SU1461372A3 - Method of producing (1 prime-arylcyclobutyl)-alkylamines or pharmacologically acceptable salts thereof - Google Patents

Method of producing (1 prime-arylcyclobutyl)-alkylamines or pharmacologically acceptable salts thereof Download PDF

Info

Publication number
SU1461372A3
SU1461372A3 SU853834158A SU3834158A SU1461372A3 SU 1461372 A3 SU1461372 A3 SU 1461372A3 SU 853834158 A SU853834158 A SU 853834158A SU 3834158 A SU3834158 A SU 3834158A SU 1461372 A3 SU1461372 A3 SU 1461372A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ether
mixture
solution
added
formula
Prior art date
Application number
SU853834158A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Эдвард Джеффри Джеймс
Козлик Антонин
Чарльз Вилмшерст Эрик
Original Assignee
Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1461372(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) filed Critical Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1461372A3 publication Critical patent/SU1461372A3/en
Priority to LV931267A priority Critical patent/LV5454A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16Unsaturated compounds
    • C07C61/40Unsaturated compounds containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Compounds of formula I <IMAGE> in which n=0 or 1; R1 is C1- alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, cycloalkylalkyl or optionally substituted phenyl when n=0 or R1 is H or C1-3 alkyl when n=1, R2 is H or C1-3 alkyl, R3 and/or R4 are H, formyl, C1-3 alkyl, C3-6 alkenyl, C3-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl or R3 and R4 together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring system; R5 and/or R6 are H, halo, CF3, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylthio or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring and R7 and/or R8 are H or C1-3 alkyl show therapeutic activity in the treatment of depression. Pharmaceutical compositions and processes for preparing compounds of formula I are disclosed.

Description

1 ;one ;

Изобретение относитс  к способу получени  нов.ых соединений (1-арш1- циклобутил)-алкиламинов, обладающих антидепрессивной активностью общей формулыThis invention relates to a process for the preparation of new compounds of (1-arsh1-cyclobutyl) -alkylamines possessing antidepressant activity of the general formula

R,, CHRi(CHR2.)nNHoR ,, CHRi (CHR2.) NNHo

Ofa Ofa

РR

ыs

где п О или 1, причем, когда п О,where n o or 1, and when n o

R - С -С -алкил, С -циклоалкил или фенил; когда п 1, R - водород;R is C-C-alkyl, C-cycloalkyl or phenyl; when n is 1, R is hydrogen;

RI и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенш1, З-хлор-5- -метилфенил, 3,А-дихлорфенил, 4-хлор- -3-трифторметилфенил, 4-метоксифе- нип, 4-бромфвнил, З-хлор-4-метилфе- нил, 2-нафтил, 4-фторфенш1 или 4-би- фенипил;RI and R together with the phenyl ring form 4-chlorophensh1, 3-chloro-5-methylphenyl, 3, A-dichlorophenyl, 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-bromofvnil, Z-chloro- 4-methylphenyl, 2-naphthyl, 4-fluorofensh1 or 4-biphenyl;

Rj - с,-С -алкил, а также охватывает фармакологически приемлемые соли указанных соединений.Rj - with, -C-alkyl, and also covers the pharmacologically acceptable salts of these compounds.

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых (1- -аркпциклобутил)-алкиламинов, о благ, дающих антидепрессивной активностью и одновременно не обладающих тирами- назной ингибирующей активностью.The aim of the invention is to develop a method for producing new (1-α-aromatic cyclobutyl) -alkylamines, about benefits that provide antidepressant activity and at the same time do not possess tyramine inhibitory activity.

Пример 1. Раствор хлор- бензилцианида (10 г) и 1,3-дибром- пропана (7,5 мл) в сухом диметип сульфоксиде (12 мл) добавл ют по капл м в атмосфере азота к перемел ют воду (60 мл) и водньй слой экст рагируют толуолом. Тсулуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и выпаривают , получа  остаток, который раствор ют в метаноле (50 мл). Добав-: л ют 6 н.сол ную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьшают и вьтаривают. Растирание с безводным ацетоном даетExample 1. A solution of chlorobenzyl cyanide (10 g) and 1,3-dibromopropane (7.5 ml) in dry dimetip sulfoxide (12 ml) is added dropwise under nitrogen to water (60 ml) and water layer is extruded with toluene. The tsuluol bases are washed with water, dried and evaporated to give a residue, which is dissolved in methanol (50 ml). Add: 6N hydrochloric acid (5 ml), the solution is filtered and ground. Rubbing with anhydrous acetone gives

10 хлористо-водородный о( - 1-(4-хлорфе- нил)-циклобутип бензиламин (т. пл. 277-279°С).10 hydrochloric acid o (-1- (4-chlorophenyl) cyclobutyp benzylamine (mp 277-279 ° C).

Пример 2. Раствор тилмагнийбромида ползгчают путем до15 бавлени  в атмосфере азота изобутил- бромида (99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состо щей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. OtecbExample 2. A solution of tilmagnesium bromide is crawled by adding 15 isobutyl bromide (99 g), in ether (150 ml) under nitrogen, to a stirred mixture consisting of magnesium chips (18 g) and ether for 1 h 45 min. Otecb

20 нагревают в течение 30 мин с обратным холстдильНИКОМ, эфир замен ют то- луолом (300 ми) и раствором 1-(4- -хлорфенш1)-1-циклобутанкарбонитри- ла (97,2 г, приготовленный, как в20 is heated for 30 minutes with reverse linen; the ether is replaced by toluene (300 mi) and a solution of 1- (4-chlorofensh1) -1-cyclobutanecarbonitrile (97.2 g, prepared as in

шиваемой смеси гидрида натри  (3,6г), 25 примере 1) в толуоле (60 мл) добавл ют воду (60 мл) и водньй слой экстрагируют толуолом. Тсулуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и выпаривают , получа  остаток, который раствор ют в метаноле (50 мл). Добав-: л ют 6 н.сол ную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьшают и вьтаривают. Растирание с безводным ацетоном даетSewing a mixture of sodium hydride (3.6 g), 25 Example 1) in water (60 ml) is added in toluene (60 ml) and the aqueous layer is extracted with toluene. The tsuluol bases are washed with water, dried and evaporated to give a residue, which is dissolved in methanol (50 ml). Add: 6N hydrochloric acid (5 ml), the solution is filtered and ground. Rubbing with anhydrous acetone gives

хлористо-водородный о( - 1-(4-хлорфе- нил)-циклобутип бензиламин (т. пл. 277-279°С).hydrochloric acid o (- 1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyp benzylamine (mp. 277-279 ° С).

Пример 2. Раствор тилмагнийбромида ползгчают путем добавлени  в атмосфере азота изобутил- бромида (99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состо щей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. OtecbExample 2 A solution of tilmagnesium bromide is crawled by adding isobutyl bromide (99 g), in ether (150 ml) under nitrogen, to a stirred mixture of magnesium chips (18 g) and ether for 1 h 45 min. Otecb

нагревают в течение 30 мин с обратным холстдильНИКОМ, эфир замен ют то- луолом (300 ми) и раствором 1-(4- -хлорфенш1)-1-циклобутанкарбонитри- ла (97,2 г, приготовленный, как вThe mixture is heated for 30 minutes with reverse canvas; the ether is replaced by toluene (300 mi) and a solution of 1- (4-chlorofensh1) -1-cyclobutanecarbonitrile (97.2 g, prepared as in

примере 1) в толуоле (60 мл) добавexample 1) in toluene (60 ml) add

диспергированного в минеральном мас- ле (3,6 г) и диметилсульфоксиде (70 мл) при температуре 30 - 35 С. Oiecb перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем по капл м добавл ют пропан-2-ол (10 мл) и воду (150 мл). Смесь фильтруют через твердую диатомовую землю целит,; а затем твердый остаток промьгоают :dispersed in mineral oil (3.6 g) and dimethyl sulfoxide (70 ml) at a temperature of 30–35 ° C. Oiecb is stirred at room temperature for 2 hours and then propan-2-ol (10 ml) is added dropwise and water (150 ml). The mixture is filtered through solid diatomaceous earth celite; and then the solid residue is flushed:

30thirty

л ют к раствору изобутилмагинйбромида , полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 с в течение 19ч и затем охлаждают. Добавл ют по капл м в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натри  (30 г) в этаноле (750 мл). Реакционную смесь вьщержйthey are added to the isobutylmagine tribromide solution prepared as indicated. The reaction mixture is heated to a temperature of about 90 seconds for 19 hours and then cooled. A suspension of sodium borohydride (30 g) in ethanol (750 ml) is added dropwise over 1 hour and 45 minutes. Reaction mixture

вают при 70 С в течение 2 ч и затем эфиром. Полученньй фильтрат экстраги- :этанол (580 мл) удал ют вьпгариванируют эфиром и эфирные выт жки.сливают- , промывают водой, сушат и вьтаривают . Получают 1-(А-хлорфенил)-1-цик- лобутанкарбонитрил (т. кип. 116 - ; ;120 С при 0,6 мм рт.ст.), отдел ют дистилл цией. The reaction is carried out at 70 ° C. for 2 hours and then with ether. The resulting extract-: ethanol (580 ml) filtrate is removed by evaporation with ether, and the ether extracts are blended, washed with water, dried and evaporated. 1- (A-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (m.p. 116 -;; 120 C at 0.6 mm Hg) is obtained, separated by distillation.

FacTBOp бромбензола (15,7 г) в эфире (50 мл) добавл ют по капл м при охлажд нии к магниевым стружкам (2,4 ; ) в атмосфере азота до образо-г вани  раствора фенилмагнийбромида-1, добавл ют раствор 1-(4-хлорфенил)-1- -циклобутанкарбонитрипа (19,1 г), полученного аналогично тому, как .; описано дл  получени | 1-(3,4-дихлор-: фенил)-циклобутанкарбоннтрила, и эфир замен ют на безводный толуол , ;(130 мл). Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч. ;Образец (20 мл) полученного раствора добавл ют к раствору борогидрида нат- : ри  (1 г) в диэ.тиленгдикольдиметило- .вом эфире (60 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Медленно дрбав-t40FacTBOp bromobenzene (15.7 g) in ether (50 ml) is added dropwise with cooling to magnesium chips (2.4;) under nitrogen atmosphere to form a solution of phenylmagnesium bromide-1, a solution of 1- ( 4-chlorophenyl) -1- -cyclobutanecarbonitripe (19.1 g), obtained in the same way as .; described to obtain | 1- (3,4-dichloro-: phenyl) -cyclobutanecarbonntril, and the ester is replaced with anhydrous toluene; (130 ml). The reaction mixture is heated on the steam bath for 1 hour. A sample (20 ml) of the solution obtained is added to a solution of sodium borohydride (1 g) in diethyl stylenoldimethyl ether (60 ml) and the mixture is stirred for 1 , 5 h. Slowly drbav-t40

ем. Добавл ют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную сол ную кислоту (200 мл) по капл м. Толуоль- ньй слой реакционной смеси промьшаю сушат и растворитель удал ют с получением в результате остатка, который перемешивают со смесью, состо щей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 с) и 16-водного раст45 ;Вора гидроокиси натри . Органический ;слой промывают, сушат и выпаривают с ;получением в результате (4-хло ;фенил)-циклобутип;1 -3-метилбутиламин (т. кип. 124-128 С при 0,2 мм рт.стeat. Water (70 ml) is added, and then after 16 hours, concentrated hydrochloric acid (200 ml) is added dropwise. The toluene layer of the reaction mixture is dried and the solvent is removed, resulting in a residue that is mixed with from ether and petroleum ether (m. bale. 40-60 s) and 16-aqueous growth; 45 thief sodium hydroxide. The organic layer is washed, dried and evaporated with; the resulting (4-chloro; phenyl) cyclobutip; 1 -3-methylbutylamine (bp 124-128 C at 0.2 mm Hg

Первичный амин (102,7 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (310 мл) сме шивают при охлаждении льдом и добав л ют 37-40%-ный водный раствор форм альдегида (123 мл). Смепь..нагреваютThe primary amine (102.7 g) and 98% formic acid (310 ml) are mixed with ice cooling and a 37-40% aqueous solution of aldehyde forms (123 ml) is added. Laugh .. warm up

55 до 90-100 с в течение 16ч, а затем охлаждают и выливают в сме сь - госто щую из льда (500 г) и 16 н,водного раствора гидроокиси натри  (250 мл) Продукт экстрагируют эфиром и экстр55 to 90-100 seconds for 16 hours, then cooled and poured into a mixture of ice (500 g) and 16 N, an aqueous solution of sodium hydroxide (250 ml). The product is extracted with ether and extra

5050

л ют к раствору изобутилмагинйброми да, полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 с в течение 19ч и затем охлаждают. Добавл ют по капл м в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натри  (30 г) в этаноле (750 мл). Реакционную смесь вьщержйгare added to a solution of isobutylmagine bromide and prepared as indicated. The reaction mixture is heated to a temperature of about 90 seconds for 19 hours and then cooled. A suspension of sodium borohydride (30 g) in ethanol (750 ml) is added dropwise over 1 hour and 45 minutes. Reaction mixture down

вают при 70 С в течение 2 ч и затем :этанол (580 мл) удал ют вьпгариваниis kept at 70 ° C for 2 hours and then: ethanol (580 ml) is removed by evaporation.

ем. Добавл ют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную сол ную кислоту (200 мл) по капл м. Толуоль- ньй слой реакционной смеси промьшают, сушат и растворитель удал ют с полу; чением в результате остатка, который перемешивают со смесью, состо щей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 с) и 16-водного раст;Вора гидроокиси натри . Органический ;слой промывают, сушат и выпаривают с ;получением в результате (4-хлор- ;фенил)-циклобутип;1 -3-метилбутиламина (т. кип. 124-128 С при 0,2 мм рт.ст.),eat. Water (70 ml) is added, and then after 16 h, concentrated hydrochloric acid (200 ml) is added dropwise. The toluene layer of the reaction mixture is washed, dried and the solvent is removed from the floor; as a result of the residue, which is mixed with a mixture of ether and petroleum ether (m.p. 40-60 s) and 16-water plant; Sodium hydroxide thief. The organic layer is washed, dried and evaporated with; the resulting (4-chloro; phenyl) cyclobutyl; 1 -3-methylbutylamine (kip. 124-128 C at 0.2 mm Hg),

Первичный амин (102,7 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (310 мл) сме-; шивают при охлаждении льдом и добавл ют 37-40%-ный водный раствор формальдегида (123 мл). Смепь..нагреваютThe primary amine (102.7 g) and 98% formic acid (310 ml) are mixed; sew under ice cooling and add a 37-40% aqueous formaldehyde solution (123 ml). Laugh .. warm up

до 90-100 с в течение 16ч, а затем охлаждают и выливают в сме сь - госто щую из льда (500 г) и 16 н,водного раствора гидроокиси натри  (250 мл). Продукт экстрагируют эфиром и экстраto 90-100 seconds for 16 hours, then cooled and poured into a mixture of ice (500 g) and 16 N, an aqueous solution of sodium hydroxide (250 ml). The product is extracted with ether and extra

кты промывают, сушат выпариванием с получением в результате N,N-flHMeTmi- -1-С1-(А-хлорфенил)-циклобутил -3- -метилбутиламина (т. шт. 53-55 0. Пример 3. Раствор 1-(3- гхлор-5-метш1фенш1)-1-циклебутан-. карбонитрила (8,0 г), полученного, как в примере 1, в эфире (40 мл) добавл ют к раствору бромпропипмаг- ни , полученного реакцией 1-бромпро- пана (6,7 г) и магни  (1,3 г) в эфире (80 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5чKty washed, dried by evaporation to obtain as a result of N, N-flHMeTmi--1-C1- (A-chlorophenyl) -cyclobutyl-3- -methyl butylamine (t. 53-55 0. Example 3. Solution 1- (3 - gchlor-5-metsh1fensh1) -1-cyclebutane-. carbonitrile (8.0 g), obtained as in example 1, in ether (40 ml) is added to a solution of bromopropipmagnesium, obtained by the reaction of 1-bromopropane ( 6.7 g) and magnesium (1.3 g) in ether (80 ml), and the mixture is heated under reflux for 2.5 hours

Две трети эфира выпаривают, а затем после охлаждени  до 30 с добавл ют раствор борогидрида натри  (3,5 г) в этаноле (150 мп). Смесь вьщержива- ют при в течение 1 ч, а затем добавл ют воду (50 мл) и потом 5 к. сол ную кислоту (50 мл). Эфирный слой отдел ют, сушат и выпаривают, получа  твердое вещество, которое перекристаллизовьшают из пропан-2- -ола, получа  хлористо-водородныйTwo thirds of the ether is evaporated, and then after cooling to 30 seconds, a solution of sodium borohydride (3.5 g) in ethanol (150 mp) is added. The mixture was stirred for 1 hour, and then water (50 ml) was added and then 5 K. hydrochloric acid (50 ml) was added. The ether layer is separated, dried and evaporated to give a solid, which is recrystallized from propan-2-aol, to give the hydrochloride

1-U (3-хлор-5-ме тилфенил)-циклобу- тилЗбутиламин (т. пл. 145-14б с). ; Хлористо-водородную СОЛЬ, получен ную, как указано, встр хивают с эфит ром и с 5 н.раствором гидрата окиси натри , потом эфирньй слой вьшарива- ют, ползгча  первичный амин, который превращают в хлористо-водородный . :Ы,Ы-диметил-1-Г1-(3-хлор-5-метилфе- : нил)-циклобутил бутиламин (т. пл., : 148 С) аналогично примеру 2.1-U (3-chloro-5-methylphenyl) -cyclobutylZbutylamine (mp 145-14b s). ; The hydrochloric salt, obtained as indicated, is shaken with efit rum and with a 5N solution of sodium hydroxide, then the ether layer is discharged, crawling the primary amine, which is converted to hydrochloric. : N, N-dimethyl-1-G1- (3-chloro-5-methylfe-: nyl) -cyclobutyl butylamine (m.p.,: 148 C) as in Example 2.

Пример 4. Раствор метил- :бромида (173 г) в эфире (800 мл) до- :бавл ют к перемешиваемой смеси, со- сто щей из магниевой стружки (45 г) в безводном эфире в атмосфере азота. Oiecb перемешивают без применени  внешнего нагревани  в течение 30 мин а затем в атмосфере азота добавл ют растеор, состо щий из 1-(3,4-дихлор- фенил)-1-циклобутанкарбонитрила;Example 4. A solution of methyl-: bromide (173 g) in ether (800 ml) is added to: stir to a mixture consisting of magnesium chips (45 g) in anhydrous ether under a nitrogen atmosphere. Oiecb is stirred without external heating for 30 minutes and then a nitrogen solution consisting of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile is added under nitrogen atmosphere;

XJ40 г) в простом эфире (400 мл). ;. Ckecb нагревают с обратным холодиль-: ;.ником в течение 20 ч, при этом вьша- дает осадок, который затем отдел ют фильтрацией, промывают- и сушат. Твердый осадок перемешивают с этанолом ; (1000 мл) и борогидридом натри XJ40 g) in ether (400 ml). ;. The Ckecb is heated under reflux: for a period of 20 hours, the precipitate is formed, which is then separated by filtration, washed and dried. The solid precipitate is mixed with ethanol; (1000 ml) and sodium borohydride

(70,6 rj, который добавл ют порци ми в атмосфере азота в течение 1ч,(70.6 rj, which is added in portions under nitrogen for 1 hour,

Полученную смесь перемешивают в течение 2ч, а затем подкисл ют добавле нием концентрированной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Объем смеThe resulting mixture was stirred for 2 hours and then acidified by the addition of concentrated hydrochloric acid while cooling with ice. Volume of

си уменьшают примерно на половину выпариванием , а затем последовательно si is reduced by about half by evaporation and then successively

добавл ют 12 н.раствор гидроокисиadd 12 N hydroxide solution

натри  (50 мл), воду и эфир. Получ - ную смесь затем фильтруют и отдел ют слой простого эфира, который промывают и сушат. После удалени  растворител  получают масло, которое очищают дистилл цией (134 - 138 с при 0,8 мм рт.ст.), получают (3,4- -дихлорфенил)-циклобутил -э типамин. Пример 5. Раствор 3,4-ди- хлорбензилцианида (25 г) и 1,3-ди- бромпропана (153 мл) в сухом диме- тилсульфоксиде (150 мл) добавл ют по капл м в атмосфере азота,к перемешиваемой смеси, состо щей из гидрида натри  (7,5 г), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30 - 35 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавл ют по капл м пропан-2-ол (0,8 мл), а затем воду (ПО мл). Oiecb фильтруют через твердую диатомовую землю типа целит и полученный твердый остаток промьшают эфиром. Спой эфира отдел ют, промьтают водой, сушат и вьтаривают. Полут1ают 1-(3,4-дихлорфенил )-1-циклобутанкарбонитг ; рил т. кип. 108-120 С приО,15мм рил (т. кип. 108 - при 0,15 мм рт.ст,), который отдел ют дистилл цией.sodium (50 ml), water and ether. The resulting mixture is then filtered and the ether layer is separated, which is washed and dried. After removal of the solvent, an oil is obtained which is purified by distillation (134-138 s at 0.8 mm Hg), to obtain (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl -e-typeamine. Example 5. A solution of 3,4-dichlorobenzyl cyanide (25 g) and 1,3-dibromopropane (153 ml) in dry dimethyl sulfoxide (150 ml) is added dropwise in a nitrogen atmosphere, to the stirred mixture, consisting sodium hydride (7.5 g) dispersed in mineral oil (7.5 g) and dimethyl sulfoxide (200 ml) at 30-35 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then added dropwise propan-2-ol (0.8 ml) and then water (ml ml). Oiecb is filtered through solid diatomaceous earth like celite and the resulting solid residue is washed with ether. Solve the ether, rinse with water, dry and dry. 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitg is semitched; Ril t. Kip. 108-120 ° C at 015 mm ryl (m.p. 108 - at 0.15 mm Hg), which is separated by distillation.

Раствор 1-(3,4-дихлорфенш1)-1 -циклобутанкарбонитрила (70 г) в промьшшенно производимом метилированном спирте (200 мл) перемешивают с раствором гидроокиси натри  (3,7 г) в воде (5 мл) и добавл ют по капл м 30%-ньй раствор перекиси водорода. Смесь нагревают до в течение 1 ч, а затем перемешивают с 10%-ным пал-ладием, нанесенным на активиро- . ванный уголь (0,5 г) в течение I ч. фильтруют и вьтаривают досуха получением 1-(3,4-дихлорфенил)-1- -циклобутанкарбоксамида.A solution of 1- (3,4-dichlorofensh1) -1-cyclobutanecarbonitrile (70 g) in manufactured methylated alcohol (200 ml) is stirred with a solution of sodium hydroxide (3.7 g) in water (5 ml) and added dropwise 30% hydrogen peroxide solution. The mixture is heated to 1 h, and then stirred with 10% palladium applied on activated gamma. Vanilla coal (0.5 g) is filtered for 1 h. and quenched to dryness to obtain 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxamide.

1-(3,4-Дихлорфенш1)г 1-циклобутан- арбоксамид раствор ют в диоксане (500 мл), добавл ют по капл м конентрированную сол ную кислоту (100 мл) и затем раствор нитрита атри  (35 г) в воде (80 мл). Смесь агревают до 85 - 95 с в течение 16 ч, а затем выливают в воду. Смесь кстрагируют эфиром и полученный кстракт повторно экстрагируют с по мощью водного раствора карбоната кали .. Основной экстракт промывают простым эфиром и подкисл ют концентрированной хлористо-водородной кислотой с получением 1-(3,А-дихлорфе- нил)-1-циклобутанкарбоновой кислоты (т. пл. 120-121 с).1- (3,4-Dichlorfensh1) g of 1-cyclobutane-arboxamide is dissolved in dioxane (500 ml), concentrated hydrochloric acid (100 ml) is added dropwise and then a solution of nitrite (35 g) in water (80 ml) The mixture is heated to 85 - 95 seconds for 16 hours and then poured into water. The mixture is structured with ether and the obtained extract is re-extracted with an aqueous solution of potassium carbonate. The basic extract is washed with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid to give 1- (3, A-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (t pp. 120-121 c).

Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-1- гдиклобутанкарбоновой кислоты (64 г) в тетрагидрофуране (780 мл) добавл ют по капл м в атмосфере азота к пе- ремешанной суспензии, состо щей из литий-алюминийгидрида (5%) и тетра- гидрофурана (95%). Смесь фильтруют через диатомовую землю типа целит и продукт экстрагируют в простом .эфире, После промывани  водой и сушки эфир отгон ют с получением в результате 1-С1-(3,4-дихло рфенил)-цикло бу тип J- метилового спирта (т. пл. 60-62 С). Раствор 1-Г1-(3,4-дихлорфенил)- . . -циклобутил метилового спирта (64 г) в пиридине (47 мл) добавл ют по капл м к раствору пара-толуолсульфонил- хлорида (54,4 г) в пиридипе (91 г) при охлаждении льдом. В результате реакции температура повьшшетс  до комнатной и остаетс  на таком уровне в течение 18 ч. В результате выливани  реакционной смеси в смесь, состо щую из льда и концентрированной хпористо-водородной кислоты, получают в виде осадка 1-fl-(3,4-диxлopфeнил)кoм в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил-2-бутанимин- магний и образец твердого вещества (примерно 1 г) добавл ют к раствору борогидрида натри  (3 г) в диэтилен гликольдийетиловом простом эфире (30 мл). Смесь перемещивают при 45 A solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-Gdblicobutanecarboxylic acid (64 g) in tetrahydrofuran (780 ml) is added dropwise under nitrogen to a mixed suspension consisting of lithium aluminum hydride (5%) and tetrahydrofuran (95%). The mixture is filtered through celite diatomaceous earth and the product is extracted in ether. After washing with water and drying, the ether is distilled off to obtain 1-C 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo type J-methyl alcohol (t. pl. 60-62 C). A solution of 1-G1- (3,4-dichlorophenyl) -. . -cyclobutyl methyl alcohol (64 g) in pyridine (47 ml) was added dropwise to a solution of para-toluenesulfonyl chloride (54.4 g) in pyridipum (91 g) while cooling with ice. As a result of the reaction, the temperature will rise to room temperature and remain at that level for 18 hours. By pouring the reaction mixture into a mixture consisting of ice and concentrated hydrochloric acid, 1-fl- (3,4-dichlorophenyl a) for another 2 hours. Filtering the methyl 1-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl-2-butanimine-magnesium bromide and a sample of the solid (about 1 g) is added to a solution of sodium borohydride (3 g ) in diethylene glycol-di-ethyl ether (30 ml). The mixture is moved at 45

10 в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.сол ной кислотой. Водную фазу подщелачивают водным ра створом гидрата окиси натри  и экст рагируют эфиром, эфирньш экстракт с10 within 90 min. The reaction mixture is extracted with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase is alkalinized with aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether, the ether extract with

15 ишт и в него пропускают газообразны хлористый водород, чтобы осадить хлористо-водородный 1-{Г1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил метил -пропил амин (т. пл. 223-224 С).15 hrsht and gaseous hydrogen chloride are passed into it to precipitate hydrochloric 1- {G1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl methyl-propyl amine (mp 223-224 C).

20 Примерб. Использу  анало гичную методику, за исключением тог что восстановление с помощью боро- гндрида натри  осуществл лось в метаноле , получают 2-и-(4-хлор-3-три20 Approx. Using a similar procedure, except for the fact that the reduction with sodium boro greennd was carried out in methanol, 2-and- (4-chloro-3-three

25 фторметил)-циклобутил -1-метилэтип- ам1-ш гидрохлорид, имеющий т. пл. 178-182 С.25 fluoromethyl) -cyclobutyl -1-methylethamyl-w-hydrochloride having m.p. 178-182 C.

Пример 7. Раствор 1-(3,4- -дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонит 30 рила (21,1 г)jполученного в соответ ствии с методикой, аналогичной примеру 5, в простом эфире (50 мл) добавл ют к раствору пропилмагнийбро- МИДа, полученному путем добавлени Example 7. A solution of 1- (3,4-β-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonite 30 roil (21.1 g) of the obtained in accordance with the procedure analogous to example 5 in ether (50 ml) is added to a solution of propyl magnesium MFA obtained by adding

-циклобутил метил-пара-толуолсульфо- з5 раствора пропилбромида (17,6 г) в-cyclobutyl methyl-para-toluene sulfo-5 solution of propyl bromide (17.6 g) in

нат с т. пл. 99-100 С.nat with so pl. 99-100 C.

, ;,j ..Раствор 1-Г1-(3,4-дихлорфенил)- . -циклобутил метил-пара-толуолсуль фо- ната (116,5 г) и цианида натри  (18,2 г) в диметилсульфоксидеС ОО мл) нагревают на паровой бане в течение 18 ч. Смесь затем вьливают в воду и,;, j .. Solution 1-Г1- (3,4-dichlorophenyl) -. -cyclobutyl methyl p-toluenesulphonate (116.5 g) and sodium cyanide (18.2 g) in dimethylsulfoxide-SO ml) are heated on a steam bath for 18 hours. The mixture is then poured into water and

, -;;экстрагируют эфиром. После промьшат НИН и сушки эфир выпаривajoT с полупростом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состо щей из магниевой стружки (3,) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратны 40 холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель за мен ют толуолом (75 мл). Реакционн смесь затем нагревают до 105-110 С 1 ч и после охлаждени  д, - ;; extracted with ether. After flushing the NIN and drying the ether by evaporating JoT with semi-ether (25 ml) to a stirred mixture consisting of magnesium chips (3,) and ether (50 ml). The mixture was heated under reflux for 30 minutes and then the ether-solvent was replaced by toluene (75 ml). The reaction mixture is then heated to 105-110 ° C for 1 hour and after cooling to

в течениеduring

нением в. результате твердого остатка, 45 25 с к реакционной смеси добавл ютby c. the resulting solid residue, 45 to 25 seconds, is added to the reaction mixture.

суспензию борогидрида натри  (8 г)sodium borohydride suspension (8 g)

представл ющего собой 2-Cl-(3,4-ди- xлopфeнил)-циклoбyтил -aцeтoнитpил. Раствор 2-Cl-(3,4-дихлорфенил)- -циклобутил7ацетонитрила (23 г) в сухом эфире (50 мп) добавл ют к раствору бромэтилмагни , полученного путем добавлени  по капл м бромистого этила (15,83 г) в безводном эфире (80 мл) к перемешиваемой смеси магниевых струткек (3,53 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин н перемешивают без дополнительного нагревани  в течение 16 ч, а затем с обратным холодильни50representing 2-Cl- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl-acetonitrile. A solution of 2-Cl- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl-7-acetonitrile (23 g) in dry ether (50 mp) is added to a solution of bromoethyl magnesium obtained by adding dropwise ethyl bromide (15.83 g) in anhydrous ether ( 80 ml) to a stirred mixture of magnesium streamers (3.53 g). The mixture is heated under reflux for 30 minutes and stirred without additional heating for 16 hours and then under reflux.

5555

в этаноле (400 мл), и смесь переме шивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, доба л ют воду (200 мл) и затем подкисл ют 5 н,сол ной кислотой. Добавл ют водный раствор падроокиси натри  и органические растворители вьтарива Остаток охлаждают и экстрагирзпот простым эфиром. Эфирный экстракт промьшаю, сушат, а затем через не го пропускают г:азообразньй хлорис- тьш водород. Далее экстракт выпари вают досуха с получением в результethanol (400 ml) and the mixture is stirred under reflux for 3 hours. The mixture is cooled, water is added (200 ml) and then acidified with 5N hydrochloric acid. An aqueous solution of sodium hydroxide and sodium organic solvents are added. The residue is cooled and extracted with ether. The ether extract is washed, dried, and then g is passed through it: gaseous hydrogen chloride. Next, the extract is evaporated to dryness to give a resultant

кoм в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил-2-бутанимин- магний и образец твердого вещества (примерно 1 г) добавл ют к раствору борогидрида натри  (3 г) в диэтилен- гликольдийетиловом простом эфире (30 мл). Смесь перемещивают при 45 Сfor another 2 hours. Collect 1-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl-2-butanimine magnesium bromide by filtration and add a sample of solid (about 1 g) to a solution of sodium borohydride (3 g) in diethylene glycol-di-ethyl ether (30 ml). The mixture is moved at 45 ° C.

в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.сол ной кислотой. Водную фазу подщелачивают водным раствором гидрата окиси натри  и экстрагируют эфиром, эфирньш экстракт су-within 90 min. The reaction mixture is extracted with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase is made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether, the ether extract is dried.

ишт и в него пропускают газообразный хлористый водород, чтобы осадить хлористо-водородный 1-{Г1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил метил -пропил- амин (т. пл. 223-224 С).HSR and gaseous hydrogen chloride is passed into it to precipitate hydrochloric 1- {G1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl methyl-propyl-amine (mp 223-224 C).

Примерб. Использу  аналогичную методику, за исключением того, что восстановление с помощью боро- гндрида натри  осуществл лось в ме. таноле, получают 2-и-(4-хлор-3-трифторметил )-циклобутил -1-метилэтип- ам1-ш гидрохлорид, имеющий т. пл. 178-182 С.Example Using a similar procedure, except that the reduction with sodium boro gndride was carried out in IU. to tanol, 2-i- (4-chloro-3-trifluoromethyl) -cyclobutyl -1-methylethipamyl-1 hydrochloride is obtained, having m.p. 178-182 C.

Пример 7. Раствор 1-(3,4- -дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонит- рила (21,1 г)jполученного в соответствии с методикой, аналогичной примеру 5, в простом эфире (50 мл) добавл ют к раствору пропилмагнийбро- МИДа, полученному путем добавлени Example 7. A solution of 1- (3,4-β-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (21.1 g) of the solution obtained in accordance with the procedure analogous to example 5, in ether (50 ml) is added to a solution of propylmagnesium bromide obtained by adding

раствора пропилбромида (17,6 г) вpropyl bromide solution (17.6 g) in

простом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состо щей из магниевой стружки (3,) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель замен ют толуолом (75 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 105-110 С 1 ч и после охлаждени  доether (25 ml) to a stirred mixture consisting of magnesium chips (3,) and ether (50 ml). The mixture is heated under reflux for 30 minutes and then the ether-solvent is replaced by toluene (75 ml). The reaction mixture is then heated to 105-110 ° C for 1 hour and after cooling to

в течениеduring

25 с к реакционной смеси добавл ют25 seconds to the reaction mixture is added

00

5five

в этаноле (400 мл), и смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, добав-. л ют воду (200 мл) и затем подкисл ют 5 н,сол ной кислотой. Добавл ют водный раствор падроокиси натри  и органические растворители вьтаривают. Остаток охлаждают и экстрагирзпот : простым эфиром. Эфирный экстракт промьшаю, сушат, а затем через не- . го пропускают г:азообразньй хлорис- тьш водород. Далее экстракт выпари- вают досуха с получением в результате 1-П-(3,4-дихлорфе нил)-ЦИК ло бутил бутиламин гидрохлорида с т. пл. 200-201 €.ethanol (400 ml), and the mixture is stirred under reflux for 3 hours. The mixture is cooled, add -. Water (200 ml) was added and then acidified with 5N hydrochloric acid. An aqueous solution of sodium padroxide is added and the organic solvents are added. The residue is cooled and the extract: simple ether. The ether extract is washed, dried, and then through non-. go g: azobrazny chlorinated hydrogen. Next, the extract is evaporated to dryness to obtain as a result 1-P- (3,4-dichlorophenyl) -CIC lo butyl butylamine hydrochloride with m.p. 200-201 €.

Пример 8. Из изобутилбро- мида (16,44 г) и магниевой стружки. .(2,88 г) в простом эфире (55 мл) получают эфирньш раствор изобутил- магнийбромида. Простой эфир удал ют дистилл цией и одновременно добавл ют раствор 1-(4-метоксифенил)-1-цнк- лобутанкарбонитрила (15 г), полученного в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 1, при получении 1-(4-хлорфенил)-1-цик- лобутанкарбонитрила, в толуоле (60 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение 16 ч. После охлаждени  медленно добавл ют к этой смеси толуол (60 мл) и суспензию борогид- рида натри  (4,79 г) в этаноле (125 мл). Температура смеси пОвьша- етс  до 70 С во врем  добавлени  указанньк компонентов, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Этанол выпаривают. После охлаждени  добавл ют воду (10 мл) по капл м, а затем смесь, состо щую из концентрированной сол ной кислоты (32 мл) и воды (32 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу этой смеси промывают водным раствором гидроокиси натри , сушат и растворитель удал ют выпариванием. Остаток перегон ют с получением -fl-(4-мeтoкcифe- ншl)-циклoбyтшl -3-мeтилбyтшIaминa с т. кип. 124-1270С при 0,2 мм рт.ст.Example 8. From isobutylbromide (16.44 g) and magnesium shavings. (2.88 g) in ether (55 ml) is prepared with a solution of isobutyl magnesium bromide. The ether is removed by distillation and at the same time a solution of 1- (4-methoxyphenyl) -1-cnc-lobutanecarbonitrile (15 g), prepared in accordance with a procedure similar to that described in Example 1, is added while preparing 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, in toluene (60 ml). The mixture is heated on a steam bath for 16 hours. After cooling, toluene (60 ml) and a suspension of sodium borohydride (4.79 g) in ethanol (125 ml) are slowly added to this mixture. The temperature of the mixture is increased to 70 ° C during the addition of the indicated components, the mixture is heated under reflux for 90 minutes. Ethanol is evaporated. After cooling, water (10 ml) was added dropwise, and then a mixture of concentrated hydrochloric acid (32 ml) and water (32 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The organic phase of this mixture was washed with aqueous sodium hydroxide solution, dried and the solvent is removed by evaporation. The residue is distilled to give -fl- (4-methoxy-phenyl) -cyclobuty-3-methylbutyiamine with m.p. 124-1270С at 0.2 mm Hg.

Пример 9. 1-(4-Бромфенил)- -циклобутил (циклопропил)метиламин с т. кип. 136-140 С при 0,1 мм рт.ст получают по указанной методике за исключением того, что продукт отдел ют от водной фазы реакционной смеси.Example 9. 1- (4-Bromophenyl) -cyclobutyl (cyclopropyl) methylamine with t. Kip. 136-140 ° C at 0.1 mm Hg are prepared according to the indicated procedure with the exception that the product is separated from the aqueous phase of the reaction mixture.

Пример 10. Эфирньш раствор бутилмагнийбромида получают из бу- тилбромида (6,25 г), магниевой ; стружки (1,135 г) и простого .,эфира (10 мл). Простой эфир затем удал ют выпариванием и замен ют cyxi толуолом (20 мл), добавл ют раствор, состо - щнй из 1-(4-хлорфенш1)-1-циклобутан- карбонитрила (6,13 г) в сухом толуоле (5 мл). Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 18 ч, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно до- банл ют суспензию, состо щую из боро- гидрида натри  (1,89 г) в абсолютномExample 10. A solution of butyl magnesium bromide is prepared from butyl bromide (6.25 g), magnesium; chips (1,135 g) and simple., ether (10 ml). The ether is then removed by evaporation and the cyxi is replaced by toluene (20 ml), a solution consisting of 1- (4-chlorofensh1) -1-cyclobutane-carbonitrile (6.13 g) in dry toluene (5 ml) is added. . The mixture was stirred and heated on a steam bath for 18 hours, after which the mixture was cooled to room temperature and the suspension consisting of sodium borohydride (1.89 g) in an absolute volume was slowly added.

спирте (50 мл).Во врем  добавлени  температура реакции увеличивалась от , 30 до 65 С, после чего смесь осторо - с но нагревают с обратным холодипьни- ком в течение 2 ч 30 мин, отгон ют спирт и остаток охлаждают, причем в это врем  по-капл м добавл ют смесь, состо щую из концентрированной сол fO ной кислоты (12,5 мл) и воды О 2,5 мл/. После перемешивани  в течение 30 мин слой толуола отдел ют и водную фазу экстрагирз от простым эфиром. Далее толуольную фазу и фазу простого эфи-alcohol (50 ml). During the addition, the reaction temperature increased from 30 to 65 ° C, after which the mixture was gently heated under reflux for 2 hours and 30 minutes, the alcohol was distilled off and the residue was cooled, and at that time a mixture of concentrated hydrochloric acid (12.5 ml) and water (2.5 ml) is added dropwise. After stirring for 30 minutes, the toluene layer is separated and the aqueous phase is extracted from ether. Next, the toluene phase and the ether phase

15 ра соедин ют вместе, промьшают водой и подщелачивают. Продукт экстрагируют простым эфиром и экстракты вают водой, сушат и вьшаривают лучениём в результате 1-Г1-(4-хлор20 фенил)-циклобутил пентиламина.15 ras are put together, rinsed with water and alkalinized. The product is extracted with ether and the extracts are watered with water, dried and blown-off as a result of 1-H1- (4-chloro-20-phenyl) -cyclobutyl pentylamine.

(4-Хлорфенил)-циклобутил пен- типамин превращают в N,N-димeтил-l- (4-хлорфенил)-циклобутил1пентш1- амин гидрохлорид с т. пл. 182-184 С, 25 в результате реакции между указанным амином, формальдегидом и муравьиной кислотой в соответствии с методикой, указанной в примере 2.(4-Chlorophenyl) -cyclobutyl pentopamine is converted to N, N-dimethyl-l- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl 1 penta 1-amine hydrochloride with m.p. 182-184 C, 25 as a result of the reaction between the specified amine, formaldehyde and formic acid in accordance with the method indicated in example 2.

Пример 11. Раствор 1-(3- 30 -хлор-4-метилфенил)-1-циклобутанкар- бонитрила (7,4 г) в сухом эфире (400 мл) добавл ют по капл м к перемешанному раствору пропилмагнийбро- МИДа, получе1шому путем добавлени  35 пропштбромида (6,2 г) в сухом эфире (10 мл) к магниевой стружке (1,2 г) в сухом эфире (80 мл) при комнатной температуре. Растворитель замен ют безводным толуолом и смесь нагревают 40 на паровой бане в течение 2 ч. Раст- воритель далее выпаривают в вакууме до маленького объема и добавл ют этанол (50 мл). Перемешиваемую смесь обрабатьшают суспензией,, состо щей 5 нз борогидрида натри  (3,22 г),в абсолютном этаноле (100 мл).при комнатной температуре. Смесь нагревают до 50 С в течение 1 ч, затем охлаждают, обрабатьшают водой (30 мл) и 5 н.со- 0 л ной кислотой (30 мл). Полученньй раствор экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат и вьтаривают до получени  маслаi Это масло сушат путем повторной азеотропной дистил- 5 л ции с пропан-2-Олом с получениемExample 11. A solution of 1- (3-30-chloro-4-methylphenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (7.4 g) in dry ether (400 ml) is added dropwise to a stirred solution of propyl magnesium bromide prepared by add 35 propshtbromid (6.2 g) in dry ether (10 ml) to magnesium chips (1.2 g) in dry ether (80 ml) at room temperature. The solvent is replaced with anhydrous toluene and the mixture is heated 40 on a steam bath for 2 hours. The solvent is then evaporated in vacuo to a small volume and ethanol (50 ml) is added. The stirred mixture is treated with a suspension consisting of 5 ns sodium borohydride (3.22 g), in absolute ethanol (100 ml) at room temperature. The mixture is heated to 50 ° C for 1 hour, then cooled, treated with water (30 ml) and 5N-hydrochloric acid (30 ml). The resulting solution is extracted with ether, washed with water, dried and ground until the oil is obtained. This oil is dried by repeated azeotropic distillation with propan-2-Ol to obtain

в результате 1-f1-(3-хлор-4-метилфе- нил)-циклобутил бутиламин гидрохло- р да, имеющего т. пл. свьше 300 с, к(эторый превращают в Н,Н-днметил-1- Cl - (3-хлор-4-метилфенил}-циклобутил бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл. 225-226 Cf при реакции указанного гидрохлорида с формальдегидом и му- равьиной кислотой в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 2.as a result, 1-f1- (3-chloro-4-methylphenyl) -cyclobutyl butylamine hydrochloride having a m.p. more than 300 s, k (this is converted into H, H-dnmethyl-1-Cl - (3-chloro-4-methylphenyl} -cyclobutyl butylamine hydrochloride, having a melting point of 225-226 Cf by the reaction of the hydrochloride with formaldehyde and - rabia acid in accordance with the method similar to that specified in example 2.

Пример 12 о Метнпмагнийбро- мид получают в результате барботиро- вани  газообразного.метилбромида через перемешаннзто смесь, состо щую из магниевой стружки (0,65 г) в сухом эфире (15 мл). Как только все количество магни  растворитс , полуг1ен- ную смесь вместе с 1-(2-нафтил)-1- -циклобутанкарбонитрилом (3,9 г) в безводном простом эфире (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4ч, Протекание этой реакции контролируют с использованием хрома- тографированй  в тонком слое. С целью завершени  реакции добавл ют дополнительное количество метилмаг- нийбромида, полученного из газооб- разного метипбромида, магни  С0,65г} в сухо,м эфире (20 нл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавл ют раствор боргидрида натри  (3 г) в абсо- лютном этаноле (150 мл) и смесь на гревают с обратньв-i холодильником 3ч После охлаждени  добавл ют воду и сол ную кислоту, а этанол удал ют вьтариванием. Остаток промывают про-. стым эфиром и подщелачивают. Полученньй основной раствор экстрагируют простым эфиром и экстракт сушат. Газообразный , хлористьй водород пропускают через высушенный экстракт, пос- ле выпаривани  получают 1-Е1-(2-наф- тш1)-циклобутил}этш1амин гидрохлорид /имеющий т. пл. 208-212 0.Example 12 Metnmagnium bromide is prepared by bubbling gaseous methyl bromide through a mixture consisting of magnesium chips (0.65 g) in dry ether (15 ml). Once the entire amount of magnesium is dissolved, the half-awn mixture, together with 1- (2-naphthyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (3.9 g) in anhydrous ether (50 ml), is heated under reflux for 4 hours. monitored using thin layer chromatography. In order to complete the reaction, an additional amount of methylmagnesium bromide obtained from gaseous methyl bromide, magnesium C0.65g} in dry, m ether (20 nl) is added, and the reaction mixture is heated under reflux for 3 hours. A solution of borohydride is added sodium (3 g) in absolute ethanol (150 ml) and the mixture is heated with a reflux for 3 hours. After cooling, water and hydrochloric acid are added, and ethanol is removed by welding. The residue is washed with pro-. ether and alkalinize. The resulting basic solution is extracted with ether and the extract is dried. A gaseous, hydrogen chloride is passed through the dried extract, after evaporation, 1-E1- (2-naphthy1) cyclobutyl} eth1amine hydrochloride is obtained. 208-212 0.

Пример 13 Изобутклмагний- бромид получают добавлением по кап- л м изобутилбромида (15,34 г) в сухом эфире (20 мл) к перемешиваемой смеси, состо щей из магниевой стружки (2s9 г) в сухом эфире (20 мл).EXAMPLE 13 Isobutyl magnesium bromide is obtained by adding dropwise isobutyl bromide (15.34 g) in dry ether (20 ml) to a stirred mixture consisting of magnesium chips (2–9 g) in dry ether (20 ml).

После того, как все количество магни  растворитс , к полученной смеси добавл ют раствор, состо щий из 1-(4-фторфенил)-- -циклобу танк арб о- нитрила (14,0 г) в сухом простом эфире (20 мл). Эфир удал ют вьшарнвани- ем и одновременно замен ют его сухим толуолом (50 мл) до тех пор, пока температура не становитс  равной 110°С. Полученную смесь перемешивают.After the entire amount of magnesium is dissolved, a solution consisting of a 1- (4-fluorophenyl) - cyclobuy arb-nitrile tank (14.0 g) in dry ether (20 ml) is added to the mixture. The ether was removed by stripping and at the same time replaced with dry toluene (50 ml) until the temperature became 110 ° C. The resulting mixture is stirred.

при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем добавл ют раствор борогидрида натри  (5,0 ,т) в абсолютном этаноле (200 мл и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждени  смеси к ней добав . л ют воду (50 мл) и раствор подкисл ют 5 н.сол ной кислотой. Избыточное количество этанола удал ют выпариванием . Полученньй раствор экстрагируют простым эфиром, экстракт затем промывают и сушат. Далее газообразный хлористьй водород пропускают через экстракт, который выпаривают досуха с получением в результате твердого продукта, который после кристаллизации из петролейного эфира имеет т. кип. 60-80 с и  вл етс  1- (4-фторфенил)-циклобутш1-3-метил бутиламин гидрохлоридом, рдеющим температуру плавлени  203-210 С.with heating under reflux for 2 hours, and then a solution of sodium borohydride (5.0, t) in absolute ethanol (200 ml) is added and the resulting mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling the mixture, water (50 ml) and the solution is acidified with 5N hydrochloric acid. Excess ethanol is removed by evaporation. The resulting solution is extracted with ether, the extract is then washed and dried. Then the hydrogen chloride gas is passed through the extract, which is evaporated to dryness to obtain in After solidification from petroleum ether, it has a boiling point of 60-80 s and is 1- (4-fluorophenyl) -cyclobut-1-3-methyl butylamine hydrochloride, melting at 203-210 ° C.

Пример 14. Раствор, состо щий из изобутилбромида (3,16 г) в сухом простом эфире (20 мл), добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии , . состо щей из магниевой стружки (554 мг) в сухом эфиреС20мл} в атмосфере азота. Перемешивают в течение 30 мин. Простой эфир удал ют дистилл цией и при этом добавл ют по капл м сухой толуол (30 мл), затем добавл ют по капл м в течение 30 мин раствор, состо щий из1-(4-бифенилил) -1-циклобутанкарбонитрила (5,0 г) в сухом толуоле (50 мл). После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают- и нагревают на паровой бане (до 90 С) в течение 68 ч. Смесь охлаждают до и част ми добавл ют раствор, состо щий из борогидрида натри  (1,2 г) в абсолютном этаноле (60 мл). Получехжую смесь перемешивают в течение 1 ч без нагревани  пос- ле достижени  теьшературы, равной , и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до , добавл ют по капл м воду (10 мл) и смесь оставл ют сто ть на ночь. После охлаждени  до при перемешивании добавл ют по капл м концентрированную сол ную кислоту . Толуольньй слой отдел ют, вод- ньй слой экстрагируют простым эфиром Затем орг алический слой соедин ют, промывают водой и сушат. Сухой экстракт концентрируют с получением в результате масла оранжевого цвета.Example 14. A solution consisting of isobutyl bromide (3.16 g) in dry ether (20 ml) was added dropwise to the stirred suspension,. consisting of magnesium shavings (554 mg) in dry ether, S20ml} under nitrogen. Stir for 30 minutes. The ether was removed by distillation, and dry toluene (30 ml) was added dropwise, then a solution consisting of 1- (4-biphenylyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (5.0%) was added dropwise over 30 minutes. g) in dry toluene (50 ml). After the addition is complete, the reaction mixture is stirred and heated on a steam bath (up to 90 ° C) for 68 hours. The mixture is cooled before and a solution consisting of sodium borohydride (1.2 g) in absolute ethanol (60 ml) is added in portions. . The mixture is stirred for 1 hour without heating after reaching the temperature of the oven, equal to, and stirring is continued for 3 hours. The mixture is cooled until it is added, water (10 ml) is added dropwise and the mixture is left to stand overnight. After cooling, concentrated hydrochloric acid is added dropwise with stirring. The toluene layer is separated, the aqueous layer is extracted with ether. Then the organic layer is combined, washed with water and dried. The dry extract is concentrated to give an orange oil as a result.

1313

которое перемешивают со смесью, состо щей .из простого .эфира (100 мл), простого петролейного эфира (100мл), имеющего т. кип. АО-бО С и 5 н.раствора гидроокиси натри  (ЮО мл),в течение 1 ч. Слой простого эфира отдел ют и водньй слой экстрагируют простым эфиром. Эфирные слои соедин ют , промьшают водрй и сущат. В результате удалени , растворител  получают твердый остаток кремового цвета, который дистиллируют при 174- и давлении 0,5 мм рт.ст. В результате получают фракцию, которую раствор ют в 50 мл простого эфира и добавл ют к раствору, состо щему иэ малеиновой кислоты. (1,31 г,:which is mixed with a mixture consisting of ether (100 ml), petroleum ether (100 ml), having a boil. AO-C C and 5N sodium hydroxide solution (OO ml) for 1 hour. The ether layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. The ether layers are combined, washed out and in place. As a result of the removal, the solvent gives a creamy solid residue, which is distilled at 174 and a pressure of 0.5 mm Hg. The result is a fraction that is dissolved in 50 ml of ether and added to the solution consisting of maleic acid. (1.31 g ,:

0,011 моль) в простом эфире (100 мл), Раствор охлаждают с получением в ре- зультате твердого продукта, который отфильтровьгоают, промьшают простым эфиром и сушат в вакууме. В результате получают 1-Гl-(4-бифeнилшI)-цик- лoбyтнл -3-мeтилбyтилaмин малеат, имеющий т. пл. 135-138 € 0.011 mol) in ether (100 ml), the solution is cooled to obtain a solid product, which is filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The result is 1-Gl- (4-bifenilshI) -cyclobutnl-3-methylbutylamine maleate, having so pl. 135-138 €

Пример f5. Раствор изобу типмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (12,95 г), магни  (2,3 г) и сухого простого эфира (50 мл). Добавл ют по капл м раствор, состо т щий из 1-(2-нафтил)-1-циклобутанкар- бонитрила (13,05 г) в сухом толуоле (30 мл), и при этом одновременно отгон ют простой эфир. Полученную смесь перемешивают при 95°С в тече- : ние 18 ч, охлаждают до комнатной тем- прратуры, а затем медленно добавл ют суспензию, состо щую из борогидрвда натри  (4,0 г) в абсолютном этаноле (125 мл). После завершени  добавле- ни  полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После отстаивани  при комнатной тем- пердтуре в течение 2 вьшариванием и остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем добавл ют по капл м смесь, состо щую из концентрированной сол ной кислоты (50 мл) и воды (50 мл), и полученный продукт экстрагируют простым ром. Эфирные экстракты соедин ют, озшаждают на льду и подщелачивают 16 н.раствором гидроокиси натри . Фазы раздел ют и водньш слой экстрагируют простым эфиром. Экстракты соедин ют с отделенным органическим слоем. промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением масла, которое перегр14 - 160°СExample f5. A solution of isobu type magnesium bromide is obtained from isobutyl bromide (12.95 g), magnesium (2.3 g) and dry ether (50 ml). A solution consisting of 1- (2-naphthyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (13.05 g) in dry toluene (30 ml) is added dropwise and at the same time the ether is distilled off. The resulting mixture was stirred at 95 ° C for 18 hours, cooled to room temperature, and then a suspension consisting of sodium borohydride (4.0 g) in absolute ethanol (125 ml) was slowly added. After the addition is complete, the resulting mixture is heated under reflux for 3 hours. After settling at room temperature for 2 minutes, the residue is cooled to room temperature. A mixture of concentrated hydrochloric acid (50 ml) and water (50 ml) is then added dropwise, and the product obtained is extracted with simple rum. The ether extracts are combined, precipitated on ice and alkalinized with 16N sodium hydroxide solution. The phases are separated and the aqueous layer is extracted with ether. The extracts are combined with a separated organic layer. rinse with water, dry and extrude to obtain an oil that is 14-160 ° C

и давленииand pressure

н ют при 143 0,4 мм рт.ст.NI at 143 0.4 mm Hg.

Газообразный хлористьй водород g барботируют через раствор, состо щий из 3 г масла в сухом простом эфире. Растворитель удал ют выпариванием с получением белого твердого продукта, который раствор ют в воде, а затем 10 добавл ют концентрированную сол ную кислоту. Твердый осадок, которьй кристаллизуетс  при охлаждении, собирают и сушат в вакууме при 60 С. Выхрд 2,7 г. Этот продукт перекристагшизо- 15- вьгоают из бензина, имеющего т. кип. 60-80 С,с использованием гор чей фильтрации, что позвол ет получить 1- Е (2-нафтил)-циклобутил -3-метил- бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл. (разложени ), и разм гчающийс  при .Hydrogen chloride gas g is bubbled through a solution consisting of 3 g of oil in dry ether. The solvent is removed by evaporation to give a white solid, which is dissolved in water, and then 10% concentrated hydrochloric acid is added. The solid precipitate, which crystallizes upon cooling, is collected and dried in vacuum at 60 C. Out of 2.7 g. This product is recrystallized from gasoline having m.p. 60-80 ° C, using hot filtration, which allows to obtain 1- E (2-naphthyl) -cyclobutyl-3-methyl-butylamine hydrochloride, having mp. (decomposition) and softened at.

Пример 16. Раствор изобу- тилмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (21,78 г), магниевой стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгон ют дистилл цией и одновременно замен ют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата 30 не становитс  Юб с. Раствор 1-(4- -бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к гор чей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагрева- 35 НИИ с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют медленно суспензию борогидрида натри  (6,6 г) в абсолютном этаноле (170 мл) и полу- 40 ченную смесь вьщерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на-: гревают с обратным холодильником в течение 2ч, смесь охлаждают и к ней добавл ют по капл м смесь, состо щую ч этанол удал ют g 3 концентрированной сол ной,кислотыExample 16. A solution of isobutyl magnesium bromide is obtained from isobutyl bromide (21.78 g), magnesium chips (3.9 g) and dry ether (30 ml). The ether is distilled off and at the same time replaced with toluene (100 ml) until the temperature in the upper part of the apparatus 30 becomes equal. A solution of 1- (4- -bromophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (25 g) in dry toluene (20 ml) to the hot mixture. The mixture thus obtained is stirred at reflux for 1.5 h. The mixture is then cooled to room temperature. A suspension of sodium borohydride (6.6 g) in absolute ethanol (170 ml) is added slowly and the mixture is held under nitrogen for 2 days and then heated under reflux for 2 hours, the mixture is cooled and a mixture consisting of ethanol is added dropwise to it; g 3 of concentrated hydrochloric acid

2020

2525

(50 мл) и воды (50 мл), а этанол удал ют дистилл цией. После охлаждени  слои раздел ют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты(50 ml) and water (50 ml), and ethanol is removed by distillation. After cooling, the layers are separated and the aqueous phase is extracted with ether. Extracts

50 средин ют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в лед ной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натри . Слои отдел ют и водную фазу экстрагируют простым эфи55 ром. Все органические фазы соедин ют, промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегон- . кой при 133 - и давлении50 is middle with the separated toluene phase, cooled in ice water and stirred together with 16N sodium hydroxide solution. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with ether. All organic phases are combined, washed with water, dried and evaporated to give a yellow oil, which is purified by distillation. Coy with 133 - and pressure

14 - 160°С14 - 160 ° С

и давленииand pressure

н ют при 143 0,4 мм рт.ст.NI at 143 0.4 mm Hg.

10 1510 15

2020

30 35 0 g 30 35 0 g

2525

Пример 16. Раствор изобу- тилмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (21,78 г), магниевой стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгон ют дистилл цией и одновременно замен ют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата 0 не становитс  Юб с. Раствор 1-(4- -бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к гор чей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагрева- 5 НИИ с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют медленно суспензию борогидрида натри  (6,6 г) в абсолютном этаноле (170 мл) и полу- 0 ченную смесь вьщерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на-: гревают с обратным холодильником в течение 2ч, смесь охлаждают и к ней добавл ют по капл м смесь, состо щую g 3 концентрированной сол ной,кислотыExample 16. A solution of isobutyl magnesium bromide is obtained from isobutyl bromide (21.78 g), magnesium chips (3.9 g) and dry ether (30 ml). The ether is distilled off and at the same time replaced with toluene (100 ml) until the temperature in the upper part of the apparatus 0 becomes equal. A solution of 1- (4- -bromophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (25 g) in dry toluene (20 ml) to the hot mixture. The mixture thus obtained is stirred at reflux for 1.5 hours and then the mixture is cooled to room temperature. A suspension of sodium borohydride (6.6 g) in absolute ethanol (170 ml) is added slowly and the mixture is held under nitrogen for 2 days and then heated under reflux for 2 hours, the mixture is cooled and a mixture of g 3 concentrated hydrochloric acid is added dropwise to it

(50 мл) и воды (50 мл), а этанол удал ют дистилл цией. После охлаждени  слои раздел ют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты(50 ml) and water (50 ml), and ethanol is removed by distillation. After cooling, the layers are separated and the aqueous phase is extracted with ether. Extracts

0 средин ют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в лед ной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натри . Слои отдел ют и водную фазу экстрагируют простым эфи5 ром. Все органические фазы соедин ют, промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегон- . кой при 133 - и давленииThe mixture is middle with the separated toluene phase, cooled in ice water and stirred together with 16N sodium hydroxide solution. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with ether. All organic phases are combined, washed with water, dried and evaporated to give a yellow oil, which is purified by distillation. Coy with 133 - and pressure

0,2 мм рт.ст.в результате получают фракцию, которую раствор ют в 200 мл простого эфира. Через этот раствор барботируют сухой газообразный хло- ристьй водород. Растворитель удал ют выпариванием в вакууме с получением белой пены, которую сушат азеотроп- ной дистилл цией с пропан-2-олом. Полученный остаток растирают вместе с незначительньм количеством простого сухого эфира и получают бесцвет вый твердьй продукт, который раствор ют в гор чей воде.«Раствор вьгаари- вают до незначительного объема и рх- лаждают на льду с получением в результате l-f2- 4-бромфенил -циклобу- тип -3-метш1бутш1амин гидрохлорида, имеющего т. пл. .0.2 mm Hg. The result is a fraction that is dissolved in 200 ml of ether. Hydrogen chloride gas is bubbled through this solution. The solvent is removed by evaporation in vacuo to give a white foam, which is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue obtained is triturated with an insignificant amount of dry ether and a colorless solid is obtained, which is dissolved in hot water. "The solution is diluted to an insignificant volume and dissolved on ice to obtain l-f2-4-bromophenyl -cyclobuch-3-metsh1butsh1amin hydrochloride having so pl. .

П р и м е р 17. Раствор, состо - из изобутипбромида (29,45 г) в простом эфире (30 мл),, добавл ют к перемешиваемой смеси, состо щей из магни  (5,15 г) и простого эфира ( 20 мл). Спуст  1 ч добавл ют раствор , состо щий из 1-(3,4-дихж рфе- нип)-1-циклобутанкарбонитрипа С35,8 г) в простом эфире (30 мл). Эфир замен ют толуолом (100мл) и полученную таким образом смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее добавл ют пропа -2-ол (20 мл), а затем суспензию, состо щую из бо- рогидрида натри  (6 г) в пропан-2- -оле (125 мл), и полученную crtecb нагревают с обратным холодильником чВ течение 3 ч. Далее добавл ют воду, а затем избыточкюе количество.сол но кислоты. Водный слой промывает про- ст1 эфиром. выт жки и органическую фазу соедин ют вместе, суEXAMPLE 17 A solution consisting of isobutyrate bromide (29.45 g) in ether (30 ml) is added to a stirred mixture consisting of magnesium (5.15 g) and ether (20 ml). ml) After 1 h, a solution consisting of 1- (3,4-dihzh rfeip-1-cyclobutanecarbonitride C35.8 g) in ether (30 ml) is added. The ether is replaced by toluene (100 ml) and the mixture thus obtained is heated under reflux for 2 hours. Next, propa-2-ol (20 ml) is added, and then a suspension consisting of sodium borohydride (6 g) in propane-2-α-olene (125 ml), and the resulting crtecb is heated under reflux hV for 3 hours. Next, water is added, and then an excess amount of hydrochloric acid is added. The aqueous layer was washed with ether. the stretch and the organic phase are combined, su

шат и растворитель удал ют выпари- ванием. Остаток помещают в простой эфир и полученный раствор фильтруют. После удалени  простого эфира вьша- риванием получают остаток, кото1  Й экстрагируют петролейным эфиром, имеющим т. кип, 40-60 0. После удалени  растворител  получают твердый материал палево-желтого цвета, который раствор ют в разбавленном растворе гидроокиси натри . Водньй раствор подвергают экстрагированию простым эфиром и экстракт смешивают с ..эфир- ;ным раствором малеиновой кислоты. В результате получают 1-Г1-(3,4-дихлор фенш1)-цшслобутш1 -3-метилбутипамин :малеат, имеющий т. пл. 153-154 С.The boil and solvent are removed by evaporation. The residue is taken up in ether and the resulting solution is filtered. After removal of the ether by distillation, a residue is obtained, which is extracted with petroleum ether having a boiling point of 40-60 0. After removing the solvent, a pale yellow color solid is obtained, which is dissolved in a dilute sodium hydroxide solution. The aqueous solution is extracted with ether and the extract is mixed with an ester; solution of maleic acid. The result is 1-G1- (3,4-dichloro fensh1) -schsobutsh1 -3-methylbutyramine: maleate, having so pl. 153-154 C.

Соединени , полученные предлагаемым способом, обладают антидепрессивной активностью, которую определ ют следующим образом.The compounds obtained by the proposed method have antidepressant activity, which is defined as follows.

Самцов мьшей штамма Чарльз Ривер GDI весом 18-30 г раздел ют на группы по п ть мышей и им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измер ютThe male strain of Charles River GDI weighing 18–30 g is divided into groups of five mice and they are filled with food and water. After 5 h, measure

орально температуру тела каждой мы- щи Мьш1ам ввод т внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг) в растворе в деио- низованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/кг).Количество инжектированной жидкости 10 мг/кг живого веса. %рез 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измер ют температуру у мьш1ей и мьш1ам дают исследуемое соединение, суспендированное в 0,25%-ном растворе оксиэтилцеллю- лозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Че-. рез 3 ч снова измер ют температуру у мышей. Затем рассчитьюают процент восстановлени  вызванного резерпином снижени  температу1  1 тела.Oral body temperature of each mouse is administered intraperitoneally reserpine (5 mg / kg) in solution in deionized water containing ascorbic acid (50 mg / kg). The amount of injected fluid is 10 mg / kg of live weight. % cuts 9 h after the start of the experiment, feeding is stopped, but the water continues to be filled. 24 hours after the start of the experiment, the temperature of the mice was measured and the mixture was given a test compound suspended in a 0.25% solution of hydroxyethylcellulose in deionized water at a dose volume of 10 ml / kg body weight. For 3 hours, the temperature of the mice is measured again. Then calculate the percentage of recovery caused by reserpine decrease in body temperature 1 1.

Рассчитывают среднее значение дл  каждой группы из п ти мьш1ей при различных дозах, чтобы оценить значение средней дозы, которое вызывает 50%- ное восстановление (EDj-o). Все соединени  дают значени  ED около 30 мг/кг, при этих значени х каких- либо признаков токсичности не отмечено .Calculate the average value for each group of five at various doses in order to estimate the value of the average dose that causes a 50% reduction (EDj-o). All compounds give an ED value of about 30 mg / kg, with these values showing no signs of toxicity.

Известное .соединение 1-фенил-2- -аминоциклоПропан, обладающее также антидепрессивной активностью, одновременно действует в качестве ти- раминазного ингибитора (МАОИ), что приводит к побочным эффектам и невозможности использовани  этого соединени  дл  лечени  больньж, наход щихс  в угнетенном состо нии.The known compound of 1-phenyl-2-α-aminocyclo-propane, which also has antidepressant activity, simultaneously acts as a tyraminase inhibitor (MAOI), which leads to side effects and the inability to use this compound for the treatment of pain in oppressed states.

Предлагаемые соединени  не обладают тирамииазной ингибирующей активностью .;The proposed compounds do not possess tyraimiaz inhibitory activity.;

Claims (1)

Формула изобретени Invention Formula Способ получени  (1-арилциклобутил ) -алкиламинов общей формулы (CHR2)The method of obtaining (1-arylcyclobutyl) -alkylamines of General formula (CHR2) ti.ti. где п О или 1, причем, когда п О,where n o or 1, and when n o R/ - С,-С -алкил, Cj-циклоалкил или фенил; когда п 1, R - водород;R / - C, -C-alkyl, Cj-cycloalkyl or phenyl; when n is 1, R is hydrogen; R и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенил, З-хлор-5- -метипфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлор- -3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-бромфенил, 3-хлор-4-метилфенип 2-нафтил, 4-фторфенил или 4-бифениг; .лил;R and R together with the phenyl ring form 4-chlorophenyl, 3-chloro-5-methyphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-bromophenyl, 3-chloro-4- methylphenip 2-naphthyl, 4-fluorophenyl or 4-biphenig; . Ri - С,-С -алкил,;Ri - С, -С-alkyl ,; или их фармакологически приемлемых солей, отличающийс  тем, что карбонитрнп формулыor their pharmacologically acceptable salts, characterized in that the carbonitrn of the formula (CHRi)(CHRi) где R, Rj, R и п имеют указанныеwhere R, Rj, R and p have the indicated значени ,meanings подвергают взаимодействию с реактиСоставитель Л. Иоффе Редактор О. Юрковецка  Техред Л.Олийнык Корректор в. Гирн кinteract with the reactive author L. Ioffe Editor O. Yurkovetskaya Tehred L. Oliynyk Proofreader c. Girn to Заказ 548/59Order 548/59 Тираж 352Circulation 352 ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб.,, д. 4/5VNIIPI State Committee for Inventions and Discoveries at the State Committee on Science and Technology of the USSR 113035, Moscow, Zh-35, Raushsk nab., D. 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. ГагаринГ ОProduction and publishing plant Patent, Uzhgorod, st. Gagarin O BOM Гринь ра формулы или RjrMgBr, .где R и R имеют указанные значени , в среде эфира или толуола при температуре от комнатаой до температуры кипени  растворител  с образованием соединени  формулыBOM Grignard formula or RjrMgBr, where R and R have the indicated values, in the medium of ether or toluene at room temperature to the boiling point of the solvent to form a compound of the formula 10ten 5five где Z - радикал формулы CRi NMgBr или CHR CRi NMgBr, где R, R, R ц R имеют указанные значени , которое восстанавливают с помощью боргидрида натри  в растворителе, таком, как этанол, метанол или ди- этиленгликольдиметиловый эфир, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.where Z is a radical of the formula CRi NMgBr or CHR CRi NMgBr, where R, R, R c R have the indicated values, which are reduced with sodium borohydride in a solvent such as ethanol, methanol or diethylene glycol dimethyl ether, and the desired product is isolated in free form or as a pharmacologically acceptable salt. ПодписноеSubscription
SU853834158A 1981-04-06 1985-01-09 Method of producing (1 prime-arylcyclobutyl)-alkylamines or pharmacologically acceptable salts thereof SU1461372A3 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV931267A LV5454A3 (en) 1981-04-06 1993-11-25 Method of obtaining (1-arylcyclobutyl) alkylamine or their pharmacologically acceptable islands

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1461372A3 true SU1461372A3 (en) 1989-02-23

Family

ID=26279045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823426748A SU1482522A3 (en) 1981-04-06 1982-04-05 Method of producing substituted 1-(1-phenylcyclobutyl)-alkylamines or their pharmaceutically acceptable salts
SU853834158A SU1461372A3 (en) 1981-04-06 1985-01-09 Method of producing (1 prime-arylcyclobutyl)-alkylamines or pharmacologically acceptable salts thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823426748A SU1482522A3 (en) 1981-04-06 1982-04-05 Method of producing substituted 1-(1-phenylcyclobutyl)-alkylamines or their pharmaceutically acceptable salts

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (en)
AT (1) AT382612B (en)
AU (1) AU545595B2 (en)
BG (2) BG40652A3 (en)
CA (1) CA1248955A (en)
CH (1) CH652117A5 (en)
CS (1) CS244672B2 (en)
CY (1) CY1408A (en)
DD (1) DD208348A5 (en)
DE (1) DE3212682A1 (en)
DK (1) DK161770C (en)
ES (5) ES8305678A1 (en)
FI (1) FI77223C (en)
FR (1) FR2504920B1 (en)
GB (1) GB2098602B (en)
GE (1) GEP19970661B (en)
GR (1) GR76697B (en)
HK (1) HK13888A (en)
HU (1) HU186582B (en)
IE (1) IE52768B1 (en)
IL (1) IL65257A0 (en)
IN (1) IN155773B (en)
IT (1) IT1235758B (en)
JO (1) JO1184B1 (en)
KE (1) KE3753A (en)
LU (1) LU84070A1 (en)
MY (1) MY8800048A (en)
NL (1) NL192201C (en)
NO (1) NO156785C (en)
NZ (1) NZ200178A (en)
PH (1) PH22762A (en)
PL (2) PL136242B1 (en)
PT (1) PT74580B (en)
RO (2) RO89436A2 (en)
SE (1) SE452611B (en)
SG (1) SG67287G (en)
SU (2) SU1482522A3 (en)
UA (2) UA7838A1 (en)
YU (2) YU44336B (en)
ZW (1) ZW4982A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007746B1 (en) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Process for the synthesis of (1s) -4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane
EA015777B1 (en) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье New method for resolution of enantiomers of (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile and their application to the synthesis of ivabradine
RU2462451C2 (en) * 2006-09-15 2012-09-27 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Method of producing, methods of using and composition of cycloalkylmethylamines
MD4375C1 (en) * 2012-07-17 2016-05-31 Les Laboratoires Servier Process for the enzymatic synthesis of (7S)-1-(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-N-methyl-methanamine and application in the synthesis of ivabradine and salts thereof

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (en) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As PEPTIDES AND MANUFACTURING AND USING THEREOF
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (en) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte INSULIN PREPARATION
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (en) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 Brain function improver
EP0647134A4 (en) * 1992-06-23 1997-07-30 Sepracor Inc Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine.
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Use of aryl substituted cyclobutylalkylamines to treat obesity
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
BG65170B1 (en) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Use of n-substituted derivatives of 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine for the production of a medicine for treating eating disorders
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002036540A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (en) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 Pharmaceutical composition comprising crystalline hemihydrate of sibutramine methanesulfonate
KR100606533B1 (en) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 An improved synthetic method of sibutramine
KR100606534B1 (en) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 An improved synthetic method of sibutramine
KR100618176B1 (en) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 Sibutramine tartrate, its preparation process and phamaceutical composition comprising it
WO2006073292A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
CN101555214B (en) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 Phenylcyclobutylacylamide derivative as well as optical isomer, preparation method and application thereof
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
RS53827B1 (en) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
UA114807C2 (en) * 2011-12-30 2017-08-10 Ревіва Фармасьютікалс, Інк. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (en) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Process for the preparation of analeptically active phenylcycloalkylmethylamines
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. 1 - М.: Медицина, с. 145. Priest R. G. Depression and its treatment. - The pharmacevtical journal, London, 1979, p. 162-163. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007746B1 (en) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Process for the synthesis of (1s) -4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane
RU2462451C2 (en) * 2006-09-15 2012-09-27 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Method of producing, methods of using and composition of cycloalkylmethylamines
EA015777B1 (en) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье New method for resolution of enantiomers of (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile and their application to the synthesis of ivabradine
MD4375C1 (en) * 2012-07-17 2016-05-31 Les Laboratoires Servier Process for the enzymatic synthesis of (7S)-1-(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-N-methyl-methanamine and application in the synthesis of ivabradine and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
YU6385A (en) 1985-08-31
CS245782A2 (en) 1985-08-15
NL8201347A (en) 1982-11-01
PL136242B1 (en) 1986-02-28
YU44253B (en) 1990-04-30
GR76697B (en) 1984-08-28
DK161770B (en) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
AU545595B2 (en) 1985-07-18
KE3753A (en) 1987-10-02
PH22762A (en) 1988-12-12
DD208348A5 (en) 1984-05-02
FI821197L (en) 1982-10-07
ES8406414A1 (en) 1984-08-01
FI77223C (en) 1989-02-10
KR830010065A (en) 1983-12-26
HK13888A (en) 1988-02-26
BG40652A3 (en) 1986-01-15
NL192201B (en) 1996-11-01
DE3212682C2 (en) 1992-03-26
GEP19970661B (en) 1997-01-04
ES519029A0 (en) 1984-08-01
PT74580B (en) 1983-12-23
RO89436A2 (en) 1986-06-30
GB2098602B (en) 1984-08-22
SE8202166L (en) 1982-11-25
YU44336B (en) 1990-06-30
UA7589A1 (en) 1995-09-29
IL65257A0 (en) 1983-12-30
ES8403097A1 (en) 1984-03-01
IT1235758B (en) 1992-09-28
PL240079A1 (en) 1983-09-12
YU75082A (en) 1985-08-31
CY1408A (en) 1988-04-22
PL139120B1 (en) 1986-12-31
ATA132582A (en) 1986-08-15
UA7838A1 (en) 1995-12-26
AT382612B (en) 1987-03-25
DK161770C (en) 1992-02-10
FR2504920A1 (en) 1982-11-05
KR900000274B1 (en) 1990-01-24
BG40651A3 (en) 1986-01-15
NO821087L (en) 1982-10-07
RO84802B (en) 1984-10-30
ES519032A0 (en) 1984-03-01
AU8221382A (en) 1982-10-14
RO84802A (en) 1984-09-29
DK146482A (en) 1982-10-07
SG67287G (en) 1988-02-19
NZ200178A (en) 1985-07-31
IE52768B1 (en) 1988-02-17
SE452611B (en) 1987-12-07
IT8248157A0 (en) 1982-04-02
CA1248955A (en) 1989-01-17
CS244672B2 (en) 1986-08-14
ES511152A0 (en) 1983-04-16
IE820481L (en) 1982-10-06
NL192201C (en) 1997-03-04
FI77223B (en) 1988-10-31
ES519030A0 (en) 1984-08-01
PT74580A (en) 1982-04-01
NO156785B (en) 1987-08-17
LU84070A1 (en) 1983-06-07
FR2504920B1 (en) 1985-06-28
DE3212682A1 (en) 1982-10-21
ES8407002A1 (en) 1984-08-16
MY8800048A (en) 1988-12-31
GB2098602A (en) 1982-11-24
CH652117A5 (en) 1985-10-31
ES8406413A1 (en) 1984-08-01
FI821197A0 (en) 1982-04-05
NO156785C (en) 1987-11-25
ES519031A0 (en) 1984-08-16
HU186582B (en) 1985-08-28
ES8305678A1 (en) 1983-04-16
PL235832A1 (en) 1983-09-12
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
SU1482522A3 (en) 1989-05-23
IN155773B (en) 1985-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1461372A3 (en) Method of producing (1 prime-arylcyclobutyl)-alkylamines or pharmacologically acceptable salts thereof
Chapleo et al. . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity
HU182224B (en) Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity
EA024425B1 (en) Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone
JP2637737B2 (en) New drugs
US4738979A (en) α2 -blocking derivatives of imidazole
NO139918B (en) NEW IONIC IODINE BENZENE DERIVATIVES FOR USE IN X-RAY CONTRAST AGENTS
MATOBA et al. Structural modification of bioactive compounds. II. Syntheses of aminophosphonoic acids
SU479290A3 (en) The method of obtaining 2- (furylmethyl) -6,7 benzomorfan
EP0002978B1 (en) Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
US3041342A (en) Amino-pyrazoles
US3253034A (en) Amino-phenylethanols
DE69803652T2 (en) METHOD FOR PRODUCING CYCLOPENTADIENYL COMPOUNDS
SU602112A3 (en) Method of producing amines, their salts, racemates or optically-active antipodes
CN1257067A (en) Process for preparing 2-(trihalogen acetyl)-3-(substituted amino)-2-ester acrylate
US3564016A (en) Method of decarbonylation
Cooper Stereospecific synthesis of cis-and trans-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclopropylamines
US3222399A (en) Cyclopentylbenzylamines
Shi et al. Synthesis of Aldehydes from Carboxylic Acids via 2-Imidazolines
DK156391B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 3-AMINOPYR ROLLER DERIVATIVES
US3149108A (en) Preparation of derivatives of 1, 4-benzodioxan
FI64580C (en) FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN
US3951984A (en) 3-Benzazocine compounds
JPS63264535A (en) Diphenylacetylene-inducing 1,2-1,4 addition reaction sequence
JP4221782B2 (en) Method for purifying dihalotrifluoroacetone