔内崩壊錠剤にも係る。この口腔内崩壊錠剤は、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、崩壊性粒子組成物、薬効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような口腔内崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。
既に記載したように、本発明の口腔内崩壊錠剤は優れた錠剤硬度と崩壊性を有するものである。好ましい値として、硬度が４５〜１００（Ｎ）、好ましくは５０〜１５０（Ｎ）、より好ましくは７０〜１５０（Ｎ）、更に好ましくは８０〜１５０（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）、より好ましくは１０ 〜２４（秒）、更に好ましくは、１０ 〜２０（秒）及び、口腔内崩壊時間が１０〜３０（秒）、より好ましくは、１０〜２１（秒）であることを特徴とする。
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
［硬度および崩壊性試験の評価］
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間及び口腔内崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表１から表６に示す。
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間及び口腔内崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表１から表６に示す。
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定した。
硬度 ：木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（ｋｇｆ）を測定し、以下の式に従って硬度を求めた。
硬度（N）＝測定硬度（ｋｇｆ）×９．８
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（NT-4HF、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
硬度 ：木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（ｋｇｆ）を測定し、以下の式に従って硬度を求めた。
硬度（N）＝測定硬度（ｋｇｆ）×９．８
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（NT-4HF、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
口腔内崩壊時間：錠剤１錠を口腔内に含み、力を加えないように舌と上顎で挟んだ状態を保って、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。成人男女４名が３回ずつ実施し、その平均値を測定結果とした。
本発明の第一の方法
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）１００ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを８ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５部に、ステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）０．５部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７０ミクロン、（２）水分：１．４重量％。
第一湿式造粒工程として、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇを添加し、精製水３００ｇを１８ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９８ミクロン、（２）水分：０．９４重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）１００ｇを添加し、精製水３００ｇを２４ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７３ミクロン、（２）水分：１．１重量％。
［比較例１］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって、一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって、一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例２］
精製水２４０ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧すること以外は、比較例１と同様の条件で造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
精製水２４０ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧すること以外は、比較例１と同様の条件で造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３７０ｇおよびエリスリトール５ｇとし、その他は実施例１と同様の条件で造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお造粒物は以下の物性値を有していた。（１）粒子径：９０ミクロン、（２）水分：１．３重量％。
［比較例Ａ］
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３７０ｇおよびエリスリトール５ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３７０ｇおよびエリスリトール５ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１の第一湿式造粒工程におけるD-マンニトールの量を３５６ｇとし、更に第二湿式造粒工程においてトレハロース１９ｇ及びクロスポビドン２０ｇを用いた以外は実施例１と同様の条件で造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお造粒物は以下の物性値を有していた。（１）粒子径：１４１ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
［比較例Ｂ］
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３５６ｇおよびトレハロース１９ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３５６ｇおよびトレハロース１９ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１の第一湿式造粒工程におけるD-マンニトールの量を３００ｇとし、更に第二湿式造粒工程においてマルチトール７５ｇ及びクロスポビドン２０ｇを用いた以外は実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお造粒物は以下の物性値を有していた。（１）粒子径：１４３ミクロン、（２）水分：１．６％。
［比較例Ｃ］
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３００ｇおよびマルチトール７５ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３００ｇおよびマルチトール７５ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１の第一湿式造粒工程におけるD-マンニトールの量を３５６ｇとし、更に第二湿式造粒工程においてソルビトール１９ｇ及びクロスポビドン２０ｇを用いた以外は実施例１と同様の条件で造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお造粒物は以下の物性値を有していた。（１）粒子径：１８８ミクロン、（２）水分：１．９％。
［比較例Ｄ］
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３５６ｇおよびソルビトール１９ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１のD-マンニトール３７５ｇの代わりにD-マンニトール３５６ｇおよびソルビトール１９ｇとし、その他は比較例１と同様の条件で一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例１と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、R６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
なお、実施例１、実施例２、実施例３の方法で得られた崩壊性粒子組成物を、打錠圧縮力８．３KNにおいて、その他の条件は各実施例の記載と同様の方法で打錠した場合、得られた錠剤について、表１の場合と同様の方法によって硬度と水中崩壊時間を測定した結果は、表２に示すとおりであった。
更に、実施例３〜７及びそれに対応する比較例Ａ〜Ｄの方法で得られた崩壊性粒子組成物を、打錠圧縮力８．３KNにおいて、その他の条件は各実施例の記載と同様の方法で打錠した場合、得られた錠剤について、表１の場合と同様の方法によって硬度と水中崩壊時間を測定した結果は、表３に示すとおりであった。
表１〜表３に示された結果から、実施例１〜７において、第一湿式造粒工程と第二湿式造粒工程を含む二段階の湿式造粒工程を含む本発明の方法で製造された造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を用いて得られた錠剤は、第一湿式造粒工程において、第一の崩壊剤成分、第二の崩壊剤成分及び賦形剤の中のいずれの二種類の成分を用いるかに関らず、従来の各成分を一緒に使用して一つの工程で造粒する方法で製造された造粒物を用いて得られた錠剤と比較して、より優れた錠剤硬度と崩壊性を有しており、更に、より小さな打錠圧縮力で高い錠剤硬度が得られる優れた成形性を有していることが実証された。
本発明の第二の方法
（崩壊性粒子組成物の製造）
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９３ミクロン、（２）水分：２．３重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９３ミクロン、（２）水分：２．３重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造）
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２２７ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９３ミクロン、（２）水分：１．８重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２２７ｇを２４ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９３ミクロン、（２）水分：１．８重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造）
実施例８の第一湿式造粒工程におけるＤ−マンニトールの量を２５５ｇ、結晶セルロースの量を１２５ｇとし、その他は実施例８と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８７ミクロン、（２）水分：２．２重量％。
実施例８の第一湿式造粒工程におけるＤ−マンニトールの量を２５５ｇ、結晶セルロースの量を１２５ｇとし、その他は実施例８と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８７ミクロン、（２）水分：２．２重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造）
実施例８の第一湿式造粒工程におけるＤ−マンニトールの量を２７０ｇ、さらに第二湿式造粒工程においてクロスポビドンの量を５０ｇとし、その他は実施例８と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１００ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
実施例８の第一湿式造粒工程におけるＤ−マンニトールの量を２７０ｇ、さらに第二湿式造粒工程においてクロスポビドンの量を５０ｇとし、その他は実施例８と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠した。直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１００ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造）
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水１７９ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇを添加し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８１ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水１７９ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇを添加し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８１ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造）
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）１４０ｇ、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水１５５ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）１４０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇを添加し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９０ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）１４０ｇ、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水１５５ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）１４０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇを添加し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９０ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
［比較例３］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって、一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって、一つの造粒工程によって造粒物を得た。得られた造粒物を用いて、実施例８と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
上記実施例８〜１３および比較例３において、得られた錠剤の水中崩壊時間は３０秒以下であり、比較例３と比べて、実施例８〜１３はより高い錠剤硬度であるにも関わらず、実質的に崩壊性を維持していることが実証された。
本発明の第三の方法
（口腔内崩壊錠の製造）
第一湿式造粒工程として、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇを添加し、精製水３００ｇを１８ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（I）を得た。尚、造粒物（I）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０８ミクロン、（２）水分：０．９重量％。第三工程として、こうして得られた造粒物（I）４９．５重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）２０重量部を混合し本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９８ミクロン、（２）水分：２．０重量％。さらに、該崩壊性粒子組成物６９．５重量部に対し、N-(4-ヒドロキシフェニル)アセタミド（アセトアミノフェン）３０重量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮ、８．３ｋNにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
第一湿式造粒工程として、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇを添加し、精製水３００ｇを１８ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（I）を得た。尚、造粒物（I）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０８ミクロン、（２）水分：０．９重量％。第三工程として、こうして得られた造粒物（I）４９．５重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）２０重量部を混合し本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９８ミクロン、（２）水分：２．０重量％。さらに、該崩壊性粒子組成物６９．５重量部に対し、N-(4-ヒドロキシフェニル)アセタミド（アセトアミノフェン）３０重量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮ、８．３ｋNにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
（口腔内崩壊錠の製造）
第三工程として、実施例１４で得られた造粒物（I）３９．５重量部と結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）３０重量部を混合し本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８８ミクロン、（２）水分：２．３重量％。該崩壊性粒子組成物６９．５重量部に対し、アセトアミノフェン３０重量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮ、８．３ｋNにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
第三工程として、実施例１４で得られた造粒物（I）３９．５重量部と結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ）３０重量部を混合し本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８８ミクロン、（２）水分：２．３重量％。該崩壊性粒子組成物６９．５重量部に対し、アセトアミノフェン３０重量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮ、８．３ｋNにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
（口腔内崩壊錠の製造）
第三工程として、実施例１４で得られた造粒物（I）６９．５重量部と、結晶セルロース（セオラスPH-１０１、旭化成ケミカルズ）３０重量部を混合し、本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０２ミクロン、（２）水分：１．８重量％。該崩壊性粒子組成物に対しステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮ、８．３ｋNにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
第三工程として、実施例１４で得られた造粒物（I）６９．５重量部と、結晶セルロース（セオラスPH-１０１、旭化成ケミカルズ）３０重量部を混合し、本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０２ミクロン、（２）水分：１．８重量％。該崩壊性粒子組成物に対しステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、油圧式ハンドプレス（株式会社大阪ジャッキ製作所）を用い、打錠圧縮力６．６ｋＮ、８．３ｋNにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
（口腔内崩壊錠の製造）
実施例１４の第一湿式造粒工程におけるクロスポビドン４０ｇの代わりにカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品工業株式会社）４０ｇとし、その他は実施例１４と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（ＩＩ）を得た。尚、造粒物（ＩＩ）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８９ミクロン、（２）水分：１．１％。第三工程として、得られた造粒物（ＩＩ）７９．５重量部と、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）２０重量部を混合し、本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０２ミクロン、（２）水分：２．０重量％。該崩壊性粒子組成物に対しステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１４の第一湿式造粒工程におけるクロスポビドン４０ｇの代わりにカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品工業株式会社）４０ｇとし、その他は実施例１４と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（ＩＩ）を得た。尚、造粒物（ＩＩ）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８９ミクロン、（２）水分：１．１％。第三工程として、得られた造粒物（ＩＩ）７９．５重量部と、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）２０重量部を混合し、本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０２ミクロン、（２）水分：２．０重量％。該崩壊性粒子組成物に対しステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
（口腔内崩壊錠の製造）
実施例１４の第一湿式造粒工程におけるクロスポビドン４０ｇの代わりにクロスカルメロースナトリウム（ＮＤ−２ＨＳ、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇとし、その他は実施例１４と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（ＩＩI）を得た。尚、造粒物（ＩＩI）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８９ミクロン、（２）水分：１．０％。第三工程として、得られた造粒物（IＩＩ）７９．５重量部と、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）２０重量部を混合し、本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９５ミクロン、（２）水分：２．１重量％。該崩壊性粒子組成物に対しステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１４の第一湿式造粒工程におけるクロスポビドン４０ｇの代わりにクロスカルメロースナトリウム（ＮＤ−２ＨＳ、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇとし、その他は実施例１４と同様の条件で造粒を実施し、造粒物（ＩＩI）を得た。尚、造粒物（ＩＩI）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８９ミクロン、（２）水分：１．０％。第三工程として、得られた造粒物（IＩＩ）７９．５重量部と、結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）２０重量部を混合し、本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９５ミクロン、（２）水分：２．１重量％。該崩壊性粒子組成物に対しステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[比較例４]
実施例１４で得られた造粒物（I）９９．５重量部と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を混合し、実施例１と同様の方法により錠剤を得た。
実施例１４で得られた造粒物（I）９９．５重量部と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を混合し、実施例１と同様の方法により錠剤を得た。
[比較例５]
実施例１７で得られた造粒物（ＩＩ）９９．５重量部と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を混合し、実施例１と同様の方法により錠剤を得た。
実施例１７で得られた造粒物（ＩＩ）９９．５重量部と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を混合し、実施例１と同様の方法により錠剤を得た。
[比較例６]
実施例１８で得られた造粒物（ＩＩI）９９．５重量部と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を混合し、実施例１と同様の方法により錠剤を得た。
実施例１８で得られた造粒物（ＩＩI）９９．５重量部と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を混合し、実施例１と同様の方法により錠剤を得た。
表６に示された結果から、実施例１６と比較例４を、実施例１７と比較例５を、実施例１８と比較例６を対比することにより、第一湿式造粒工程と第二湿式造粒工程を含む二段階の湿式造粒工程を含む本発明の方法で製造された造粒物（I）〜(III)に、更に第三工程として結晶セルロースを混合して得た崩壊性粒子組成物を用いることによって、比較例と比べて、崩壊性を維持しつつより高い錠剤硬度を有する口腔内崩壊錠を製造することが可能であることが実証された。
本発明は、優れた錠剤硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠剤の研究・開発に大いに資するものである。
Claims (13)
- 酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、及び、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
- 更に、第四成分として結晶セルロースを含む請求項１記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該四成分の中の任意の二もしくは三成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該四成分の中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一もしくは二成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
- 更に、第四成分として結晶セルロースを含む請求項１記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であって、結晶セルロース以外の該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程、及び、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
- 四成分の中のいずれの成分も一つの造粒工程においてのみ用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分のみを用いる第二湿式造粒工程を含む、請求項４記載の崩壊性粒子組成物の製造方法。
- 第二の崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される１成分以上である、求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
- 賦形剤が糖又は糖アルコールである、１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
- 第一及び第二の湿式造粒工程が流動層造粒法で行われる、１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
- 第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤とを用いて第一湿式造粒工程が行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
- 湿式造粒工程に於いて、水または崩壊性粒子組成物の成分を１０％未満で溶解させた水溶液である噴霧液を用いる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法における第二湿式造粒工程又は第三工程の後、崩壊性粒子組成物と薬効成分を混合することを含む、口腔内崩壊錠剤の製造方法。
- 口腔内崩壊錠剤の硬度が４５〜１００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）である、請求項１１記載の製造方法。
- 口腔内崩壊錠剤の硬度が５０〜１００（Ｎ）、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）、及び、口腔内崩壊時間が１０〜３０（秒）である、請求項１２記載の製造方法。
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