KR100536750B1 - Pharmaceutical composition comprising crystalline hemihydrate of sibutramine methanesulfonate - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 1의 결정성 시부트라민 산-부가염 반수화물(Sibutramine methansulfonate hemihydrate)을 포함하는, 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 기존의 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 물에 대한 용해도가 월등히 좋고, 수분 및 고온에서의 안정성도 우수하여 약학 조성물의 활성 성분으로서 유용하다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing obesity and related diseases, including the novel crystalline Sibutramine methansulfonate hemihydrate of formula (1). The crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention has excellent solubility in water and excellent stability in water and high temperature compared to conventional sibutramine hydrochloride monohydrate, and thus is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition.

<화학식 1><Formula 1>

Description

시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING CRYSTALLINE HEMIHYDRATE OF SIBUTRAMINE METHANESULFONATE} PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING CRYSTALLINE HEMIHYDRATE OF SIBUTRAMINE METHANESULFONATE}

본 발명은 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 시부트라민 산-부가염의 결정성 반수화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing obesity, and more particularly to a pharmaceutical composition comprising a crystalline hemihydrate of sibutramine acid-addition salt.

시부트라민, 즉 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민의 구조는 하기 화학식 2와 같다:The structure of sibutramine, ie, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutylamine, is represented by Formula 2:

시부트라민은 우울증, 파킨슨씨 병 및 비만증의 예방 또는 치료에 이용되는 것으로 알려져 있다(영국 특허 제 2,098,602 호, 대한민국 특허공고 제 90-00274 호, 국제특허공개 제 WO 88/06444 호 및 대한민국 특허공고 제 99-164435 호 참조). 또한, 시부트라민은 인슐린 내성을 감소시키거나 당내성을 증진시키는데 이용될 수 있고, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능 장애, 만성 피로 증후군 및 담석증과 같은 질환을 예방 및 치료하는 데에 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다(미국특허 제 6,174,925호, 제 5,459,164 호, 제 6,187,820 호, 제 6,162,831 호, 제 6,232,347 호, 제 6,355,685 호, 제 6,365,631 호, 제 6,376,554 호, 제 6,376,551 호 및 제 6,376,552 호 참조).Sibutramine is known to be used for the prevention or treatment of depression, Parkinson's disease and obesity (UK Patent No. 2,098,602, Korean Patent Publication No. 90-00274, International Patent Publication No. WO 88/06444 and Korean Patent Publication No. 99 -164435). In addition, sibutramine may be used to reduce insulin resistance or to enhance glucose tolerance, and to prevent diseases such as gout, hyperacidemia, hyperlipidemia, osteoarthritis, anxiety disorders, sleep disorders, sexual dysfunction, chronic fatigue syndrome and cholelithiasis and It is known to be used to treat (US Pat. Nos. 6,174,925, 5,459,164, 6,187,820, 6,162,831, 6,232,347, 6,355,685, 6,365,631, 6,376,554, 6,376,551 and 6,376,552).

그러나, 이러한 시부트라민은 제약학상 취급하기 어려운 오일 상태이기 때문에, 이를 산-부가염 형태로 전환시켜 사용될 것이 요구되었다. However, since such sibutramine is an oily condition that is difficult to handle in pharmaceuticals, it has been required to be converted to acid-addition salt form.

영국 특허 제 2,098,602 호 및 대한민국 특허공고 제 90-00274 호에는 오일성 시부트라민 및 이의 약학적으로 허용가능한 산-부가염인 염산염 무수물의 제조방법을 개시하고 있으나, 이러한 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 매우 커서, 활성 성분의 함량을 일정하게 유지시키기 어려우며, 흡수된 수분이 활성 성분의 가수분해 및 화학적 분해를 유발시켜 결국 제품의 품질에 영향을 미칠 수도 있어서, 약학 조성물의 활성 성분으로 이용되기가 어려웠다. British Patent No. 2,098,602 and Korean Patent Publication No. 90-00274 disclose a process for the preparation of an oily sibutramine and its pharmaceutically acceptable acid-addition hydrochloride anhydride, but such sibutramine hydrochloride anhydride is very hygroscopic and therefore active It is difficult to keep the content of the ingredients constant, and the absorbed moisture can cause hydrolysis and chemical degradation of the active ingredient and eventually affect the quality of the product, making it difficult to use as an active ingredient of the pharmaceutical composition.

이러한 문제점을 해결하기 위하여, 비흡습성의 시부트라민 염산염인 하기 화학식 4의 시부트라민 염산염 일수화물이 개발되었는 바(영국 특허 제 2,184,122 호 및 대한민국 특허공고 제 94-08913 호), 이러한 시부트라민 염산염 일수화물의 개발로 시부트라민을 의약품에 이용할 수 있게 되었다. 시부트라민 염산염 일수화물은 비만증 치료제로서 알려진 메리디아(Meridia) 또는 리덕틸(Reductil) 등의 의약품에 활성 성분으로 이용되고 있다. In order to solve this problem, the non-hygroscopic sibutramine hydrochloride monohydrate sibutramine hydrochloride of formula (4) has been developed (British Patent No. 2,184,122 and Korean Patent Publication No. 94-08913), the development of such sibutramine hydrochloride monohydrate Sibutramine has become available for medicine. Sibutramine hydrochloride monohydrate is used as an active ingredient in medicines such as Meridia or Reductil, which are known as therapeutic agents for obesity.

한편, 약학 조성물에 사용되는 활성 성분은 수분에 대한 흡습성이 없고, 열에 대한 안정성이 좋아야 한다는 통상의 필요조건 이외에도, 물 또는 넓은 pH 범위의 수용액에 대한 용해도가 커야 한다는 것은 당업자에게는 주지된 사실이다. 왜냐하면 수용액에 대한 활성 성분의 용해도는 조성물의 용출 속도에 큰 영향을 미치며, 결과적으로 약물의 생체 이용률에 영향을 미치게 된다. 일반적으로 pH 1 내지 7의 범위에서 1㎎/㎖ 이상의 용해도가 바람직하며, 흡수과정에서의 붕해율을 고려하면 용해도가 3㎎/㎖ 보다 낮은 경우에는 생체 내 투여 시 흡수과정에서 제한적인 영향을 받을 수 있다.On the other hand, it is well known to those skilled in the art that, in addition to the usual requirement that the active ingredients used in the pharmaceutical compositions are not hygroscopic to moisture and have good thermal stability, solubility in water or aqueous solutions over a wide pH range. Because the solubility of the active ingredient in aqueous solution greatly affects the dissolution rate of the composition, which in turn affects the bioavailability of the drug. Generally, solubility of 1 mg / ml or more is preferable in the range of pH 1-7, and considering the disintegration rate in the absorption process, if the solubility is lower than 3 mg / ml, it may be limited in the absorption process during in vivo administration. Can be.

현재 비만증 치료제로 시판되고 있는 메리디아 또는 리덕틸에 함유된 활성 성분인 시부트라민 염산염 일수화물은, 약학 조성물의 활성 성분으로 이용되기 위해 요구되는 물에 대한 용해도가 비교적 낮다는 문제점이 있다. 예를 들어, 시부트라민 염산염 일수화물은 pH 5.2의 수용액에서 약학 조성물에 필요한 용해도 분기점에 못 미치는 2.9㎎/㎖의 낮은 용해도를 보여준다(Merck Index, 13th Ed, p1522). 따라서, 열 및 수분에 대한 안정성 및 비흡습성 뿐만 아니라, 물에 대한 용해도에 있어서 약학 조성물의 성분으로 이용되기에 적합한 결정성의 시부트라민의 신규 염 또는 그의 수화물의 개발이 요구되고 있다. Sibutramine hydrochloride monohydrate, an active ingredient contained in Meridia or reductil, currently marketed as a therapeutic agent for obesity, has a problem of relatively low solubility in water required for use as an active ingredient in pharmaceutical compositions. For example, sibutramine hydrochloride monohydrate shows a low solubility of 2.9 mg / ml in aqueous solution at pH 5.2, below the solubility branch point required for pharmaceutical compositions (Merck Index, 13th Ed, p1522). Accordingly, there is a need for the development of novel salts or hydrates of crystalline sibutramine suitable for use as components of pharmaceutical compositions in terms of stability and non-hygroscopicity to heat and moisture, as well as solubility in water.

이에 본 발명자들은 비흡습성 및 안정성을 충분히 갖추고 있으면서, 동시에 물에 대한 용해도가 탁월하게 높은 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have completed the present invention by finding crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate, which is sufficiently hygroscopic and has excellent non-hygroscopicity and stability.

본 발명의 목적은 물에 대한 용해도가 증가되고, 수분 및 열에 대해 안정한 시부트라민 산-부가염을 활성 성분으로 포함하는, 비만 및 이와 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for treating or preventing obesity and related diseases, comprising as active ingredient sibutramine acid-addition salt, which has increased solubility in water and is stable to water and heat.

또한, 본 발명의 다른 목적은 시부트라민 산-부가염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a sibutramine acid-addition salt and a method for preparing the same.

상기 목적에 따라, 본 발명은 수분 및 열에 안정하면서도, 물에 대한 용해도가 높은 하기 화학식 1의 신규한 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.In accordance with the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a novel crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 below, which is stable to moisture and heat and has high solubility in water.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 및 이의 제조방법을 제공한다.In accordance with another object, the present invention provides a crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Chemical Formula 1 and a method for preparing the same.

본 발명에서 사용하는 용어인 시부트라민은 특별한 언급이 없는 한, 라세미체의 시부트라민을 의미한다. As used herein, the term sibutramine means sibutramine of racemate unless otherwise specified.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명에 따른 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 약학 조성물의 활성 성분으로서 요구되는 수분과 열에 대한 안정성 및 비흡습성을 충족시키면서 동시에 물에 대한 용해도가 탁월하게 높다.The crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention meets the water and heat stability and non-hygroscopicity required as the active ingredient of the pharmaceutical composition, while at the same time has an excellent solubility in water.

구체적으로, 이러한 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 X-선 회절분석에서 I/Io≥200인 경우의 2θ의 피크 값이 8.2±0.2, 10.8±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2, 21.2±0.2, 21.9±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 24.9±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.8±0.2인 것을 특징으로 한다.Specifically, in the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1, the peak values of 2θ when I / I o ≥ 200 in X-ray diffraction analysis were 8.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 26.8 ± 0.2.

이러한 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하는 방법으로는, 다음과 같은 두 가지 방법이 있다.As a method of preparing the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Chemical Formula 1, there are two methods as follows.

첫째는, 하기 화학식 2의 시부트라민을 물이 함유된 유기용매 중에서 메탄술폰산과 반응시켜 상기 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하는 방법이다(이하, "제1방법"이라 한다).First, a method of preparing crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Chemical Formula 1 by reacting sibutramine of Chemical Formula 2 with methanesulfonic acid in an organic solvent containing water (hereinafter, referred to as “first method”).

<화학식 2><Formula 2>

상기 제1방법에서 메탄술폰산의 양은, 화학식 2의 시부트라민 1 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.2 몰당량의 비율로 사용할 수 있다. 메탄술폰산은 니트(neat) 또는 유기 용매와의 혼합용액으로 반응 용액에 적가되는 것이 통상적인 방법이다. In the first method, the amount of methanesulfonic acid may be used in a ratio of 1 to 2 molar equivalents, preferably 1.1 to 1.2 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of sibutramine of the formula (2). Methanesulfonic acid is conventionally added dropwise to the reaction solution as a neat or mixed solution with an organic solvent.

상기 제1방법에서 물의 양은, 화학식 2의 시부트라민의 1 몰당량에 대하여 물 0.5 내지 5 몰당량의 비율로 사용할 수 있다.In the first method, the amount of water may be used in a ratio of 0.5 to 5 molar equivalents of water with respect to 1 molar equivalent of sibutramine of Chemical Formula 2.

상기 제1방법에서 유기 용매의 양은, 화학식 2의 시부트라민 1g중량에 대하여 3 내지 20㎖, 바람직하게는 5 내지 15㎖의 비율로 사용할 수 있다.In the first method, the amount of the organic solvent may be used in a ratio of 3 to 20 ml, preferably 5 to 15 ml, based on 1 g of sibutramine of the formula (2).

상기 제1방법에서 사용되는 유기 용매로는, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에스테르 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매; 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 케톤 용매 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매의 혼합 용매를 사용할 수 있다. As the organic solvent used in the first method, at least one ester solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate; At least one ether solvent selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether; Or a mixed solvent of at least one ketone solvent selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone and at least one ether solvent selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether Can be used.

유기 용매로 케톤 용매 및 에테르 용매의 혼합 용매를 사용하는 경우, 케톤 용매에 대한 에테르 용매의 부피비는 1:0.5 내지 1:5가 바람직하며, 1:2 내지 1:3이 더욱 바람직하다.When using a mixed solvent of a ketone solvent and an ether solvent as the organic solvent, the volume ratio of the ether solvent to the ketone solvent is preferably 1: 0.5 to 1: 5, more preferably 1: 2 to 1: 3.

상기 제1방법은 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 반응 온도에서 수행되는데, 바람직하게는 15 내지 35℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한 메탄술폰산을 첨가한 후, 0.5 내지 5시간의 반응시간을 유지하는 것이 바람직하다. The first method is carried out at a reaction temperature in the boiling point range of 0 ° C. to the solvent, preferably in a temperature range of 15 to 35 ° C. Moreover, after adding methanesulfonic acid, it is preferable to maintain the reaction time of 0.5 to 5 hours.

둘째는, i) 하기 화학식 2의 시부트라민을 무수 유기용매 중에서 메탄술폰산과 반응시켜 하기 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물을 수득하는 단계; 및 ii) 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물을 유기용매 중에서 물과 접촉시켜 생성된 결정을 여과하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하는 방법이다(이하, "제2방법"이라 한다).Secondly, i) reacting sibutramine of formula (2) with methanesulfonic acid in anhydrous organic solvent to obtain sibutramine methanesulfonate anhydride of formula (3); And ii) filtering the crystals formed by contacting sibutramine methanesulfonate anhydride of formula (3) with water in an organic solvent (hereinafter, "Second method").

<화학식 2><Formula 2>

<화학식 3><Formula 3>

상기 제2방법에서 메탄술폰산의 양은, 화학식 2의 시부트라민 1.0 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.2 몰당량의 비율로 사용할 수 있다. 메탄술폰산은 니트(neat) 또는 유기 용매와의 혼합용액으로 반응 용액에 적가되는 것이 통상적인 방법이다. In the second method, the amount of methanesulfonic acid may be used in a ratio of 1 to 2 molar equivalents, preferably 1.1 to 1.2 molar equivalents, relative to 1.0 molar equivalent of sibutramine of the formula (2). Methanesulfonic acid is conventionally added dropwise to the reaction solution as a neat or mixed solution with an organic solvent.

상기 제2방법에서 물의 양은, 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 1 몰당량에 대하여 물 0.5 내지 5 몰당량의 비율로 사용될 수 있다.In the second method, the amount of water may be used in a ratio of 0.5 to 5 molar equivalents of water with respect to 1 molar equivalent of sibutramine methanesulfonate hemihydrate in Chemical Formula 3.

상기 제2방법의 단계 i) 및 ii)에서 유기 용매는, 화학식 2의 시부트라민 및 화학식 3의 시부트라민 무수물 각각 1g중량에 대하여 3 내지 20㎖, 바람직하게는 5 내지 15㎖의 비율로 사용될 수 있다.In the steps i) and ii) of the second method, the organic solvent may be used in a ratio of 3 to 20 ml, preferably 5 to 15 ml, based on 1 g weight of each of the sibutramine of formula (2) and sibutramine anhydride of formula (3).

상기 제2방법의 단계 i)의 무수 유기용매로는, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에스테르 용매; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 케톤 용매; 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매; 톨루엔; 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. The anhydrous organic solvent of step i) of the second method includes at least one ester solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate and n-butyl acetate; At least one ketone solvent selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; At least one ether solvent selected from the group consisting of ethyl ether, isopropyl ether and t-butyl methyl ether; toluene; Or a mixed solvent thereof.

상기 제2방법의 단계 ii)의 유기 용매는, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에스테르 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매; 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 케톤 용매 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매의 혼합 용매를 사용할 수 있다. The organic solvent of step ii) of the second method comprises at least one ester solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate; At least one ether solvent selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether; Or a mixed solvent of at least one ketone solvent selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone and at least one ether solvent selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether Can be used.

유기 용매로 케톤 용매 및 에테르 용매의 혼합 용매를 사용하는 경우, 케톤 용매에 대한 에테르 용매의 부피비는 1:0.5 내지 1:5가 바람직하며, 1:2 내지 1:3이 더욱 바람직하다.When using a mixed solvent of a ketone solvent and an ether solvent as the organic solvent, the volume ratio of the ether solvent to the ketone solvent is preferably 1: 0.5 to 1: 5, more preferably 1: 2 to 1: 3.

상기 제2방법은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 반응 온도에서 수행되는데, 바람직하게는 15 내지 35℃의 온도에서 수행된다. 또한 단계 i)에서 메탄술폰산을 첨가한 후, 0.5 내지 5시간의 반응 시간을 유지하고, 단계 ii)에서 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물을 유기 용매 중에서 물과 접촉시키는 시간은 2시간 내지 5일이 바람직하다. The second method is generally carried out at a reaction temperature in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 15 to 35 ° C. In addition, after adding methanesulfonic acid in step i), a reaction time of 0.5 to 5 hours is maintained, and in step ii), the time for contacting sibutramine methanesulfonate anhydride of formula 3 with water in an organic solvent is 2 hours to 5 days. This is preferred.

상기 두 가지 방법에 의해 제조된 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은, 종래의 시부트라민 산-부가염으로서 이용되던 화학식 4의 시부트라민 염산염 일수화물과 비교하여 수분 및 열에 대한 안정성, 및 비흡수성은 거의 동일하게 유지되면서 물에 대한 용해도가 월등하게 향상되었다. Crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of formula (1) prepared by the above two methods, compared to the sibutramine hydrochloride monohydrate of formula (4) used as a conventional sibutramine acid-addition salt, stability against water and heat, and non-absorbent Remained nearly the same, improving solubility in water.

이러한 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 물에 대한 용해도의 향상으로 인하여, 상기 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 이를 함유하고 있는 조성물로부터 용출 속도가 양호하고, 그에 따라 생체 이용률 또한 양호하게 된다. Due to the improvement of the solubility of the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate in water in the formula (1), the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate has a good dissolution rate from the composition containing it, and thus also has good bioavailability. Done.

한편, 본 발명의 일실시예에서는 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 시부트라민의 (+)-이성체 및 (-)-이성체인 광학이성질체으로부터 제조될 수 있는지를 확인하였다(도 6 참조). 본 발명의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 라세미체의 시부트라민으로부터 각각 분리된 시부트라민의 (+)-이성체 및 (-)-이성체에 의해서는 쉽게 형성되지 않는다는 사실은 하기와 같은 비교실험을 통해 확인할 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄설폰산염 및 이의 제조방법의 고유성과 독창성을 증명하는 일례가 된다.Meanwhile, in one embodiment of the present invention, it was confirmed whether the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention can be prepared from optical isomers that are (+)-isomers and (-)-isomers of sibutramine (see FIG. 6). ). The fact that the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of the present invention is not easily formed by the (+)-and (-)-isomers of sibutramine, respectively, isolated from the sibutramine of the racemate is as follows. It can be confirmed, which is an example to demonstrate the uniqueness and uniqueness of the crystalline sibutramine methanesulfonic acid salt and the preparation method according to the present invention.

구체적으로, 라세미체의 시부트라민으로부터 각각 분리된 시부트라민의 (+)-이성체 및 (-)-이성체에 의해 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 형성될 수 있는지를 확인하였다. 이를 위해 본원에서는, 미국특허공개 US 2002/0006963, US 2002/0006964 또는 국제특허공개 WO 00/10551에 기재된 방법에 따라, 라세미체의 시부트라민을 광학분할하여 시부트라민의 광학이성체인 (+)-시부트라민 및 (-)-시부트라민 각각을 제조한 후, 본 발명에 따른 제조방법 및 이와 유사한 다양한 방법에 따라 결정성 (+)-시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 또는 (-)-시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하고자 하였다.  Specifically, it was confirmed whether the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention can be formed by the (+)-and (-)-isomers of sibutramine, respectively separated from the sibutramine of the racemate. To this end, in the present application, according to the method described in US 2002/0006963, US 2002/0006964 or International Patent Publication WO 00/10551, the optical isomerization of sibutramine is carried out by optical division of (+)-sibutramine, which is an optical isomer of sibutramine. And (-)-sibutramine, respectively, followed by preparation of crystalline (+)-sibutramine methanesulfonate hemihydrate or (-)-sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the preparation method according to the present invention and various similar methods. Was intended.

구체적으로, 라세미체의 시부트라민을 에틸 아세테이트 중에서 L-디벤질 주석산(L-DBTA)과 반응시켜 생성된 결정을 수거하고, 이를 에틸 아세테이트 및 이소프로필 알코올에서 차례로 추가 정제하여 99.3% ee(enantiomer excess) 이상의 순수한 (-)-시부트라민의 L-DBTA의 염을 수득하였다. 또 상기의 L-디벤질 주석산(L-DBTA)과 반응시키고 여과한 후의 여액을 수산화나트륨 용액으로 처리하고 클로로포름으로 추출하여 대부분이 (+)-이성체로 구성되어 있는 (+)-시부트라민을 수거하고, 이를 다시 D-디벤질 주석산(D-DBTA)과 반응시켜 생성된 결정을 수득한 다음, 이를 추가 정제하여 99.3% ee 이상의 (+)-시부트라민의 D-DBTA의 염을 수득하였다. 수득한 (-)-시부트라민의 L-DBTA의 염 또는 (+)-시부트라민의 D-DBTA의 염을 각각 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하여 (-)-시부트라민 및 (+)-시부트라민 유리염기를 얻었다. 상기의 (-)-시부트라민 및 (+)-시부트라민 유리염기 각각에 대해서 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 결정성 (-)-시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 및 (+)-시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하고자 시도하였으나, 이를 수득할 수 없었다. Specifically, the crystals produced by reacting sibutramine of racemate with L-dibenzyl tartaric acid (L-DBTA) in ethyl acetate were collected, which were further purified in ethyl acetate and isopropyl alcohol in turn to obtain 99.3% ee (enantiomer excess). ), A salt of L-DBTA of pure (-)-sibutramine was obtained. The filtrate was reacted with L-dibenzyl tartaric acid (L-DBTA) and filtered, and the filtrate was treated with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform to collect (+)-sibutramine, which is mostly composed of (+)-isomers. This was again reacted with D-dibenzyl tartaric acid (D-DBTA) to obtain the resulting crystals, which were then further purified to yield at least 99.3% ee of the salt of D-DBTA of (+)-sibutramine. The resulting salts of L-DBTA of (-)-sibutramine or salts of D-DBTA of (+)-sibutramine were each neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform to give (-)-sibutramine and (+)- Sibutramine free base was obtained. Crystalline (-)-sibutramine methanesulfonate hemihydrate and (+)-sibutramine methanesulfonate hemihydrate for the above (-)-sibutramine and (+)-sibutramine free bases respectively An attempt was made to produce it, but this could not be obtained.

상기와 같이 각각의 시부트라민의 광학이성체로부터 이에 대응하는 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 쉽게 제조되지 않는 사실로부터, 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 통상적인 방법에 의하여 쉽게 제조될 수 없는, 고유한 결정상의 물리화학적 특징을 가지고 있음을 유추할 수 있다. From the fact that the corresponding sibutramine methanesulfonate hemihydrates are not easily prepared from the optical isomers of each sibutramine as described above, the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention cannot be easily prepared by conventional methods. It can be inferred from this that it has intrinsic physicochemical characteristics.

또한, 본 발명에서는 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 활성 성분으로 포함하고, 추가적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는, 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical for treating or preventing obesity and related diseases comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 as an active ingredient, and additionally including a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and excipient. To provide a composition.

본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물에 있어서, 바람직한 투여 형태는 경구 투여이며, 이러한 투여 수단으로는 정제 또는 캡슐을 예로 들 수 있다. In the pharmaceutical composition comprising the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention as an active ingredient, the preferred dosage form is oral administration, and such means of administration include tablets or capsules.

정제는 활성 성분이 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합한 다음 정제화하여 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 실례로는 전분, 당, 및 마니톨과 같은 붕해제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제 등을 들 수 있다. 또한 상기의 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 첨가제 없이 또는 첨가제와 함께 활성 성분을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with a carrier, diluent or excipient and the like followed by tableting, examples of suitable carriers, diluents or excipients used include disintegrants such as starch, sugars, and mannitol; Fillers and extenders such as calcium phosphate and silicic acid derivatives; Binders such as carboxymethyl cellulose and other cellulose derivatives, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone; Talc, calcium and magnesium stearate, lubricants such as solid polyethylene glycols, and the like. In addition, hard or soft gelatin capsules containing the active ingredient with or without additives such as carriers, diluents or excipients can be prepared according to conventional methods.

이때 약학 조성물의 활성 성분으로 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 약학 조성물 250 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. At this time, it is preferable that the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 as the active ingredient of the pharmaceutical composition contains 1 to 50 parts by weight based on 250 parts by weight of the pharmaceutical composition.

예를 들어, 총중량 250㎎의 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조시 활성 성분으로서 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 10㎎, 미세결정질 셀룰로오스 115㎎, 락토오스 115㎎, 이산화규소 5㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 5㎎을 포함하도록 제조할 수 있다. 그러나, 상기 약학 조성물의 조성비는 단지 하나의 예시이므로, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.For example, 10 mg of crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1, 115 mg of microcrystalline cellulose, 115 mg of lactose, 5 mg of silicon dioxide and magnesium as active ingredients in the preparation of the pharmaceutical composition according to the present invention having a total weight of 250 mg It can be prepared to contain 5 mg of stearate. However, since the composition ratio of the pharmaceutical composition is only one example, the scope of the present invention is not limited thereto.

이하, 본 발명에 따른 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 및 그의 제조방법을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention and a preparation method thereof will be described in more detail with reference to Examples. However, this is only to help the understanding of the configuration and operation of the present invention, the scope of the present invention is not limited to these examples.

제조예 1: 시부트라민 염산염 일수화물(화학식 4의 화합물)의 제조Preparation Example 1 Preparation of Sibutramine Hydrochloride Monohydrate (Compound of Formula 4)

영국특허 제 2,098,602 호 또는 대한민국 특허공고 제 90-00274 호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수화물을 제조하였다. 그런 다음, 영국특허 제 2,184,122 호 또는 대한민국 특허공고 제 94-08913 호에 기재된 방법에 따라, 상기에서 제조된 시부트라민 염산염 무수화물 10g을 아세톤 110㎖ 및 물 1.2㎖의 비등 혼합물에 용해시킨 다음, 용액을 열시여과(hot-filtration)하고, 용매 80㎖를 증류 제거하여 여액의 용량을 감소시켰다. 농축액을 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 수거한 후, 진공중에서 건조시켜 융점이 195℃인 화학식 4의 화합물 9.2g(수율: 87%)을 수득하였다. Sibutramine hydrochloride anhydride was prepared according to the method described in British Patent No. 2,098,602 or Korean Patent Publication No. 90-00274. Then, according to the method described in British Patent No. 2,184,122 or Korean Patent Publication No. 94-08913, 10 g of the above prepared sibutramine hydrochloride anhydride was dissolved in a boiling mixture of 110 ml of acetone and 1.2 ml of water, and then the solution was Hot-filtration and 80 ml of solvent were distilled off to reduce the volume of the filtrate. The concentrate was cooled and the resulting solid was collected by filtration and dried in vacuo to yield 9.2 g (yield: 87%) of a compound of formula 4 having a melting point of 195 ° C.

실시예 1: 제1방법에 의한 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물(화학식 1의 화합물)의 제조 Example 1 Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Hemihydrate (Compound of Formula 1) by First Method

1-1) 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조 11-1) Preparation of sibutramine methanesulfonate hemihydrate 1

화학식 2의 시부트라민 30.0g을 이소프로필 아세테이트 120㎖에 용해시키고, 물 1.94㎖를 가한 후, 실온에서 메탄술폰산 10.9g을 천천히 적가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고 약 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 이소프로필 아세테이트 30㎖ 및 이소프로필 에테르 30㎖로 차례로 세척하고, 50℃에서 건조하여 백색의 목적 화합물 38.46g(수율: 92.5%)을 수득하였다. 30.0 g of sibutramine of formula 2 was dissolved in 120 ml of isopropyl acetate, 1.94 ml of water was added, and then 10.9 g of methanesulfonic acid was slowly added dropwise at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After cooling to 0 ° C. and stirring for about 2 hours, the precipitated crystals were filtered off, washed sequentially with 30 ml of isopropyl acetate and 30 ml of isopropyl ether, and dried at 50 ° C. to yield 38.46 g of a white desired compound (yield: 92.5 %) Was obtained.

융점: 164 ~ 165℃ (약 130℃에서 수축);Melting point: 164-165 ° C. (shrinkage at about 130 ° C.);

수분 함량 2.35%(이론치 2.34%); 및 Moisture content 2.35% (theoretical value 2.34%); And

1H-NMR (δ,DMSO-d6) : 8.5(1H, br. s), 7.7∼7.2(4H, dd), 3.7(1H, t), 2.8(3H, d), 2.5(2H,d), 2.4(3H, s), 2.3(2H, d), 2.1(3H, d), 1.9(1H, m), 1.7∼1.6(2H, m), 1.3(2H, t), 1.0(6H, t). 1 H-NMR (δ, DMSO-d6): 8.5 (1H, br.s), 7.7 to 7.2 (4H, dd), 3.7 (1H, t), 2.8 (3H, d), 2.5 (2H, d) , 2.4 (3H, s), 2.3 (2H, d), 2.1 (3H, d), 1.9 (1H, m), 1.7 to 1.6 (2H, m), 1.3 (2H, t), 1.0 (6H, t ).

1-2) 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조 21-2) Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Hemihydrate 2

화학식 2의 시부트라민 10.0g을 에틸 아세테이트 40㎖ 및 t-부틸 메틸 에테르 40㎖에 용해시키고 물 0.97㎖를 가한 후, 실온에서 메탄술폰산 3.8g을 천천히 적가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고 약 2시간 동안 교반한 후 석출된 결정을 여과하고 이소프로필 아세테이트 30㎖ 및 이소프로필 에테르 30㎖로 차례로 세척하고, 50℃에서 건조하여 백색의 목적 화합물 12.1g(수율: 88%)을 수득하였다. 수득된 화합물은 수분 함량이 2.38%(이론치 2.34%)이고, 융점 및 1H-NMR 데이타는 상기 1-1)과 동일하였다.10.0 g of sibutramine of formula 2 was dissolved in 40 ml of ethyl acetate and 40 ml of t-butyl methyl ether, 0.97 ml of water was added, and then 3.8 g of methanesulfonic acid was slowly added dropwise at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After cooling to 0 ° C. and stirring for about 2 hours, the precipitated crystals were filtered off, washed sequentially with 30 ml of isopropyl acetate and 30 ml of isopropyl ether, and dried at 50 ° C. to yield 12.1 g of a white desired compound (yield: 88%). ) Was obtained. The obtained compound had a water content of 2.38% (theoretical value 2.34%) and the melting point and the 1 H-NMR data were the same as in 1-1).

1-3) 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조 31-3) Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Hemihydrate 3

에틸 아세테이트 40㎖ 및 t-부틸 메틸 에테르 40㎖ 대신 아세톤 30㎖ 및 t-부틸 메틸 에테르 60㎖를 사용한다는 점을 제외하고는 상기 1-2)와 동일한 방법으로, 백색의 목적 화합물 11.7g(수율: 85%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 2.27%(이론치 2.34%)이고, 융점 및 1H-NMR 데이타는 상기 1-1)과 동일하였다.11.7 g of the white desired compound (yield) in the same manner as in 1-2), except that 30 ml of acetone and 60 ml of t-butyl methyl ether were used instead of 40 ml of ethyl acetate and 40 ml of t-butyl methyl ether. : 85%) was obtained. The water content of the obtained compound was 2.27% (theoretical value 2.34%), and the melting point and the 1 H-NMR data were the same as in the above 1-1).

실시예 2: 제2방법에 의한 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물(화학식 1의 화합물)의 제조 Example 2 Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Hemihydrate (Compound 1) by Second Method

2-1) 시부트라민 메탄술폰산염 무수물(화학식 3의 화합물)의 제조 (제2방법의 1단계)2-1) Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Anhydride (Compound of Formula 3) (Step 1 of Second Method)

시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하기 위한 제2방법의 1단계로서, 하기 2-1-1) 내지 2-1-3)에서 시부트라민으로부터 각각 시부트라민 메탄술폰산염 무수물을 제조하였다. As a first step of the second method for preparing sibutramine methanesulfonate hemihydrate, sibutramine methanesulfonate anhydride was prepared from sibutramine in 2-1-1) to 2-1-3), respectively.

2-1-1) 시부트라민 메탄술폰산염 무수물의 제조 12-1-1) Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Anhydride 1

화학식 2의 시부트라민 10g을 아세톤 70㎖에 용해시키고, 실온에서 메탄술폰산 3.75 g을 적가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 0℃로 냉각시키고 약 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 에테르 30㎖로 세척하고, 50℃에서 건조하여 백색 결정의 목적 화합물 11.7g(수율:87%)을 수득하였다.10 g of sibutramine of formula 2 was dissolved in 70 ml of acetone, and 3.75 g of methanesulfonic acid was added dropwise at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After cooling the reaction suspension to 0 ° C. and stirring for about 2 hours, the precipitated crystals were filtered off, washed with 30 ml of ether and dried at 50 ° C. to give 11.7 g (yield: 87%) of the title compound as a white crystal. .

융점 164 ~ 165℃;Melting point 164 to 165 ° C;

수분 함량 0.2%; 및Moisture content 0.2%; And

1H-NMR (δ,DMSO-d6) : 8.5(1H, br. s), 7.5(4H, dd), 3.7(1H, t), 2.8(3H, d), 2.5(2H, d), 2.3(3H, s), 2.3(2H, d), 2.1(3H, d), 1.9(1H, m), 1.7∼1.6(2H, m), 1.4(2H, t), 1.0(6H, t). 1 H-NMR (δ, DMSO-d6): 8.5 (1H, br.s), 7.5 (4H, dd), 3.7 (1H, t), 2.8 (3H, d), 2.5 (2H, d), 2.3 (3H, s), 2.3 (2H, d), 2.1 (3H, d), 1.9 (1H, m), 1.7 to 1.6 (2H, m), 1.4 (2H, t), 1.0 (6H, t).

2-1-2) 시부트라민 메탄술폰산염 무수물의 제조 22-1-2) Production 2 of sibutramine methanesulfonate anhydride

화학식 2의 시부트라민 10g을 톨루엔 80㎖에 용해시킨 후, 실온에서 메탄술폰산 3.75g을 적가한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 0℃로 냉각시키고 약 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 에테르 20㎖로 세척하고, 50℃에서 건조하여 백색의 목적 화합물 12.8g(수율: 95%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.1%이고, 융점 및 1H-NMR 데이타는 상기 2-1-1)과 동일하였다.After dissolving 10 g of sibutramine of Formula 2 in 80 ml of toluene, 3.75 g of methanesulfonic acid was added dropwise at room temperature, followed by stirring for 2 hours. After cooling the reaction suspension to 0 ° C. and stirring for about 2 hours, the precipitated crystals were filtered off, washed with 20 ml of ether and dried at 50 ° C. to give 12.8 g of a white desired compound (yield: 95%). The water content of the obtained compound was 0.1%, melting point and 1 H-NMR data were the same as in 2-1-1).

2-1-3) 시부트라민 메탄술폰산염 무수물의 제조 32-1-3) Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Anhydride 3

톨루엔 대신 이소프로필 아세테이트를 사용한 점을 제외하고는, 상기 2-1-2)과 동일한 방법에 따라 실시하여, 백색의 목적 화합물 12.5g(수율: 93%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.1%이고, 융점 및 1H-NMR 데이타는 상기 2-1-1)과 동일하였다.Except for using isopropyl acetate instead of toluene, the same procedure as in the above 2-1-2) was carried out to obtain 12.5 g of a white desired compound (yield: 93%). The water content of the obtained compound was 0.1%, melting point and 1 H-NMR data were the same as in 2-1-1).

2-2) 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물(화학식 2의 화합물)의 제조 (제2방법의 2단계)2-2) Preparation of Sibutramine Methanesulfonate Hemihydrate (Compound of Formula 2) (Step 2 of Method 2)

하기 2-2-1) 및 2-2-2)에서는, 상기 2-1-1) 내지 2-1-3)에서 제조한 시부트라민 메탄술폰산염 무수물로부터 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하였다. In the following 2-2-1) and 2-2-2), sibutramine methanesulfonate hemihydrate was prepared from the sibutramine methanesulfonate anhydride prepared in 2-1-1) to 2-1-3).

2-2-1) 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조2-2-1) Preparation of sibutramine methanesulfonate hemihydrate

상기 2-1-1) 내지 2-1-3)에서 제조된 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물 5.0g을 에테르 50㎖ 및 아세톤 25㎖의 혼합 용매에 넣어 생성된 현탁액에 물 0.72㎖를 가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 에테르:아세톤의 부피비가 2:1인 혼합 용매 10㎖로 세척하고, 50℃에서 건조하여 백색의 결정으로 목적 화합물 3.89g(수율: 76%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 2.30 %(이론치 2.34 %)이고, 융점 및 1H-NMR 데이타는 상기 1-1)과 동일하였다.5.0 g of sibutramine methanesulfonate anhydride of Formula 3 prepared in 2-1-1) to 2-1-3) was added to a mixed solvent of 50 ml of ether and 25 ml of acetone, and 0.72 ml of water was added to the resulting suspension. Stir at 18 h. The precipitated crystals were filtered off, washed with 10 ml of a mixed solvent having a volume ratio of ether: acetone of 2: 1, and dried at 50 ° C. to yield 3.89 g (yield: 76%) of the title compound as white crystals. The water content of the obtained compound was 2.30% (theoretical value 2.34%), and the melting point and the 1 H-NMR data were the same as in 1-1).

2-2-2) 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조2-2-2) Preparation of sibutramine methanesulfonate hemihydrate

상기 2-1-1) 내지 2-1-3)에서 제조된 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물 10.0g을 에테르 100㎖ 및 메틸 이소부틸 케톤 40㎖의 혼합 용매에 넣어 생성된 현탁액에 물 1.44㎖를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 에테르:메틸 에틸 케톤의 부피비가 2:1인 혼합 용매 30㎖로 세척하고 훈풍건조하여 백색의 결정으로 목적 화합물 7.5g (수율: 73%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 2.32%(이론치 2.34%)이고, 융점 및 1H-NMR 데이타는 상기 1-1)과 동일하였다.144 g of sibutramine methanesulfonate anhydride of Chemical Formula 3 prepared in 2-1-1) to 2-1-3) was added to a mixed solvent of 100 ml of ether and 40 ml of methyl isobutyl ketone. Was added and stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with 30 ml of a mixed solvent having a volume ratio of ether: methyl ethyl ketone of 2: 1, and air dried to give 7.5 g (yield: 73%) of the title compound as white crystals. The water content of the obtained compound was 2.32% (theoretical value 2.34%), and the melting point and the 1 H-NMR data were the same as in 1-1).

실시예 3: 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 구조의 정성적 확인Example 3: Qualitative Identification of the Structure of Crystalline Sibutramine Methanesulfonate Hemihydrate

상기 실시예 1 및 2에서 제조된 화학식 1의 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물, 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물 및 상기 제조예 1에서 제조된 화학식 4의 시부트라민 염산염 일수화물의 X-선 회절분광도 및 시차주사 열량기록도로부터 본 발명에 따른 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 공지의 시부트라민 염산염 일수화물이나 시부트라민 메탄술폰산염 무수물과는 상이한 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있다(도 1 내지 5 참조).X-ray diffraction spectroscopy of sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 prepared in Examples 1 and 2, sibutramine methanesulfonate anhydride of Formula 3 and sibutramine hydrochloride monohydrate of Formula 4 prepared in Preparation Example 1 From the differential scanning calorimetry, it can be seen that the sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention has a different crystal form from the known sibutramine hydrochloride monohydrate or sibutramine methanesulfonate anhydride (see FIGS. 1 to 5).

도 1의 분말 X-선 회절분석도 스펙트럼에 나타난 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 "2θ"는 회절각을, "d"는 결정면간의 거리를, "I/Io"는 피이크의 상대강도를 의미한다.The characteristic peaks of the sibutramine methanesulfonate hemihydrate shown in the powder X-ray diffractogram spectrum of FIG. 1 are shown in Table 1, where "2θ" is a diffraction angle and "d" is a distance between crystal planes. "I / I o " means the relative strength of the peak.

실험예 1: 물에 대한 용해도 측정Experimental Example 1: Measurement of Solubility in Water

상기 실시예 1 및 2에서 제조된 화학식 1의 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물과 현재까지 시부트라민의 약학 조성물의 활성 성분으로 이용되는 화학식 4의 시부트라민 염산염 일수화물의 물에 대한 용해도를 비교하였다.The solubility of the sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 prepared in Examples 1 and 2 with the sibutramine hydrochloride monohydrate of Formula 4, which is used as an active ingredient in the pharmaceutical composition of sibutramine, to date, was compared.

pH 5.2에서 화학식 1의 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물과 시부트라민 염산염 일수화물 각각을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 시부트라민 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였으며, 비교 측정결과를 하기 표 2에 나타내었다. After dissolving each of the sibutramine methanesulfonate hemihydrate and sibutramine hydrochloride monohydrate of the formula (1) at pH 5.2 to reach saturation, the solution was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) based on the sibutramine base (free base). The amount dissolved was measured, and the comparative measurement results are shown in Table 2 below.

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 공지의 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 월등히 향상된 물에 대한 용해도를 나타내었다. 이 결과로부터 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 생체이용률에 있어서 시부트라민 염산염 일수화물 보다 양호할 것으로 예측된다. As shown in Table 2 above, sibutramine methanesulfonate hemihydrate exhibited significantly improved solubility in water compared to known sibutramine hydrochloride monohydrate. From these results, it is predicted that crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate is better than sibutramine hydrochloride monohydrate in bioavailability.

실험예 2 : 수분 및 열에 대한 안정성 시험Experimental Example 2 Stability Test for Moisture and Heat

약학 조성물에 사용되는 활성 성분의 열에 대한 안정성은 정제 및 캡슐제 등의 제품 제조공정은 물론 제품의 장기간의 보관에 있어서 매우 중요한 요소이므로, 고온 하에서 시간 경과에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물과 공지의 시부트라민 염산염 일수화물(화학식 4의 화합물)간의 안정성을 비교하였다. 구체적으로, 각각의 화합물을 60℃의 온도에서 보관하며, 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월 후에 초기 활성 성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하여 상대적인 안정성을 비교하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다. The thermal stability of the active ingredients used in the pharmaceutical composition is a very important factor in the long-term storage of the product as well as in the manufacturing process of tablets and capsules, and therefore the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate over time at high temperatures. The stability between known sibutramine hydrochloride monohydrate (compound of formula 4) was compared. Specifically, each compound is stored at a temperature of 60 ° C. and the relative stability is measured by high performance liquid chromatography (HPLC) after 1 month, 2 months, 3 months and 6 months to determine the residual ratio of the initial active ingredient value. The results are shown in Table 3.

상기 표 3의 결과에서 보듯이, 화학식 4의 시부트라민 염산염 일수화물은 6개월이 지난 시점에 활성 성분이 약간 줄어드는 경향이 관찰됨에 반하여, 화학식 1의 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 6개월 후에도 분해가 일어나지 않고 절대함량이 초기와 동일하게 유지될 정도로 안정하게 존재하였다. 이 결과로부터 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 공지의 시부트라민 염산염 일수화물 만큼 또는 더욱 안정한 물질임을 확인할 수 있다. As shown in the results of Table 3, the sibutramine hydrochloride monohydrate of Formula 4 tends to decrease slightly after 6 months, whereas the sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 does not degrade after 6 months. And so stable that the absolute content remains the same as the initial one. From this result, it can be confirmed that the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate is a substance that is as stable or more stable as known sibutramine hydrochloride monohydrate.

실험예 3 : 비흡습성 시험Experimental Example 3: Non-hygroscopic Test

실시예 1 및 2에서 제조된 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물과 공지의 시부트라민 염산염 일수화물을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도의 조건에서 각각 1일, 2일 및 5일간 지속적으로 노출시킨 후, 각각의 수분함량을 칼-피셔(Kaal-Fisher) 수분측정기로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 표 4에서 측정수치는 활성 성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 것이다. 또한, 수분이 거의 없는 40℃의 온도 및 10%의 상대습도의 조건에서 시험하여 수화물이 함유하고 있는 결정수의 해리 정도를 측정함으로써, 결정수가 방출되지 않는 안정한 수화물인지의 여부도 확인하였다. 한편, 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 특성적으로 수분에 대해 안정하다는 것을 증명하기 위하여 통상의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 따라 제조하여 수득한 시부트라민 메탄술폰산염 무수물의 흡습성 여부도 함께 측정하여 그 결과를 비교하였다.The crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 and the known sibutramine hydrochloride monohydrate prepared in Examples 1 and 2 were continued for 1 day, 2 days and 5 days at 40 ° C. and 75% relative humidity, respectively. After exposure, each moisture content was measured by a Kahl-Fisher moisture meter, and the results are shown in Table 4 below. The measured values in Table 4 represent the moisture content (% by weight) of the water content in the active ingredient. In addition, the degree of dissociation of the crystal water contained in the hydrate was measured by testing at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 10% with little moisture, thereby confirming whether or not it was a stable hydrate in which crystal water was not released. On the other hand, in order to prove that the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate is characteristically stable against moisture, the hygroscopicity of the sibutramine methanesulfonate anhydride obtained by preparing according to a conventional pharmaceutically acceptable salt is also measured. The results were compared.

상기 표 4에서 보는 바와 같이, 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 다습 조건에서도 공지의 염산염 일수화물과 동일하게 수분을 흡수하지 않는 비흡습성 염임을 확인하였으며, 또한 습도가 낮은 조건에서도 원래의 결정수를 방출하지 않는 안정한 수화물임을 확인하였다. As shown in Table 4, it was confirmed that the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of the formula (1) is a non-hygroscopic salt that does not absorb water in the same manner as the known hydrochloride monohydrate even in high humidity conditions, and also in low humidity conditions It was confirmed that it was a stable hydrate that did not release the crystal water of.

따라서, 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 물에 대한 용해도가 탁월하며, 열 및 수분에 대해서도 매우 안정하므로 약학 조성물의 활성 성분으로 유용하게 이용될 수 있다. Therefore, the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 has excellent solubility in water and is very stable against heat and moisture, and thus may be usefully used as an active ingredient of the pharmaceutical composition.

실험예 4 : 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 체중 감량 효과 확인Experimental Example 4: Confirmation of the weight loss effect of crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate

실시예 1 및 2에서 제조된 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 비만의 치료 또는 예방 효과를 알아보기 위해, 다음과 같이 실험을 실시하였다.In order to determine the effect of treating or preventing obesity of the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 prepared in Examples 1 and 2, the experiment was carried out as follows.

각각 16마리의 성장 중인 비만 Zuker 랫트(fa/fa)(입수처: 찰스-리버 저팬(Charles River Japan), (주)바이오제노믹스) 및 마른 Zuker 랫트(Fa/Fa)(입수처: 찰스-리버 저팬(Charles River Japan), (주)바이오제노믹스)16 growing obese Zuker rats (fa / fa) from Charles River Japan, Biogenome Co., Ltd. and dry Zuker rats (Fa / Fa) from Charles River Japan (Charles River Japan, Biogenome)

를 준비하여 각각 8마리의 랫트씩을 약물 투여군과 대조군으로 분리하여, 시험 전에 각 개체의 체중을 측정하고 약물 투여군은 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 3㎎/㎏ 용량을 21일 동안 매일 경구투여하였고, 대조군은 비히클(vehicle)만을 투여하였다. 이때 고지방 음식을 시험기간 내내 자유롭게 섭취하도록 하였다. 21일이 지난 후에 각 개체의 체중변화를 측정하여 대조군과 약물 투여군의 체중 증가량을 평균치로 측정하였고, 체중 감량 효과를 산출하여 하기 표 5에 나타냈다.Each rat was divided into a drug administration group and a control group, and the weight of each individual was measured before the test, and the drug administration group used the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 for 3 mg / kg for 21 days. Daily oral administration and the control group received vehicle only. At this time, high-fat foods were freely consumed throughout the test period. After 21 days, the weight change of each subject was measured, and the weight gain of the control group and the drug administration group was measured as an average value, and the weight loss effect was calculated and shown in Table 5 below.

시험군Test group 비만 Zuker 랫트Obese Zuker Rat 마른 Zuker 랫트Skinny Zuker Rat 약물투여군Drug administration group 대조군Control 약물투여군Drug administration group 대조군Control 시험전 평균체중(g: A)Average weight before test (g: A) 332.2332.2 333.2333.2 245.0245.0 244.8244.8 시험후 평균체중(g: B)Average weight after test (g: B) 455.6455.6 486.2486.2 303.4303.4 323.6323.6 체중 증가량(g: B-A)Weight gain (g: B-A) 123.4123.4 153.0153.0 58.458.4 78.878.8 체중감량효과(g: 대조군-약물투여군)Weight loss effect (g: control group-drug administration group) 29.629.6 20.420.4

상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 투여 받은 랫트에 있어서 체중증가가 대조군에 비해 현격히 저하되었음을 알 수 있고, 따라서 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은 비만을 치료 또는 예방하는 데에 유용하게 이용할 수 있다. As shown in Table 5, the rats receiving the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of Formula 1 showed a significant decrease in weight gain compared to the control group, and thus the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate was obese. It can be usefully used for treatment or prevention.

비교예: 시부트라민의 (+)-이성체 및 (-)-이성체 메탄술폰산염의 제조Comparative Example: Preparation of (+)-Isomer and (-)-Isomer Methanesulfonate of Sibutramine

시부트라민의 광학 이성질체로부터 이에 대응하는 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조할 수 있는지 여부를 다음과 같이 확인하였다. From the optical isomer of sibutramine, it was confirmed whether or not the corresponding sibutramine methanesulfonate hemihydrate can be prepared as follows.

(1) 시부트라민의 광학분할 [화학식 2의 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체](1) Optical division of sibutramine [(+)-isomer and (-)-isomer of compound of formula 2]

라세미체의 시부트라민 12.3g을 에틸 아세테이트 85㎖에 녹이고, 여기에 에틸 아세테이트 85㎖에 녹인 L-디벤질 주석산(L-DBTA)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하고 실온으로 냉각한 후 여과하여 결정을 수거하였다(염의 ee는 약 85%). 이후 고체를 에틸 아세테이트 220㎖에 현탁시키고, 30분 동안 환류하에 가열하여 95% ee 이상의 고체를 수득하였다. 이 고체염을 이소프로필 알코올 450㎖에서 추가로 결정화시켜, 99.3% ee 이상의 (-)-시부트라민의 L-DBTA의 염을 수득하였다. 수득된 (-)-시부트라민의 L-DBTA의 염을 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 pH 8.5까지 중화하고, 클로로포름으로 추출하여 (-)-시부트라민 유리 염기를 수득하였다.12.3 g of sibutramine of racemate was dissolved in 85 ml of ethyl acetate, to which was added L-dibenzyl tartaric acid (L-DBTA) dissolved in 85 ml of ethyl acetate. The reaction mixture was heated to reflux, cooled to room temperature and filtered to collect crystals (ee of salt about 85%). The solid was then suspended in 220 ml of ethyl acetate and heated at reflux for 30 minutes to yield a solid at least 95% ee. This solid salt was further crystallized in 450 ml of isopropyl alcohol to obtain a salt of L-DBTA of (-)-sibutramine of at least 99.3% ee. The obtained salt of L-DBTA of (-)-sibutramine was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution to pH 8.5 and extracted with chloroform to give a (-)-sibutramine free base.

상기 L-디벤질 주석산(L-DBTA)과 반응시키고 여과한 후의 여액을 수산화나트륨 용액으로 pH 8.5로 중화하고 클로로포름으로 추출하여 대부분이 (+)-이성체로 구성되어 있는 (+)-시부트라민을 수득하고, 이를 D-디벤질 주석산(D-DBTA)을 첨가한 후 결정을 수거하고, 이를 이소프로필 알코올 450㎖에서 추가로 정제시켜, 99.3% ee 이상의 (+)-시부트라민의 D-DBTA의 염을 수득하였다. 수득된 (+)-시부트라민의 D-DBTA의 염을 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 pH 8.5까지 중화시키고, 클로로포름으로 추출하여 (+)-시부트라민 유리염기를 수득하였다. After the reaction with the L-dibenzyl tartaric acid (L-DBTA) and filtered, the filtrate was neutralized to pH 8.5 with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform to obtain (+)-sibutramine, which is mostly composed of (+)-isomers This was followed by the addition of D-dibenzyl tartaric acid (D-DBTA) followed by harvesting the crystals, which were further purified in 450 ml of isopropyl alcohol to obtain at least 99.3% ee of the salt of D-DBTA of (+)-sibutramine. Obtained. The obtained salt of D-DBTA of (+)-sibutramine was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution to pH 8.5 and extracted with chloroform to obtain a (+)-sibutramine freebase.

(2) 시부트라민의 (+)-이성체 및 (-)-이성체의 메탄술폰산염의 제조(2) Preparation of methanesulfonate of (+)-and (-)-isomers of sibutramine

상기 (1)에서 수득된 시부트라민의 (+)-이성체 또는 (-)-이성체 유리염기 각각을 실시예 2의 2-1-2)의 방법과 동일하게 처리하여 각 이성체의 메탄술폰산염 무수물을 제조하였다:Methanesulfonate anhydride of each isomer was prepared by treating each of the (+)-isomer or (-)-isomer free base of sibutramine obtained in (1) in the same manner as in Example 2-1-2). Was:

(+)-시부트라민 메탄술폰산염 : 융점 156.5∼157.5℃, 수분함량 0.30;(+)-Sibutramine methanesulfonate: melting point 156.5-157.5 ° C., water content 0.30;

(-)-시부트라민 메탄술폰산염 : 융점 156.5∼157.5℃, 수분함량 0.05%. (-)-Sibutramine methanesulfonate: melting point 156.5-157.5 ° C., water content 0.05%.

(3) 시부트라민의 (+)-이성체 및 (-)-이성체의 메탄술폰산염 반수화물의 제조 시도 (3) Attempts to prepare methanesulfonate hemihydrates of (+)-and (-)-isomers of sibutramine

상기 (2)에서 수득된 상기 (+)-이성체 또는 (-)-이성체의 메탄술폰산염 무수물 각각을 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조하는 본 발명의 방법인 실시예 2의 2-2)의 방법과 동일하게 처리하였으나, 고체 생성이 이루어지지 않았다. The method of Example 2-2 of Example 2, wherein the methanesulfonate anhydride of the (+)-isomer or (-)-isomer obtained in the above (2) is a method of the present invention for preparing sibutramine methanesulfonate hemihydrate. The same treatment as, but no solid production.

이를 다시 감압하에 용매를 증발시키고 각각 톨루엔을 가하여 생성된 결정을 수거하였다. 그러나, 상기 수거된 결정은 융점 및 수분함량은 상기 (2)에서 제조한 시부트라민 각 이성체의 메탄술폰산염 무수물과 동일하였다. The solvent was evaporated again under reduced pressure and toluene was added to collect the resulting crystals, respectively. However, the collected crystals had the same melting point and water content as the methanesulfonate anhydride of each of the sibutramine isomers prepared in (2) above.

또한, 상기 (2)에서 제조한 시부트라민의 (+)-이성체 또는 (-)-이성체 각각의 메탄술폰산염 무수물을 상대습도 75%, 실온조건에서 1 일간 방치하였다. 2시간 이내에 크림상태로 녹는 현상이 발생하고, 1일 후에는 투명한 액체상태가 되었다.In addition, methanesulfonate anhydride of each of the (+)-isomer or (-)-isomer of sibutramine prepared in the above (2) was allowed to stand for 1 day at 75% relative humidity and room temperature conditions. Within 2 hours, the cream melted, and after 1 day it became a clear liquid.

상기와 같이 각각의 시부트라민의 광학 이성체로부터 이에 대응하는 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제조되지 않는다는 실험적 결과는 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 통상적인 제조방법에 의해서는 쉽게 제조될 수 없다는 것을 증명하는 일례가 된다. The experimental result that the corresponding sibutramine methanesulfonate hemihydrate is not prepared from the optical isomers of each sibutramine as described above can be easily prepared by the conventional preparation method for the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate. This is an example of proof of absence.

본 발명에 따른 시부트라민의 메탄술폰산-부가염인 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물은, 공지된 시부트라민 염산염 일수화물과 비교하여 물에 대한 용해도가 월등히 좋고, 안정성과 비흡습성에 있어서도 동일하거나 또는 우수하므로, 이를 치료 또는 예방 효과량을 포함하는 약학 조성물을 제조하여, 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 이용할 수 있다.The crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate, which is the methanesulfonic acid-addition salt of sibutramine according to the present invention, has a good solubility in water as compared to known sibutramine hydrochloride monohydrate, and is the same or superior in stability and nonhygroscopicity. To prepare a pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount thereof, it can be usefully used for the treatment or prevention of obesity and related diseases.

도 1은 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 분말 X-선 회절분광 스펙트럼(Powder X-ray Diffraction Spectrum)을 나타낸 것이다.Figure 1 shows a powder X-ray Diffraction Spectrum of crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention.

도 2는 시부트라민 메탄술폰산염 무수물의 분말 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 것이다.Figure 2 shows the powder X-ray diffraction spectrum of sibutramine methanesulfonate anhydride.

도 3은 시부트라민 염산염 일수화물의 분말 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 것이다.Figure 3 shows the powder X-ray diffraction spectrum of sibutramine hydrochloride monohydrate.

도 4는 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.Figure 4 shows a differential scanning calorimeter thermogram of the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to the present invention.

도 5는 시부트라민 메탄술폰산염 무수물의 시차주사 열량 기록도를 나타낸 것이다. Figure 5 shows the differential scanning calorimetry of sibutramine methanesulfonate anhydride.

도 6은 라세미체의 시부트라민으로부터 시부트라민의 광학 이성질체인 (+)-시부트라민 메탄술폰산염 반수화물 또는 (-)-시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조 과정을 나타낸 도식도이다.FIG. 6 is a schematic diagram showing a process for preparing (+)-sibutramine methanesulfonate hemihydrate or (-)-sibutramine methanesulfonate hemihydrate, which is an optical isomer of sibutramine from sibutramine of racemate.

Claims (15)

X-선 회절분석도에서 회절각 (2θ)의 값이 8.2±0.2, 10.8±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2, 21.2±0.2, 21.9±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 24.9±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.8±0.2 임을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 포함하는, 비만을 치료 및 예방하기 위한 약학 조성물.In the X-ray diffractogram, the diffraction angle (2θ) is 8.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 17.4 ± 0.2 , 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 26.8 ± 0.2 A pharmaceutical composition for treating and preventing obesity comprising a crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of the formula (1) below. <화학식 1><Formula 1> 삭제delete 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.A composition further comprising a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 1 내지 50㎎의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 포함하는 조성물.A composition comprising 1 to 50 mg of crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate. X-선 회절분석도에서 회절각(2θ)의 값이 8.2±0.2, 10.8±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2, 21.2±0.2, 21.9±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 24.9±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.8±0.2 임을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물.In the X-ray diffractogram, the diffraction angle (2θ) is 8.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 17.4 ± 0.2 , 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 26.8 ± 0.2 Crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate of the formula (1) below. <화학식 1><Formula 1> 삭제delete 하기 화학식 2의 시부트라민을, 시부트라민 1 몰당량에 대하여 0.5 내지 5 몰당량의 물이 첨가되고 C1-C4알킬아세테이트, C1-C4알킬C1-C4알킬에테르, 및 1 : 0.5 내지 1 : 5의 부피비로 혼합된 C1-C4알킬C1-C4알킬케톤과 C1-C4알킬C1-C4알킬에테르의 혼합용매 중에서 선택된, 시부트라민 1 g 중량에 대하여 3 내지 20 ml의 유기용매 중에서, 시부트라민 1 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량의 메탄술폰산과 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 0.5 내지 5 시간 동안 반응시키는 것을 포함하는, 제 5 항의 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조 방법.Sibutramine of the formula (2) is added 0.5 to 5 molar equivalents of water to 1 molar equivalent of sibutramine, and C 1 -C 4 alkyl acetate, C 1 -C 4 alkylC 1 -C 4 alkylether, and 1: 0.5 to 1:05 volume ratio of a C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl ketones and C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 with respect to the sibutramine 1 g weight is selected, from a mixture of alkyl ethers of 3 to 20 mixed with a The crystalline sibutramine methanesulfonate of claim 5, comprising reacting 1 to 2 molar equivalents of methanesulfonic acid with a molar equivalent of sibutramine for 1 to 2 molar equivalents for 0.5 to 5 hours at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the solvent. Method for the preparation of hemihydrates. <화학식 2><Formula 2> 삭제delete 삭제delete 제 7 항에 있어서, The method of claim 7, wherein C1-C4알킬아세테이트가 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 n-부틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되고, C1-C4알킬C1-C4알킬에테르가 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 t-부틸메틸에테르로 이루어진 군에서 선택되며, C1-C4알킬C1-C4알킬케톤이 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.C 1 -C 4 alkyl acetate is selected from the group consisting of ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate and n-butyl acetate, and C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkyl ether is diethyl ether, di It is selected from the group consisting of isopropyl ether and t-butyl methyl ether, characterized in that the C 1 -C 4 alkylC 1 -C 4 alkyl ketone is selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone Way. i) 하기 화학식 2의 시부트라민을, 무수의 C1-C4알킬아세테이트, C1-C4알킬C1-C4알킬케톤, C1-C4알킬C1-C4알킬에테르 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택된, 시부트라민 1 g 중량에 대하여 3 내지 20 ml의 유기용매 중에서, 시부트라민 1 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량의 메탄술폰산과 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 0.5 내지 5 시간 동안 반응시켜 하기 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물을 수득하는 단계; 및i) Sibutramine of formula 2, consisting of anhydrous C 1 -C 4 alkyl acetate, C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkyl ketone, C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkyl ether and toluene 1 to 2 molar equivalents of methanesulfonic acid with respect to 1 molar equivalent of sibutramine and 0.5 to 5 hours at a temperature of boiling point of the solvent in 1 to 2 molar equivalents of sibutramine selected from the group Obtaining sibutramine methanesulfonate anhydride of Formula 3; And ii) 하기 화학식 3의 시부트라민 메탄술폰산염 무수물을, 시부트라민 메탄술폰산염 무수물 1 몰당량에 대하여 0.5 내지 5 몰당량의 물이 함유되고 C1-C4알킬아세테이트, C1-C4알킬C1-C4알킬에테르, 및 1 : 0.5 내지 1 : 5의 부피비로 혼합된 C1-C4알킬C1-C4알킬케톤과 C1-C4알킬C1-C4알킬에테르의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된, 시부트라민 메탄술폰산염 무수물 1 g 중량에 대하여 3 내지 20 ml의 유기용매 중에서, 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 2시간 내지 5일 동안 교반하는 단계를 포함하는,ii) Sibutramine methanesulfonate anhydride of the formula (3) containing 0.5 to 5 molar equivalents of water relative to 1 molar equivalent of sibutramine methanesulfonate anhydride, C 1 -C 4 alkyl acetate, C 1 -C 4 alkyl C 1- C 4 alkyl ether, and a mixed solvent of C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkyl ketone and C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkyl ether mixed in a volume ratio of 1: 0.5 to 1: 5. Stirring for 2 hours to 5 days at a temperature of from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, in 3-20 ml of an organic solvent, based on 1 g weight of sibutramine methanesulfonate anhydride selected from the group, 제 5 항에 따른 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조 방법.A process for producing the crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate according to claim 5. <화학식 2><Formula 2> <화학식 3><Formula 3> 삭제delete 삭제delete 제 11 항에 있어서, The method of claim 11, C1-C4알킬아세테이트가 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 n-부틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되고, C1-C4알킬C1-C4알킬에테르가 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 t-부틸메틸에테르로 이루어진 군에서 선택되며, C1-C4알킬C1-C4알킬케톤이 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.C 1 -C 4 alkyl acetate is selected from the group consisting of ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate and n-butyl acetate, and C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkyl ether is diethyl ether, di It is selected from the group consisting of isopropyl ether and t-butyl methyl ether, characterized in that the C 1 -C 4 alkylC 1 -C 4 alkyl ketone is selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone Way. 삭제delete
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WO2006073292A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
KR100632470B1 (en) * 2005-02-25 2006-10-12 민연식 Crystalline Sibutramin Camsylate and Process for Preparing it
KR100814384B1 (en) * 2006-02-10 2008-03-18 대화제약 주식회사 Pharmaceutical composition containing sibutramine salt, and manufacturing method thereof
KR100800561B1 (en) * 2006-03-29 2008-02-04 주식회사 삼오제약 A method for preparation of Sibutramine sulfonate salt and a composition containing the same for treating and preventing obesity disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002036540A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE

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