FI77223C - Process for the preparation of new compounds used in the management of depression. - Google Patents

Process for the preparation of new compounds used in the management of depression. Download PDF

Info

Publication number
FI77223C
FI77223C FI821197A FI821197A FI77223C FI 77223 C FI77223 C FI 77223C FI 821197 A FI821197 A FI 821197A FI 821197 A FI821197 A FI 821197A FI 77223 C FI77223 C FI 77223C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compounds
ether
Prior art date
Application number
FI821197A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI821197L (en
FI77223B (en
FI821197A0 (en
Inventor
Antonin Kozlik
James Edward Jeffery
Eric Charles Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI77223(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of FI821197A0 publication Critical patent/FI821197A0/en
Publication of FI821197L publication Critical patent/FI821197L/en
Application granted granted Critical
Publication of FI77223B publication Critical patent/FI77223B/en
Publication of FI77223C publication Critical patent/FI77223C/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16Unsaturated compounds
    • C07C61/40Unsaturated compounds containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 772231 77223

Menetelmä uusien, depression hoidossa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksiA process for the preparation of new compounds useful in the treatment of depression

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, dep-5 ression hoidossa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava IThe present invention relates to a process for the preparation of new compounds of formula I useful in the treatment of dep-5 ression.

R5\/;-λ <fRlR2 (CR7R8)nNR3R4R5 \ /; - λ <fR1R2 (CR7R8) nNR3R4

10 R6 —J10 R6 —J

jossa n on 0 tai 1; jolloinwherein n is 0 or 1; when

kun n on 0, on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia si-15 sältävä sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliryhmä sisältää 3-6 hiiliatomia ja alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava IIwhen n is 0, is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms and the alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or a group of formula II

2020

-GC-GC

R9 25 jossa Rg ja R^o' 3ot^a ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää; ja kun n on 1, R^ on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; 30 R^ on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R^ ja R^, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai formyyliryhmää, tai R3 ja R4 35 muodostavat yhdessä typpiatomien kanssa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä substituoidun he-terosyklisen ryhmän, joka ryhmä on pyrrolidinyyli-, piperi- 2 77223 dinyyli-, tetrahydropyridyyli- tai piperatsinyyliryhmä; R5 ja Rgf jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkok-5 siryhmää tai fenyyliä tai ja muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, tai toisen bentseenirenkaan substituentit muodostavat yhdessä niiden kahden 10 hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, kolmannen bentseenirenkaan; ja R^ ja Rg, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamisek-15 si.R 9 wherein R 9 and R 10 are the same or different, represent hydrogen, halogen or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms; and when n is 1, R 1 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R 1 and R 2, which are the same or different, represent hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or a formyl group, or R 3 and R 35 together with nitrogen atoms form an alkyl group optionally having 1 to 4 carbon atoms a substituted heterocyclic group which is a pyrrolidinyl, piperidin-2,7223 dinyl, tetrahydropyridyl or piperazinyl group; R 5 and R 8f, which are the same or different, represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or phenyl, or together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring, optionally substituted with one or more halogen groups, or the substituents on the second benzene ring together with the two 10 carbon atoms to which they are attached form a third benzene ring; and R 1 and R 8, which are the same or different, represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and for the preparation of pharmaceutically acceptable salts thereof.

Tämän julkaisun kaavoissa merkintä tarkoittaa kaavan 20 t -C-CH0In the formulas of this publication, the term refers to the formula 20 t -C-CHO

I II I

CH2— CH2 mukaista 1,1-disubstituoitua syklobutaaniryhmää ja 25 -CR-ι R0 (CR-.R0) NR-,R. tarkoittaa kaavan 1 2 7 8 n 3 4 l1 f l Λ ^ r3A 1,1-disubstituted cyclobutane group according to CH2-CH2 and -CR-ι R0 (CR-.R0) NR-, R. means 1 2 7 8 n 3 4 l1 f l Λ ^ r3

{ vi J{vi J

30 R2 \R8 'n mukaista ryhmää.30 R2 \ R8 '.

3 772233 77223

Suositeltavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 0, on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylimetyyliryhmä, jossa 5 sykloalkyyliryhmä sisältää 3-6 hiiliatomia tai kaavan II mukainen ryhmä, jossa Rg ja/tai R^q tarkoittaa vetyä, fluoria tai metoksia ja R2 on vety tai metyyli. Esimerkkejä erikoisen suositeltavista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat ne, joissa n on 0 , R2 on vety ja R^ on metyyli , etyyli , propyyli , 10 isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, syklopropyy-li, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklopropyy-limetyyli, syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, syk-loheksyylimetyyli tai fenyyli.Preferred compounds of formula I are those in which n is 0, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group in which the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms or a group of formula II in which Rg and / or R 1 q represents hydrogen, fluorine or methoxy and R 2 is hydrogen or methyl. Examples of particularly preferred compounds of formula I are those wherein n is 0, R 2 is hydrogen and R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl.

Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä, jois-15 sa n on 1, R^ on vety tai metyyli ja R2 on vety. Erikoisen suositeltavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 1, sekä R^ että R2 ovat vetyjä.In preferred compounds of formula I, wherein 15 is n, R 1 is hydrogen or methyl and R 2 is hydrogen. In particularly preferred compounds of formula I wherein n is 1, both R 1 and R 2 are hydrogen.

Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä R^ ja/tai R^ on vety, metyyli, etyyli tai formyyli tai, kun 20 R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat heterosyklisen renkaan, sisältävät kaavan I mukaiset suositeltavat yhdisteet typpiatomin ja 4 tai 5 hiiliatomia sisältävän heterosyklisen ryhmän (esimerkiksi pyr-rolidinyyli, piperidinyyli) , joka on haluttaessa substituoi-25 tu yhdellä tai useammalla alkyyli- (esimerkiksi metyyli) ryhmällä (esimerkiksi pyrrolidinyyli substituoituna kahdella metyyli ryhmällä) , toisen typpiatomin sisältävän heterosyklisen ryhmän, joka on haluttaessa alkyloitu (esim. 4-metyylipipe-ratsinyyli) tai yhden tai useampia kaksoissidoksia sisältä-30 vän heterosyklisen ryhmän (esim. 1,2,3,6-tetrahydropyridi-» nyyli). Erikoisen suositeltavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ ja/tai R4 tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä ja formyyliä.In the preferred compounds of formula I, R 1 and / or R 2 are hydrogen, methyl, ethyl or formyl or, when R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, the preferred compounds of formula I contain a nitrogen atom and A heterocyclic group having 4 or 5 carbon atoms (e.g. pyrrolidinyl, piperidinyl) optionally substituted with one or more alkyl (e.g. methyl) groups (e.g. pyrrolidinyl substituted with two methyl groups), a heterocyclic group containing another nitrogen atom which is optionally alkylated (e.g. 4-methylpiperazinyl) or a heterocyclic group containing one or more double bonds (e.g. 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl). In particularly preferred compounds of the formula I, R 1 and / or R 4 denote hydrogen, methyl, ethyl and formyl.

Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä R,.In preferred compounds of formula I, R 1.

35 ja/tai R^ on vety, fluori, kloori, jodi, trifluorimetyyli, metyyli, metoksi tai fenyyli, tai R,. ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla.And / or R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, iodine, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or R 1. and Rg together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring optionally substituted with halogen.

4 772234 77223

Suositeltavien yhdisteiden ensimmäistä ryhmää kuvaaThe first group of recommended compounds is described

kaava IIIformula III

_^ CR1R2(CR7RQ)nNR3Rz+ 5 *5~Υ_)--1_ ^ CR1R2 (CR7RQ) nNR3Rz + 5 * 5 ~ Υ _) - 1

10 jossa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan III10 wherein Rg and Rg have the same meaning as above. Formula III

mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä Rg ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, fluori, kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, metyyli, metoksi tai fenyyli tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne 15 ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka voi haluttaessa olla substituoitu kloori-ryhmällä. Erikoisen suositelluissa kaavan III mukaisissa yhdisteissä Rg ja/tai Rg on vety, fluori, kloori, jodi, trifluorimetyyli, metyyli tai fenyyli.Rg and Rg, which may be the same or different, are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or Rg and Rg together with the carbon atoms to which they are attached form another benzene ring which may be optionally substituted with chlorine. In particularly preferred compounds of the formula III, Rg and / or Rg are hydrogen, fluorine, chlorine, iodine, trifluoromethyl, methyl or phenyl.

Suositeltavien yhdisteiden toista ryhmää kuvaa 20 kaava IVAnother group of preferred compounds is represented by Formula IV

CR^CR^NR^ t>h 25 \ jossa 1*5 voi olla vety, fluori, kloori, bromi, jodi, trif luorimetyyli, metyyli, metoksi tai fenyyli ja Rg on fluori tai metyyli. Erikoisen suositeltavissa kaavan IV mukaisis-30 sa yhdisteissä Rg on vety tai kloori.CR 1 CR 2 NR 2 t> h 25 1 where 1 * 5 may be hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl and R 8 is fluorine or methyl. In particularly preferred compounds of formula IV, R 9 is hydrogen or chlorine.

Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä, joissa non 1, R? on vety, metyyli tai etyyli ja Rg on vety, ja erikoisen suositeltavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ on vety tai etyyli ja Rg on vety.In preferred compounds of formula I wherein non 1, R? is hydrogen, methyl or ethyl and R 9 is hydrogen, and in particularly preferred compounds of formula I R 1 is hydrogen or ethyl and R 8 is hydrogen.

5 772235 77223

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä suoloina farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä näistä suoloista ovat hydrokloridit, maleaatit, asetaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit 5 ja suolat happamien aminohappojen kanssa, kuten aspargiini-hapon ja glutamiinihapon kanssa.The compounds of formula I may exist as salts with pharmaceutically acceptable acids. Examples of these salts are the hydrochlorides, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates, succinates and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

Yhden tai useampia asymmetristä hiiliatomia sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisina optisesti aktiivisina muotoina. Jos ja R2 ovat erilaisia 10 tai R7 ja Rg ovat erilaisia, sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet kiraalisen keskuksen. Nämä yhdisteet esiintyvät kahdessa enantiomeerisessä muodossa ja esiteltävä keksintö käsittää sekä enantiomeeristen muotojen että niiden seosten valmistuksen. Jos sekä R^ ja R2 ovat erilaisia että R^ ja 15 Rg ovat erilaisia, kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi kiraalista keskusta ja yhdisteet esiintyvät neljänä diastereomeerisenä muotona. Esiteltävä keksintö käsittää kaikkien näiden diastereomeerien ja niiden seosten valmistuksen .The compounds of formula I containing one or more asymmetric carbon atoms may exist in various optically active forms. If and R 2 are different or R 7 and R 8 are different, the compounds of formula I contain a chiral center. These compounds exist in two enantiomeric forms, and the present invention encompasses the preparation of both enantiomeric forms and mixtures thereof. If both R 1 and R 2 are different and R 1 and R 8 are different, the compounds of formula I contain two chiral centers and the compounds exist in four diastereomeric forms. The present invention encompasses the preparation of all of these diastereomers and mixtures thereof.

20 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan IFor the process according to the invention a new formula I

mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, ettäfor the preparation of the compounds according to the invention and their salts, it is characterized in that

A) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, Rj on vety ja R^, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, val-25 mistetaan saattamalla ketonit, joilla on kaava VA) Compounds of formula I wherein n is 0, R 1 is hydrogen and R 1, R 9 and R 8 are as defined in formula I are prepared by reacting ketones of formula V

ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, R^ on vety ja R^, R2, R5, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, valmistetaan saattamalla ketonit tai aldehydit, joilla on 35 kaava VIand compounds of formula I wherein n is 1, R 1 is hydrogen and R 1, R 2, R 5, R 8 and R 8 are as defined in formula I are prepared by reacting ketones or aldehydes of formula VI

6 772236 77223

Rr v / \ CR,R^COR^Rr v / \ CR, R ^ COR ^

^Vt-V^ Vt-V

O^\==J I—1 R6 5 reagoimaan a) formamidin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on vety ja on CHO, b) kaavan IICONHR^ mukaisten formamidien, joissa R^ 10 on alkyyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, c) kaavan R3NH2 mukaisten amiinien, joissa on alkyyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mu- 15 kaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, d) ammoniumsuolan ja pelkistimen kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät vetyä, tai 20 e) amiinin kanssa, jolla on kaava R^NHR^, jossa R^ ja/tai R^ merkitsee vetyä, alkyyliä tai sykloalkyyliä tai R3 ja R4 muodostavat heterosyklisen ryhmän yhdessä sen typ-piatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet joko i) katalyyttisellä hydrauksella tai ii) muurahaishapon läsnäollessa, 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä,To react with a) formamide and formic acid to give compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen and is CHO, b) formamides of formula IICONHR 4 wherein R 1 is alkyl or cycloalkyl, and with formic acid to give compounds of formula I wherein R 1 is CHO and R 2 is as defined above, c) with amines of formula R 3 NH 2 with alkyl or cycloalkyl and with formic acid to give compounds of formula I wherein R 1 is CHO and CHO and R 2 are as defined above, d) with an ammonium salt and a reducing agent to give compounds of formula I in which R 1 and R 2 are hydrogen, or e) with an amine of formula R 1 in NHR 4 in which R 1 and / or or R 1 represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl or R 3 and R 4 form a heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached either i) by catalytic hydrogenation or ii) in the presence of formic acid to give compounds of formula I wherein R 1 and R 2 have the same meaning as above,

B) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkistämällä yhdisteet, joilla on kaava VIIB) Compounds of formula I are prepared by reduction of compounds of formula VII

30 o 35 joissa 7 77223 a) Z on kaavan -CR^=NOH mukainen ryhmä tai sen esteri tai eetteri, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R2, Rg ja R^ ovat vetyjä; b) Z on kaavan -CR^=NY mukainen ryhmä, jossa Y on 5 metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R^, Rg ja R^ ovat vetyjä; c) Z on kaavan -CRgR2CN mukainen ryhmä kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja Rg, R^, R^ ja Rg ovat vetyjä; d) Z on kaavan -CR^R2CR^=NOH mukainen ryhmä tai sen esteri tai eetteri kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja Rg, R^ ja Rg ovat vetyjä;30 7 35 wherein 7 77223 a) Z is a group of formula -CR 2 = NOH or an ester or ether thereof, to give compounds of formula I wherein n is 0 and R 2, R 8 and R 2 are hydrogen; b) Z is a group of the formula -CR 2 = NY, wherein Y is a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent such as MgBr or Li to give compounds of formula I wherein n is 0 and R 1, R 8 and R 2 are hydrogen ; c) Z is a group of formula -CR 9 R 2 CN to give compounds of formula I wherein n is 1 and R 9, R 6, R 6 and R 8 are hydrogen; d) Z is a group of the formula -CR 2 R 2 CR 4 = NOH or an ester or ether thereof to give compounds of formula I wherein n is 1 and R 9, R 6 and R 8 are hydrogen;

15 e) Z on kaavan -CR^R2CR2=NY mukainen ryhmä, jossa YE) Z is a group of the formula -CR 1 R 2 CR 2 = NY, wherein Y

on metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja Rg, R^ ja Rg ovat vetyjä; tai 20 f) Z on kaavan -CRgR^ONRgR^ mukainen ryhmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^ sekä Rg ovat vetyjä, jotka pelkistykset suoritetaan käyttämällä pelkistintä, kuten natriumboorihydridiä, natriumsyaaniboorihydridiä, liti-25 umalumiinihydridiä tai boraanidimetyylisulfidikompleksia,is a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent such as MgBr or Li to give compounds of formula I wherein n is 1 and Rg, R1 and R8 are hydrogen; or f) Z is a group of formula -CRgR 1 ONRgR 4 to give compounds of formula I wherein n is 1 and R 1 and R 8 are hydrogen, the reductions being carried out using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, boride dimethyl

C) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla organometallinen reagenssi, joka on kaavan R^MgBr mukainen Grignardin reagenssi tai kaavan R^Li mukainen organo-litiumyhdiste, reagoimaan imiinin kanssa, jolla on kaava 30 VIIIC) Compounds of formula I are prepared by reacting an organometallic reagent which is a Grignard reagent of formula R 1 MgBr or an organolithium compound of formula R 1 Li with an imine of formula VIII

Rc\ /-v CH=NR~ 35 R6 ~~ ja hydrolysoimalla saatu tuote kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R^ on vety, 77223 8 D) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan X Rc CR,RoC0NH_ R6 mukaisen amidin dekarboksyloivalla toisiintumisella amiini-10 en saamiseksi, joissa n on 0 ja R^ ja R^ ovat vetyjä, ja menetelmien A - D jälkeen suoritetaan (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, mahdollinen hydrolysoiminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa on vety, tai 15 (ii) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, mahdollinen pelkistäminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R4 on metyyli, ja/tai (iii) saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ ja/tai R^ on vety, mahdollinen muuttaminen kaavan I 20 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja/tai R^ on muu kuin vety.Rc \ / -v CH = NR ~ 35 R6 ~~ and the product obtained by hydrolysis to give compounds of formula I in which n is 0 and R1 is hydrogen, 77223 8 D) Compounds of formula I are prepared according to the formula X Rc CR, RoCONH_R6 by decarboxylating rearrangement of the amide to give amines-10 in which n is 0 and R 1 and R 2 are hydrogen, and after methods A to D, (i) possible hydrolysis of compounds of formula I wherein R 1 is CHO to give compounds of formula I , or hydrogen, or (ii) optionally reducing compounds of formula I wherein R 1 is CHO to give compounds of formula I wherein R 4 is methyl, and / or (iii) obtaining compounds of formula I wherein R 1 and and R 1 is hydrogen, optionally converted to compounds of formula I wherein R 1 and / or R 2 is other than hydrogen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, voidaan valmistaa kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, hydrolyysin avulla esimerkiksi happohydrolyy-25 sin avulla.Compounds of formula I with hydrogen can be prepared by hydrolysis of compounds of formula I wherein R 1 is CHO, for example by acid hydrolysis.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on metyyli, voidaan valmistaa pelkistämällä laavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on CHO, esimerkiksi litiumalumiinihydri-din tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-alumiinihydridin 30 avulla.Compounds of formula I wherein R 1 is methyl may be prepared by reduction of compounds of formula I wherein R 4 is CHO, for example with lithium aluminum hydride or sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa toinen tai molemmat ryhmistä ja R^ ovat muita kuin vetyjä, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa toinen' tai molemmat ryhmistä R^ ja R^ ovat vetyjä, alalla hyvin 35 tunnettujen menetelmien avulla primääristen amiinien muuttamiseksi sekundäärisiksi tai tertiäärisiksi amiineiksi tai sekundääristen amiinien muuttamiseksi tertiäärisiksi 77223 9 amiineiksi. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) alkyloidaan kaavan I mukaisia primäärisiä amiineja kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi esim.Compounds of formula I in which one or both of R 1 and R 2 are other than hydrogen may be prepared from compounds of formula I in which one or both of R 1 and R 2 are hydrogen by methods well known in the art for converting primary amines to secondary or to tertiary amines or to convert secondary amines to tertiary amines 77223 9. The following are examples of suitable methods: a) alkylation of primary amines of formula I to give secondary amines of formula I e.g.

5 menetelmän avulla, johon kuuluu vaiheet primääri sen amiinin suojaamiseksi suojaryhmällä kuten trifluori-asetyyliryhmällä, alkyloimiseksi alkyylihalogenidilla ja suojaryhmän poistamiseksi esimerkiksi hydrolyysin avulla; b) alkyloidaan kaavan I mukaisia primäärisiä amiine- 10 ja esimerkiksi alkyylihapogenidilla kaavan I mukaisten ter- tiääristen amiinien saamiseksi, joissa ja R^ ovat sa moja; c) alkyloidaan kaavan I mukaisia sekundäärisiä amiineja esimerkiksi alkyylihalogenidilla kaavan I mukaisten 15 tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ ja R4 voivat olla erilaisia; d) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida natriumboorihydridin ja etikkahapon kanssa kaavan X mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa 20 on etyyli ja R^ on vety; e) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ ja R^ molemmat ovat metyylejä; 25 f) annetaan kaavan I mukaisten sekundääristen amii nien, joissa R^ on vety, reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on metyyli; g) formyloidaan kaavan I mukaisia amiineja esimerkik- 30 si reaktion avulla metyyliformaatin kanssa ja pelkistetään saadut formamidit esimerkiksi litiumalumiinihydridillä kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on metyyli ja R^ on vety; h) formyloidaan kaavan I mukaisia sekundäärisiä amii- 35 neja esimerkiksi reaktion avulla metyyliformiaatin kanssa ja pelkistetään saadut formamidit esimerkiksi litiumalu-miinihydridin avulla kaavan I mukaisten tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on metyyli; io 77223 i) asyloidaan kaavan I mukaisia primäärisiä amiineja esimerkiksi reaktion avulla kaavan R^COCl mukaisen asyyli-kloridin tai kaavan (R^CO)20 mukaisen anhydridin kanssa, jolloin R^2 on alkyyliryhmä, ja pelkistetään saadut amidit 5 esimerkiksi litiumalumiinikloridin avulla kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on -CH2R12 ja R4 on vety? j) asyloidaan kaavan I mukaisen sekundäärisiä amiineja, joissa R^ on vety, esimerkiksi reaktion avulla kaavan 10 R^COCl mukaisen asyylikloridin tai kaavan (R12CO) 2<0 mukaisen anhydridin kanssa, jolloin R^2 on alkyyliryhmä ja pelkistetään saadut amidit esimerkiksi litiumaluminihydridin avulla tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R4 on CH2R12; 15 k) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida kaavan R13CHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa R^3 voi olla alkyyliryhmä, tai kaavan R14COR15 mukaisen ketonin kanssa, jossa R^4 ja R^ voivat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliryhmiä, tai R^4 ja R^ yhdessä sen 20 hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat muodostaa asyklisen renkaan, ja pelkistetään saadut imiinit tai enamiinit esimerkiksi natriumsyanoboorihydridin avulla tai hydraamalla katalyyttisesti kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on vastaavasti Ri3CH2~ 25 R15 tai R14-CH- 1) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida ei-geminaalisesti disubstituoidun alkaanin kanssa, joka sisältää 2 tai 3 hiiliatomia niiden hiiliatomien välis-30 sä, joihin substituentit ovat liittyneet, jolloin substi- tuentit voivat olla esimerkiksi halogeeniryhmiä, edullisesti bromiryhmiä, tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R4 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liitty-35 neet, heterosyklisen renkaan, joka ei sisällä muita hetero-atomeja kuin typpiatomin.5 a process comprising the steps of protecting a primary amine with a protecting group such as a trifluoroacetyl group, alkylating with an alkyl halide and deprotecting, for example, by hydrolysis; b) alkylating primary amines of formula I and, for example, an alkyl acid halide to give tertiary amines of formula I wherein and R 1 are the same; c) alkylating secondary amines of formula I, for example with an alkyl halide, to give tertiary amines of formula I, wherein R 1 and R 4 may be different; d) reacting the primary amines of formula I with sodium borohydride and acetic acid to give secondary amines of formula X wherein ethyl is hydrogen and R 1 is hydrogen; e) reacting the primary amines of formula I with formaldehyde and formic acid to give tertiary amines of formula I wherein R 1 and R 2 are both methyl; F) reacting secondary amines of formula I wherein R 1 is hydrogen with formaldehyde and formic acid to give tertiary amines of formula I wherein R 1 is methyl; g) formylating amines of the formula I, for example by reaction with methyl formate, and reducing the formamides obtained, for example with lithium aluminum hydride, to give secondary amines of the formula I in which R 1 is methyl and R 2 is hydrogen; h) formylating secondary amines of the formula I, for example by reaction with methyl formate, and reducing the resulting formamides, for example with lithium aluminum hydride, to give tertiary amines of the formula I in which R 1 is methyl; 77223 i) acylation of primary amines of the formula I, for example by reaction with an acyl chloride of the formula R 1 COCl or an anhydride of the formula (R 1 CO 2) 20 in which R 2 is an alkyl group, and reduction of the amides 5 obtained, for example with lithium aluminum chloride to obtain secondary amines according to which R 1 is -CH 2 R 12 and R 4 is hydrogen? j) acylation of secondary amines of the formula I in which R 1 is hydrogen, for example by reaction with an acyl chloride of the formula R 10 COCl or an anhydride of the formula (R 12 CO) 2 <O, wherein R 2 is an alkyl group and reduction of the amides obtained, for example with lithium aluminum hydride to obtain tertiary amines wherein R 4 is CH 2 R 12; K) reacting primary amines of formula I with an aldehyde of formula R 13 CHO, wherein R 3 may be an alkyl group, or with a ketone of formula R 14 COR 15, wherein R 4 and R 4 may be the same or different and represent alkyl groups, or 4 and R 1 together with the 20 carbon atoms to which they are attached may form an acyclic ring, and the resulting imines or enamines are reduced, for example by sodium cyanoborohydride or by catalytic hydrogenation, to give secondary amines of formula I wherein R 1 is R 13 CH 2 -R 15 or R 14, respectively. -CH- 1) reacting the primary amines of the formula I with a non-geminally disubstituted alkane containing 2 or 3 carbon atoms between the carbon atoms to which the substituents are attached, the substituents being, for example, halogen groups, preferably bromine groups, or p-toluenesulfonyloxy groups to give compounds of formula I wherein R 1 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring containing no heteroatoms other than a nitrogen atom.

11 7722311 77223

Kaavan V mukaisia ketoneja voidaan valmistaa kaavan XVIKetones of formula V can be prepared from formula XVI

5 r sK—/ LI xvi K6 mukaisten imiinien hydrolyysin avulla, jolloin Y tarkoittaa metallipitoista osaa johdettuna organometallisesta 10 reagenssista. Kaavan XVI mukaisia imiinejä voidaan valmistaa mainitun organometallisen reagenssin reaktion avulla kaavan XVII mukaisen syaaniyhdisteen kanssa.5 r sK— / LI xvi by hydrolysis of imines according to K6, where Y represents a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent. Imines of formula XVI can be prepared by reacting said organometallic reagent with a cyano compound of formula XVII.

"5^yT"5 ^ y T

n - XVIIn - XVII

R6R6

Sopiviin organometallisiin regensseihin kuuluvat 20 kaavan R^MgX mukaiset Grignard-reagenssit, joissa X on Cl, Br tai I (Y = MgX) ja kaavan R^Li (Y = Li) mukaiset organo-litiumyhdisteet.Suitable organometallic reagents include Grignard reagents of formula R 1 MgX wherein X is Cl, Br or I (Y = MgX) and organolithium compounds of formula R 1 Li (Y = Li).

Kaavan VI mukaisia ketoneja voidaan valmistaa kaavan XVIIIKetones of formula VI can be prepared from formula XVIII

\ C^RgCR^.NY\ C ^ RgCR ^ .NY

jL/U XVIIIjL / U XVIII

«6 30 mukaisten imiinien hydrolyysin avulla, jolloin Y tarkoittaa metallipitoista osaa johdettuna organometallisesta reagenssista. Kaavan XVIII mukaisia imiinejä voidaan valmistaa mainittujen orgaanimetallisten reagenssien reak- _By hydrolysis of imines according to «6 30, wherein Y represents a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent. The imines of formula XVIII can be prepared by reacting said organometallic reagents.

35 tion avulla kaavan XIX35 tion using formula XIX

12 77223 R5 X*-^, “Λ™ W)--112 77223 R5 X * - ^, “Λ ™ W) - 1

5 R6 — XIX5 R6 - XIX

mukaisten syaaniyhdisteiden kanssa.with cyano compounds according to

Sopiviin organometallisiin reagensseihin kuuluvat Grignard-reagenssit, jotka ovat kaavan R^MgX mukaisia, 10 jossa X on Cl, Br tai J (Y = MgX) ja kaavan R-^Li (Y = Li) mukaiset organolitiumyhdisteet.Suitable organometallic reagents include Grignard reagents of the formula R 1 MgX, wherein X is Cl, Br or J (Y = MgX) and organolithium compounds of the formula R 1 -Li (Y = Li).

Kaavan V mukaisia ketoneja voidaan valmistaa karb-oksyylihappojohdannaisten, kuten amidin tai happohalogenidin reaktion avulla organometallisen reagenssin kanssa, esimer-15 kiksi kaavan XXKetones of formula V can be prepared by the reaction of carboxylic acid derivatives such as an amide or acid halide with an organometallic reagent, for example of formula XX

Rc- C0C1 .m 20 o mukaisen happokloridin reaktion avulla kaavan R-^MgX mukaisen Grignard-reagenssin kanssa, jossa X on Cl, Br tai .1 matalissa lämpötiloissa tai kaavan XXI 25 r - xxi 30 mukaisen karboksyylihapon reaktion avulla organometallisen reagenssin kanssa, esimerkiksi kaavan R^Li mukaisen organo-litiumyhdisteen kanssa.By reaction of an acid chloride of formula Rc-COCl2 with a Grignard reagent of formula R-MgX, where X is Cl, Br or .1 at low temperatures, or by reaction of a carboxylic acid of formula XXI with an organometallic reagent, e.g. with an organolithium compound of formula R 1 Li.

Kaavan VI mukaisia ketoneja voidaan valmistaa karbok-35 syylihappojohdannaisten, kuten amidin tai happohalogenidin reaktiolla organometallisen reagenssin kanssa, esimerkik- 77223 13 tion avulla organometallisen reagentin kanssa esimerkiksi kaavan XII mukaisen happokloridin reaktion avulla kaavan R^MgX mukaisen Grignard-reagentin kanssa, jossa X on Cl, Br tai I, matalissa lämpötiloissa tai kaavan XIV mukaisen karboksyylihapon reaktion avulla organometallisen reagenssin , esimerkiksi kaavan R^Li mukaisen orga-nolitiumyhdisteen kanssa.Ketones of formula VI can be prepared by the reaction of carboxylic acid derivatives such as amide or acid halide with an organometallic reagent, for example 77223 13 with an organometallic reagent, for example by reaction of an acid chloride of formula XII with a Grignard reagent of formula R 1 MgX where X is Cl , Br or I, at low temperatures or by reaction of a carboxylic acid of formula XIV with an organometallic reagent, for example an organolithium compound of formula R 1 Li.

Kaavan V mukaisia ketoneja, joissa R-^ on alkyyli (esimerkiksi metyyli) ja kaavan VI mukaisia ketoneja, joissa R-, on alkyyli (esimerkiksi metyyli) voidaan valmistaa diatsoalkaanin (esimerkiksi diatsometaanin) reaktion avulla kaavan XXII ja VI mukaisten aldehydien kanssa vastaavasti.Ketones of formula V wherein R 1 is alkyl (e.g. methyl) and ketones of formula VI wherein R 1 is alkyl (e.g. methyl) can be prepared by reaction of a diazoalkane (e.g. diazomethane) with aldehydes of formula XXII and VI respectively.

R, CHOR, CHO

5γΛΙ5γΛΙ

a6 A=/ Ua6 A = / U

Kaavan VI mukaisia aldehydejä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen menetelmien avulla. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä pelkistetään esimerkiksi di-tert.-butyylialumiinihydridin tai di-isobu-tyylialumiinihydridin kanssa; b) pelkistetään karboksyylihappojohdannaisia, esimerkiksi i) pelkistetään kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on CRiR2CONR3R4 ja sekä R^ ovat muita kuin vetyjä, käyttäen esimerkiksi litiumdietoksialuminohydridiä; ii) pelkistetään amideja valmistettuina etyleeni-imii-nin reaktion avulla kaavan XII mukaisen happokloridin kanssa käyttäen esimerkiksi litiumalumiinihydridiä pelkistävänä aineena; iii) pelkistetään kaavan XII mukaisia happoklorideja esimerkiksi litium-tri-tert.-butoksialuminohydridin avulla; 77223 14 c) alkoholien (muodostettuina pelkistämällä kaavan XIV mukaisia karboksyylihappoja) reaktion avulla esimerkiksi kromi-trioksidi-pyridiini-kompleksin kanssa dikloorimetaanissa vedettömissä olosuhteissa.Aldehydes of formula VI can be prepared by methods well known in the art. The following are examples of suitable processes: a) reduction of cyano compounds of formula XIX with, for example, di-tert-butylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride; b) reducing carboxylic acid derivatives, for example i) reducing compounds of formula VII wherein Z is CR 1 R 2 CONR 3 R 4 and both R 1 are other than hydrogen, using for example lithium diethoxyalumohydride; ii) reducing amides prepared by the reaction of ethyleneimine with an acid chloride of formula XII using, for example, lithium aluminum hydride as a reducing agent; iii) reduction of acid chlorides of formula XII with, for example, lithium tri-tert-butoxyaluminohydride; 77223 14 c) by reaction of alcohols (formed by reduction of carboxylic acids of formula XIV) with, for example, a chromium trioxide-pyridine complex in dichloromethane under anhydrous conditions.

5 Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan -CR^ = NOH tai kaavan -CR-j^CR^ = NOH mukainen ryhmä tai niiden estereitä tai eettereitä voidaan valmistaa hydrok-syyliamiinin tai sen esterin tai eetterin reaktion avulla kaavan V mukaisten ketonien tai kaavan VI mukaisten alde-10 hydien kanssa vastaavasti.Compounds of formula VII in which Z is a group of the formula -CR 2 = NOH or a group of the formula -CR 1 - CR 2 = NOH or their esters or ethers may be prepared by the reaction of hydroxylamine or an ester or ether thereof with ketones of formula V or with alde-10 hydes of formula VI, respectively.

Kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Z on kaavan -CRj^ = NY tai kaavan -CR1R2CR7 = NY mukainen ryhmä, on esitetty edellä kaavojen XVI ja XVIII mukaisten yhdisteiden yhteydessä vastaavasti.The preparation of compounds of formula VII wherein Z is a group of formula -CR 1 R 2 = NY or a formula of formula -CR 1 R 2 CR 7 = NY is described above in connection with compounds of formulas XVI and XVIII, respectively.

15 Kaavan VII mukaisten yhdisteiden, joissa Z on kaavan -CR^R2CN mukainen ryhmä, valmistus esitetään myöhemmin kaavan XIX mukaisten syaaniyhdisteiden suhteen.The preparation of compounds of formula VII wherein Z is a group of formula -CR 2 R 2 CN is described below for cyano compounds of formula XIX.

Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan -CR^RjCONR^R^ mukainen ryhmä, voidaan valmistaa happojoh-20 dannaisten kuten esterien tai happohalogenidien (esimerkiksi kaavan XII mukaisten happokloridien) reaktion avulla kaavan HNR^R^ mukaisten amiinien kanssa. Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on CR-j^CON^, voidaan valmistaa kaavan XIX mukaisista syaaniyhdisteistä esimerkiksi hydrataa-25 tion avulla vesipitoisten happojen kanssa tai reaktion avulla vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.Compounds of formula VII in which Z is a group of formula -CR 2 R 6 CONR 4 R 4 may be prepared by the reaction of acid derivatives such as esters or acid halides (e.g. acid chlorides of formula XII) with amines of formula HNR 1 R 4. Compounds of formula VII in which Z is CR-CON 2 may be prepared from cyano compounds of formula XIX, for example by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

Kaavan VIII mukaisia imiinejä voidaan valmistaa kaavan R^N^ mukaisten amiinien reaktion avulla kaavan XXII mukaisten aldehydien kanssa.Imines of formula VIII can be prepared by reacting amines of formula R 1 N 2 with aldehydes of formula XXII.

30 Kaavan X mukaisia amideja voidaan valmistaa ammoniaAmides of formula X can be prepared from ammonia

kin reaktion avulla karboksyylihappojohdannaisten esimerkiksi kaavan XIIreaction of carboxylic acid derivatives, for example of formula XII

CR,R-COClCR, R-COCl

R5 \ /—Λ 1 XIIR5 \ / —Λ 1 XII

R6^ 77223 15 mukaisten happokloridien kanssa tai niitä voidaan valmistaa kaavan XIX mukaisista syaaniyhdisteistä esimerkiksi hydraation avulla vesipitoisten happojen kanssa tai reak-5 tion avulla vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.With acid chlorides of formula R6-77223 or can be prepared from cyano compounds of formula XIX, for example by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

Kaavan X mukaisia amideja, joissa R^ ja R2 ovat vetyjä voidaan valmistaa kaavan XX mukaisista happoklori-deista reaktion avulla diatsometaanin kanssa diatsoketo-nien valmistamiseksi, jotka toisiintuvat ammoniakin läsnä-10 ollessa katalyyttiä, esimerkiksi hopaa käytettäessä haluttujen amidien saamiseksi.Amides of formula X wherein R 1 and R 2 are hydrogen can be prepared from acid chlorides of formula XX by reaction with diazomethane to produce diazoketones which are resolved in the presence of ammonia as a catalyst, for example using silver to give the desired amides.

Kaavan XXI mukaista karboksylihappoja voidaan valmistaa hydrolyysin avulla, esimerkiksi kaavan XIX mukaisten syaaniyhdisteiden emäksisen hydrolyysin avulla. Kaavan 15 XXI mukaisia karboksyylihappoja voidaan valmistaa typpiha-pokkeen reaktion avulla amidien kanssa, jotka on valmistettu ammoniakin reaktion avulla karboksyylihappojohdannaisten, esimerkiksi kaavan XX mukaisten happokloriden kanssa tai kaavan XVII mukaisten syaaniyhdisteiden reaktion avul-20 la vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.Carboxylic acids of formula XXI can be prepared by hydrolysis, for example by basic hydrolysis of cyano compounds of formula XIX. Carboxylic acids of formula XXI can be prepared by the reaction of nitric acid with amides prepared by the reaction of ammonia with carboxylic acid derivatives, for example acid chlorides of formula XX or by reaction of cyano compounds of formula XVII with hydrogen peroxide in the presence of a base.

Kaavan XVII mukaisia syaaniyhdisteitä voidaan valmistaa kaavan XXIVCyano compounds of formula XVII can be prepared from formula XXIV

R5^ 25 y—ch2cn xxiv R6 mukaisten syaaniyhdisteiden reaktion avulla 1,3-disubsti-tuoidun propaanin, esimerkiksi 1,3-dibromopropaanin ja emäksen, kuten natriumhydridin kanssa.R5 ^ 25 y-ch2cn xxiv by reaction of cyano compounds according to R6 with 1,3-disubstituted propane, for example 1,3-dibromopropane and a base such as sodium hydride.

30 Kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa R^ ja R2 ovat vetyjä, voidaan valmistaa kaavan XVII mukaisista syaaniyhdisteistä esimerkiksi seuraavien reaktiosarjojen avulla: a) syaaniryhmän hydrolyysi kaavan XXI mukaisen 35 karboksyylihapon muodostamiseksi, b) karboksyylihapon pelkistys esimerkiksi litium-aluminihydridin tai boraani-dimetyylisulfidi-kompleksin avulla vastaavan alkoholin muodostamiseksi, 16 77223 c) alkoholin hydroksiryhmän korvaus esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksiryhmän poistuvan ryhmän avulla, ja d) poistuvan ryhmän korvaus syaaniryhmällä.Cyano compounds of formula XIX wherein R 1 and R 2 are hydrogen can be prepared from cyano compounds of formula XVII by, for example, the following series of reactions: a) hydrolysis of a cyano group to form a carboxylic acid of formula XXI, b) reduction of the carboxylic acid with to form the corresponding alcohol, 16 77223 c) replacement of the hydroxy group of the alcohol with, for example, a leaving group of the p-toluenesulfonyloxy group, and d) replacement of the leaving group with a cyano group.

Kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa toi- 5 nen tai molemmat ryhmistä ja R2 ovat muita kuin vetyjä, voidaan valmistaa vastaavista kaavan XIX mukaisista syaa-niyhdisteistä, joissa Rj ja/tai R2 ovat vetyjä, esimerkiksi alkyloimalla alkyylihalogenidilla emäksen, kuten litium-di-isopropyyliamidin läsnäollessa.Cyano compounds of formula XIX in which one or both of the groups and R 2 are other than hydrogen may be prepared from the corresponding cyano compounds of formula XIX in which R 1 and / or R 2 are hydrogen, for example by alkylation with an alkyl halide of a base such as lithium diisopropylamide. acid.

10 Kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa R2 on vety, voidaan myös valmistaa anatamalla kaavan V mukaisten ketonien tai kaavan XXII mukaisten aldehydien reagoida rea-genssin kanssa syaaniryhmän, kuten p-tolueenisulfonyylime-tyyli-isosyanidin lisäämiseksi.Cyano compounds of formula XIX wherein R 2 is hydrogen may also be prepared by reacting ketones of formula V or aldehydes of formula XXII with a reagent to add a cyano group such as p-toluenesulfonylmethyl isocyanide.

15 Kaavojen XX ja XII mukaisia happoklorideja voidaanAcid chlorides of formulas XX and XII may be

valmistaa vastaavasti kaavojen XXI ja XIVprepares formulas XXI and XIV, respectively

CR1R2COOHCR1R2COOH

20 ^__ XIV20 ^ __ XIV

6 mukaisten karboksyylihappojen reaktion avulla esimerkiksi tionyylikloridin kanssa.6 by reaction of carboxylic acids with, for example, thionyl chloride.

25 Kaavan XXII mukaisia aldehydejä voidaan valmistaa alan asiantuntijoiden hyvin tuntemien menetelmien avulla. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) Pelkistetään kaavan XVII mukaisia syaaniyhdisteitä esimerkiksi di-tert.-butyylialumiinihydridin tai di-iso- 30 butyylialumiinihydridin avulla, b) pelkistetään karboksyylihappojohdannaisia esimerkiksi i) pelkistetään tertiäärisiä amideja valmistettuina sekundääristen amiinien reaktion avulla kaavan XX mukais- 35 ten happokloridien kanssa esimerkiksi, kun sekundäärinen amiini on dialkyyliamiini, käyttämällä litiumdietoksialu-minohydridiä pelkistävänä aineena tai kun sekundäärinen amiini on etyleeni-imiini käyttämällä litiumalumiinihydridiä pelkistävänä aineena, 17 77223 ii) pelkistetään kaavan XX mukaisia happoklorideja esimerkiksi litium-di-tert.-butoksialuminohydridin avulla, c) hapetetaan alkoholeja (valmistettuina pelkistämällä kaavan XXI mukaisia karboksyylihappoja esimerkiksi 5 kromi-trioksidi-pyridiini-kompleksin avulla dikloorimetaa- nissa vedettömissä olosuhteissa.Aldehydes of formula XXII can be prepared by methods well known to those skilled in the art. The following are examples of suitable processes: a) Reduction of cyano compounds of formula XVII with, for example, di-tert-butylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride, b) reduction of carboxylic acid derivatives, for example i) reduction of tertiary amides with secondary amines acid chlorides, for example, when the secondary amine is a dialkylamine, using lithium diethoxyalumohydride as a reducing agent, or when the secondary amine is ethyleneimine, using lithium aluminum hydride as a reducing agent, 17 77223 ii) c) oxidation of alcohols (prepared by reduction of carboxylic acids of formula XXI with, for example, a chromium trioxide-pyridine complex in dichloromethane under anhydrous conditions.

Kaavan V mukaiset yhdisteet (paitsi ne, joissa Rg ja Rg ovat vetyjä ja R^ on metyyli tai etyyli), kaavan VI mukaiset ketonit ja kaavan VI mukaiset aldehydit (paitsi 10 ne, joissa R^, R2, Rg ja Rg ovat vetyjä), kaavan VII mukaiset yhdisteet (paitsi ne, joissa Z on -CR^=NY ja Rg ja Rg ovat vetyjä ja R^ on metyyli tai etyyli), kaavan VIII mukaiset imiinit (paitsi ne, joissa Rg ja Rg ovat vetyjä) ja kaavan XVI mukaiset imiinit (paitsi ne, joissa Rg ja Rg 15 ovat vetyjä ja R^ on metyyli tai etyyli) ja kaavan XVIIICompounds of formula V (except those in which R 9 and R 8 are hydrogen and R 6 is methyl or ethyl), ketones of formula VI and aldehydes of formula VI (except those in which R 1, R 2, R 8 and R 8 are hydrogen), compounds of formula VII (except those in which Z is -CR 2 = NY and R 9 and R 8 are hydrogen and R 2 is methyl or ethyl), imines of formula VIII (except those in which R 8 and R 8 are hydrogen) and compounds of formula XVI imines (except those in which Rg and Rg15 are hydrogen and R1 is methyl or ethyl) and of formula XVIII

mukaiset imiinit, kaavan X mukaiset amidit, kaavan XIV mukaiset karboksyylihapot (paitsi ne, joissa R^, R2, Rg ja Rg ovat vetyjä), kaavan XIX mukaiset syaaniyhdisteet ja kaavan XII mukaiset happokloridit (paitsi ne, joissa R^, R2, 20 Rg ja Rg ovat vetyjä), jotka edellä on esitetty välituotteina, ovat uusia yhdisteitä. Eräät kaavojen XVII ja XXIVimines of formula X, amides of formula X, carboxylic acids of formula XIV (except those in which R 1, R 2, R 9 and R 8 are hydrogen), cyano compounds of formula XIX and acid chlorides of formula XII (except those in which R 1, R 2, R 8 and R 8 are and Rg are hydrogen), which are listed above as intermediates, are novel compounds. Some of formulas XVII and XXIV

mukaiset syaaniyhdisteet ovat uusia yhdisteitä.cyano compounds are novel compounds.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu toteamalla yhdisteiden kyky kumota reser-25 piinin hypotermiset vaikutukset seuraavalla tavalla. Charles River CDI lajia olevia uroshiiriä, joiden paino oli välillä 18-30 grammaa, erotettiin viiden yksilön ryhmiin ja niille annettiin ruokaa ja vettä ad libitum. Viiden tunnin kuluttua jokaisen hiiren kehonlämpötila mitattiin oraa-30 lisesti ja hiiriin injektoitiin intraperitoneaalisesti re-serpiiniä (5 mg/kg) liuotettuna deionisoituun veteen, joka sisälsi askorbiinihappoa (50 mg/ml). Injektoidun liuoksen määrä oli 10 ml/kg kehon painoa kohti. Yhdeksän tunnin kuluttua testin alusta keskeytettiin ruokinta, mutta vettä 35 oli silti saatavissa ad libitum. Hiirten lämpötila mitattiin 24 tunnin kuluttua testin alusta ja hiirille annettiin testiyhdistettä suspendoituna 0,25-prosenttiseen hydroksi-etyyliselluloosan liuokseen (myy Union Carbide kauppanimellä 77223 18The therapeutic effect of the compounds of formula I has been demonstrated by noting the ability of the compounds to reverse the hypothermic effects of reser-25 in the following manner. Male Charles River CDI mice weighing between 18 and 30 grams were separated into groups of five individuals and given food and water ad libitum. After 5 hours, the body temperature of each mouse was measured orally and the mice were injected intraperitoneally with reserpine (5 mg / kg) dissolved in deionized water containing ascorbic acid (50 mg / ml). The amount of solution injected was 10 ml / kg body weight. Nine hours after the start of the test, feeding was stopped, but water 35 was still available ad libitum. Mice were measured 24 hours after the start of the assay and given test compound suspended in 0.25% hydroxyethylcellulose solution (sold by Union Carbide under the trade name 77223 18

Cellosize 15000) deionisoidussa vedessä annostuksen ollessa 10 ml/kg ruumiinpainoa kohti. Kolmen tunnin kuluttua mitattiin uudestaan kaikkien hiirien lämpötilat. Reserpiinin aiheuttaman ruumiinlämpötilan laskun prosentuaalinen esto las-5 kettiin sitten yhtälöstä: (Lämpötila 27 tunnin kuluttua - läiqpöt. 24 t kuluttua) x 100 (Lämpötila 5 tunnin kuluttua - lämpöt. 24 t kuluttua) 10 Jokaisen viisi hiirtä käsittävän ryhmän keskiarvo määrättiin useilla annosmäärillä sen keskimääräisen annoksen määrittämiseksi, joka antaa 50-prosenttisen estovaikutuksen (ED^g-arvo). Kaikilla yhdisteillä, jotka ovat seu-raavien esimerkkien lopputuotteita, saatiin ED^g-arvoksi 15 30 mg/kg tai pienempi. Alan asiantuntijat tietävät yleises ti, että tämä koe toteaa yhdisteet, jotka vaikuttavat anti-depressiivisesti ihmisiin.Cellosize 15000) in deionized water at a dose of 10 ml / kg body weight. After three hours, the temperatures of all mice were measured again. The percentage inhibition of reserpine-induced decrease in body temperature was then calculated from the equation: (Temperature after 27 hours - temperature after 24 hours) x 100 (Temperature after 5 hours - temperature after 24 hours) 10 The mean of each group of five mice was determined at several dose levels. to determine the average dose that gives a 50% inhibitory effect (ED ^ g value). All compounds which are the final products of the following examples gave an ED 50 value of 30 mg / kg or less. It is generally known to those skilled in the art that this test detects compounds that have anti-depressant effects in humans.

Taulukossa I on lueteltu kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden ED5g-arvo edellämainitussa testissä oli 10 mg/kg tai 20 pienempi.Table I lists the compounds of formula I having an ED5g value of 10 mg / kg or less in the above test.

Taulukko ITable I

1-/T- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinihydro-kloridi, N-metyyli-l-/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyli-25 amiinihydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/i-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyli-amiinihydrokloridi, 1-/1-(4-jodifenyyli)syklobutyyliTetyyliamiinihydrokloridi, N-metyyli-l-j/l- (4-jodifenyyli) syklobutyylj^etyyliamiini-30 hydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/l-(4-jodifenyyli)syklobutyyliy^etyyliamii-nihydrokloridi, N-metyyli-l-/d.-(2-naftyyli)syklobutyyli7etyyliamiinihydro-kloridi, 35 N,N-dimetyyli-l-/l-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)syk-lobutyyli/etyyliamiinihydrokloridi, 1-^1- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydrokloridi, N-metyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7butyyliamiini-hydrokloridi, 77223 19 N,N-dimetyyli-l-/l·- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/butyyli-amiinihydrokloridi, 1-/1- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydro-kloridi, 5 N-metyyli-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyylT/butyyli- amiinihydrokloridi, Ν,Ν-dimetyyli-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/butyy-liamiinihydrokloridi, v.1- [T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethyl] amine hydrochloride, N, N-dimethyl-1- 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, 1- [1- (4-iodophenyl) cyclobutylethylamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (4-iodophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, N, N-dimethylamine 1- [1- (4-iodophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, N-methyl-1- [N- (2-naphthyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, 35 N, N-dimethyl-1- [1- -chloro-3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride, 1- {1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, 77223 N, -dimethyl-1- [1H - (4-chlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride, 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, 5N-methyl-1- [1- (3 (4-dichlorophenyl) cyclobutyl tert-butylamine hydrochloride, Ν, Ν-dimethyl-1- [1- (3,4-di chlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride, v.

1-/1-(4-bifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydrokloridi, 10 N,N-dimetyyli-l-/l- (4-bifenylyyli) syklobutyyli^butyyliainii- nihydrokloridi, 1-/1—(4-kloori-3-fluorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiini-hydrokloridi, N-formyyli-l-/l-(4-kloori-3-fluorifenyyli)syklobutyyl^/bu-15 tyyliamiini, 1-/1- (3-kloori-4-metyylifenyyli) syklobutyyri/butyyliamiini-hydrokloridi , N-formyyli-l-Zl-fenyylisyklobutyyli^butyyliamiini, 1-/Γ- (3-trifluorimetyylifenyyli)syklobutyyli/butyyli-20 amiinihydrokloridi, 1-/1- (naft-2-yyli) syklobutyyl_i/butyyliamiinihydrokloridi , 1-/T- (6-kloorinaft-2-yyli) syklobutyyli/^butyyliamiini, N-metyy 1 i— 1 -/1— (4-kloorifenyyli) syklobutyy1^/-2-metyyli-propyyliamiinihydrokloridi, 25 l-/l- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/^pentyyliamiinihydro- kloridi, N-metyyli-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/pentyyliamiini-hydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/l-fenyylisyklobutyyLi/r-3—metyylibutyyli-30 amiinihydrokloridi, 1-/1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli[/-3-metyylibutyyliamiini-hydrokloridi, N-metyyli-l-/T-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-3-metyylibu-tyyliamiinihydrokloridi, 35 Ν,Ν-dimetyyli-1-/1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/’-S-metyy- libutyyliamiinihydrokloridi, N-formyyli-l-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^-3-metyyli-butyyliamiini, 77223 20 N,N-dimetyyli-l-/l·- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi, N-metyyli-1-/1- (naft-2-yyli) syklobutyyli/-3-metyylibutyy-liamiinihydrokloridi, 5 N-metyyli-l-/l-(3,4-dimetyylifenyyli)syklobutyyli/'-3-metyy- libutyyliamiinihydrokloridi, /1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/ (syklopropyyli)metyyliamii-nihydrokloridi, N-metyyli-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/(syklopentyy-10 li)metyyliamiinihydrokloridi, ^.1-(4 -kloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli)metyyliamii-nihydrokloridi, N-metyyli-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli)-metyyliamiinihydrokloridi, 15 [l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/ (sykloheksyyli)metyyli” amiinihydrokloridi, N-metyyli-/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli) metyyliamiinihydrokloridi, /1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli)metyyli-20 amiinihydrokloridi, 1-/1- (4-kloorifenyyli) syklobutyylj£/-2-syklopropyylietyyli-amiinihydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/l-(4—kloorifenyyli)syklobutyyli/-2-syklo-heksyylietyyliamiinihydrokloridi, 25 Qi-/1- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/bentsyyliamiinihydro- kloridi, N-metyyli-Cfc-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/bentsyyli-amiinihydrokloridi, 1-/1-(4-kloori-2-fluorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiini, 30 N,N-dimetyyli-l-/l- (4-kloori-2-f luorifenyyli) syklobutyyli/'- butyyliamiinihydrokloridi, 1-^/1- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli/metyylf^propyyli-amiinihydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-^/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/metyy-35 li^propyyliamiinihjdrokloridi, N,N-dime tyyli-2-^/1- (4-jodifenyyli) syklobutyyli/etyyliamii-nihydrokloridi, 2i 77223 / Ns N-etyyli-l-£_2- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyylj^/etyyliamii-nihydrokloridi ja Ν,Ν-dietyyli-l-Zi-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyli-amiinihydrokloridi.1- / 1- (4-biphenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride, 10 N, N-dimethyl-1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, 1- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) ) cyclobutyl / butylamine hydrochloride, N-formyl-1- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl] -butyl] amine, 1- [1- (3-chloro-4-methylphenyl) cyclobutyr / butylamine hydrochloride, N-formyl-1-Z1-phenylcyclobutyl-butylamine, 1- [N- (3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl] butyl-20-amine hydrochloride, 1- [1- (naphth-2-yl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, 1- N- (6-chloronaphth-2-yl) cyclobutyl] -butylamine, N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-methylpropylamine hydrochloride, 25- [1- 4-chlorophenyl) cyclobutyl / 4-pentylamine hydrochloride, N-methyl- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] pentylamine hydrochloride, N, N-dimethyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -r-3-methylbutylamine , 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] [3-methylbutylamine hydrochloride, N -methyl-1- [N- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride, 35β, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-methylbutylamine hydrochloride, N -formyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine, 77223 20 N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (naphth-2-yl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (3,4-dimethylphenyl) cyclobutyl] -3-methyl libutylamine hydrochloride, [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cyclopropyl) methylamine hydrochloride, N-methyl- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cyclopentyl-10-yl) methylamine hydrochloride, N, 1- (4-chloro) cyclobutyl / (cyclohexyl) methylamine hydrochloride, N-methyl- (1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cyclohexyl) methylamine hydrochloride, [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] (cyclohexyl) hydrochloride methyl / L- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / (cyclohexyl i) methylamine hydrochloride, [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cyclohexyl) methyl-20-amine hydrochloride, 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -N-cyclopropylethylamine hydrochloride, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-cyclohexylethylamine hydrochloride, [1- (1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] benzylamine hydrochloride, N-methyl-Cf- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] benzylamine hydrochloride, 1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] '- butylamine hydrochloride, 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / methyl] propylamine hydrochloride, N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl] propylamine hydrochloride, N , N-dimethyl-2- [1- (4-iodophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, 2i 77223 / Ns N-ethyl-1- [2- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, and Ν, Ν-diethyl-l-Zi- (3,4-dichlorophenyl) syklobutyyli7etyyli-amiinihydrok chloride.

5 Kaavan I mukaisista yhdisteistä saadaan farmaseut tisia valmisteita, jotka sisältävät -terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.The compounds of formula I provide pharmaceutical preparations comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Terapeuttisesti käytettäessä voidaan aktiivista 10 yhdistettä annostella oraalisesti, rektaalisesti, parente-raalisesti tai topikaalisesti, edullisesti oraalisesti.When used therapeutically, the active compound may be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally.

Farmasia tuntee hyvin farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, jotka soveltuvat käytettäviksi farmaseuttisissa valmisteissa. Nämä valmisteet voivat sisältää 0,1 -15 90 paino-% aktiivista yhdistettä, ja niistä valmistetaan tavallisesti yksikköannoksia.The pharmaceutical is well known for pharmaceutically acceptable carriers suitable for use in pharmaceutical preparations. These preparations may contain from 0.1 to 15% by weight of active compound, and are usually prepared in unit dosage form.

Valmisteet oraalista annostusta varten ovat suositeltavia ja niihin kuuluvat tunnetut farmaseuttiset muodot tällaista annostusta varten, esimerkiksi tabletit, kapselit, 20 siirapit ja vesi- tai öljysuspensiot. Näiden koostumusten valmistuksessa käytetyt lisäaineet ovat farmasiassa tunnettuja 1 isäaineita. Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivista yhdistettä inertin laimentimen, kuten kal-siumfosfaatin kanssa hajottavien aineiden, esimerkiksi 25 maissitärkkelyksen ja voitelevien aineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin kanssa, ja tabletoimalla seos tunnettujen menetelmien avulla. Tabletit voidaan valmistaa alan asintuntijoiden tuntemalla tavalla siten, että saadaan kaavan I mukaisten yhdisteiden vapautuminen hidastetusti. Nä-30 mä tabletit voidaan haluttaessa varustaa suolistossa hajoavalla kuorella tunnettujen menetelmien avulla käyttäen esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia. Vastaavasti kapseleita, esimerkiksi kovia tai pehmeitä gelatiinikapseleita, voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien avulla ja va~ 35 rustaa suolistossa hajoavalla kuorella tunnetulla tavalla. Tabletit ja kapselit voivat kukin sisältää 1 - 500 mg aktiivista yhdistettä. Muihin koostumuksiin oraalista annostusta varten kuuluvat esimerkiksi vesisuspensiot, jotka si- 22 7 7 2 2 3 sältävät aktiivista yhdistettä vesipitoisessa väliaineessa yhdessä myrkyttömän suspendoivan aineen, kuten natrium-karboksimetyyliselluloosan kanssa ja öljysuspensiot, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaista yhdistettä sopivassa 5 kasviöljyssä, esimerkiksi maapähkinäöljyssä.Formulations for oral administration are preferred and include known pharmaceutical forms for such administration, for example, tablets, capsules, syrups, and aqueous or oily suspensions. The additives used in the preparation of these compositions are pharmaceutically known 1 excipients. Tablets may be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate, disintegrating agents, for example, corn starch, and lubricating agents, for example, magnesium stearate, and tabletting the mixture by known methods. Tablets may be prepared in a manner known to those skilled in the art to provide a sustained release of the compounds of formula I. If desired, these tablets may be provided with an enteric coating by known methods using, for example, cellulose acetate phthalate. Correspondingly, capsules, for example hard or soft gelatine capsules, can be prepared by conventional methods and provided with an enteric shell in a known manner. Tablets and capsules may each contain from 1 to 500 mg of active compound. Other compositions for oral administration include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium together with a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose and oily suspensions containing the compound of this invention in a suitable vegetable oil, for example vegetable oil.

Rektaaliseen annostukseen sopivat valmisteet ovat tunnettuja farmaseuttisia valmisteita tätä annostusta varten, esimerkiksi peräpuikkoja yhdessä kookosvoin tai poly-etyleeniglykoliperustan kanssa.Preparations suitable for rectal administration are known pharmaceutical preparations for this administration, for example suppositories together with coconut butter or polyethylene glycol base.

10 Parenteraaliseen annostukseen soveltuvat valmis teet ovat tunnettuja farmaseuttisia valmisteita tätä annostusta varten, esimerkiksi steriilejä suspensioita vesipitoisessa väliaineessa tai steriilejä liuoksia sopivassa liuottimessa.Preparations suitable for parenteral administration are known pharmaceutical preparations for this administration, for example, sterile suspensions in aqueous medium or sterile solutions in a suitable solvent.

15 Topikaaliseen annostukseen sopivat valmisteet voivat käsittää matriisin, johon kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä on dispergoitu siten, että yhdisteet pysyvät kosketuksessa ihon kanssa yhdisteiden annostelemiseksi transdermaalisesti. Vaihtoehtoisesti ak- 20 tiivisia yhdisteitä voidaan dispergoida farmaseuttisesti hyväksyttävään voiteeseen tai salvaan.Formulations suitable for topical administration may comprise a matrix in which the pharmacologically active compounds of formula I are dispersed so that the compounds remain in contact with the skin for transdermal administration of the compounds. Alternatively, the active compounds may be dispersed in a pharmaceutically acceptable ointment or salve.

Eräissä koostumuksissa voi olla edullista käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä erittäin hienojakoisessa muodossa saatuna esimerkiksi neste-energiajauhatuksessa.In some compositions it may be advantageous to use compounds of the formula I in very finely divided form, for example in liquid energy milling.

25 Edellä mainituissa valmisteissa kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä voidaan haluttaessa käyttää yhdessä muiden yhteensopivien, farmaseuttisesti vaikuttavien aineosien kanssa.In the above preparations, the active compound of formula I may, if desired, be used in combination with other compatible pharmaceutically active ingredients.

Terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukais- 30 ta yhdistettä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää depressiotilojen hoitoon imettäväisillä ihminen mukaan lukien. Tässä hoidossa kaavan I mukaisen yhdisteen annosteltu määrä päivittäin on alueella 1 - 1000 mg, edullisesti 5 - 500 mg.Pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula I may be used to treat depressive conditions in a mammal, including a human. In this treatment, the daily amount of the compound of formula I administered is in the range of 1 to 1000 mg, preferably 5 to 500 mg.

35 Keksintöä esitellään seuraavassa esimerkkien avul la. Kaikki yhdisteet tunnistettiin tavanomaisten analyyttisten menetelmien avulla ja niissä saatiin tyydyttävät alkuaineanalyysit . Kaikki sulamis- ja kiehumispisteet on annettu Celsius-asteina.The invention is illustrated by the following examples. All compounds were identified by standard analytical methods and obtained satisfactory elemental analyzes. All melting and boiling points are given in degrees Celsius.

23 7722323 77223

Esimerkki 1Example 1

Liuos, joka sisälsi 3,4-diklooribentsyylisyani-dia (2 5 g) ja 1,3-dibromipropaania (15ml) kuivassa dimetyyli-sulfoksidissa (150 ml), lisättiin tipoittain typen alla sekoitettuun seokseen, joka sisälsi natriumhydridiä (7,5 g) 5 dispergoituna mineraaliöljyyn (7,5 g) ja dimetyylisulfok-sidia (200 ml), alueella 30-35°C olevassa lämpötilassa.A solution of 3,4-dichlorobenzyl cyanide (25 g) and 1,3-dibromopropane (15 ml) in dry dimethyl sulfoxide (150 ml) was added dropwise under nitrogen to a stirred mixture of sodium hydride (7.5 g). 5 dispersed in mineral oil (7.5 g) and dimethyl sulfoxide (200 ml), at a temperature in the range of 30-35 ° C.

Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten lisättiin tipoittain propan-2-olia (8 ml) ja sitten vettä (110 ml). Seos suodatettiin piimään lävitse, 10 jota myydään kauppanimellä CELITE ja kiinteä jäännös pestiin eetterillä. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Tislaamalla eristettiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (kp. 108-120°C 0,15 mm Hg paineessa). Tämä menetelmä on muunnos menetel-15 mään, jonka ovat esittäneet Butler ja Pollatz (J.Org.Chem.,The mixture was stirred at room temperature for two hours and then propan-2-ol (8 ml) was added dropwise followed by water (110 ml). The mixture was filtered through diatomaceous earth, sold under the tradename CELITE, and the solid residue was washed with ether. The ether layer was separated, washed with water, dried and concentrated. 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (b.p. 108-120 ° C at 0.15 mm Hg) was isolated by distillation. This method is a modification of the method proposed by Butler and Pollatz (J.Org.Chem.,

Col. 36, No. 9, 1971, sivu 1308).Col. 36, no. 9, 1971, page 1308).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua 1-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (21,7 g) liuotettiin kuivaan eetteriin (50 ml) ja liuos lisättiin typen alla reak-20 tiotuotteeseen saatuna kaasumaisesta metyylibromidista mag-nesiumlastujen (3,9 g) kanssa kuivassa eetterissä (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja keitettiin sitten palauttaen kaksi tuntia sekoittaen. Lisättiin murskattua jäätä ja sitten väkevöityä suolahappoa 25 (100 ml) ja seosta keitettiin palauttaen kaksi tuntia. Eet terikerros erotettiin, pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Tislaamalla eristettiin 1-asetyyli—l-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butaania (kp. 108-110°C paine 0,2 mmHg).1- (3,4-Dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (21.7 g) prepared as described above was dissolved in dry ether (50 ml) and the solution was added under nitrogen to the reaction product obtained from gaseous methyl bromide on magnesium turnings (3, 9 g) in dry ether (150 ml). The mixture was stirred at room temperature for two hours and then refluxed for two hours with stirring. Crushed ice and then concentrated hydrochloric acid (100 ml) were added and the mixture was refluxed for two hours. The ether layer was separated, washed with water and aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. 1-Acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (b.p. 108-110 ° C, 0.2 mmHg) was isolated by distillation.

30 Edellä esitetyllä tavalla valmistettua 1-asetyyli-l- (3,4-dikloorifenyyli)-syklobutaania (9,1 g) formamidia (6,5 ml) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (3 ml) kuumennettiin 180°C lämpötilassa 16 tuntia N-formyyli-l-/l-(3,4-dikloori-fenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinin saamiseksi. Lisättiin 35 väkevöityä suolahappoa (20 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 3 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten, pestiin eetterillä ja lisättiin natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja 24 7 7 2 2 3 haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla eristettiin 1-^1-(3,4-1-Acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane (9.1 g) prepared as described above in formamide (6.5 ml) and 98% formic acid (3 ml) were heated at 180 ° C for 16 hours under N -formyl-1- [1- (3,4-dichloro-phenyl) -cyclobutyl] -ethylamine. 35 Concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added and the mixture was refluxed for 3 hours. The solution was then cooled, washed with ether and sodium hydroxide solution was added. The product was extracted with ether and the ether extract was washed with water, dried and evaporated to dryness. By distillation, 1- ^ 1- (3,4-

QQ

dikloorifenyyli)-syklobutyyli/etyyliamiinia (kp. 112-118 C, paine 0,2 mm Hg). Amiini liuotettiin propaani-2-oliin ja väkevöityyn suolahappoon ja liuos haihdutettiin kuiviin, ___ \ 5 jolloin saatiin 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/- etyyliamiinihydr.okloridia (sp. 185-195°C) (Kaava I n = O; R1 = Me; R2, , R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = 3-C1).dichlorophenyl) -cyclobutyl / ethylamine (b.p. 112-118 ° C, pressure 0.2 mm Hg). The amine was dissolved in propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid and the solution was evaporated to dryness to give 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 185-195 ° C) (Formula I n = O; R 1 = Me; R 2, R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 8 = 3-Cl).

Esimerkki laExample la

Edellä esitetty N-formyyli-1-^1-(3,4-dikloorifenyy-10 li)syklobutyyli^etyyliamiinin valmistus toistettiin (sp.The above preparation of N-formyl-1- {1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl-ethylamine was repeated (m.p.

= 124-125°C) (esimerkki 1(a) kaava I n = O; R^ = Me; R2 = H; R^ = H; = CHO; Rg = 4-C1 ja Rg = 3-Cl) ja tuote eristettiin jäähdyttämällä reaktioseos ja ottamalla kiinteä aine talteen suodattamalla. Formamidi hydrolysoitiin sitten 15 väkevöidyn suolahapon avulla metyloidussa teollisuusspriis-sä, jolloin saatiin 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyy-K/e tyyli amiini n hydrokloridisuola.= 124-125 ° C) (Example 1 (a) Formula I n = O; R 2 = Me; R 2 = H; R 2 = H; = CHO; R 8 = 4-Cl and R 9 = 3-Cl) and the product was isolated by cooling the reaction mixture and collecting the solid by filtration. The formamide was then hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid in a methylated industrial spirit to give the hydrochloride salt of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl-K] ethylamine.

Esimerkissä Ia esitetyllä tavalla valmistettiin seu-raavat yhdisteet. Sopivien menetelmien avulla eristetty-2Q jen formamidien hydrolyysiolosuhteet on esitetty huomautuksissa.The following compounds were prepared as described in Example Ia. The hydrolysis conditions of the formamides isolated by suitable methods are given in the notes.

Λ-^ CHR1NH2.HC1Λ- ^ CHR1NH2.HCl

K_>—IK _> - I

I—1I-1

Esimerkki R^ Rg Rg kp. (vapaa HCl-suo- Huomau- emäs) lan sp. tuksiaExample R ^ Rg Rg kp. (free HCl salt- Note base) lan m.p. tuksia

30 1(b) metyyli Cl H 107°C/1,2 A30 1 (b) methyl Cl H 107 ° C / 1.2 Å

mmHgmmHg

1(c) n-butyyli Cl H 138-139°C B1 (c) n-butyl Cl H 138-139 ° C B

1(d) metyyli i H 205-207°C C1 (d) methyl H 205-207 ° C

1(e) metyyli Cl CF3 216-217°C D1 (e) methyl Cl CF 3 216-217 ° C D

35 A = HCl-vesiliuos/metyloitu teollisuussprii 25 77223 B = 1-valeryyli-l-(4-kloorifenyyli)syklobutaani valmistettiin tetrahydrofuraanissa. Hydrolyysi suoritettiin käyttäen väkevöity suolahappo/metyloitu teollisuussprii-seosta.35 A = aqueous HCl / methylated industrial spirit 25 77223 B = 1-valeryl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane was prepared in tetrahydrofuran. Hydrolysis was performed using concentrated hydrochloric acid / methylated industrial spirit.

5 C = Väkevöity HCl/dietyleeniglykolimetyylieetteri-seos {samalla tavalla, kuin on esitetty myöhemmin esimerkissä 12) .5 C = Concentrated HCl / diethylene glycol methyl ether mixture (in the same manner as described later in Example 12).

D = väkevöity suolahappo/metyloitu teollisuussprii.D = concentrated hydrochloric acid / methylated industrial spirit.

Esimerkki 2Example 2

Esimerkin 1 mukaista tuotetta (4,04 g), vettä (0,5 ml) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (3,6 ml) sekoitettiin jäähdyttäen. Lisättiin 37-40 prosenttista formaldehydin vesiliuosta (3,3 ml) ja liuosta kuumennettiin 35-95°C lämpötilassa viisi tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös tehtiin happamaksi väkevöidyllä suolahapolla ja vesi poistettiin lisäämällä toistuvasti propaani-2-oli haihduttaen sitten kuiviin tyhjiössä. Eristettiin N,N-dimetyy- li-1-^1- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiini-hydroklorididia olevia kiteitä (sp. 211-213°C) (kaava I, 20 n = O; = Me; R2 - H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = 3-Cl) .The product of Example 1 (4.04 g), water (0.5 ml) and 98% formic acid (3.6 ml) were stirred under cooling. A 37-40% aqueous formaldehyde solution (3.3 ml) was added and the solution was heated at 35-95 ° C for five hours. The solution was evaporated to dryness and the residue was acidified with concentrated hydrochloric acid and the water was removed by repeated addition of propan-2-ol, then evaporated to dryness in vacuo. Crystals of N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 211-213 ° C) were isolated (Formula I, 20 n = O; = Me; R 2 - H; R3, R4 = Me; R5 = 4-Cl; R8 = 3-Cl).

Edellä esitetyllä tavalla muutettiin esimerkkien 1(b) ja 1(d) yhdisteet seuraavassa luetelluiksi yhdisteiksi r,—Λ CHR-jNMe^HCl 30 Esim. Lähtö- R^ R^ Rg HCl-suolan Vapaan emäk- aine sulamispiste sen kiehuma- _________piste_ 2 (a) 1 (b) metyyli Cl H 98-lQ0°C/ 0,5 mmHgAs described above, the compounds of Examples 1 (b) and 1 (d) were converted to the following compounds r,-, CHR-jNMe ^ HCl 30 Eg Starting R ^ R ^ Rg The free base of the HCl salt of the HCl salt at its boiling point _________point_ 2 (a) 1 (b) methyl Cl H 98-10 ° C / 0.5 mmHg

2(b) 1(d) metyyli I H 260-261°C2 (b) 1 (d) methyl 1H 260-261 ° C

35 26 7722335 26 77223

Esimerkki 3Example 3

Edellä esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla valmistettiin N,N-dimetyyli-l-^l-(4-bifenylyyli)syklobutyyli/-etyyliamiinihydrokloridi (sp. 196-197°C).(Kaava I, n = 0; 5 = Me; R2 = R3» R4 = Me» R5 = 4-fenyyli ja Rg = H) .N, N-Dimethyl-1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (mp 196-197 ° C) was prepared as described in Examples 1 and 2 above (Formula I, n = 0; 5 = Me; R 2 = R 3 »R 4 = Me» R 5 = 4-phenyl and R 8 = H).

Esimerkki 4Example 4

Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettua 1-ase-tyyli-1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (15 g), N-metyyli-formamidia (47,5 ml), 98-prosenttista muurahaishappoa (10,3 10 ml) ja metyyliamiinin 25-prosenttista vesiliuosta (1,5 ml) sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin sekoittaen 170-180°C lämpötilassa 8 tuntia. Seos jäähdytettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, jota keitettiin pa-15 lauttaen väkevöidyn suolahapon (50 ml) kanssa 2 tuntia. Lisättiin metyloitua teollisuusalkoholia (IMS) (50 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 0°C lämpötilaan ja valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Tuotteen, N-20 metyyli-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiini-hydrokloridin, sulamispiste oli 254-256°C (kaava I, n = O;1-Acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (15 g), N-methylformamide (47.5 ml), 98% formic acid (10.3 ml) prepared as in Example 1 and a 25% aqueous solution of methylamine (1.5 ml) was stirred together and heated with stirring at 170-180 ° C for 8 hours. The mixture was cooled and extracted with ether. The ether extract was washed, dried and evaporated to give a pale yellow oil which was boiled with concentrated hydrochloric acid (50 ml) for 2 hours. Methylated industrial alcohol (IMS) (50 mL) was added and the mixture was refluxed for 16 hours. The mixture was then cooled to 0 ° C and the white precipitate was collected by filtration, washed with acetone and dried. The product, N-20 methyl-1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride, had a melting point of 254-256 ° C (formula I, n = O;

Rj^ = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H, R5 = 4-Cl ja = 3-C1) .R 1 = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H, R5 = 4-Cl and = 3-Cl).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet.The following compounds of formula I were prepared as described above.

25 27 7 7 2 2 3 CHR, NHMe.HCl S R5^) r6 -25 27 7 7 2 2 3 CHR, NHMe.HCl S R5 ^) r6 -

Esim. R R_ R., Amiinin kp. HCl-suolan Huom.Eg R R_ R., Amine kp. HCl salt Note.

_1 5 O___sp._ 4(a) Me Cl H 98-100°/0.15 "”«9 240-241° 10 4(b) Me H Cl 269-272° 4(c) Me Br H 96-98°/0.1 n^g 4(d) Me H Br 251-255° 4(e) Me CF3 H 219-221° 4(f) Me H CF3 225-228° 15 4(g) Me -(CH = CH)2- 254-257° 4(h) Me Cl CF? 198-200° 4(i) Et Cl H 238-240°_1 5 O ___ sp._ 4 (a) Me Cl H 98-100 ° / 0.15 "” «9 240-241 ° 10 4 (b) Me H Cl 269-272 ° 4 (c) Me Br H 96-98 ° / 0.1 n ^ g 4 (d) Me H Br 251-255 ° 4 (e) Me H CF 3 H 219-221 ° 4 (f) Me H CF 3 225-228 ° 15 4 (g) Me - (CH = CH) 2 - 254-257 ° 4 (h) Me Cl CF? 198-200 ° 4 (i) Et Cl H 238-240 °

4(j) Pr Cl. H 228-229° A4 (j) Pr Cl. H 228-229 ° A

4(k) Bu Cl H 152-153° A4 (k) Bu Cl H 152-153 ° A

20 4(1) Me I H 242-243° 25 Huom. A Lähtöketoni valmistettiin käyttäen tetrahydrofuraa-nia reaktioliuottimena eetterin asemesta.20 4 (1) Me I H 242-243 ° 25 Note. A The starting ketone was prepared using tetrahydrofuran as the reaction solvent instead of ether.

Esimerkki 5Example 5

Seos, joka sisälsi etyleeniamiinin 70-prosenttista vesiliuosta (50 ml) ja vettä (100 ml), sekoitettiin hitaas-30 ti seoksen kanssa, joka sisälsi 98-prosenttista muurahaishappoa (50 ml) ja vettä (100 ml), neutraalin liuoksen saamiseksi, mikä haihdutettiin olosuhteissa 100°C/100 mmHg, kunnes 180 ml vettä oli otettu talteen. Jäännös kuumennettiin 14Q°C lämpötilaan ja lisättiin 1-asetyyli-l-(4-kloori-35 fenyyli)syklobutaania (10,4 g), joka oli valmistettu esimerkissä 1 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaanin 28 77223 saamiseksi ja 98-prosenttista muurahaishappoa (10 ml). Seosta kuumennettiin öljyhauteessa 180-200°C lämpötilassa 16 tuntia. Seosta tislattiin, kunnes saavutettiin 170°C oleva sisälämpötila ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin 2 tuntia.A mixture of 70% aqueous ethyleneamine (50 ml) and water (100 ml) was slowly stirred with a mixture of 98% formic acid (50 ml) and water (100 ml) to give a neutral solution. evaporated at 100 ° C / 100 mmHg until 180 ml of water was collected. The residue was heated to 140 ° C and 1-acetyl-1- (4-chloro-35-phenyl) cyclobutane (10.4 g) prepared in Example 11 was added to 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane 28 77223 and 98% formic acid (10 mL). The mixture was heated in an oil bath at 180-200 ° C for 16 hours. The mixture was distilled until an internal temperature of 170 ° C was reached and this temperature was maintained for 2 hours.

5 Kaikki haihtuvat aineet poistettiin tislaamalla arvossa 160°C/2Q mmHg ja jäännöstä keitettiin palauttaen väkevöidyn suolahapon (15 ml) ja metyloidun teollisuusalkoholin (IMS) (15 ml) kanssa 3 tuntia. IMS poistettiin haihduttamalla pyörrehaihduttimessa ja jäännös pestiin eetterillä.All volatiles were removed by distillation at 160 ° C / 20 mmHg and the residue was refluxed with concentrated hydrochloric acid (15 mL) and methylated industrial alcohol (IMS) (15 mL) for 3 hours. The IMS was removed by evaporation on a vortex evaporator and the residue was washed with ether.

10 Vesifaasin pH säädettiin arvoon 12 natriumhydroksidilla ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja haihdutettaessa saatiin jäännös, jota käsiteltiin suolahapon vesi-liuoksella, jolloin saatiin N-etyyli-l-£L-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyljL/'etyyliamiinihydrokloridia (sp. 203-205°C) 15 (kaava I, n = O; R^ = Me; R2 = H; R^ = Et; R^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H).The pH of the aqueous phase was adjusted to 12 with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract was dried and evaporated to give a residue which was treated with aqueous hydrochloric acid to give N-ethyl-1- [E- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -N-ethylamine hydrochloride (m.p. 203-205 ° C) (formula I, m.p. = O; R 1 = Me; R 2 = H; R 2 = Et; R 2 = H; R 5 = 4-Cl; R 8 = H).

Esimerkki 6 1-(4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (15 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esi-20 tetty 1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutaanikarbonitriili, lisättiin kuivassa eetterissä (50 ml) reaktiotuotteeseen, joka saatiin magnesiumlastujen (3,18 g) ja propyylibromidin (15,99 g) reaktiossa kuivassa eetterissä (50 ml). Eetteri korvattiin tetrahydrofuraanilla ja seosta kuumennettiin se-25 koittaen palautuslämpötilassa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin jäillä ja sitten lisättiin väkevöityä suolahappoa (53 ml). Saatua seosta keitettiin palauttaen sekoittaen 10 tuntia ja uutettiin sitten eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin jäännös, josta tislaamalla erotettiin 1-butyryyli-l-(4-kloorifenyyli)-30 syklobutaani (kp. 106-108°C paine 0,3 mmHg).Example 6 1- (4-Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (15 g) prepared in the same manner as 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile shown in Example 1 was added to the reaction product in dry ether (50 ml). obtained by the reaction of magnesium turnings (3.18 g) and propyl bromide (15.99 g) in dry ether (50 ml). The ether was replaced with tetrahydrofuran and the mixture was heated at reflux for 18 hours. The mixture was cooled with ice and then concentrated hydrochloric acid (53 ml) was added. The resulting mixture was refluxed with stirring for 10 hours and then extracted with ether. The ether extract gave a residue from which 1-butyryl-1- (4-chlorophenyl) -30 cyclobutane (b.p. 106-108 ° C, 0.3 mmHg) was isolated by distillation.

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun ketonin (21 g) ja 98-prosenttisen muurahaishapon (6 ml) seos lisättiin 1 1/2 tunnin aikana formamidiin (15 ml) 160°C lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä nostettiin lämpötila arvoon 180-185°C ja 35 sitä pidettiin tällä alueella 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja sitä uutettiin kloroformilla paksun kumin saamiseksi, josta 29 7 7 2 2 3 kuumennettaessa petroolieetterin kanssa (kp. 60-80°C) saatiin väritön kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan pet-roolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin N-formyyli-1—^1—(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^butyyliamiinia (sp.A mixture of the ketone (21 g) prepared as described above and 98% formic acid (6 ml) was added to formamide (15 ml) at 160 ° C over 1 1/2 hours. At the end of the addition, the temperature was raised to 180-185 ° C and maintained in this range for 5 hours. The mixture was cooled and extracted with chloroform to give a thick gum which, when heated with petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), gave a colorless solid which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). to give N-formyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] butylamine (m.p.

5 97,5-98,5°C) (kaava I, n = 0; R-^ = propyyli; R2 = H; R-^H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl; Rg = H).97.5-98.5 ° C) (formula I, n = 0; R 1 = propyl; R 2 = H; R 1 = H; R 4 = CHO; R 5 = 4-Cl; R 8 = H).

Esimerkki 7Example 7

Esimerkin 1 mukaan valmistetun 1-(3,4-dikloorifenyy-li)-1-syklobutaanikarbonitriilin (35,2 g) liuos eetterissä 10 (100 ml) lisättiin propyylimagnesiumbromidin liuokseen val mistettuna propyylibromidin (32 g) reaktion avulla magne-siumlastujen (6,36 g) kanssa eetterissä (100 ml). Eetteri korvattiin kuivalla tolueenilla ja seosta keitettiin palauttaen yksi tunti. Lisättiin vettä (200 ml) ja sitten väkevöi-15 tyä suolahappoa (120 ml) ja seosta keitettiin palauttaen yksi tunti. Reaktioseosta uutettiin eetterillä ja pesun sekä kuivauksen jälkeen uutteesta saatiin jäännös, josta erotettiin tislaamalla 1-butyryyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butaania (kp. 120-128°C, paine 0,25 mmHg).A solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (35.2 g) prepared in Example 1 in ether 10 (100 ml) was added to a solution of propylmagnesium bromide prepared by the reaction of propyl bromide (32 g) with magnesium turnings (6, 36 g) in ether (100 ml). The ether was replaced with dry toluene and the mixture was refluxed for one hour. Water (200 ml) was added followed by concentrated hydrochloric acid (120 ml) and the mixture was refluxed for one hour. The reaction mixture was extracted with ether, and after washing and drying, a residue was obtained from the extract, which was separated by distillation of 1-butyryl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (b.p. 120-128 ° C, pressure 0.25 mmHg).

20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettua ketonia (37,0 g) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (9 ml) lisättiin formami-diin (23,5 ml) 170°C lämpötilassa ja lämpötila pidettiin välillä 175-180°C 5 tuntia. Lisättiin seuraava osuus muurahaishappoa (4,5 ml) ja seosta pidettiin 175-180°C lämpötilas-25 sa vielä 15 tuntia. Seosta uutettiin eetterillä, jolloin haihdutettaessa saatiin paksu öljy, josta kiteytettäessä petrooli-eetteristä (kp. 60-8Q°C) saatiin N-formyyli-1-^1-(3,4-di-kloorifenyyli) syklobutyyli/^butyyliamiinia, jonka sulamispiste oli 103-105°C (kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2 =H; 30 R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).The ketone (37.0 g) prepared as described above and 98% formic acid (9 ml) were added to formamide (23.5 ml) at 170 ° C and maintained at 175-180 ° C for 5 hours. The next portion of formic acid (4.5 mL) was added and the mixture was maintained at 175-180 ° C for an additional 15 hours. The mixture was extracted with ether to give a thick oil which on crystallization from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) gave N-formyl-1- {1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -butylamine, m.p. 103-105 ° C (formula I, n = O; R 1 = propyl; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = CHO; R 5 = 4-Cl and R 8 = 3-Cl).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 77223The following compounds were prepared as described above: 77223

CHR1NHCHOCHR1NHCHO

R5v_/~h 5 % '-'R5v_ / ~ h 5% '-'

Esim. R± R5 R6 sP-(°C) 7(a) Isobutyyli Cl H 110-112° 7(b) Propyyli Cl F 115-116° 10 7(c) Fenyyli Cl H 94-96° 7(d) Propyyli H H 98-102°Eg R ± R5 R6 sP- (° C) 7 (a) Isobutyl Cl H 110-112 ° 7 (b) Propyl Cl F 115-116 ° 10 7 (c) Phenyl Cl H 94-96 ° 7 (d) Propyl HH 98-102 °

Esimerkki 8 15 Esimerkin 7 mukaista tuotetta (4,0 g) kuivassa tetra- hydrofuraanissa (25 ml) lisättiin nopeasti typen alla sekoitettuun seokseen, joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (1,4 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml). Seosta keitettiin palauttaen 5 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Lisättiin vettä 20 (15 ml) ja sitten 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta (3 ml) ja seos suodatettiin piimään lävitse, jota myydään kauppanimellä CELITE. Tuote uutettiin eetteriin, uutettiin takaisin 5N suolahappoon ja vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin öljyä, joka liu-25 otettiin propan-2-oliin (5 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2. Haihdutettaessa kuiviin saatu liuos muodostui valkoinen kiinteä aine, joka erotettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Tuote oli N-metyyli-1-^Γ- (3,4-di-kloorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydrokloridia ja sen 30 sulamispiste oli 234-235°C (kaava I, n = 0; = propyyli; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; R5 = 4-C1 ja Rg = 3-C1).Example 8 The product of Example 7 (4.0 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) was added rapidly to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (1.4 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) under nitrogen. The mixture was refluxed for 5 hours and then cooled. Water (15 mL) was added followed by 10% sodium hydroxide solution (3 mL) and the mixture was filtered through diatomaceous earth sold under the tradename CELITE. The product was extracted into ether, back-extracted with 5N hydrochloric acid and the aqueous layer was basified and extracted with ether. An oil was obtained from the extract, which was taken up in propan-2-ol (5 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. Evaporation to dryness gave a white solid which was separated, washed with acetone and dried. The product was N-methyl-1 H- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride and had a melting point of 234-235 ° C (formula I, n = 0; = propyl; R 2 = H; R 3 = H; R4 = Me; R5 = 4-Cl and R8 = 3-Cl).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 35 31 milli CHR.NHMe.HCl , 'PbThe following compounds were prepared as described above: 35 31 milli CHR.NHMe.HCl, 'Pb

Esim. SP ( C) 8(a) Fenyyli Cl H 275-278° 8(b) Propyyli Cl H 223-228° 10Eg SP (C) 8 (a) Phenyl Cl H 275-278 ° 8 (b) Propyl Cl H 223-228 ° 10

Esimerkki 9Example 9

Esimerkin 7 mukaista tuotetta (10 g) liuotettuna eetteriin (50 ml) lisättiin bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydri-15 din, jota myydään kauppanimellä Redal, 70-prosenttisena tolueeniliuokseen (40 ml) alueella 25-30°C olevassa lämpötilassa. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin vettä (25 ml) tipottain ja jäähdyttäen ja seos suodatettiin piimään (CELITE) lävitse. Lisättiin NaOH-vesi-20 liuosta ja suoritettiin uutto eetterillä. Eetteriuutosta pestiin vedellä ja uutettiin takaisin 5N suolahappoon. Rajapinnalle muodostui kiinteä valkoinen aine (sp. 232-235°C), mikä otettiin talteen. Vesifaasiin lisättiin emästä ja suoritettiin uudestaan eetteriuutos. Haihdutettaessa eetteriuute saatiin 25 öljyä, joka liuotettiin propan-2-oliin (5 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2. Haihdutettaessa kuiviin saatiin valkoinen kiinteä aine (sp. 233-236°C). Kiinteät valkoiset aineet yhdistettiin ja kiteytettiin uudestaan propan- 2-olista, jolloin saatiin N-metyyli-1-^1-(3,4-dikloorifenyy-30 li/Wtyyliamiinihydrokloridia (sp. 236-237°C) (Kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2 = H; = H; R^ = Me; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).The product of Example 7 (10 g) dissolved in ether (50 ml) was added to a 70% toluene solution (40 ml) of bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride-15 sold under the tradename Redal at a temperature in the range of 25-30 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 4 hours. Water (25 ml) was added dropwise with cooling and the mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE). NaOH-water-20 solution was added and extraction with ether was performed. The ether extract was washed with water and back-extracted with 5N hydrochloric acid. A white solid formed (m.p. 232-235 ° C) on the interface, which was collected. Base was added to the aqueous phase and ether extraction was performed again. Evaporation of the ether extract gave 25 oils which were dissolved in propan-2-ol (5 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. Evaporation to dryness gave a white solid (m.p. 233-236 ° C). The white solids were combined and recrystallized from propan-2-ol to give N-methyl-1- {1- (3,4-dichlorophenyl-3H-ethylamine hydrochloride (m.p. 236-237 ° C) (Formula I, n = O; R 1 = propyl; R 2 = H; = H; R 2 = Me; R 5 = 4-Cl and R 8 = 3-Cl).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet. Milloin formyyli-lähtöaine oli liukenematon eetteriin, pelkistävän aineen liuosta lisättiin formyyliyhdisteen sekoi-35 tettuun suspensioon. Kun ryhmän R^ koko kasvaa, muuttuu ha- 32 7 7 2 2 3 luttujen yhdisteiden hydrokloridisuolojen liukoisuus pienemmäksi vesifaasiin ja liukoisuus orgaaniseen faasiin kasvaa niin, että vaaditaan sopivia muutoksia eris-: tysmenettelyyn, kuten alan asiantuntijat tietävät.The following compounds were prepared as described above. When the formyl starting material was insoluble in ether, a solution of the reducing agent was added to the stirred suspension of the formyl compound. As the size of the group R 1 increases, the solubility of the hydrochloride salts of the desired compounds in the aqueous phase decreases and the solubility in the organic phase increases, so that suitable changes in the isolation procedure are required, as known to those skilled in the art.

5 CHR-. NHMe .HC1 R5_Ofn r6^5 CHR-. NHMe .HCl R5_Ofn r6 ^

Esim. ___R^__R^ Sp. (°C) 9(a) Isopropyyli Cl H 257-259° 15 g(b) Sek.-butyyli Cl H 209-212° 9(c) Isobutyyli Cl H 225-233° 9(d) Syklopentyyli Cl H 252-256° 9(e) n-heksyyli Cl H 117-118° 9(f) 4 -metoksifenyyli ci H 264-266° 20 9(g) 3-metoksifenyyli C1 H 254-255° 9(h) 2 -metoksifenyyli ci H 149-153° 9(i) Sykloheksyyli C1 H 170-172° 9(J) Isobutyyli -(CH = CH)2- 256-259° 9(k) Sykloheksyyli C1 C1 223-224° 25 9(1) Isobutyyli Me Me (χ) 9(m) Propyyli OMe H 173-175° 9(n) Metyyli Fenyyli H 116-118 30 (1) vapaan emäksen kiehumispiste >150°C/1,0 mmHg Esimerkki 10Eg ___ R ^ __ R ^ Sp. (° C) 9 (a) Isopropyl Cl H 257-259 ° 15 g (b) Sec-butyl Cl H 209-212 ° 9 (c) Isobutyl Cl H 225-233 ° 9 (d) Cyclopentyl Cl H 252- 256 ° 9 (e) n-hexyl Cl H 117-118 ° 9 (f) 4-methoxyphenyl ci H 264-266 ° 20 9 (g) 3-methoxyphenyl C1 H 254-255 ° 9 (h) 2-methoxyphenyl ci H 149-153 ° 9 (i) Cyclohexyl C1 H 170-172 ° 9 (J) Isobutyl - (CH = CH) 2-256-259 ° 9 (k) Cyclohexyl C1 C1 223-224 ° 25 9 (1) Isobutyl Me Me (χ) 9 (m) Propyl OMe H 173-175 ° 9 (n) Methyl Phenyl H 116-118 30 (1) boiling point free base> 150 ° C / 1.0 mmHg Example 10

Esimerkin 7 mukaista tuotetta (4 g), dietyleenigly-35 kolidimetyylieetteriä (25 ml), vettä (10 ml) ja väkevöityä suolahappoa (10 ml) sekoitettiin keskenään ja seosta keitet- 33 77223 tiin palauttaen 9 tuntia. Liuos pestiin eetterillä ja lisättiin NaOH-vesiliuosta ennen eetteriuuton suorittamista. Eetteriuute pestiin suolaliuoksella ja vedellä ja haihdutettaessa saatiin öljyä. Öljy (3,19 g) liuotettiin propan-2-5 olin (4 ml) ja eetterin (20 ml) seokseen ja lisättiin väkevöityä suolahappoa (1,5 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä. Liuotettaessa toistuvasti metyloituun teollisuusalkoholiin ja haihdutettaessa tyhjiössä saatiin kumia, joka kiinteytyi lämmitettäessä tyhjiössä. Tuote kiteytettiin 10 uudestaan petroolieetteristä (kp = 100-120°C) ja sen sulamispiste oli 201-203°C. Tuote oli 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli^butyyliamiinihydrokloridia (kaavan I, n = O; R^= propyyli; R2 = H; R^, R^ = H; R^ = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).The product of Example 7 (4 g), diethylene glycol-35-dimethyl ether (25 ml), water (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (10 ml) were mixed and the mixture was refluxed for 9 hours. The solution was washed with ether and aqueous NaOH was added before ether extraction. The ether extract was washed with brine and water and evaporated to give an oil. The oil (3.19 g) was dissolved in a mixture of propan-2-5 ol (4 ml) and ether (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (1.5 ml) was added. The solvent was removed by evaporation in vacuo. Repeated dissolution in methylated industrial alcohol and evaporation in vacuo gave a gum which solidified on heating in vacuo. The product was recrystallized from petroleum ether (b.p. = 100-120 ° C) and had a melting point of 201-203 ° C. The product was 1- {1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride (of formula I, n = O; R 2 = propyl; R 2 = H; R 2, R 2 = H; R 2 = 4-Cl and Rg = 3-Cl).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yh-15 disteet. Ryhmän R·^ koon kasvaessa alenee haluttujen yhdisteiden hydrokloridisuolojen liukoisuus vesifaasiin ja suurenee orgaaniseen faasiin niin, että vaaditaan asianmukaisia muutoksia erotusmenettelyihin, kuten alan asiantuntijat tietävät.The following compounds were prepared as described above. As the size of the R 1 group increases, the solubility of the hydrochloride salts of the desired compounds in the aqueous phase decreases and increases in the organic phase, so that appropriate changes in the separation procedures are required, as known to those skilled in the art.

20 ,-- CHR1NH2.HC1 R? v_/H 1-1 25 n20, - CHR1NH2.HC1 R? v_ / H 1-1 25 n

Esim.___Rej_%_Sp. ( C) 10(a) isopropyyli Cl H 200-202 10(b) Sek.-butyyli Cl H 178-179 10(c) isobutyyli Cl H 163-165 2q 10(d) Syklopentyyli Cl H (haj) 185-210 10(e) Fenyyli Cl H 271-276 10(f) 4-metoksifenyyli Cl H 214-219° 10(g) Sykloheksyyli Cl H 206-210° 10(h) Isobutyyli H H 210-212° 35 10(i) Syklopropyyli Cl H 204-206° 77223 34 ESlm- R5 R6 Sp.(°C> 10(j) Propyyli Ph H 235-236° 10(k) Propyyli Me Cl 214-217° 10(1) Propyyli -(CH=CH)2- 157-159° 5 10 (m) Sykloheptyyli Cl H 156-162° 10(n) Sykloheksyyli Cl Cl 215° 10(p) Metyyli Cl F 215-217° 10(q) Propyyli OMe H 178-179° 10(r) Propyyli Cl F 186-188° 10 10(s) Propyyli Cl H 174-175° 10(t) Sykloheksyylimetyyli Cl H 148-150° 10(u) 3-Butenyyli Cl H 184-185° 10(v) Propyyli -CH=CH-CC1=CH- (a) 10(w) Propyyli H CF3 126-128° 15 10(x) 4-fluorifenyyli Cl H 279° 10 (y) <b>Metyyli -C—C-CH=CH- 248-262° / \For example, Rej .___ _% _ Sp. (C) 10 (a) Isopropyl Cl H 200-202 10 (b) Sec-butyl Cl H 178-179 10 (c) Isobutyl Cl H 163-165 2q 10 (d) Cyclopentyl Cl H (dec) 185-210 10 (e) Phenyl Cl H 271-276 10 (f) 4-methoxyphenyl Cl H 214-219 ° 10 (g) Cyclohexyl Cl H 206-210 ° 10 (h) Isobutyl HH 210-212 ° 35 10 (i) Cyclopropyl Cl H 204-206 ° 77223 34 ESlm- R5 R6 M.p. (° C> 10 (j) Propyl Ph H 235-236 ° 10 (k) Propyl Me Cl 214-217 ° 10 (1) Propyl - (CH = CH ) 2- 157-159 ° 5 10 (m) Cycloheptyl Cl H 156-162 ° 10 (n) Cyclohexyl Cl Cl 215 ° 10 (p) Methyl Cl F 215-217 ° 10 (q) Propyl OMe H 178-179 ° 10 (r) Propyl Cl F 186-188 ° 10 10 (s) Propyl Cl H 174-175 ° 10 (t) Cyclohexylmethyl Cl H 148-150 ° 10 (u) 3-Butenyl Cl H 184-185 ° 10 (v) ) Propyl -CH = CH-CC1 = CH- (a) 10 (w) Propyl H CF3 126-128 ° 15 10 (x) 4-fluorophenyl Cl H 279 ° 10 (y) <b> Methyl -C — C- CH = CH- 248-262 ° / \

CH CHCH CH

W //W //

CH—CHCH-CH

20 (a) vapaan emäksen kiehumispiste 168°C/0,05 mmHg (b) dietyleeniglykolidimetyylieetteri korvattu etyleeni-glykolidimetyylieetterillä20 (a) boiling point of the free base 168 ° C / 0.05 mmHg (b) diethylene glycol dimethyl ether replaced by ethylene glycol dimethyl ether

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin 1-^1-(4-kloo-25 ri-2-fluorifenyyli)-syklobutyyli7butyyliamiinia (kp. 99°C/ 0,05 mmHg). (Kaava I, n = O; = propyyli; R2, R3 ja R4 = H; R^ = 4-C1; R6 = 2-F), 1-^1-(2-fluorifenyyli)syklobutyyli7~ butyyliamiinihydrokloridia (sp. 179-180°C). (Kaava I, n = O; R3 = propyyli; R2, R3, R4, R5 = H ja Rg = 2-F) ja 1-^1-(4- 30 kloori-2-metyylifenyyli)syklobutyyli7butyyliamiinihydroklo-ridia (sp. 188-190°C) (kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2, R3 ja R4 = H; R,. = 4-C1 ja Rg = 2-Me) esimerkkeinä 10 (z) , 10(aa) ja 10(bb) vastaavasti.As described above, 1- [1- (4-chloro-2R-2-fluorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine (b.p. 99 ° C / 0.05 mmHg) was prepared. (Formula I, n = O; = propyl; R 2, R 3 and R 4 = H; R 1 = 4-Cl; R 6 = 2-F), 1- {1- (2-fluorophenyl) cyclobutyl-7-butylamine hydrochloride (m.p. 179 -180 ° C). (Formula I, n = O; R 3 = propyl; R 2, R 3, R 4, R 5 = H and R 8 = 2-F) and 1- {1- (4-chloro-2-methylphenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride (m.p. 188-190 ° C) (formula I, n = O; R 1 = propyl; R 2, R 3 and R 4 = H; R 1 = 4-Cl and R 8 = 2-Me) as examples 10 (z), 10 (aa ) and 10 (bb), respectively.

35 35 7 7 2 2 335 35 7 7 2 2 3

Esimerkki 11Example 11

Esimerkin 10(c) mukaista tuotetta (3,3 g) vapaana emäksenä, muurahaishappoa (2,99 g) ja vettä (1 ml) sekoitettiin keskenään jäähdyttäen. Lisättiin formaldehydin 37-5 40-prosenttista vesiliuosta (3,93 ml) ja seosta lämmitettiin 18 tuntia alueella 85-95°C olevassa lämpötilassa. Lisättiin ylimäärä laimeaa suolahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin emäksiseksi 5N-natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutettiin eetterillä. Poistettaessa eetteri haihdut-10 tamalla saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka liuotettiin pro-pan-2-olin (4 ml) ja eetterin (20 ml) seokseen ja lisättiin väkevöityä suolahappoa (2 ml) tipottain. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin toistuvasti etanoliin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin kumia, jota tritu-15 roitiin petroolieetterillä (kp. 60-80°C) kiinteän keltaisen aineen saamiseksi, joka kiteytettiin uudestaan asetonista.The product of Example 10 (c) (3.3 g) as the free base, formic acid (2.99 g) and water (1 ml) were stirred under cooling. A 40% aqueous solution of formaldehyde 37-5 (3.93 ml) was added and the mixture was heated at 85-95 ° C for 18 hours. Excess dilute hydrochloric acid was added and the solution was evaporated to dryness. The residue was basified with 5N sodium hydroxide solution and the product was extracted with ether. Removal of the ether by evaporation gave a pale yellow oil which was dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added dropwise. The solution was evaporated to dryness and the residue was repeatedly dissolved in ethanol and evaporated in vacuo to give a gum which was triturated with petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) to give a yellow solid which was recrystallised from acetone.

Tuote oli N,N-dimetyyli-l-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (sp. 195-197°C). (Kaava I, n = 0; R^= isobutyyli; 1*2 = H; R^, R^ = Me; R^ = 4-Cl ja Rg =H) . 20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat kaa van I mukaiset yhdisteet.The product was N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride (m.p. 195-197 ° C). (Formula I, n = 0; R 2 = isobutyl; 1 * 2 = H; R 2, R 2 = Me; R 2 = 4-Cl and R 8 = H). The following compounds of formula I were prepared as described above.

36 77223 CHR.NMe,.HCl 1-136 77223 CHR.NMe, .HCl 1-1

Esim. Lähtömateriaali R^ R^ R^ Sp.(°C) 1Q 11(a) 10(h) iscbutyyli H H 195-198° 11(b) 10(j) Propyyli Ph H 194-196° 11(c) 10(n) Sykloheksyyli Cl Cl 227-228° 11(d) 10(q) Propyyli OMe H 187-188° 11(e) 10(s) Propyyli Cl H 194-196° is 11(f) 10(t) iÄT'11' Cl H 194-196° 11(g) 10(u) 3-Butenyyli Cl H 165-167° 11(h) 10(v) Propyyli -CH=CH-CC1=CH- (a) ll(i) - Xsobutyyli Cl Cl 225-226 20 11(d) 10 (x) 4- fluorifenyyli Cl H 234° 11( k) - ““1 Propyyli Isopropyyli H 211-213° (a) vapaan emäksen kiehumispiste 250°C/0,05 mmHg 25 Esimerkki 11(1)Eg Starting material R 1 R 2 R 2 Mp (° C) 10Q 11 (a) 10 (h) iscutyl HH 195-198 ° 11 (b) 10 (j) Propyl Ph H 194-196 ° 11 (c) 10 (n) Cyclohexyl Cl Cl 227-228 ° 11 (d) 10 (q) Propyl OMe H 187-188 ° 11 (e) 10 (s) Propyl Cl H 194-196 ° is 11 (f) 10 (t) iÄT '11' Cl H 194-196 ° 11 (g) 10 (u) 3-Butenyl Cl H 165-167 ° 11 (h) 10 (v) Propyl -CH = CH-CC1 = CH- (a) 11 (i) ) - Xsobutyl Cl Cl 225-226 20 11 (d) 10 (x) 4-fluorophenyl Cl H 234 ° 11 (k) - ““ 1 Propyl Isopropyl H 211-213 ° (a) Boiling point 250 ° C of free base .05 mmHg 25 Example 11 (1)

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloori-2-fluorifenyyli)syklobutyyliTbutyyliamiini-hydrokloridia (sp. 183°C). (Kaava I, n = 0; R1 = propyyli; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 - 4-Cl; Rg = 2-F).As described above, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride (m.p. 183 ° C) was prepared. (Formula I, n = 0; R 1 = propyl; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 - 4-Cl; R 8 = 2-F).

30 Esimerkki 1230 Example 12

Esimerkin 7 mukaista tuotetta (8,3 g), dietyleenigly-kolidimetyylieetteriä (50 ml), vettä (20 ml) ja väkevöityä suolahappoa (20 ml) sekoitettiin keskenään ja seosta keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen, lisätään 35 NaOH-vesiliuosta ja tuote uutettiin eetteriin. Haihdutettaessa saatiin tummaa öljyä. Näyte tästä öljystä (7,9 g), vettä 37 7 7 2 2 3 (0,7 ml) ja muurahaishappoa (6,5 ml) sekoitettiin keskenään ja seosta keitettiin palauttaen kolme tuntia ja sitten lisättiin väkevöityä suolahappoa (10 ml) ja propan-2-olia (10 ml). Haihdutettaessa kuiviin saatiin N,N-dimetyyli-l-/l-5 (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyylj^butyyliamiinihydrokloridia (sp. 195-196°C) valkoisena kiinteänä aineena (kaava I, n= O; R^ = propyyli; R£ = H; R^, R^ = Me; R^ = 4-C1 ja Rg = 3-C1) .The product of Example 7 (8.3 g), diethylene glycol dimethyl ether (50 ml), water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (20 ml) were mixed and the mixture was refluxed for 16 hours. The mixture was poured into water, aqueous NaOH was added and the product was extracted into ether. Evaporation gave a dark oil. A sample of this oil (7.9 g), water 37 7 7 2 2 3 (0.7 ml) and formic acid (6.5 ml) were mixed together and the mixture was refluxed for three hours and then concentrated hydrochloric acid (10 ml) and propane were added. -2-ol (10 mL). Evaporation to dryness gave N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] t-butylamine hydrochloride (m.p. 195-196 ° C) as a white solid (formula I, n = O; R 2 = propyl; R 6 = H; R 2 = R 2 = Me; R 2 = 4-Cl and R 8 = 3-Cl).

Esimerkki 13 1-(4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä 10 (37,6 g) valmistettuna samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esitetty 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitrii-li lisättiin kaliumhydroksidin (32,4 g) liuokseen dimetylee-niglykolissa (370 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 3 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jää/vesi-seokseen ja saatua 15 liuosta pestiin eetterillä. Vesikerros lisättiin väkevöidyn suolahapon (100 ml) ja jään seokseen ja muodostunut l-(4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarboksyylihapon sakka (sp. 86-88°C) otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.Example 13 1- (4-Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile 10 (37.6 g) prepared in the same manner as in Example 1 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile was added to potassium hydroxide (32.4 g). to a solution in dimethylene glycol (370 mL) and the mixture was refluxed for 3 1/2 hours. The reaction mixture was poured into ice / water and the resulting solution was washed with ether. The aqueous layer was added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice, and the formed 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid precipitate (m.p. 86-88 ° C) was collected, washed with water and dried.

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun hapon (10,5 g) 20 liuos tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisättiin tipoittain typen alla litiumalumiinihydridin (2 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta keitettiin palauttaen kaksi tuntia ja lisättiin vettä. Seos suodatettiin piimään (CELITE - RTM) lävitse ja tuote uutettiin eetteriin. 25 Vesipesun ja kuivauksen jälkeen eetteri poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 60-80°C). Tuote oli 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^metyylialkoholia (sp. 60-62°C).A solution of the acid (10.5 g) prepared as described above in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture was refluxed for two hours and water was added. The mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE - RTM) and the product was extracted into ether. After washing with water and drying, the ether was removed by evaporation to give a residue which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). The product was 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] methyl alcohol (m.p. 60-62 ° C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun alkoholin (60 g) 30 liuosta pyridiinissä (52 ml) lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn p-tolueenisulfonyylikloridin (60 g) liuokseen pyridiinissä (10Q ml). Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja pidettiin siinä 18 tuntia. Kaadettaessa reaktioseos jään ja väkevöidyn suolahapon (200 ml) seokseen saos-35 tui 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7metyyl·i-p-tolueenisul-fonaatti (sp. 99-100°C).A solution of the alcohol (60 g) prepared as described above in pyridine (52 ml) was added dropwise to an ice-cooled solution of p-toluenesulfonyl chloride (60 g) in pyridine (10 ml). The temperature was allowed to rise to room temperature and held for 18 hours. Pouring the reaction mixture into a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml) gave 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] methyl] -1-p-toluenesulfonate (m.p. 99-100 ° C).

38 7 7 2 2 338 7 7 2 2 3

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun sulfonaatti-yhdisteen (97 g) ja natriumsyanidin (16,6 g) liuosta di-metyylisulfoksidissa (370 ml) kuumennettiin vesihöyryhau-teessa 18 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin 5 eetterillä. Pesun ja kuivauksen jälkeen poistettiin eetteri haihduttamalla, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklo-butyyli^asetonitriiliä oleva kiinteä jäännös (sp. 63-65°C).A solution of the sulfonate compound (97 g) and sodium cyanide (16.6 g) prepared as described above in dimethyl sulfoxide (370 ml) was heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was poured into water and extracted with ether. After washing and drying, the ether was removed by evaporation to give a solid residue of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (m.p. 63-65 ° C).

Di-isopropyyliamiinin (16,5 g) liuosta kuivassa tet-rahydrofuraanissa (50 ml) sekoitettiin 0°C lämpötilassa ty-10 pen alla ja lisättiin n-butyylilitiumin 1,6 M liuos heksaa-nissa (100 ml) tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja se jäähdytettiin sitten -78°C lämpötilaan. Edellä esitetyllä tavalla valmistetun 2-Jl-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/asetonitriilin (9,5 g) liuos kuivassa tetra-15 hydrofuraanissa (25 ml) lisättiin tipoittain. Seoksen lämpötilan annettiin nousta 0°C:seen ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ennen liuoksen lisäämistä, joka sisälsi metyyli-jodidia (10 ml) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Lisättiin tet-rahydrofuraania (75 ml) homogeenisen liuoksen saamiseksi ja 2Q vielä lisättiin metyylijodidin (4 ml) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten lisättiin vettä (50 ml). Vesifaasi pestiin eetterillä ja reaktioseoksen orgaaniseen faasiin sisältyvällä eetterillä. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin 25 kolme kertaa 5N suolahapolla, kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin öljyn saamiseksi, joka kiinteytyi ja kiteytettiin uudestaan metyloidusta teollisuusalkoholista, jolloin saatiin 2-/5Γ- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/-2-metyy-lipropionitriiliä (sp. 73-75°C).A solution of diisopropylamine (16.5 g) in dry tetrahydrofuran (50 ml) was stirred at 0 ° C under nitrogen and a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (100 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. A solution of 2-N- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl / acetonitrile (9.5 g) prepared as described above in dry tetra-15 hydrofuran (25 ml) was added dropwise. The temperature of the mixture was allowed to rise to 0 ° C and the mixture was stirred for 10 minutes before a solution of methyl iodide (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added. Tetrahydrofuran (75 ml) was added to obtain a homogeneous solution, and a further solution of methyl iodide (4 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for two hours and then water (50 ml) was added. The aqueous phase was washed with ether and the ether contained in the organic phase of the reaction mixture. The combined organic phases were washed three times with 5N hydrochloric acid, three times with water, dried and evaporated to give an oil which solidified and recrystallized from methylated industrial alcohol to give 2- [5Γ- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-methylpropionitrile (sp. 73-75 ° C).

30 Edellä valmistettua nitriiliä (4 g) keitettiin pa lauttaen kaliumhydroksidin (8 g) kanssa dietyleeniglykolis-sa (40 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin veteen (50 ml) ja vesifaasia pestiin kahdesti eetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi 5n suolahapolla ja sitä uutet-35 tiin kolmella annoksella eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet 39 77223 pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 2-£L-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-2-metyylipropionihappoa (sp.The nitrile prepared above (4 g) was boiled with potassium hydroxide (8 g) in diethylene glycol (40 ml) for 24 hours. The reaction mixture was cooled, added to water (50 ml) and the aqueous phase was washed twice with ether. The aqueous phase was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with three portions of ether. The combined ether extracts 39 77223 were washed with water, dried and evaporated to give a white solid which was recrystallised from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) to give 2- [L- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-methylpropionic acid ( mp.

5 95-110°C).5 95-110 ° C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettuun happoon (2 g) lisättiin oksalyylikloridia (10 ml) ja alkukuohumisen loputtua keitettiin seosta palauttaen tunti. Ylimääräinen oksa-lyylikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännösöljy lisät-10 tiin väkevöityyn ammoniakin vesiliuokseen (75 ml). Muodostunut öljymäinen kiinteä aine uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-2-metyylipropionamidi.To the acid prepared as described above (2 g) was added oxalyl chloride (10 ml), and after the initial effervescence ceased, the mixture was refluxed for one hour. Excess oxalyl chloride was removed by distillation and the residual oil was added to concentrated aqueous ammonia (75 mL). The resulting oily solid was extracted into ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to give 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-methylpropionamide.

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu amidi (1,34 g) 15 liuotettiin asetonitriilin (8 ml) ja veden (8 ml) seokseen ja lisättiin jodosobentseenibistrifluoriasetaattia (3,4 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 1/2 tuntia. Lisättiin vettä (75 ml) ja väkevöityä suolahappoa (8 ml) ja seosta uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin 5N suolaha-20 polla ja vesifaasi tehtiin emäksiseksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. öljy liuotettiin petroolieetteriin (kp. 80-100°C) ja kuivaa kloorivetykaasua johdettiin liuoksen lävitse. Suodattamalla saatiin talteen \-J\-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli7“l-metyylietyyliamiinihydrokloridia (sp. 257-25 259°C) (kaava I, n = 0; R,, R, = Me; R,, R. = H; R,- = 4-C1; R6 - H)·The amide (1.34 g) prepared as described above was dissolved in a mixture of acetonitrile (8 ml) and water (8 ml), and iodobenzene bistrifluoroacetate (3.4 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 1/2 hours. Water (75 ml) and concentrated hydrochloric acid (8 ml) were added and the mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with 5N brine and the aqueous phase was basified and evaporated to give an oil. the oil was dissolved in petroleum ether (b.p. 80-100 ° C) and dry hydrogen chloride gas was passed through the solution. Filtration afforded N- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 257-259 ° C) (Formula I, n = 0; R 1, R 2 = Me; = H; R 1 - = 4-Cl; R 6 - H) ·

Esimerkki 14Example 14

Esimerkin 4(h) mukaista tuotetta (3,4 g) sekoitettiin vedettömän natriumformaatin (0,72 g), 98-prosenttisen muura-30 haishapon (10 ml) ja 37-40 prosenttisen formaldehydin vesi-liuoksen (5 ml) kanssa ja seosta kuumennettiin 85-95°C lämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 natriumhydroksidin vesi-liuoksella. Emäksistä vesiliuosta uutettiin eetterillä, pes-35 tiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Kuivan kloorivetykaasun annettiin kuplia eetteriuutteen lävitse, 40 77223 jolloin saatiin N,N-dimetyyli-l-^l-(4-kloori-3-trifluori-metyylifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinihydrokloridin valkoinen sakka (sp. 246-247°C) (kaava I, n = 0; R^ = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-CF3).The product of Example 4 (h) (3.4 g) was mixed with anhydrous sodium formate (0.72 g), 98% formic acid (10 ml) and 37-40% aqueous formaldehyde (5 ml) and the mixture heated at 85-95 ° C for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) and basified to pH 10 with aqueous sodium hydroxide solution. The basic aqueous solution was extracted with ether, washed with water and dried over magnesium sulfate. Dry hydrogen chloride gas was bubbled through an ether extract to give a white precipitate of N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 246-247 ° C) (Formula I). , n = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl and R 8 = 3-CF 3).

5 Esimerkki 155 Example 15

Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolojen valmistusta esitellään seuraavien esimerkkien avulla, joissa ekvimolaa-riset määrät emästä ja happoa lisättiin liuottimeen. Suola erotettiin liuoksesta tavanomaisten menetelmien avulla.The preparation of salts of the compounds of the invention is illustrated by the following examples in which equimolar amounts of base and acid were added to a solvent. The salt was separated from the solution by conventional methods.

1010

Esim. Emäs Happo_Liuotin_Suolan sp. (°C)Eg Base Acid_Solvent_Salt m.p. (° C)

15(a) 10(s) Sitruunahappo Vesipitoinen 158-160°C15 (a) 10 (s) Citric acid Aqueous 158-160 ° C

asetoniacetone

15(b) 10(s) Maleiinihappo Eetteri 155-157°C15 (b) 10 (s) Maleic acid Ether 155-157 ° C

^ 15(c) 10(s) Meripihkahappo Eetteri 152-155°C^ 15 (c) 10 (s) Succinic acid Ether 152-155 ° C

15(d) (2) L(+)-viinihappo I.M.S. 150-153°C15 (d) (2) L (+) - tartaric acid I.M.S. 150-153 ° C

15(e) huom.(a) Sitruunahappo Eetteri/meta- 163-164°C (haj.) noli (a) Emäs oli 1-^1-(3,4-dimetyylifenyyli)syklobutyyli7-3-metyyliamiinia valmistettuna esimerkissä 10 esitetyllä ^ tavalla.Note 15 (e) (a) Citric acid Ether / meta- 163-164 ° C (dec.) Nol (a) The base was 1- [1- (3,4-dimethylphenyl) cyclobutyl] -3-methylamine prepared according to the procedure described in Example 10. ^ way.

Esimerkki 16Example 16

Liuokseen, joka sisälsi bromibentseeniä (15,7 g) eetterissä (50 ml) lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen magne- siumlastuja (2,4 g) typpiatomosfäärissä. 1-(4-kloorifenyy- 2 5 li)-syklobutaanikarbonitriilin (19,1 g), joka oli valmistettu esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 1-(3,4-dikloorifenyy-li)syklobutaanikarbonitriilin suhteen, liuos eetterissä (50 ml) lisättiin ja eetteri korvattiin kuivalla tolueenilla (130 ml). Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa yksi tunti.To a solution of bromobenzene (15.7 g) in ether (50 ml) was added dropwise and cooled magnesium turnings (2.4 g) under a nitrogen atom. A solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile (19.1 g) prepared as described in Example 1 with respect to 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile (50 ml) was added and ether was added. replaced with dry toluene (130 mL). The reaction mixture was heated on a steam bath for one hour.

30 Näyte (20 ml) saadusta liuoksesta lisättiin natriumboori-hydridin (1 g) liuokseen dietyleeniglykolidimetyylieette-rissä (60 ml) ja seosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia. Lisättiin hitaasti vettä (60 ml) ja vesikerros uutettiin tolueenilla. Tolueeniuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, 35 jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin metanoliin (50 ml).A sample (20 ml) of the resulting solution was added to a solution of sodium borohydride (1 g) in diethylene glycol dimethyl ether (60 ml), and the mixture was stirred for 1 1/2 hours. Water (60 ml) was added slowly and the aqueous layer was extracted with toluene. The toluene extracts were washed with water, dried and evaporated to give a residue which was dissolved in methanol (50 ml).

4i 772234i 77223

Lisättiin 6N suolahappoa (5 ml) ja liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Trituroitaessa kuivalla asetonilla saatiin _· v CC-£L-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/bentsyyliamiinihydroklo- ridia (sp. 277-279°C) . (Kaava I, n = O; R^ = Ph; R2 = H; 5 R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H).6N Hydrochloric acid (5 ml) was added and the solution was filtered and evaporated. Trituration with dry acetone gave N, N-L- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / benzylamine hydrochloride (m.p. 277-279 ° C). (Formula I, n = O; R 2 = Ph; R 2 = H; R 5, R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 8 = H).

Esimerkki 17Example 17

Metyyliformaattia (62 ml) lisättiin tipoittain sekoittaen isopropyyliamiiniin (85,5 ml) nopeudella, jolloin säilytettiin heikot palautuskeitto-olosuhteet. Sekoittamista 10 jatkettiin 2 tuntia lisäyksen jälkeen. Metanoli poistettiin tislaamalla 100°C lämpötilassa ja tislauksessa saatiin N-iso-propyyliformamidia (kp. 108-lQ9oC/mmHg).Methyl formate (62 mL) was added dropwise with stirring to isopropylamine (85.5 mL) at a rate to maintain poor reflux conditions. Stirring was continued for 2 hours after the addition. The methanol was removed by distillation at 100 ° C to give N-isopropylformamide (b.p. 108-110 ° C / mmHg).

l-asetyyli-l-,(4-kloorifenyyli) syklobutaania (10,4 g) valmistettuna samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esitetty 1-15 asetyyli-1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaani ja 98-prosent-tista muurahaishappoa (5 ml) lisättiin N-isopropyyliform-amidiin (43,5 g) ja seosta kuumennettiin 180°C lämpötilassa 4 tuntia. Lähtömateriaalin ylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (20 mmHg), jolloin saatiin viskoosi 20 jäännös, jota keitettiin palauttaen väkevöidyn suolahapon (30 ml) kanssa 6 tuntia. Reaktioseos pestiin eetterillä, kunnes saatiin väritön liuos. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi, uutettiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin 5N suolahappoon. Haihdutet-25 taessa saatiin keltainen öljy, jota trituroitiin petrooli-eetterillä (kp. 62-68°C) ja tällöin saatiin N-isopropyyli-1-/i- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinihydrokloridia (sp. 170-174°C) (kaava I, n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = iso-propyyli; R4 = H; R^ = 4-Cl; Rg = H).1-acetyl-1-, (4-chlorophenyl) cyclobutane (10.4 g) prepared in the same manner as in Example 1 1-15 acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane and 98% formic acid (5 ml) was added to N-isopropylformamide (43.5 g) and the mixture was heated at 180 ° C for 4 hours. Excess starting material was removed by distillation under reduced pressure (20 mmHg) to give a viscous residue which was boiled under reflux with concentrated hydrochloric acid (30 ml) for 6 hours. The reaction mixture was washed with ether until a colorless solution was obtained. The aqueous phase was basified, extracted with water, dried and evaporated to give an oil which was dissolved in 5N hydrochloric acid. Evaporation gave a yellow oil which was triturated with petroleum ether (b.p. 62-68 ° C) to give N-isopropyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride (m.p. 170-174 ° C). ) (formula I, n = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = isopropyl; R 4 = H; R 4 = 4-Cl; R 8 = H).

30 Esimerkki 1830 Example 18

Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettua 1-ase-tyyli-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (7,0 g) lisättiin hitaasti pyrrolidiinin (25 ml) ja 98-prosenttisen muurahaishapon (15 ml) seokseen, jota kuumennettiin 13Q-135°C lämpö-35 tilassa 5 tuntia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 160-165°C lämpötilassa 16 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos kaa- 42 77223 dettiin 5N suolahappoon (200 ml). Liuos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja kloorivetykaasua johdettiin uutteeseen, jo-5 ka sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen propan-2-olista ja tällöin saatiin N-l-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyylipyrrolidiini-hydrokloridia (sp. 233-235°C). (Kaava I, n = O; R^ = Me; R2 = 1Q H; R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat pyrrolidiinirenkaan; R^ = 4-Cl ja Rg = 3-C1).1-Acetyl- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (7.0 g) prepared as in Example 1 was slowly added to a mixture of pyrrolidine (25 ml) and 98% formic acid (15 ml) which was heated to 13 ° C to 135 ° C. heat-35 mode for 5 hours. The mixture was stirred and heated at 160-165 ° C for 16 hours. After cooling, the mixture was poured into 5N hydrochloric acid (200 ml). The solution was washed with ether, basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and hydrogen chloride gas was introduced into the extract, which was then evaporated to dryness. The residue was triturated with dry ether to give a solid which was recrystallized from propan-2-ol to give N-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylpyrrolidine hydrochloride (m.p. 233-235 ° C). (Formula I, n = O; R 1 = Me; R 2 = 10 H; R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring; R 1 = 4-Cl and R 8 = 3-Cl).

Esimerkki 19Example 19

Esimerkissä 13 esitetyllä tavalla valmistettua l-(4-15 kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarboksyylihappoa (10,5 g) keitettiin palauttaen tionyylikloridin (20 ml) kanssa 2 1/2 tuntia. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin haihduttamalla ja edellämainitun hapon happokloridi erotettiin tislaamalla (kp. 82-96°C/0,2 mmHg).1- (4-15 Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (10.5 g) prepared as in Example 13 was refluxed with thionyl chloride (20 mL) for 2 1/2 hours. Excess thionyl chloride was removed by evaporation and the acid chloride of the above acid was separated by distillation (b.p. 82-96 ° C / 0.2 mmHg).

20 Happokloridin (23,0) liuos kuivassa tetrahydrofuraa- nissa (100 ml) lisättiin hitaasti magnesiumlastujen (3,0 g) ja etyylibromidin (12,0 g) reaktiotuotteeseen kuivassa tet-rahydrofuraanissa välillä -70°C ja -60°C olevassa lämpötilassa. Lämpötila pidettiin arvossa -60°C tunnin ajan ja sen 25 annettiin sitten nousta arvoon 0°C. Lisättiin vettä (50 ml) ja sitten 5N suolahappoa (150 ml) jäähdyttäen. Reaktiotuotetta uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja natriumbi-karbonaattiliuoksella sekä kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja tislauksessa saatiin 1-propionyyli-l-(4-30 kloorifenyyli)syklobutaania (kp. 96-104°C/0,25 mmHg.A solution of the acid chloride (23.0) in dry tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added to the reaction product of magnesium turnings (3.0 g) and ethyl bromide (12.0 g) in dry tetrahydrofuran at a temperature between -70 ° C and -60 ° C. . The temperature was maintained at -60 ° C for one hour and then allowed to rise to 0 ° C. Water (50 ml) was added followed by 5N hydrochloric acid (150 ml) under cooling. The reaction product was extracted with ether, washed with water and sodium bicarbonate solution, and dried. The solvent was removed by evaporation and distillation gave 1-propionyl-1- (4-30 chlorophenyl) cyclobutane (b.p. 96-104 ° C / 0.25 mmHg).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu ketoni muutettiin N,N-dimetyyli-l-/T-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/propyy-liamiinihydrokloridiksi (sp. 213-215°C) esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. (Kaava I, n = O; R-^ = Et; R2 = H; R^, R^ = 35 Me; R5 = 4-Cl; Rg = H).The ketone prepared as described above was converted to N, N-dimethyl-1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / propylamine hydrochloride (m.p. 213-215 ° C) as described in Example 12. (Formula I, n = O; R 2 = Et; R 2 = H; R 2, R 2 = 35 Me; R 5 = 4-Cl; R 8 = H).

43 7722343 77223

Esimerkki 20Example 20

Seos, joka sisälsi 1-asetyyli-l-(4-kloorifenyyli)-syklobutaania (61 g) valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esitetty 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syk-5 lobutaani, platinaoksidia (0,75 g), metyyliamiinin 33-pro-senttista liuosta etanolissa (60 g) ja etanolia (30 ml), pantiin autoklaaviin. Autoklaavi täytettiin vedyllä ja sitä pidettiin noin 60°C lämpötilassa ja 20 baarin paineessa 10 tuntia. Reaktioseos suodatettiin aktiivihiilen lävitse 1Q ja kiinteät aineet pestiin absoluuttisella alkoholilla. Liuottimet poistettiin haihduttamalla ja näytettä jäännöksestä (10 g) ravisteltiin 2M suolahapon (50 ml) ja eetterin (50 ml) kanssa. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin haihdutettaessa neste, joka 15 tislattiin (109°C/0,3 mmHg) ja saatiin N-metyyli-1-^ί-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinia (kaava I, n = O; RL = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1 ja Rg = H).A mixture of 1-acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (61 g) prepared in the same manner as in Example 1 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyc-5 lobutane, platinum oxide (0, 75 g), a 33% solution of methylamine in ethanol (60 g) and ethanol (30 ml) were placed in an autoclave. The autoclave was filled with hydrogen and kept at a temperature of about 60 ° C and a pressure of 20 bar for 10 hours. The reaction mixture was filtered through activated carbon and the solids were washed with absolute alcohol. The solvents were removed by evaporation and a sample of the residue (10 g) was shaken with 2M hydrochloric acid (50 ml) and ether (50 ml). The aqueous layer was basified and extracted with ether. Evaporation of the ether extract gave a liquid which was distilled (109 ° C / 0.3 mmHg) to give N-methyl-1- [α- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (Formula I, n = O; RL = Me; R 2). = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-Cl and R8 = H).

Esimerkki 21Example 21

Natriumboorihydridiä (2,0 g) lisättiin (3,4-di- 20 kloorifenyyli)syklobutyyLi/etyyliamiinin (1,5 g valmistettuna käsittelemällä esimerkin 1 mukaista tuotetta natrium-hydroksidin vesiliuoksella) liuokseen jääetikkahapossa (30 ml). Seosta kuumennettiin 95-10Q°C lämpötilassa 16 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta ja 25 reaktioseosta uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta ravisteltiin 5N suolahapon kanssa ja vesikerros pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kloorivety-kaasua johdettiin eetteriuutteeseen, joka haihdutettiin kuiviin. Trituroitaessa asetonilla saatiin N-etyyli-1-^1-(3,4-30 dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinihydrokloridia (sp.Sodium borohydride (2.0 g) was added to a solution of (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine (1.5 g prepared by treating the product of Example 1 with aqueous sodium hydroxide) in glacial acetic acid (30 ml). The mixture was heated at 95-10 ° C for 16 hours and then cooled. Aqueous sodium hydroxide solution was added and the reaction mixture was extracted with ether. The ether extract was shaken with 5N hydrochloric acid and the aqueous layer was washed with ether, basified and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was introduced into the ether extract which was evaporated to dryness. Trituration with acetone gave N-ethyl-1- [1- (3,4-30 dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride (m.p.

211-212°C) . (Kaava I, n = 0; = Me; R2 = H; R-j = Et; R4 = H; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).211-212 ° C). (Formula I, n = 0; = Me; R 2 = H; R 1 = Et; R 4 = H; R 5 = 4-Cl and R 8 = 3-Cl).

Esimerkki 22Example 22

Seosta, joka sisälsi N-etyyli-l-£l.- (3,4-dikloorifenyy-35 li)syklobutyyliTetyyliamiinia (0,5 g valmistettuna käsittelemällä esimerkin 21 mukaista tuotetta natriumhydroksidin vesi- 44 7722 3 liuoksella) ja etikkahapon anhydridiä (1 ml), kuumennettiin 40-45°C lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuu-te pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5 N-asetyyli-N-etyyH-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyy-li^etyyliamiinia öljynä.A mixture of N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutylethylamine (0.5 g prepared by treating the product of Example 21 with an aqueous solution of sodium hydroxide 44 7722 3) and acetic anhydride (1 ml ) was heated at 40-45 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was basified and extracted with ether. The ether extract was washed, dried and evaporated to give N-acetyl-N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine as an oil.

Tämä öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja lisättiin tipoittain boraanidimetyylisulfidi-kompleksia (0,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi 10 tuntia ja kuumennettiin sitten 35-40°C lämpötilaan 30 minuutin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua johdettiin kuivattuun eetteriuutteeseen, joka haihdutettiin kuiviin. Tri-turoitaessa eetterillä saatiin N,N-dietyyli-l-^l-(3,4-dikloo-15 rifenyyli)syklobutyyliy etyyliamiinihydrokloridia (sp. 199-201°C) . (Kaava I, n = O; R1 = Me; R2 = H; R-j, R4 = Et; Rg = 4-Cl; Rg = 3-Cl).This oil was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and borane dimethyl sulfide complex (0.5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for two 10 hours and then heated to 35-40 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was basified and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was passed to a dried ether extract which was evaporated to dryness. Trituration with ether gave N, N-diethyl-1- [1- (3,4-dichloro-15-phenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride (m.p. 199-201 ° C). (Formula I, n = O; R1 = Me; R2 = H; R-j, R4 = Et; Rg = 4-Cl; Rg = 3-Cl).

Esimerkki 23Example 23

Seosta, joka sisälsi 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyy-20 li)syklobutaania (2,2 g) valmistettuna esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, ammoniumasetaattia (7 g), natriumsyaaniboori-hydridiä (0,4 g) ja metanolia (28 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä vuorokautta. Reaktioseos kaadettiin jään ja veden seokseen ja saatua seosta uutettiin eetterillä.A mixture of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl-20) cyclobutane (2.2 g) prepared as in Example 1, ammonium acetate (7 g), sodium cyanoborohydride (0.4 g) and methanol (28 ml) was stirred at room temperature for four days. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and water, and the resulting mixture was extracted with ether.

25 Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin l-</l- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyy-li/'etyyliamiinia öljynä, joka tunnistettiin normaalien analyyttisten menetelmien avulla esimerkin 1 mukaiseksi yhdisteeksi sen vapaan emäksen muodossa.The ether extract was washed with water, dried and the ether removed to give 1- {1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine as an oil which was identified by standard analytical methods as the compound of Example 1 in the form of its free base.

30 Esimerkki 2430 Example 24

Seosta, joka sisälsi 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutaania (4,86 g) valmistettuna esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, hydroksyyliamiinihydrokloridia (1,6 g), nat-riumasetaattitrihydraattia (3,3 g), metyloitua teollisuus-35 alkoholia (15 ml) ja vettä (2 ml), keitettiin palauttaen 20 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen ja 45 77223 erottunut öljy jäähdytettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan metyloidusta teollisuusalkoholista ja saatiin 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)-syklo-butaanioksiimia (sp. 12Q-121°C).A mixture of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (4.86 g) prepared as in Example 1, hydroxylamine hydrochloride (1.6 g), sodium acetate trihydrate (3.3 g), methylated industrial -35 alcohol (15 ml) and water (2 ml) were refluxed for 20 hours. The cooled reaction mixture was poured into water and the separated oil was cooled to give a solid which was recrystallized from methylated industrial alcohol to give 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane oxime (m.p. 12-121 ° C).

5 Edellä esitetyllä tavalla valmistetun oksiimin (4,0 g) liuos eetterissä (50 ml) lisättiin hitaasti sekoitettuun li-tiumalumiinihydridin (0,9 g) suspensioon eetterissä (50 ml) typen alla. Seosta keitettiin palauttaen yksi tunti ja jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja sitten Rochelle-suolan 10 (kaliumnatriumtartraattitetrahydraatti) 20-prosenttista vesi-liuosta (27 ml) ja natriumhydroksidin 10-prosenttista vesi-liuosta (6 ml). Reaktioseosta sekoitettiin tunti ja sitä uutettiin sitten jatkuvasti eetterillä 18 tuntia. Eetteri-uute kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin kiin-15 teä aine, josta 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli^etyy-liamiini erotettiin korkeapaineisen nestekromatograafisen menettelyn avulla. Tuote todettiin analyyttisten standardi-menetelmien avulla esimerkin I mukaiseksi yhdisteeksi sen vapaan emäksen muodossa.A solution of the oxime (4.0 g) prepared as described above in ether (50 ml) was added slowly to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (0.9 g) in ether (50 ml) under nitrogen. The mixture was refluxed for one hour, and after cooling, water was added followed by 20% aqueous solution of Rochelle salt 10 (potassium sodium tartrate tetrahydrate) (27 ml) and 10% aqueous sodium hydroxide solution (6 ml). The reaction mixture was stirred for one hour and then extracted continuously with ether for 18 hours. The ether extract was dried and the ether removed to give a solid from which 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine was separated by high pressure liquid chromatography. The product was identified by standard analytical methods as the compound of Example I in its free base form.

20 Esimerkki 2520 Example 25

Di-isobutyylialuminohydridin IM liuosta (200 ml) lisättiin typen alla 1-fenyyli-l-syklobutaanikarbonitriilin (31,4 g) liuokseen eetterissä (100 ml) -30°C alapuolella olevassa lämpötilassa. Lämpötila pidettiin sitten 0°C alapuo-25 lella 30 minuuttia ja lisättiin 5N suolahappoa (200 ml) -10°C lämpötilassa. Reaktioseos pestiin petroolieetterillä (kp. 60-80°C) ja lämmitettiin sitten 40°C lämpötilaan. Reaktio-seosta uutettuun petroolieetterillä (kp. 6Q-8Q°C) ja uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-fenyyli-l-30 syklobutaanikarbaldehydiä öljynä.A 1M solution of diisobutylaluminum hydride (200 ml) was added under nitrogen to a solution of 1-phenyl-1-cyclobutanecarbonitrile (31.4 g) in ether (100 ml) at a temperature below -30 ° C. The temperature was then maintained below 0 ° C for 30 minutes and 5N hydrochloric acid (200 ml) was added at -10 ° C. The reaction mixture was washed with petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) and then warmed to 40 ° C. The reaction mixture was extracted with petroleum ether (b.p. 60-8 ° C) and the extract was dried and evaporated to give 1-phenyl-1-30 cyclobutanecarbaldehyde as an oil.

Metyyliamiinin annettiin kuplia edellä esitetyllä tavalla valmistetun aldehydin (9,4 g) liuoksen lävitse toluee-nissa (100 ml) ja seoksen lämpötila pidettiin tällöin 0°C alapuolella. Magnesiumsulfaattia (20 g), joka oli kuivattu 35 liekin yläpuolella ja sitten jäähdytetty typen alla, lisättiin reaktioseokseen, jota pidettiin sitten 16 tuntia huo- 46 7 7 2 2 3 neenlämpötilassa ennen sen suodattamista. Tolueeni poistettiin sitten haihduttamalla ja jäännös liuotettiin eetteriin (50 ml). Tämä liuos lisättiin propyylilitiumin liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä hitaasti ylimäärä 5 propyylibromidia (12,8 g) litiumin (1,26 g) suspensioon eetterissä (50 ml). Muodostunutta seosta pidettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reagoimattoman litiumin jäännökset poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin eetterillä, vedellä ja sitten 5N suolahapolla. Suodasta ja pesuliuoksia kuumennet-10 tiin vesihöyryhauteessa tunti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seosta pestiin eetterillä ja vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella. Reaktioseosta uutettiin eetterillä ja uutos kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saadusta jäännöksestä erotettiin tislaamalla 15 N-metyyli-1-(1-fenyylisyklobutyyli)butyyliamiinia (kp. 80-86°C/0,1 mmHg).Methylamine was bubbled through a solution of the aldehyde (9.4 g) prepared as described above in toluene (100 ml) and the temperature of the mixture was kept below 0 ° C. Magnesium sulfate (20 g), dried over 35 flames and then cooled under nitrogen, was added to the reaction mixture, which was then kept at room temperature for 16 hours before being filtered. The toluene was then removed by evaporation and the residue was dissolved in ether (50 ml). This solution was added to a solution of propyllithium prepared by slowly adding an excess of propyl bromide (12.8 g) to a suspension of lithium (1.26 g) in ether (50 ml). The resulting mixture was kept at room temperature for 16 hours. Residues of unreacted lithium were removed by filtration and the filtrate was washed with ether, water and then 5N hydrochloric acid. The filtrate and washings were heated in a steam bath for one hour. After cooling, the reaction mixture was washed with ether and the aqueous layer was basified with aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture was extracted with ether, and the extract was dried and the ether was removed, whereby N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butylamine (b.p. 80-86 ° C / 0.1 mmHg) was separated from the resulting residue by distillation.

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua amiinia (2,3 g) liuotettiin eetteriin (40 ml) ja kloorivetykaasua johdettiin liuoksen lävitse N-metyyli-1-(1-fenyylisyklobutyyli)butyyli-20 amiinihydrokloridin saostamiseksi (sp. 196-197°C). (Kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2 = H; R3 = Me; R4, Rj-, Rg = H) .The amine prepared as described above (2.3 g) was dissolved in ether (40 ml) and hydrogen chloride gas was passed through the solution to precipitate N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butyl-20 amine hydrochloride (m.p. 196-197 ° C). (Formula I, n = O; R 1 = propyl; R 2 = H; R 3 = Me; R 4, R 1 -, R 8 = H).

Esimerkki 26Example 26

Liuos, joka sisälsi 1-(3-kloori-5-metyylifenyyli)-l-syklo~ butaanikarbonitriiliä (8,0 g) eetterissä (40 ml), lisättiin 25 propyylimagnesiumbromidin (valmistettuna 1-bromipropaanin (6,7 g) ja magnesiumin (1,3 g) välisellä reaktiolla) liuokseen eetterissä (80 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 2 1/2 tuntia. Kaksikolmasosaa eetteristä poistettiin haihduttamalla ja sitten, jäähdyttämisen jälkeen, lisättiin 30 natriumboorihydridin (3,5 g) liuos etanolissa (150 ml). Seosta pidettiin 50°C lämpötilassa yksi tunti ja sitten lisättiin vettä (50 ml) ja 5N suolahappoa (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettäessä uudestaan propan-2-olista 35 antoi 1-/1-(3-kloori-5-metyylifenyyli)syklobutyylä^-butyyli-amiinihydrokloridia (sp. 145-146°C).A solution of 1- (3-chloro-5-methylphenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (8.0 g) in ether (40 ml) was added with propylmagnesium bromide (prepared from 1-bromopropane (6.7 g) and magnesium ( 1.3 g) in ether (80 ml) and the mixture was refluxed for 2 1/2 hours. Two-thirds of the ether was removed by evaporation and then, after cooling, a solution of sodium borohydride (3.5 g) in ethanol (150 ml) was added. The mixture was kept at 50 ° C for one hour and then water (50 ml) and 5N hydrochloric acid (50 ml) were added. The ether layer was separated, dried and evaporated to give a solid which on recrystallization from propan-2-ol gave 1- [1- (3-chloro-5-methylphenyl) cyclobutyl] -butylamine hydrochloride (m.p. 145-146 ° C). ).

47 7722347 77223

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua hydrokloridi-suolaa ravisteltiin eetterin ja 5N natriumhydroksidiliuoksen kanssa ja eetterikerros poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin primäärinen amiini, joka muutettiin esimerkissä 2 5 esitetyllä tavalla N,N-dimetyyli-/l-(3-kloori-5-metyylifenyyli)-syklobutyyli7butyyliamiinihydrokloridiksi (sp. 148°C) (kaava I, n = 0; R^ = propyyli; R2 = H; , R^ = Me; Rg = 3-C1 ja Rg = 5-Me).The hydrochloride salt prepared as above was shaken with ether and 5N sodium hydroxide solution and the ether layer removed by evaporation to give the primary amine which was converted as described in Example 2 to N, N-dimethyl- [1- (3-chloro-5-methylphenyl) cyclobutyl] butyl] butyl (m.p. 148 ° C) (formula I, n = 0; R 1 = propyl; R 2 = H;, R 2 = Me; R 8 = 3-Cl and R 9 = 5-Me).

Esimerkki 27 10 1“ (4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (37,6 g) valmistettuna samalla tavalla kuin 1-(3,4-dikloori-fenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriili esimerkissä 1 lisättiin kaliumhydroksidin (32,4 g) liuokseen dietyleeniglykolissa (370 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 3 1/2 tuntia. Reaktio-15 seos kaadettiin jää/vesi-seokseen ja muodostunutta liuosta pestiin eetterillä. Vesipitoinen kerros lisättiin väkevöidyn suolahapon (100 ml) ja jään seokseen ja saatu 1-(4-kloorifenyyli) -1-syklobutaanikarboksyylihapon (sp. 86-88°C) sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.Example 27 1 “(4-Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (37.6 g) prepared in the same manner as 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in Example 1 was added to a solution of potassium hydroxide (32.4 g). in diethylene glycol (370 ml) and the mixture was refluxed for 3 1/2 hours. The reaction mixture was poured into ice / water and the resulting solution was washed with ether. The aqueous layer was added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice, and the resulting precipitate of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (m.p. 86-88 ° C) was collected, washed with water and dried.

20 Edellä esitetyllä tavalla valmistetun hapon (10,5 g) liuos tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisättiin tipoittain typen alla litiumalumiinihydridin (2 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta keitettiin palauttaen ja sekoittaen 2 tuntia ja sitten lisättiin vettä. Seos suoda-25 tettiin piimän (CELITE ® ) lävitse ja tuote uutettiin eetteriin. Vesipesun ja kuivauksen jälkeen eetteri poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 60-80°C). Tuote oli 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-metyylialkoholia (sp. 60-62°C).A solution of the acid prepared as described above (10.5 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture was refluxed and stirred for 2 hours and then water was added. The mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE ®) and the product was extracted into ether. After washing with water and drying, the ether was removed by evaporation to give a residue which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). The product was 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] methyl alcohol (m.p. 60-62 ° C).

30 Edellä esitetyllä tavalla valmistetun alkoholin (60 g) liuos pyridiinissä (52 ml) lisättiin tipoittain p-tolueenisul-fonnyylikloridin (60 g) liuokseen pyridiinissä (100 ml) jäillä jäähdyttäen. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja pidettiin sitä tässä arvossa 18 tuntia. Kaadettaessa reak-35 tioseos jään ja väkevöidyn suolahapon (200 ml) seokseen saostui 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7metyyli-p-tolueenisul-fonaattia (sp. 99 - 100°C).A solution of the alcohol (60 g) prepared above in pyridine (52 ml) was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonyl chloride (60 g) in pyridine (100 ml) under ice-cooling. The temperature was allowed to rise to room temperature and maintained at this value for 18 hours. Pouring the reaction mixture into a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml) precipitated 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] methyl p-toluenesulfonate (m.p. 99-100 ° C).

48 7 7 2 2 348 7 7 2 2 3

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun sulfonaatti-yhdisteen (97 g) ja natriumsyanidin (16,6 g) liuosta dime-tyylisulfoksidissa (370 ml) kuumennettiin vesihöyryhautees-sa 18 tuntia. Pesun ja kuivauksen jälkeen poistettiin eet-5 teri haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteä 2-/^1-(4-kloo-rifenyyli)syklobutyyli^asetonitriiliä oleva jäännös (sp. 63-65°C).A solution of the sulfonate compound (97 g) and sodium cyanide (16.6 g) prepared as described above in dimethyl sulfoxide (370 ml) was heated on a steam bath for 18 hours. After washing and drying, the ether was removed by evaporation to give a solid residue of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (m.p. 63-65 ° C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua asetonitrii-liä (20 g) liuotettiin eetteriin (120 ml) ja liuos lisät-10 tiin tipoittain typen alla litiumalumiinihydridin (5,84 g) sekoitettuun suspensioon eetterissä (80 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 1/2 tuntia ja sitten palautus-keittäen edelleen 2 tuntia. Vettä lisättiin tipoittain ja saatu seos suodatettiin piimään lävitse. Jäännös pestiin 15 eetterillä. Suodosta uutettiin eetterillä ja yhdistettyjä eetteriosuuksia pestiin vedellä ja uutettiin 5N suolahapolla. Happoliuos pestiin eetterillä ja lisättiin NaOH-vesiliuosta. Tuote uutettiin eetteriin ja uutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, josta tis-20 lattaessa saatiin 2-,/1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli/'-etyy-liamiinia (kp. 119-121°C/1,5 mmHg).Acetonitrile (20 g) prepared as described above was dissolved in ether (120 ml) and the solution was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (5.84 g) in ether (80 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 1/2 hours and then refluxed for a further 2 hours. Water was added dropwise and the resulting mixture was filtered through diatomaceous earth. The residue was washed with ether. The filtrate was extracted with ether and the combined ether portions were washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acid solution was washed with ether and aqueous NaOH was added. The product was extracted into ether and the extract was washed with water, dried and evaporated to give a residue which on distillation gave 2- (1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl) ethylamine (b.p. 119-121 ° C / 1). .5 mmHg).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua etyyliamiinia (6,9 g), 98-prosenttista muurahaishappoa (6,6 ml), vettä (0,9 g) ja 37-40 prosenttista formaldehydin vesiliuosta 25 (9 ml) kuumennettiin vesihöyryhauteessa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin ylimäärä väkevöityä suolahappoa. Haihdutettaessa kuiviin saatiin keltainen kiinteä jäännös. Kiinteä aine jaettiin dikloorimetaanin ja 5N natriumhydrok-sidiliuoksen avulla ja vesipitoista kerrosta uutettiin toi-30 sella osuudella dikloorimetaania. Dikloorimetaaniosuudet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi, joka liuotettiin propan-2-oliin (15 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2.Ethylamine (6.9 g) prepared as described above, 98% formic acid (6.6 ml), water (0.9 g) and 37-40% aqueous formaldehyde solution (9 ml) were heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was cooled and excess concentrated hydrochloric acid was added. Evaporation to dryness gave a yellow solid residue. The solid was partitioned between dichloromethane and 5N sodium hydroxide solution and the aqueous layer was extracted with another portion of dichloromethane. The dichloromethane portions were combined, washed with water, dried and evaporated to a solid residue which was dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2.

Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudestaan 35 etyyliasetaatista, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-2-^l-(4- 49 77223 kloorifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinihydrokloridin värittömiä kiteitä (sp. 220-222°C) (kaava I, n = 1; R^, R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg, R?, Rg = H).The mixture was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of N, N-dimethyl-2- [1- (4-4977223 chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 220-222 ° C) (formula I, n = 1; R 1, R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl; R 8, R 7, R 8 = H).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat 5 yhdisteet: --. CH2CH2NMe2.HCl 10 R6 -The following 5 compounds were prepared as described above:. CH2CH2NMe2.HCl 10 R6 -

Esim. Rc R- HCl-suolan —__5_6_sp, (°c) 27(a) Cl Cl 218-220° 2?(b) I H 263-265° 15 27(c) -CH=CH - CH=CH- 234-236° 27(d) vastaavalla tavalla valmistettiin N,N-dimetyyli-2-/1-(4-kloori-2-fluorifenyyli)syklobutyyli/etyyli-2Q amiinihydrokloridia (sp. 232-233°C, haj.).Eg Rc R-HCl salt —__ 5_6_sp, (° c) 27 (a) Cl Cl 218-220 ° 2? (B) 1H 263-265 ° 15 27 (c) -CH = CH - CH = CH- 234 -236 ° 27 (d) In a similar manner, N, N-dimethyl-2- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl / ethyl-2Q amine hydrochloride (m.p. 232-233 ° C, dec.) Was prepared.

Esimerkki 28Example 28

Esimerkin 27 mukaan valmistettua 2-/1-(4-kloori-fenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinia (12 g), 1,4-dibromi-butaania (12,4 g) ja vedetöntä natriumkarbonaattia (14,3 g) 25 sekoitettiin ksyleeniin (100 ml) ja seosta keitettiin palauttaen ja sekoittaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja ksyleeni poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, josta tislattaessa saatiin Ν-2-^/1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyläj/etyylipyrrolidiiniä (kp. 148-30 150°C/1,5 mmHg) (kaava I, n = 1; R^, R2 = H; R^ ja R^ yh dessä typpiatom.in kanssa muodostavat pyrrolidiinirenkaan; Rg = 4 —Cl; Rg, R η, Rg = H) .2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (12 g), 1,4-dibromobutane (12.4 g) and anhydrous sodium carbonate (14.3 g) prepared according to Example 27 were mixed with xylene ( 100 ml) and the mixture was refluxed and stirred for 16 hours. The mixture was cooled, filtered and the xylene removed by evaporation to give a residue which on distillation gave Ν-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] / ethylpyrrolidine (b.p. 148-30,150 ° C / 1.5 mmHg) (Formula I , n = 1; R 1, R 2 = H; R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; R 8 = 4 -Cl; R 8, R 1, R 8 = H).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet ja eristettiin hydrokloridisuoloinaan.The following compounds were prepared as described above and isolated as their hydrochloride salts.

35 50 77223 • -^b035 50 77223 • - ^ b0

Esim. Rj. Rg HCl-suolan sp. (°C) 28 (a) Cl Cl 213 10 28(b) -CH=CH-CH=CH- 232-233Eg Rj. Rg HCl salt m.p. (° C) 28 (a) Cl Cl 213 10 28 (b) -CH = CH-CH = CH- 232-233

Esimerkki 29Example 29

Liuos, joka sisälsi esimerkin 27 mukaan valmistettua 2-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^asetonitriiliä (30 g) eetterissä (100 ml), lisättiin metyylibromidikaasun ja magnesiumlastujen (5,95 g) reaktiotuotteeseen eetterissä (80 ml). Seosta keitettiin palauttaen 4 tuntia. Lisättiin jäitä ja sitten väkevöityä suolahappoa (105 ml) ja seosta keitettiin palauttaen, kunnes kaikki materiaali oli liuen-20 nut. Vesipitoinen kerros pestiin eetterillä ja pesuun käytetty eetteri yhdistettiin reaktioseoksen eetterifaasiin. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi, joka tislattiin kahdesti 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyylJ^propan-2-olin saamiseksi 25 (kp. 133-136°C/2,5 mmHg).A solution of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (30 g) prepared according to Example 27 in ether (100 ml) was added to the reaction product of methyl bromide gas and magnesium turnings (5.95 g) in ether (80 ml). The mixture was refluxed for 4 hours. Ice and then concentrated hydrochloric acid (105 mL) were added and the mixture was refluxed until all material was dissolved. The aqueous layer was washed with ether and the ether used for washing was combined with the ether phase of the reaction mixture. The combined ether extracts were washed with water, dried and evaporated to a residue which was distilled twice to give 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -propan-2-ol (b.p. 133-136 ° C / 2.5 mmHg).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua ketonia (5,4 g) sekoitettiin N-metyyliformamidin (18 ml), 98-prosenttisen muurahaishapon (4 ml) ja 25-prosenttisen metyyliamiinin vesiliuoksen (0,6 ml) kanssa ja seosta keitettiin palaut-30 taen 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin dikloo-rimetaanilla. Uutos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi, jota keitettiin palauttaen väkevöidyn suolahapon kanssa (10 ml) 6 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin lisäämällä ja haihduttamalla tyhjiös-35 sä toistuvasti metyloitua teollisuusalkoholia ja tolueenia olevaa seosta. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudestaan pro- 51 77223 pan-2-olista, jolloin saatiin N-metyyli-2-^1-(4-kloori-fenyyli) syklobutyyli/^-l-metyylietyyliamiinihydrokloridia (sp. 193-194°C) (kaava I, n = 1; 1^, R2 = H; Rg = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me; Rg = H).The ketone (5.4 g) prepared as above was mixed with N-methylformamide (18 ml), 98% formic acid (4 ml) and 25% aqueous methylamine (0.6 ml) and the mixture was refluxed for 16 hours. . The mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The extract was washed, dried and evaporated to a residue which was boiled under reflux with concentrated hydrochloric acid (10 ml) for 6 hours. The mixture was evaporated to dryness and the residue was dried by repeatedly adding and evaporating in vacuo a mixture of methylated industrial alcohol and toluene. The solid residue was recrystallized from pro-77,7233 pan-2-ol to give N-methyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 193-194 ° C) (formula I, n = 1; 1 ^, R2 = H; Rg = Me; R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R2 = Me; Rg = H).

5 Esimerkki 305 Example 30

Seos, joka sisälsi esimerkin 29 mukaan valmistettua 1-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyLj2propan-2-onia (15 g) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (4 ml) lisättiin tipoittaan formamidiin (12 ml) 160°C lämpötilassa. Lämpötila nos-10 tettiin arvoon 180°C ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin 10 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka hydrolysoitiin väkevöidyllä suolahapolla palautuskeittoa käyttäen. Laimen-15 nuksen jälkeen vedellä pestiin saatu vesiliuos eetterillä, lisättiin NaOH-vesiliuosta ja vesiliuosta uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi, josta tislaamalla saatiin 2-^1-(4-kloorifenyyli)syk-lobutyyli^-l-metyylietyyliamiinia (kp. 105-107°C/0,7 mmHg).A mixture of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propan-2-one prepared according to Example 29 (15 g) and 98% formic acid (4 ml) was added dropwise to formamide (12 ml) at 160 ° C. The temperature was raised to 180 ° C and this temperature was maintained for 10 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with dichloromethane. The extract was washed, dried and evaporated to give a yellow oil which was hydrolysed with concentrated hydrochloric acid using reflux. After dilution with water, the resulting aqueous solution was washed with ether, aqueous NaOH was added, and the aqueous solution was extracted with ether. The extracts were washed, dried and evaporated to a residue which distilled to give 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (b.p. 105-107 ° C / 0.7 mmHg).

20 Edellä esitettyä amiinia (2,65 g) liuotettiin propan- 2-oliin (15 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa ti-poittain, kunnes pH-arvo oli 2. Lisättiin eetteriä (110 ml) ja 2-/Γ-(4-kloorifenyyli)syklobutyylj^-l-metyylietyyliamii-nihydrokloridin värittömät kiteet otettiin talteen (sp. 184-25 185°C) . (Kaava I, n = 1; R·^, R2 = H; Rg, R^ = H; Rg, R^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me; Rg = H).The above amine (2.65 g) was dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid was added dropwise until the pH was 2. Ether (110 ml) and 2- / Γ- (4- colorless crystals of chlorophenyl) cyclobutyl-1-methylethylamine hydrochloride were collected (m.p. 184-255 ° C). (Formula I, n = 1; R 1, R 2 = H; R 8, R 2 = H; R 8, R 2 = H; R 5 = 4-Cl; R 8 = H; R 2 = Me; R 9 = H).

Esimerkki 31Example 31

Esimerkin 30 mukaan valmistettua 2-/1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli^-l-metyylietyyliamiinia (3,94 g), 1,4-di-30 bromibutaania (3,82 g), vedetöntä natriumkarbonaattia (4,4 g) ja ksyleeniä (30 ml) sekoitettiin keskenään ja keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi, joka tislattiin kahdesti (kp. 130-132°C/Q,5 mmHg). Tislaustuote liuotettiin propan-2-oliin 35 (5 ml) ja lisättiin eetteriä (70 ml) ja väkevöityä suolahap poa pH-arvoon 2. Liuos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös ki- 52 7 7 2 2 3 teytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-^2-^1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/^-l-metyyliJ etyyli-pyrrolidiinihydrokloridia (sp. 151-152°C) (kaava I, n = 1;2- [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (3.94 g), 1,4-di-bromobutane (3.82 g), anhydrous sodium carbonate (4.4 g) prepared according to Example 30 and xylene (30 mL) was mixed and refluxed for 16 hours. The mixture was cooled, filtered and evaporated to a residue which was distilled twice (b.p. 130-132 ° C / Q, 5 mmHg). The distillation product was dissolved in propan-2-ol 35 (5 ml) and ether (70 ml) and concentrated hydrochloric acid were added to pH 2. The solution was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give N- 2- {1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -N-methyl-ethyl-pyrrolidine hydrochloride (m.p. 151-152 ° C) (formula I, n = 1;

Rr R2 = H; Rg ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 5 pyrrolidiinirenkaan; Rg = 4-Cl; Rg = H; = Me; Rg = H) .Rr R2 = H; R 9 and R 6 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; Rg = 4-Cl; Rg = H; = Me; Rg = H).

Esimerkki 32Example 32

Esimerkissä 29 esitetyllä tavalla valmistettua 1-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyliyfcropan-2-onia (25 g) ja muurahaishappoa (98-prosenttista, 10 ml) lisättiin formamidiin 10 (22 ml) 160°C lämpötilassa. Lämpötila nostettiin 175°C:seen ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin vedellä ja haihdutettiin kumiksi, joka kiteytettiin petroolieetteristä (kp. 40-60°C), jolloin saatiin N-formyyli-2-^1-(4-kloorifenyy- \ 0 15 li)syklobutyyli/-l-metyylietyyliamiinia (sp. 71-73 C).1- [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl] cyclopan-2-one (25 g) and formic acid (98%, 10 mL) prepared as described in Example 29 were added to formamide 10 (22 mL) at 160 ° C. The temperature was raised to 175 ° C and this temperature was maintained for 16 hours. The mixture was cooled, extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and evaporated to a gum which was crystallized from petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to give N-formyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (m.p. 71-73 C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua N-formyyli-2-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-l-metyylietyyliamiinia (11,06 g) keitettiin palauttaen 6 tuntia seoksen kanssa, joka sisälsi väkevöityä suolahappoa (34 ml), vettä (34 ml) 20 ja dietyleeniglykolidimetyylieetteriä (40 ml). Seos jäähdytettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Emäksistä liuosta uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-l-25 metyylietyyliamiinia (kp. 119-121°C/0,8 mmHg). Amiini liuotettiin propan-2-oliin (15 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2. Lisättiin eetteriä ja 2-^T-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli^-l-metyylietyyliamiinihydrokloridin kiteet otettiin talteen (sp. 184-185°C) (kaava I, n = 1; R^, 30 R2 = H; R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me ja Rg = H).N-Formyl-2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -1-methylethylamine (11.06 g) prepared as described above was boiled under reflux for 6 hours with a mixture of concentrated hydrochloric acid (34 ml), water (34 ml) and diethylene glycol dimethyl ether (40 ml). The mixture was cooled, washed with ether and basified with aqueous sodium hydroxide solution. The basic solution was extracted with ether, washed with water, dried, evaporated and distilled to give 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 1-25 methylethylamine (b.p. 119-121 ° C / 0.8 mmHg). The amine was dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. Ether was added and crystals of 2- [N- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride were collected (m.p. 184-185 ° C). ) (formula I, n = 1; R 2, R 2 = H; R 3, R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 8 = H; R 2 = Me and R 8 = H).

Esimerkki 33Example 33

Esimerkissä 32 esitetyllä tavalla valmistettua 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^-l-metyylietyyliamiinia (1,8 g) sekoitettiin muurahaishapon (4,5 ml) kanssa. Lisättiin form-35 aldehydin 37-40-prosenttista vesiliuosta (6 ml) ja seosta kuumennettiin ensin 45-50°C lämpötilassa 30 minuuttia ja 77223 53 sitten keitettiin palauttaen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, uutettiin eetterillä, eetteriuute pestiin vedellä ja uutettiin sitten 5N suolahapolla. Hapan uute pestiin eetterillä, teh-5 tiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua johdettiin eetteriuutok-sen lävitse ja muodostui valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-2-^l-(4-kloorifenyy-10 li)syklobutyyli^-l-raetyylietyyliamiinihydrokloridia (sp. 108-110°C) (kaava I, n = 1; R1# R2 = H; R3, R4 = Me; Rg = 4-C1; Rg = H? R? = Me; Rg = H).2- [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (1.8 g) prepared as in Example 32 was mixed with formic acid (4.5 ml). A 37-40% aqueous solution of form-35 aldehyde (6 ml) was added and the mixture was first heated at 45-50 ° C for 30 minutes and then refluxed for 2 hours. The mixture was cooled, basified with aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ether, the ether extract washed with water and then extracted with 5N hydrochloric acid. The acidic extract was washed with ether, basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was passed through ether extraction to give a white solid. The solid was collected and recrystallized from ethyl acetate to give N, N-dimethyl-2- [1- (4-chlorophenyl-10-yl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 108-110 ° C) (Formula I, m.p. = 1; R1 # R2 = H; R3, R4 = Me; Rg = 4-Cl; Rg = H2R2 = Me; Rg = H).

Esimerkki 34Example 34

Natrium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridin 70-pro-15 senttistä liuosta tolueenissa (35 ml) (myydään kauppanimellä Red-al) lisättiin tipoittain esimerkissä 32 esitetyllä tavalla valmistetun N-formyyli-2-^ί-(4-kloorifenyyli)-syklo-butyyli^-l-metyylietyyliamiinin (5 g) liuokseen kuivassa eetterissä (110 ml) jäähdyttäen niin, että lämpötila pysyi 20 1Q°C alapuolella. Lämpötilan annettiin nousta noin 25°C:een ja seosta keitettiin sitten palauttaen 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin murskattujen jäiden ja väkevöidyn suolahapon seokseen. Saatu seos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä.A 70% to 15% solution of sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in toluene (35 ml) (sold under the tradename Red-ali) was added dropwise to the N-formyl-2H- (4-chlorophenyl) prepared as described in Example 32. -cyclobutyl-1-methylethylamine (5 g) in dry ether (110 ml) with cooling keeping the temperature below 20 ° C. The temperature was allowed to rise to about 25 ° C and the mixture was then refluxed for 2 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of crushed ice and concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture was washed with ether, basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether.

25 Eetteriuutos pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin neste, joka liuotettiin pet-roolieetteriin (kp. 40-60°C). Kloorivetykaasun annettiin kuplia liuoksen lävitse kiinteän aineen saostamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen propan-2-olista ja tällöin saatiin 30 N-metyyli-2-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-l-metyylietyy-liamiinihydrokloridia (kaava I, n = 1; R^, R2 = H; R^ = H; R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me ja Rg = H) (sp. 192-194°C).The ether extract was washed with brine, dried and evaporated to give a liquid which was dissolved in petroleum ether (b.p. 40-60 ° C). Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution to precipitate a solid which was recrystallized from propan-2-ol to give N-methyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (Formula I, n = 1). R 1 = R 2 = H; R 2 = H; R 4 = Me; R 5 = 4-Cl; R 8 = H; R 2 = Me and R 9 = H) (m.p. 192-194 ° C).

Esimerkki 35 35 2-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyylj/asetonitriilin (23 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin 2-/1-(4- 54 7 7 2 2 3 kloorifenyyli)syklobutyyli^asetonitriili esimerkissä 27, liuos eetterissä (80 ml) lisättiin magnesiumlastujen (3,53 g) ja etyylibromidin (10,8 ml) reaktiotuotteeseen kuivassa eetterissä (80 ml) sekoittaen kuumentaen vesi- 5 höyryhauteessa. Eetteri poistettiin ja korvattiin tolu-eenilla ja seosta keitettiin palauttaen tunti. Lisättiin vettä ja seos lisättiin jään ja väkevöidyn suolahapon seokseen. Seosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa tunti ja suodatettiin piimään lävitse, jota myydään kauppani- 10 mellä CELITE. Suodosta uutettiin dikloorimetaanilla ja uutos pestiin vedellä ja natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin l-{l-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyylj^butaani-2-onia (kp. 149-150°C/1,1 mmHg).Example 35 35 2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (23 g) prepared in the same manner as 2- [1- (4- 54 7 7 2 2 3 chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile in Example 27 , a solution in ether (80 ml) was added to the reaction product of magnesium turnings (3.53 g) and ethyl bromide (10.8 ml) in dry ether (80 ml) with stirring under heating in a steam bath. The ether was removed and replaced with toluene and the mixture was refluxed for one hour. Water was added and the mixture was added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. The mixture was heated on a steam bath for one hour and filtered through diatomaceous earth sold under the tradename CELITE. The filtrate was extracted with dichloromethane and the extract was washed with water and sodium bicarbonate solution and dried. The solvent was removed by evaporation and the residue was distilled to give 1- {1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butan-2-one (b.p. 149-150 ° C / 1.1 mmHg).

15 Edellä esitetty ketoni muutettiin esimerkissä 32 esi tetyllä tavalla 1- {_ £±- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyLi/-metyylij· propyyliamiinihydrokloridiksi (sp. 225-226°C) (kaava I, n = 1; Rl, R2, R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; R3 = 3-C1; R? = Et; Rg = H).The above ketone was converted to 1- (N - (- 3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl) methyl] propylamine hydrochloride (m.p. 225-226 ° C) as described in Example 32 (Formula I, n = 1; R 1, R 2 , R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; R3 = 3-Cl; R2 = Et; R8 = H).

20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin 2-^/1-(3,4- dikloorifenyyli)syklobutyyliy-l-metyylietyyliamiinihydro-kloridi (sp. 179°C) (esimerkki 35a, kaava I, n = 1; R^, R2, R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = 3-C1; R? = Me; RQ = H) .As described above, 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 179 ° C) was prepared (Example 35a, formula I, n = 1; R 1, R 2, R 3, R4 = H; R5 = 4-Cl; R8 = 3-Cl; R2 = Me; RQ = H).

Esimerkki 36 25 Esimerkissä 33 esitetyllä tavalla valmistettiin seu- raavat yhdisteet ja muutettiin ne esimerkissä 35 esitetyllä tavalla vastaaviksi Ν,Ν-dimetyyliyhdisteiksi: CH2CHR7NMe2.HCl 30 R5_Γ\ -I—, r6Example 36 The following compounds were prepared as described in Example 33 and converted to the corresponding Ν, Ν-dimethyl compounds as described in Example 35: CH2CHR7NMe2.HCl 30 R5_Γ \ -I—, r6

Esim. Lähtömateriaali Rg Ry Sp. ( C) 35 36(a) 35 Cl Cl Et 177-178° 36(t) 35(a) Cl Cl Me 204-205° 55 77223For example, the starting material Rg Ry Sp. (C) 35 36 (a) 35 Cl Cl Et 177-178 ° 36 (t) 35 (a) Cl Cl Me 204-205 ° 55 77223

Esimerkki 37Example 37

Samalla tavalla kuin esimerkissä 34 on esitetty, muutettiin esimerkin 32 mukaan valmistetut N-formyyli-ketonit saatuina esimerkin 35 mukaisesti vastaaviksi vas-5 taaviksi N-metyyliyhdisteiksi.In the same manner as in Example 34, the N-formyl ketones prepared according to Example 32 obtained according to Example 35 were converted to the corresponding corresponding N-methyl compounds.

CH2CHR7NHMe.HC1 '5J=^h 1Q ^ - R6CH2CHR7NHMe.HCl1J = ^ h 1Q ^ - R6

Esimerkki R5 Rg Ry Sp. (°C) 37(a) Cl H Et 170-172° 15 37 (b) Cl Cl Et 193-194°Example R5 Rg Ry Sp. (° C) 37 (a) Cl H Et 170-172 ° 37 (b) Cl Cl Et 193-194 °

Esimerkki 38Example 38

Seosta, joka sisälsi 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklo-butyyli^asetonitriiliä (10,1 g) valmistettuna esimerkissä 20 27 esitetyllä tavalla, kaliumhydroksidia (8,1 g) ja diety- leeniglykolia (92 ml), keitettiin palauttaen 3 1/2 tuntia. Seos kaadettiin jää/vesi-seokseen ja saatua liuosta pestiin kolme kertaa eetterillä ja lisättiin jään ja väkevöidyn suolahapon seokseen. Jäähdytettäessä erottui kiinteä tuote, 25 joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 62-68°C) aktiivihiiltä käyttäen. Uudelleenkiteytetty tuote oli 2-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli^etikkahappoa (sp. 83-84°C).A mixture of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (10.1 g) prepared as described in Example 20 27, potassium hydroxide (8.1 g) and diethylene glycol (92 ml) was boiled under reflux. 3 1/2 hours. The mixture was poured into ice / water and the resulting solution was washed three times with ether and added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. Upon cooling, a solid product separated which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 62-68 ° C) using activated carbon. The recrystallized product was 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -acetic acid (m.p. 83-84 ° C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua happoa (5 g) lisättiin tionyylikloridiin (20 ml) ja seosta keitettiin 30 palauttaen yksi tunti. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin ja jäännös kaadettiin piperidiinin (3,8 g) liuokseen eetterissä (20 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin vettä piperidiinihydrokloridin liuottamiseksi. Eet-terikerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin eetterillä.The acid prepared as above (5 g) was added to thionyl chloride (20 ml) and the mixture was refluxed for one hour. Excess thionyl chloride was removed and the residue was poured into a solution of piperidine (3.8 g) in ether (20 ml). The mixture was stirred for 30 minutes and then water was added to dissolve the piperidine hydrochloride. The ether layer was separated and the aqueous layer was washed with ether.

35 Yhdistetyt eetteriosuudet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi, joka puhdistettiin tislaa- 56 7 7 2 2 3 maila (kp. 168°C/1 mmHg) ja kiteyttämällä petroolieette-ristä (kp. 40-60°C) . Kiinteä tuote olj. N-2-/I-(4-kloori-fenyyli) syklobutyyli/^asetyylipiperidiiniä (sp. 66-67°C) .The combined ether portions were washed with water, dried and evaporated to a brown oil which was purified by distillation (b.p. 168 ° C / 1 mmHg) and crystallized from petroleum ether (b.p. 40-60 ° C). Solid product oil N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -acetylpiperidine (m.p. 66-67 ° C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun yhdisteen 5 (2,7 g) liuos eetterissä (20 ml) lisättiin tipoittain litiumalumiinihydridin (0,7 g) ja eetterin sekoitettuun seokseen typpiatmosfäärissä. Sekoittamista jatkettiin tunti huoneenlämpötilassa ja sitten kuumentamalla palautus-keittolämpötilaan kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen jäil-10 lä hajotettiin litiumalumiinihydridin ylimäärä lisäämällä vettä. Seos suodatettiin piimään (CELITE) lävitse. Suodok-sen vesipitoinen osuus pestiin osuudella eetteriä ja tämä osuus yhdistettiin niihin eetterimääriin, joita oli käytetty kiinteän jäännöksen pesuun. Yhdistetyt eetteriosuu-15 det pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin tislaamalla. Tuote oli N-2-/1-(4-kloorifenyy-li)syklobutyyli^etyylipiperidiiniä (kp. 152-156°C/1,5 mmHg) (kaava n = 1; R-^, R2 = H; R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat piperidiinirenkaan; R,- = 4-C1; Rg, R^ ja Rg =H). 20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yh disteet ja erotettiin hydrokloridisuoloinaan antamalla kuivan kloorivetykaasun kuplia emäksen liuoksen lävitse petroo-lieetterissä (kp. 62-68°C).A solution of compound 5 (2.7 g) prepared as described above in ether (20 ml) was added dropwise to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (0.7 g) and ether under a nitrogen atmosphere. Stirring was continued for one hour at room temperature and then by heating to reflux for two hours. After cooling with ice, the excess lithium aluminum hydride was decomposed by adding water. The mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE). The aqueous portion of the filtrate was washed with a portion of ether and this portion was combined with the amounts of ether used to wash the solid residue. The combined ether portions were washed with water, dried and evaporated. The residue was purified by distillation. The product was N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylpiperidine (b.p. 152-156 ° C / 1.5 mmHg) (formula n = 1; R 1, R 2 = H; R 2 and R 1 together with the nitrogen atom form a piperidine ring; R 1 - = 4-Cl; R 8, R 2 and R 8 = H). The following compounds were prepared as described above and separated as their hydrochloride salts by passing bubbles of dry hydrogen chloride gas through a solution of the base in petroleum ether (b.p. 62-68 ° C).

__k CH CH^NR.R, .HC1 ,ηΓ^Ι17 R6^ I-- ^ Esim._ Rg_Rg NR^R^ Sp. .(°C)__k CH CH ^ NR.R, .HCl, ηΓ ^ Ι17 R6 ^ I-- ^ Ex._ Rg_Rg NR ^ R ^ Sp. . (° C)

Me 38(a) Cl. H -Nj 167-169°Me 38 (a) Cl. H -Nj 167-169 °

Me 35 38(b) Cl H -iTVMe 281-283° w (haj.) 38(c) Cl H -φ 246-248° 77223 57Me 35 38 (b) Cl H -iTVMe 281-283 ° w (dec.) 38 (c) Cl H -φ 246-248 ° 77223 57

Esimerkki 39Example 39

Seosta, joka sisälsi natriumhydridiä (9 g), mineraaliöljyä (9 g) ja kuivaa dimetyyliformamidia (150 ml) sekoitettiin typen alla 0°C lämpötilassa. Liuos, joka si-5 sälsi p-tolueenisulfonyylimetyyli-isosyanidia, jota myydään kauppanimellä TosMIC, 24,6 g) dimetyyliformamidissa (50 ml) lisättiin 20 minuutin aikana. Sitten lisättiin absoluuttista alkoholia (18 g) seokseen 0°C lämpötilassa tunnin aikana. 1-asetyyli-l-(4-kloorifenyyli)syklobutaania 10 (24 g) valmistettuna samalla tavalla kuin 1-asetyyli-l- (3,4-dikloorifenyyli)-syklobutaani esimerkissä 1 liuotettuna dimetyyliformamidiin (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 16 tuntia, minä aikana lämpötila nousi huoneenlämpötilaan. Seos muuttui viskoosiksi ja lisättiin petroolieetteriä (kp.A mixture of sodium hydride (9 g), mineral oil (9 g) and dry dimethylformamide (150 ml) was stirred under nitrogen at 0 ° C. A solution of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide sold under the tradename TosMIC (24.6 g) in dimethylformamide (50 ml) was added over 20 minutes. Absolute alcohol (18 g) was then added to the mixture at 0 ° C over 1 hour. 1-Acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane 10 (24 g) prepared in the same manner as 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane dissolved in Example 1 in dimethylformamide (20 ml) was added and the mixture was stirred for 16 hours. , during which the temperature rose to room temperature. The mixture became viscous and petroleum ether (b.p.

15 80-100°C) (25 ml). Seos kaadettiin veteen ja pH säädet tiin arvoon 6 lisäämällä 5N suolahappoa. Saatua seosta uutettiin eetterillä ja eetteriuutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin osittain. Erottui kiinteä ruskea aine ja erotettiin se suodattamalla ja suodos haihdutettiin ja tis-20 laamalla otettiin talteen 2-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li^propionitriiliä (kp. 128-136°C/0,6 mmHg).80-100 ° C) (25 ml). The mixture was poured into water and the pH was adjusted to 6 by adding 5N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ether and the ether extract was washed with water, dried and partially evaporated. A brown solid separated and was filtered off and the filtrate was evaporated and 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propionitrile (b.p. 128-136 ° C / 0.6 mmHg) was recovered by distillation.

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun propionitriilin (3,5 g) liuos kuivassa eetterissä (20 ml) lisättiin tipoit-tain litiumalumiinihydridin (0,9 g) sekoitettuun seokseen 25 kuivassa eetterissä (20 ml) alueella 15-20°C olevassa lämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten palautuskeiton aikana edelleen 3 tuntia. Lisättiin 5N natriumhydroksidiliuosta (20 ml) ja vettä (50 ml) ja seos suodatettiin piimään (CELITE) lävitse. Suodatusväliaine 30 pestiin eetterillä ja pesunesteet yhdistettiin reaktioseok-sen eetterin kanssa. Yhdistettyjä uutoksia uutettiin 5N suolahapolla. Rajapinnalle muodostui kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Kiinteä aine oli 2-^1-(4-kloorifenyyli)-syklobu-35 tyyli?propyyliamiinihydrokloridia (sp. 210-230°C).A solution of the propionitrile (3.5 g) prepared as described above in dry ether (20 ml) was added dropwise to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (0.9 g) in dry ether (20 ml) at 15-20 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then during reflux for a further 3 hours. 5N Sodium hydroxide solution (20 ml) and water (50 ml) were added and the mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE). The filtration medium 30 was washed with ether and the washings were combined with the ether of the reaction mixture. The combined extracts were extracted with 5N hydrochloric acid. A solid formed on the interface which was collected by filtration, washed with acetone and dried. The solid was 2- {1- (4-chlorophenyl) -cyclobut-35-propylamine hydrochloride (m.p. 210-230 ° C).

77223 5877223 58

Edellä esitetyllä tavalla valmistettua hydroklo-ridisuolaa (1,0 g) liuotettiin veteen, lisättiin 5N nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja liuosta uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin öljyks, 5 jota keitettiin palauttaen 6 tuntia seoksen kanssa, joka sisälsi 1,4-dibromibutaania (0,82 g), vedetöntä natrium-karbonaattia (0,96 g) ja ksyleeniä (6,5 ml). Seos jäähdytettiin, suodatettiin piimään (CELITE) lävitse ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin propan-2-oliin (10 ml) 10 ja lisättiin väkevöityä suolahappoa (5 ml). Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Tuote oli N-2-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobu-tyyli/^propyylipyrrolidiinihydrokloridia (sp. 238-248°C) (kaava I, n = 1; R^ = Me; R2 = H; Rg ja R^ yhdessä typpi-15 atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat pyrro-lidiinirenkaan; Rg = 4-Cl; Rg, R^, Rg = H).The hydrochloride salt (1.0 g) prepared as described above was dissolved in water, 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the solution was extracted with ether. The ether extract was dried and evaporated to an oil which was refluxed for 6 hours with a mixture of 1,4-dibromobutane (0.82 g), anhydrous sodium carbonate (0.96 g) and xylene (6.5 ml). The mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth (CELITE) and evaporated to dryness. The residue was dissolved in propan-2-ol (10 mL) and concentrated hydrochloric acid (5 mL) was added. The mixture was evaporated to dryness and the residue was taken up, washed with ether and dried. The product was N-2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -propylpyrrolidine hydrochloride (m.p. 238-248 ° C) (formula I, n = 1; R 2 = Me; R 2 = H; R 8 and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring; Rg = 4-Cl; Rg, R1, Rg = H).

Esimerkki 40Example 40

Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistetun 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriilin (70 g) liuos 20 metyloidussa teollisuusalkoholissa (200 ml) sekoitettiin natriumhydroksidin (3,7 g) liuoksen kanssa vedessä (5 ml) ja lisättiin tipoittain 30-prosenttista vetyperoksidiliuosta. Seosta kuumennettiin 50°C lämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä sekoitettiin 10 % palladiumia sisältävän aktiivihiilen 25 (0,5 g) kanssa yksi tunti. Seos suodatettiin ja haihdutet tiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syk-lobutaanikarboksamidia.A solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (70 g) prepared as in Example 1 in methylated industrial alcohol (200 ml) was mixed with a solution of sodium hydroxide (3.7 g) in water (5 ml) and added dropwise over 30 minutes. % hydrogen peroxide solution. The mixture was heated at 50 ° C for one hour and then stirred with 10% palladium on carbon (0.5 g) for one hour. The mixture was filtered and evaporated to dryness to give 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxamide.

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu karboksamidi liuotettiin dioksaaniin (500 ml) ja lisättiin väkevöityä 30 suolahappoa (100 ml) ja sitten natriumnitriitin (35 g) liuos vedessä (80 ml) tipoittain. Seosta kuumennettiin 85-95°C lämpötilassa 16 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Seosta uutettiin eetterillä ja uutos uutettiin takaisin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Emäksistä uutetta pestiin eetterillä 35 ja se tehtiin happamaksi väkevöidyllä suolahapolla, jolloin 59 77223 saatiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarboksyy-lihappoa (sp. 12Q-121°C).The carboxamide prepared as described above was dissolved in dioxane (500 ml) and concentrated hydrochloric acid (100 ml) and then a solution of sodium nitrite (35 g) in water (80 ml) were added dropwise. The mixture was heated at 85-95 ° C for 16 hours and then poured into water. The mixture was extracted with ether and the extract was back-extracted with aqueous potassium carbonate solution. The basic extract was washed with ether 35 and acidified with concentrated hydrochloric acid to give 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (m.p. 120-121 ° C).

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu happo muutettiin esimerkin 27(a) mukaiseksi yhdisteeksi ja esimerkin 5 28(a) mukaiseksi yhdisteeksi esimerkissä 28 esitetyllä tavalla.The acid prepared as described above was converted to the compound of Example 27 (a) and the compound of Example 5 28 (a) as described in Example 28.

Esimerkki 41Example 41

Liuos, joka sisälsi 2-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butyyliy^-asetonitriiliä (23 g valmistettuna samalla tavalla 10 kuin esimerkissä 27 esitetty 2-/T- (4-kloorifenyyli)syklo-butyyli^asetonitriili) kuivassa eetterissä (50 ml), lisättiin etyylimagnesiumbromidin liuokseen valmistettuna lisäämällä etyylibromidia (15,83 g) tipoittain kuivassa eetterissä (80 ml) magnesiumlastujen (3,53 g) ja eetterin (80 ml) 15 sekoitettuun seokseen. Seosta keitettiin palauttaen 30 minuuttia ja sekoitettiin lämmittämättä 16 tuntia ja sitten palau-tuskeittäen edelleen 2 tuntia. Suodattamalla otettiin talteen 1-^1— (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli}'-2-butaani-imi-nyylimagnesiumbromidia ja otos kiinteästä aineesta (noin 1 g) 20 lisättiin natriumboorihydridin (3 g) liuokseen dietyleeni-glykolidimetyylieetterissä (30 ml). Seosta sekoitettiin 45°C lämpötilassa 90 minuuttia. Reaktioseosta uutettiin 5N suolahapolla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteri-25 uute kuivattiin ja kloorivetykaasua johdettiin uutteeseen 1- ^ /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli^metyylij propyyli-amiinihydrokloridin saostamiseksi (sp. 223-224°C) (kaava I, n = 1; R1, R2, R3 ja R4 = H; R5 = 4-Clj Rg = 3-C1; R? = Et;A solution of 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -acetonitrile (23 g prepared in the same manner as in Example 27 2- (N- (4-chlorophenyl) cyclobutyl) acetonitrile) in a dry in ether (50 ml) was added to a solution of ethyl magnesium bromide prepared by adding ethyl bromide (15.83 g) dropwise in dry ether (80 ml) to a stirred mixture of magnesium turnings (3.53 g) and ether (80 ml). The mixture was refluxed for 30 minutes and stirred without heating for 16 hours and then refluxed for a further 2 hours. 1- (1- (3,4-Dichlorophenyl) cyclobutyl} -2-butaniminylmagnesium bromide was collected by filtration and a sample of the solid (ca. 1 g) was added to a solution of sodium borohydride (3 g) in diethylene glycol dimethyl ether (30 ml). . The mixture was stirred at 45 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was extracted with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase was basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether-25 extract was dried and hydrogen chloride gas was introduced into the extract to precipitate 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl] propylamine hydrochloride (m.p. 223-224 ° C) (formula I, n = 1; R 1, R 2, R3 and R4 = H, R5 = 4-Clj, R8 = 3-Cl, R2 = Et;

Rg = H) .Rg = H).

30 Esimerkki 4230 Example 42

Muurahaishappoa (7 ml) lisättiin tipoittain pyrrolidii-nin (15 ml) alueella 135-140°C olevassa lämpötilassa. Lisättiin tipoittain esimerkin 35 mukaan valmistettua 1-/1-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyliy'butan-2-onia (3 g) ja 35 seosta kuumennettiin 140°C lämpötilassa yksi tunti. Lämpö- 77223 60 tila nostettiin arvoon 185-190°C 16 tunnin ajaksi. Reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin 5N suolahappoon. Liuos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja kloorivetykaasua joh-5 dettiin uutteeseen. Haihdutettaessa kuiviin saatiin kiinteä aine, jota trituroitiin kuivalla eetterillä ja kiteytettiin sitten uudestaan petroolieetterin ja propan-2-olin seoksesta ja tällöin saatiin N-l-£^i-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli^metyylij propyylipyrrolidonihydrokloridia 10 (sp. 157-160°C) (kaava I, N = 1; R^, R£ = H; Rg ja R^ muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiinirenkaan; R5 = 4-Cl; R6 = 3-Cl; R? = Et; Rg = H).Formic acid (7 ml) was added dropwise at a temperature in the range 135-140 ° C of pyrrolidine (15 ml). 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) cyclobutyl] butan-2-one (3 g) prepared according to Example 35 was added dropwise, and the mixture was heated at 140 ° C for one hour. The temperature of 77223 60 was raised to 185-190 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled and poured into 5N hydrochloric acid. The solution was washed with ether, basified and extracted with ether. The ether extract was dried and hydrogen chloride gas was bubbled into the extract. Evaporation to dryness gave a solid which was triturated with dry ether and then recrystallized from a mixture of petroleum ether and propan-2-ol to give N1- [N- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] methyl] propylpyrrolidone hydrochloride (m.p. 157). ° C) (formula I, N = 1; R 1, R 6 = H; R 8 and R 2 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; R 5 = 4-Cl; R 6 = 3-Cl; R 2 = Et; R 8 = H) .

Esimerkki 43Example 43

Esimerkissä 41 esitetyllä tavalla valmistettua 1-^T-15 (3,4-dikloorifenyyli) -syklobutyyliy^-2-butaani-iminyyli- magnesiumbromidia (25 g) kuumennettiin 90-95°C lämpötilassa kaksi tuntia väkevöidyn suolahapon (20 ml) ja veden (30 ml) seoksen kanssa. Reaktioseosta uutettiin eetterillä ja eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla saa-20 tiin 1-£L-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7butan-2-onia (kp. 122-124°C/0,1 mmHg).1- [T-15 (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -2-butaniminylmagnesium bromide (25 g) prepared as in Example 41 was heated at 90-95 ° C for two hours with concentrated hydrochloric acid (20 ml) and water. (30 ml) with the mixture. The reaction mixture was extracted with ether and the ether extract was dried and evaporated to dryness. Distillation gave 1- [N- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butan-2-one (b.p. 122-124 ° C / 0.1 mmHg).

Seosta, joka sisälsi edelläesitetyllä tavalla valmistettua 1-/1- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli}'butan-2-onia (4,3 g), hydroksyyliamiinisulfaattia (2,65 g), natrium-25 asetaattia (4,0 g), metyloitua teollisuusalkoholia (56 ml) ja vettä (23 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudestaan petrooli-eetteristä (kp. 80-100°C), jolloin saatiin 1-£L-(3,4-di-30 kloorifenyyli)syklobutyyli^butan-2-onioksiimia (sp. 106 -110°C).A mixture of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl} 'butan-2-one (4.3 g) prepared as described above, hydroxylamine sulfate (2.65 g), sodium acetate (4.0 g g), methylated industrial alcohol (56 ml) and water (23 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. The ether extract was washed with water, dried and evaporated to a solid which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 80-100 ° C) to give 1- [N- (3,4-di-30-chlorophenyl) cyclobutyl] butan-2-one oxime (mp 106-110 ° C).

Trifluorietikkahapon (2,33 ml) liuos tetrahydrofuraa-nissa (5 ml) lisättiin natriumboorihydridin (1,13 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (30 ml) 5 minuu-35 tin kuluessa. Edellä esitetyllä tavalla valmistetun oksii-min (1,6 g) liuos tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin 61 77223 tipoittain ja seosta keitettiin palauttaen 6 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä (25 ml) ja sitten 5N nat-riumhydroksidin vesiliuosta (25 ml). Seosta uutettiin eetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutet-5 tiin ja saatu jäännös liuotettiin petroolieetteriin (25 ml). Kuivaa kloorivetykaasua johdettiin eetteriliuoksen lävitse, jolloin saatiin 1- ££l- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyliy*-metyylij^ propyyliamiinihydrokloridia (sp. 222-224°C) .A solution of trifluoroacetic acid (2.33 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) was added to a stirred suspension of sodium borohydride (1.13 g) in tetrahydrofuran (30 ml) over 5 minutes. A solution of the oxime (1.6 g) prepared as described above in tetrahydrofuran (25 ml) was added dropwise and the mixture was refluxed for 6 hours. The mixture was cooled and water (25 ml) was added followed by 5N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml). The mixture was extracted with ether and the extract was washed with water, dried and evaporated and the residue obtained was dissolved in petroleum ether (25 ml). Dry hydrogen chloride gas was bubbled through an ether solution to give 1 - (£ 3 - 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl) -methyl} propylamine hydrochloride (m.p. 222-224 ° C).

(Kaava I, n = 1; 1^, 1^, Rg = Hj R5 = 4-C1; Rg = 3-C1; R? = 10 Et ja Rg = H).(Formula I, n = 1; 1 ^, 1 ^, Rg = Hj R5 = 4-Cl; Rg = 3-Cl; R? = 10 Et and Rg = H).

Esimerkki 44Example 44

Liuosta, joka sisälsi esimerkin 43 mukaan valmistettua 1-^1- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyliyrbutan-2-onia (5,0 g) ja metoksiamiinihydrokloridia (1,63 g) pyridiinin 15 (60 ml) ja etanolin (60 ml) seoksessa, keitettiin palaut taen 72 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin veden ja eetterin seosta. Eetterikerros-ta pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-^1-(3,4-dikloori-20 fenyyli)syklobutyyli7butan-2-onioksiimin O-metyylieetteriä. Edellä esitetyllä tavalla valmistettu oksiimi (15 g) pelkistettiin sitten esimerkin 43 mukaiseksi tuotteeksi käyttäen natriumboorihydridiä (0,95 g) esimerkissä 43 esitetyllä tavalla.A solution of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butan-2-one (5.0 g) and methoxyamine hydrochloride (1.63 g) prepared according to Example 43 in pyridine (60 ml) and ethanol (60 ml) was prepared. ) in the mixture, refluxed for 72 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and a mixture of water and ether was added to the residue. The ether layer was washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to give 1- [1- (3,4-dichloro-phenyl) -cyclobutyl] -butan-2-one oxime O-methyl ether. The oxime (15 g) prepared as described above was then reduced to the product of Example 43 using sodium borohydride (0.95 g) as described in Example 43.

25 Esimerkki 4525 Example 45

Natriumsyaaniboorihydridiä (0,4 g) lisättiin 1-^T-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli^butan-2-onin (2,45 g) liuokseen valmistettuna esimerkin 42 mukaisesti ja sitten ammoniumasetaattia (7 g) metanolissa (28 ml) ja seosta se-30 koitettiin huoneen lämpötilassa neljä vuorokautta. Lisättiin jäähdyttäen tipoittain vettä (25 ml). Vesipitoista seosta uutettiin eetterillä ja eetterikerros pestiin vedellä ja 5N suolahapolla (50 ml) . Esimerkin 4 3 mukainen yhdiste saostui valkoisena kiinteänä aineena.Sodium cyanoborohydride (0.4 g) was added to a solution of 1- (N- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl) butan-2-one (2.45 g) prepared according to Example 42 and then ammonium acetate (7 g) in methanol (28 ml). ) and the mixture se-30 was stirred at room temperature for four days. Water (25 ml) was added dropwise with cooling. The aqueous mixture was extracted with ether and the ether layer was washed with water and 5N hydrochloric acid (50 ml). The compound of Example 4 3 precipitated as a white solid.

35 Esimerkki 4635 Example 46

Esimerkin 38 mukaan valmistettua 2-^1-(4-kloorifenyy- 62 7 7223 li)syklobutyyli7etikkahappoa (1,5 g) keitettiin palauttaen tionyylikloridin kanssa. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin tyhjiössä ja jäännös lisättiin tipoittain syklopropyy-liamiinin (0,94 g) liuokseen eetterissä (10 ml) ja seosta 5 sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin vettä ja vesifaasia uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li7-N-syklopropyyliasetamidia.2- [1- (4-Chlorophenyl-62,77223) cyclobutyl] acetic acid (1.5 g) prepared according to Example 38 was boiled under reflux with thionyl chloride. Excess thionyl chloride was removed in vacuo and the residue was added dropwise to a solution of cyclopropylamine (0.94 g) in ether (10 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added and the aqueous phase was extracted with ether. The ether extract was dried and the ether was removed to give 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -N-cyclopropylacetamide.

Edellä esitetyllä tavalla valmistetun amidin (1,45 g) 10 liuos eetterissä (15 ml) lisättiin tipoittain litiumalumii-nihydridin (0,42 g) sekoitettuun suspensioon eetterissä (7,5 ml) typen alla. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä keitettiin palauttaen edelleen kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä 15 (0,45 ml) sitten natriumhydroksidin 15-prosenttista vesi- liuosta (0,45 ml) ja vettä (1,35 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta ravisteltiin 5N suolahapon kanssa ja ve-sikerrokseen muodostui kiinteää ainetta. Kiinteä aine oli 20 N-syklopropyyli-2-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyylijetyyli-amiinihydrokloridia (sp. 166 - 170 °C).A solution of the amide (1.45 g) prepared as described above in ether (15 ml) was added dropwise to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (0.42 g) in ether (7.5 ml) under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for one hour and then boiled under reflux for a further two hours. After cooling, water (0.45 ml) was added, then 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.45 ml) and water (1.35 ml) were added, and the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was filtered and extracted with ether. The ether extract was shaken with 5N hydrochloric acid and a solid formed in the aqueous layer. The solid was N-cyclopropyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 166-170 ° C).

Seosta, joka sisälsi edelläesitetyllä tavalla valmistettua hydrokloridisuolaa (0,41 g), natriumformaattia (0,1 g) 98-prosenttista muurahaishappoa (1 ml) ja formalde-25 hydin 37 - 40-prosenttista vesiliuosta (0,5 ml) kuumennettiin 85 - 90 °C lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja suodatettiin. Kloorivetykaasua johdettiin suodoksen lävitse, joka sitten lämmitettiin, jolloin saatiin 30 kiinteää ainetta, joka oli N-syklopropyyli-N-metyyli-2-Zl-(4-kloorifenyyli)syklobutyyljjetyyliamiinihydrokloridia (sp. 149 - 153 °C). (Kaava I, n = 1; R^ ja R2 = H; Rg = syklo-propyyli; R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg, R? ja Rg = H).A mixture of the hydrochloride salt prepared as described above (0.41 g), sodium formate (0.1 g), 98% formic acid (1 ml) and a 37-40% aqueous solution of formaldehyde (0.5 ml) was heated to 85- At 90 ° C for 18 hours. The reaction mixture was cooled and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and filtered. Hydrogen chloride gas was passed through the filtrate, which was then heated to give 30 solids which were N-cyclopropyl-N-methyl-2-Z1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 149-153 ° C). (Formula I, n = 1; R 1 and R 2 = H; R 8 = cyclopropyl; R 4 = Me; R 5 = 4-Cl; R 9, R 7 and R 8 = H).

Esimerkki 47 35 1,3 M sek-butyylilitiumin liuos sykloheksaanissa (34 ml) lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä petroli-eetteriin (kp. 80 - 100 °C; 100 ml) -65...-60 °C:ssa. Seos 63 77223 jäähdytettiin lämpötilaan -70 °C ja siihen lisättiin kahdessa minuutissa syklopropyylimetyylijodidin (7,5 g) liuos kuivassa eetterissä (10 ml) pitämällä samalla lämpötila alueella -70...-65 C ja saatua seosta sekoitettiin vielä kaksi 5 minuuttia tässä lämpötilassa. 1-(4-kloorifenyyli)-1-syklo-butaanikarbonyylikloridin (5 g) liuos eetterissä (10 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -70 °C ja lisättiin tipoittain seokseen kahdessa minuutissa pitämällä samalla lämpötila alueella -70...-60 °C. Lämpötila pidettiin tällä alueella 10 kaksi tuntia ja sen jälkeen lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan tunnin kuluessa. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan -60 °C ja lisättiin vettä (30 ml). Kun seos oli saavuttanut ympäristön lämpötilan, se uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin, kuivattiin ja liuotin 15 poistettiin öljyn saamiseksi, joka tislattiin. Fraktiot, jotka tislautuivat 160 - 180 °C:ssa 0,15 mmHg:ssa ja 200 -220 °C:ssa 0,15 mmHgissa, kerättiin ja yhdistettiin. Yhdistetyt tisleet puhdistettiin preparatiivisella kaasu-neste-kromatografilla fraktion saamiseksi, joka sisälsi 47 % 1-20 (4-kloorifenyyli)syklobutyylisyklopropyylimetyyliketonia ja joka ei sisältänyt allyylisiä protoneita protonin magneettiseen resonanssiin perustuvan tutkimuksen perusteella. Seos, jossa oli tätä raakaa ketonia (0,47 g) ja ammonium-asetaattia (1,8 g) metanolissa (10 ml), sekoitettiin ja sii-25 hen lisättiin natriumsyaaniboorihydridiä (0,1 g), minkä jälkeen seosta sekoitettiin 10 päivää. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C. Seokseen lisättiin vettä (5 ml) ja vesipitoinen seos tehtiin ensin happamaksi ja sitten emäksisek-30 si ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin eetteriin (10 ml). Lisättiin maleiinihapon (0,2 g) liuos eetterissä (20 ml) kiinteän aineen saamiseksi, joka sekoitettiin etyyliasetaattiin (10 ml), otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 1-£1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-2-syklopropyylietyyli- amiinimaleaattia (sp. 143 - 145 °C) ^fcaava I: n on 0, on syklopropyylimetyyli, R2> ja R^ ovat vetyjä, on 4-C1 ja Rg on vety/.Example 47 A solution of 1.3 M sec-butyllithium in cyclohexane (34 ml) was added dropwise under an argon atmosphere to petroleum ether (b.p. 80-100 ° C; 100 ml) at -65-60 ° C. Mixture 63 77223 was cooled to -70 ° C and a solution of cyclopropylmethyl iodide (7.5 g) in dry ether (10 ml) was added over two minutes while maintaining the temperature at -70 to -65 ° C and the resulting mixture was stirred for a further 5 minutes at this temperature. . A solution of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonyl chloride (5 g) in ether (10 ml) was cooled to -70 ° C and added dropwise to the mixture over two minutes while maintaining the temperature in the range of -70 to -60 ° C. The temperature was maintained in this range for 10 hours and then allowed to rise to ambient temperature within one hour. The reaction mixture was cooled to -60 ° C and water (30 mL) was added. When the mixture reached ambient temperature, it was extracted with ether. The ether extracts were washed, dried and the solvent removed to give an oil which was distilled. Fractions distilling at 160-180 ° C at 0.15 mmHg and 200-220 ° C at 0.15 mmHg were collected and pooled. The combined distillates were purified by preparative gas-liquid chromatography to obtain a fraction containing 47% of 1-20 (4-chlorophenyl) cyclobutylcyclopropylmethyl ketone and no allylic protons based on proton magnetic resonance analysis. A mixture of this crude ketone (0.47 g) and ammonium acetate (1.8 g) in methanol (10 ml) was stirred and sodium cyanoborohydride (0.1 g) was added thereto, followed by stirring for 10 days. . The mixture was heated to reflux for 2 hours and then cooled to 0 ° C. Water (5 ml) was added to the mixture, and the aqueous mixture was first acidified and then basified and extracted with ether. The ether extract was evaporated to give an oil which was dissolved in ether (10 ml). A solution of maleic acid (0.2 g) in ether (20 ml) was added to give a solid which was stirred in ethyl acetate (10 ml), collected and dried to give 35 1 - [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-cyclopropylethyl amine maleate (m.p. 143-145 ° C) is of 0, is cyclopropylmethyl, R 2 and R 2 are hydrogen, is 4-Cl and R 8 is hydrogen.

Claims (9)

77223 6477223 64 1. Menetelmä uusien, depression hoidossa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 -Λ ?R1R2 (CR7R8)nNR3R4A process for the preparation of novel compounds useful in the treatment of depression of formula I 5 -Λ? R1R2 (CR7R8) nNR3R4 10 R6 jossa n on 0 tai 1; jolloin kun n on 0, on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia si- 15 sältävä sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliryhmä sisältää 3-6 hiiliatomia ja alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava II 20 -GC R9 25 jossa Rg ja R^O' jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää; ja kun n on 1, R^ on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä;R6 wherein n is 0 or 1; wherein when n is 0, it is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms and the alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms an alkenyl group or a group of formula II -GC R9 wherein R8 and R10 'which are the same or different represent hydrogen, halogen or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms; and when n is 1, R 1 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; 30 R2 on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R^ ja R^, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai formyyliryhmää, tai R^ ja R^ 35 muodostavat yhdessä typpiatomien kanssa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä substituoidun he-terosyklisen ryhmän, joka ryhmä on pyrrolidinyyli-, piperi- 77223 65 dinyyli-, tetrahydropyridyyli- tai piperatsinyyliryhmä; R5 ja jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat ve tyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkok-5 siryhmää tai fenyyliä tai Rj. ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, tai toisen bentseenirenkaan substituentit muodostavat yhdessä niiden kahden 10 hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, kolmannen bentseenirenkaan; ja R? ja Rg, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamisek- 15 si, tunnettu siitä, että A) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, R^ on vety ja R^, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, valmistetaan saattamalla ketonit, joilla on kaava V R6 25 ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, R^ on vety ja Rj, R£, R5, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, valmistetaan saattamalla ketonit tai aldehydit, joilla on kaava VIR2 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R 1 and R 2, which are the same or different, represent hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or a formyl group, or R 1 and R 3 together with nitrogen atoms optionally form 1 to 4 carbon atoms a heterocyclic group substituted with an alkyl group which is a pyrrolidinyl, piperidin-7722365 dinyl, tetrahydropyridyl or piperazinyl group; R 5 and which are the same or different, represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or phenyl, or R 1. and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring optionally substituted with one or more halogen groups, or the substituents of the second benzene ring together with the two carbon atoms to which they are attached form a third benzene ring; and R? and R 9, which are the same or different, represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and for the preparation of their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that A) compounds of the formula I in which n is 0, R 4 is hydrogen and R 1, R 8 and R 8 are as defined in formula I, are prepared by reacting ketones of formula V R 6 and compounds of formula I wherein n is 1, R 1 is hydrogen and R 1, R 6, R 5, R 8 and R 8 are as defined as in formula I is prepared by reacting ketones or aldehydes of formula VI 30 CRjRjCOR, R6 35 reagoimaan a) formamidin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on vety ja R^ on CHO, 66 7 72 2 3 b) kaavan HCONHR^ mukaisten formamidien, joissa R^ on alkyyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, 5 c) kaavan R^Nl·^ mukaisten amiinien, joissa R3 on alk yyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, d) ammoniumsuolan ja pelkistimen kanssa kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät vetyä, tai e) amiinin kanssa, jolla on kaava R^NHR^, jossa R^ ja/tai R^ merkitsee vetyä, alkyyliä tai sykloalkyyliä tai R^ ja R^ muodostavat heterosyklisen ryhmän yhdessä sen typ-15 piatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet joko i) katalyyttisellä hydrauksella tai ii) muurahaishapon läsnäollessa, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, B) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkis-20 tämällä yhdisteet, joilla on kaava VII o joissa a) Z on kaavan -CR3=NOH mukainen ryhmä tai sen esteri tai eetteri, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 30 joissa n on 0 ja R^, R^ ja R^ ovat vetyjä; b) Z on kaavan -CR^=NY mukainen ryhmä, jossa Y on metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R2, R^ ja R^ ovat vety- 35 jä; 67 77223 c) Z on kaavan -CR^I^CN mukainen ryhmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^, R4, Ry ja Rg ovat vetyjä; d) Z on kaavan -CRj^CR^NOH mukainen ryhmä tai sen 5 esteri tai eetteri kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^, R^ ja Rg ovat vetyjä; e) Z on kaavan -CR-j^CR-^NY mukainen ryhmä, jossa Y on metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdis- 10 teiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^r R^ ja Rg ovat vetyjä; tai f) Z on kaavan -CR^R2CONRgR^ mukainen ryhmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^ sekä Rg ovat vetyjä, 15 jotka pelkistykset suoritetaan käyttämällä pelkistintä, kuten natriumboorihydridiä, natriumsyaaniboorihydridiä, liti-umalumiinihydridiä tai boraanidimetyylisulfidikompleksia, C) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla organometallinen reagenssi, joka on kaavan R^MgBr mu- 20 kainen Grignardin reagenssi tai kaavan R^Li mukainen organo-litiumyhdiste, reagoimaan imiinin kanssa, jolla on kaava VIII Rc. --. CH=NR0 25 R6 _ ja hydrolysoimalla saatu tuote kaavan I mukaisten yhdistei- 30 den saamiseksi, joissa n on 0 ja R^ on vety, D) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan X Rc _ CR.. RoC0NHo R6 77223 68 mukaisen amidin dekarboksyloivalla toisiintumisella amiinien saamiseksi, joissa n on 0 ja ja ovat vetyjä, ja menetelmien A - D jälkeen suoritetaan (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, 5 mahdollinen hydrolysoiminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on vety, tai (ii) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, mahdollinen pelkistäminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on metyyli, ja/tai 10 (iii) saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden, jois sa R^ ja/tai R^ on vety, mahdollinen muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja/tai R^ on muu kuin vety.CR1RjCOR, R635 to react with a) formamide and formic acid to give compounds of formula I wherein R1 is hydrogen and R1 is CHO, b) formamides of formula HCONHR4 wherein R1 is alkyl or cycloalkyl, and with formic acid to give compounds of formula I wherein R 1 is CHO and R 2 is as defined above, c) with amines of formula R 1 N 1 · 4 wherein R 3 is alkyl or cycloalkyl and with formic acid to give compounds of formula I wherein R 1 is CHO and R 2 is as defined above, d) with an ammonium salt and a reducing agent to give compounds of formula I wherein R 1 and R 2 are hydrogen, or e) with an amine of formula R 1 NHR wherein R 1 and / or R 2 represent hydrogen, alkyl or cycloalkyl or R 1 and R 2 form a heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached either by i) catalytic hydrogenation or ii) in the presence of formic acid, of formula I according to combine to obtain compounds in which R 1 and R 2 are as defined above, B) the compounds of the formula I are prepared by reducing the compounds of the formula VII in which a) Z is a group of the formula -CR 3 = NOH or an ester or ether thereof, to give compounds of formula I wherein n is 0 and R 1, R 2 and R 2 are hydrogen; b) Z is a group of the formula -CR 2 = NY, wherein Y is a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent such as MgBr or Li to give compounds of formula I wherein n is 0 and R 2, R 1 and R 2 are hydrogen. 35 ice; 67 77223 c) Z is a group of the formula -CR 2 I 2 CN to give compounds of formula I wherein n is 1 and R 1, R 4, Ry and R 8 are hydrogen; d) Z is a group of the formula -CR 2, CR 2 NOH or an ester or ether thereof to give compounds of formula I wherein n is 1 and R 1, R 2 and R 8 are hydrogen; e) Z is a group of the formula -CR-j-CR-^ NY, wherein Y is a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent such as MgBr or Li to give compounds of formula I wherein n is 1 and R R 1 and R 8 are hydrogen; or f) Z is a group of formula -CR 2 R 2 CONR 8 R 2 to give compounds of formula I wherein n is 1 and R 1 and R 8 are hydrogen, which reductions are carried out using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, borane dimethyl or borane dimethyl ) Compounds of formula I are prepared by reacting an organometallic reagent which is a Grignard reagent of formula R 1 MgBr or an organolithium compound of formula R 1 Li with an imine of formula VIII Rc. -. CH = NR0 25 R6 - and the product obtained by hydrolysis to give compounds of formula I in which n is 0 and R1 is hydrogen, D) compounds of formula I are prepared by decarboxylating an amide of formula X Rc - CR .. RoCO0Ho R6 77223 68 by rearrangement to give amines in which n is 0 and and are hydrogen, and after methods A to D, (i) optionally hydrolysing compounds of formula I wherein R 1 is CHO to give compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen is performed, or (ii) optional reduction of compounds of formula I wherein R 1 is CHO to give compounds of formula I wherein R 1 is methyl and / or (iii) obtaining compounds of formula I wherein R 1 and / or R 2 is CHO. is hydrogen, optionally converted to compounds of formula I in which R 1 and / or R 2 are other than hydrogen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -15 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava III' ---- CR. R0NR0R . /T\ 1234 R,-(' Λ-- III' 20 5 \ / R6 jossa R^ on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-4 hiiliato-25 mia sisältävä alkyyliryhmä, R2 on vety, R^ on vety, metyyli tai etyyli, R4 on vety tai metyyli ja Rg ja Rg, jotka ovat samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia, jodia, trifluorimetyyliä, metyyliä, metoksia tai fenyyliä tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliato-30 mien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseeni-renkaan, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla.Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula III '---- CR is prepared. R0NR0R. / T \ 1234 R, - ('Λ-- III' 20 5 \ / R6 wherein R1 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 is hydrogen, R1 is hydrogen, methyl or ethyl, R 4 is hydrogen or methyl and R 9 and R 8, which are the same or different, represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or R 9 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached associated, a second benzene ring optionally substituted with chlorine. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa on isobutyyli, R^ on vety tai metyyli, R^ on vety tai metyyli,Process according to Claim 2, characterized in that a compound is prepared in which isobutyl, R 1 is hydrogen or methyl, R 1 is hydrogen or methyl, 35 Rg on kloori ja Rg on vety. 69 Patentkrav 7722335 Rg is chlorine and Rg is hydrogen. 69 Patent Krav 77223 1. Förfarande för framställning av nya, vid tera-pin av depression användbara föreningar med formeln I 5 R5 ^ i:R1R2 (CR7R8) nNR3R4 10 väri n är 0 eller 1; varvid di n är 0, är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kol-atomer, en cykloalkylalkylgrupp, väri cykloalkylgruppen 15 innehciller 3-6 kolatomer och alkylgruppen innehäller 1-3 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-6 kolatomer eller en grupp med formeln II oC väri Rg och R^g, vilka är lika eller olika, betecknar vä-25 te, halogen eller en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer; och di n är 1, R^ är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer ; R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; R^ och R^, vilka är lika eller olika, betecknar väte, en 30 rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, eller en formyl-grupp, eller R^ och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en eventuellt med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer subs-tituerad heterocyklisk grupp, som är en pyrrolidinyl-, 35 piperidinyl-, tetrahydropyridinyl- eller piperazinylgrupp; R5 och Rg, vilka är lika eller olika, betecknar väte, halogen, trifluormetyl, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer eller fenyl, eller R^ och Rg tillsammans med de kolatomerna, vid vilka de är 70 77223 bundna, bildar en andra bensenring, vilken eventuellt substituerats med en eller flera halogengrupper, eller substituenterna pä den andra bensenringen bildar tillsam-mans med de tvä kolatomerna, vid vilka de är bundna, en 5 tredje bensenring; och Rj och Rg, vilka är lika eller olika, betecknar väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; och farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n -netecknat därav, att man 10 A) framställer föreningar med formeln I, väri n är 0, Rg är väte och Rg, Rg och Rg betecknar samma som i formeln I, genom omsättande ketoner med formeln V d ,_k COR R6 och föreningar med formeln I, väri n är 1, R^ är väte 20 och Rg , R2, Rg, Rg och Rg betecknar samma som i formeln I, genom omsättande av ketoner eller aldehyder med formeln VI cr,r_cor7 0 a) med formamid och myrsyra, för erhällande av 30 föreningar med formeln I, väri Rg är väte och R4 är CHO, b) med formamider med formeln HCONHRg, väri Rg är alkyl eller cykloalkyl, och med myrsyra, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R^ är CHO och Rg betecknar samma som ovan, 35 c) med aminer med formeln RgNH2, väri Rg är alkyl eller cykloalkyl, och med myrsyra, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R^ är CHO och Rg betecknar samma som ovan, 71 77223 d) med ett airanoniumsalt och ett reduktionsmedel, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R3 och R^ betecknar väte, eller e) med en amin med formeln R^NHR^, vari R^ och/ 5 eller R4 betecknar väte, alkyl eller cykloalkyl eller R3 och R^ tillsammans med den kväveatomen vid vilka de är bundna, bildar en heterocyklisk grupp, antingen i) genom en katalytisk hydrolysering eller ii) i närvaro av myr-syra, för erhällande av föreningar med formeln I, vari R3 10 och betecknar samma som ovan, B) framställer föreningar med formeln I genom re-ducerande av föreningar med formeln VII Z 15 5 _, VII R6 ^=/ L vari a) Z är en grupp med formeln -CR^=NOH eller en es-20 ter eller eter därav, för erhällande av föreningar med formeln I, vari n är 0 och R2, R3 och R^ är väte; b) Z är en grupp med formeln -CR^=NY, vari Y är en metallihaltig del, vilken deriverats frän en organometall-reagens, som MgBr eller Li, för erhällande av föreningar 25 med formeln I, vari n är 0 och R2, R3 och R^ är väte; c) Z är en grupp med formeln -CR^R2CN, för erhällande av föreningar med formeln I, vari n är 1 och R3, R^, Ry och Rg är väte; d) Z är en grupp med formeln -CR3R2CRy=NOH eller 30 en ester eller eter därav, för erhällande av föreningar med formeln I, vari n är 1 och Rg, R^ och Rg är väte; e) Z är en grupp med formeln -CR^R2CRy=NY, vari Y är en metallhaltig del, vilken deriverats frän en organo-metallreagens som MgBr eller Li, för erhällande av för- 35 eningar med formeln I, vari n är 1 och R3, R^ och Rg är väte; eller 72 7 7 2 2 3 f) Z är en grupp med formeln -CR^I^CONR^R^> för erhällande av föreningar med formeln I, väri n är 1 och R7 och Rg är väte, vilka reduceringar utförs genom användande av ett reduk-5 tionsmedel, som natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkomplex, C) framställer föreningar med formeln I genom om-sättande av en organometallreagens, som är en Grignard-reagens med formeln R^MgBr eller en organolitiumförening 10 med formeln R^Li, med ett imin med formeln VIII _ CH=NR.j 5^Λ V \-- VIII r 15 och genom hydrolyserande av den erhällna produkten, för erhällande av föreningar med formeln I, väri n är 0 och R^ är väte, D) framställer föreningar med formeln I, genom dekarboxilativt omgrupperande av en amid med formeln X 20 D CRtR^CONH» W] R6 25 för erhällande av aminer, väri n är 0 och R^ och R^ är väte, och utför efter förfarandena A - D i) en eventuell hydrolysering av föreningar med formenl I, väri R4 är CHO, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R^ är väte, eller 30 ii.) en eventuell reducering av föreningar med formeln I, väri R4 är CHO, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R4 är metyl, och/eller iii) en eventuell överföring av de erhällna för-eningarna med formeln I, väri R^ och/eller R4 är väte, 35 tili föreningar med formeln I, väri R^ och/eller R4 är annan än väte.A process for the preparation of a compound having a depression according to the formula I or R 5 R 2: R 1 R 2 (CR 7 R 8) n NR 3 R 4 10 color n is 0 or 1; varvid di n är 0, är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 cholatomer, en cycloalkylgroup med 3-7 kol-atomer, en cycloalkylalkylgryg, color cycloalkylgroup 15 innehciller 3-6 kolatomer och alkylgroupen innehiller 1-1 2-6 cholaters or groups of formula II oC color Rg and R 2g, a single ring or an oil, a hydrogen group of 25, halogen or an alkoxy group of 1-3 cholaters; and is 1, R 1 is an alkyl group having 1-3 cholatomers; R 2 is selected from the group consisting of 1-3 colatomers; R ^ och R ^, vilka är lika eller olika, betecknar väte, en 30 rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 cholatomer, en cycloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, eller en formyl-grupp, eller R ^ och R4 tillsammans med kväveatomen bildar optionally with an alkyl group having 1-4 cholatomic substituents, heterocyclic groups, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyridinyl and piperazinyl; R5 and R8, a single ring or an alkyl group, halogen, trifluoromethyl, an alkyl group having 1-3 cholatomers, an alkoxy group having 1-3 cholatomers or a phenyl group, or R1 and R8 are a same group as the cholatomic moiety, 70 77223 bundna, bildar en andra bensenring, vilken eventuellt substituerats med en eller flera halogengrupper, eller substituenterna head and andra bensenringen bildar tillsam-Mans med de tvä colatomerna, vid vilka de är bundna, en 5 tredje bensenring; and Rj and Rg, vilka är lika or olika, betecknar väte eller en alkylgupp med 1-3 kolatomer; and the pharmaceutical composition of the formulation of the formulation of the formulation, Fig. 10 A) the formulation of the formulation I, the color is 0, the amount of the formulation of formulation I, the formulation of the formulation ketone or the formulation V d, _k COR R6 and derivatives of formula I, color n is 1, R ^ is a value of 20 and Rg, R2, Rg, Rg and Rg are the same as in formula I, the genome being a ketone or an aldehyde of formula VI cr, r_cor7 0 a) with formamide and myrrh, for a mixture of 30 with formula I, color Rg with the formula and R4 with CHO, b) with formamide with formula HCONHRg, color Rg with alkyl or cycloalkyl, with myrrh for hydrogen with formula I, color R ^ är CHO and Rg betecknar samma som ovan, 35 c) with an amine with formula RgNH2, color Rg är alkyl or cycloalkyl, och med myrsyra, förhalhur av föreningar med formuleln I, color R ^ är CHO och Rg betecknar samma som ovan, 71 77223 (d) in the case of airanoniumsalt and to reduction agents, for the purpose of ngar med formula I, color R3 and R ^ betecknar väte, eller e) med en Amin med formuleln R ^ NHR ^, vari R ^ och / 5 ell4 R4 betecknar väte, alkyl or cycloalkyl or R3 and R ^ tillsammans med den kväveatomen vid (i) the genome of a catalytic hydrolysis or (ii) a myrrh of a myrrh, a mixture of the compounds of formula I, or R3 10 and the same mixture as in formula B, In the genome reductive formulation with the formulation VII Z 15 5 _, VII R6 ^ = / L vari a) Z with the group formulation -CR ^ = NOH or es-20 or with the ether form, for the addition of the formulation Formula I, vari n is 0 and R 2, R 3 and R 2; b) Z is a group of formula -CR 2 = NY, vari Y is a metal halide, preferably a derivative of an organometallic reagent, wherein MgBr or Li, is used for a mixture of 25 with formula I, vari is 0 and R2, R3 and R6; c) a group selected from the group consisting of -CR 2 R 2 CN, derived from the group consisting of Formula I, variant 1 and R 3, R 2, Ry and R 8; d) A group selected from the group consisting of -CR3R2CRy = NOH or an ester or an ether derived from the group consisting of a compound of formula I, a mixture of 1 or Rg, R1 and R8; e) Z is a group of formula -CR 2 R 2 CRy = NY, or Y is a metal halide, which is a derivative of an organometallic reagent such as MgBr or Li, for which a mixture of formula I is used, R3, R2 and R8; or 72 7 7 2 2 3 f) The group consisting of the formula -CR ^ I ^ CONR ^ R ^> for the formulation of the formulation I, color n is 1 and R7 and Rg is the value of the other genome that a reduction medium with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride or a borane dimethyl sulfide complex, , which is imin with the formula VIII _ CH = NR.j 5 ^ Λ V \ - VIII r 15 and the genomic hydrolysis of the product, for the product of formula I, color n is 0 and R is the value, D ) framställer föreningar med formeln I, genom decarboxylativom omgrupperande av en amide med formuleln X 20 D CRtR ^ CONH »W] R6 D i) and optionally hydrolysis of the compounds of formula I, color R4 and CHO, for different in the case of a mixture of formula I, color R 1 or methyl, or 30 ii.) and eventual reduction of the formulation of formula I, color R 4 and CHO, for a mixture of formulations I, color R 4 and methyl, and / or iii) en eventual use of the formulation with the formulation I, color R ^ och / or R4 is the same, 35 accounts for the formulation I, color R ^ och / or R4 with the formulation.
FI821197A 1981-04-06 1982-04-05 Process for the preparation of new compounds used in the management of depression. FI77223C (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI821197A0 FI821197A0 (en) 1982-04-05
FI821197L FI821197L (en) 1982-10-07
FI77223B FI77223B (en) 1988-10-31
FI77223C true FI77223C (en) 1989-02-10

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI821197A FI77223C (en) 1981-04-06 1982-04-05 Process for the preparation of new compounds used in the management of depression.

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (en)
AT (1) AT382612B (en)
AU (1) AU545595B2 (en)
BG (2) BG40652A3 (en)
CA (1) CA1248955A (en)
CH (1) CH652117A5 (en)
CS (1) CS244672B2 (en)
CY (1) CY1408A (en)
DD (1) DD208348A5 (en)
DE (1) DE3212682A1 (en)
DK (1) DK161770C (en)
ES (5) ES8305678A1 (en)
FI (1) FI77223C (en)
FR (1) FR2504920B1 (en)
GB (1) GB2098602B (en)
GE (1) GEP19970661B (en)
GR (1) GR76697B (en)
HK (1) HK13888A (en)
HU (1) HU186582B (en)
IE (1) IE52768B1 (en)
IL (1) IL65257A0 (en)
IN (1) IN155773B (en)
IT (1) IT1235758B (en)
JO (1) JO1184B1 (en)
KE (1) KE3753A (en)
LU (1) LU84070A1 (en)
MY (1) MY8800048A (en)
NL (1) NL192201C (en)
NO (1) NO156785C (en)
NZ (1) NZ200178A (en)
PH (1) PH22762A (en)
PL (2) PL136242B1 (en)
PT (1) PT74580B (en)
RO (2) RO89436A2 (en)
SE (1) SE452611B (en)
SG (1) SG67287G (en)
SU (2) SU1482522A3 (en)
UA (2) UA7838A1 (en)
YU (2) YU44336B (en)
ZW (1) ZW4982A1 (en)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (en) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As PEPTIDES AND MANUFACTURING AND USING THEREOF
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (en) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte INSULIN PREPARATION
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (en) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 Brain function improver
EP0647134A4 (en) * 1992-06-23 1997-07-30 Sepracor Inc Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine.
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Use of aryl substituted cyclobutylalkylamines to treat obesity
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
BG65170B1 (en) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Use of n-substituted derivatives of 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine for the production of a medicine for treating eating disorders
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002036540A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (en) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 Pharmaceutical composition comprising crystalline hemihydrate of sibutramine methanesulfonate
FR2870537A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab NOVEL PROCESS FOR SYNTHESIZING (1S) -4,5-DIMETHOXY-1- (METHYL AMINOMETHYL) BENZOCYCLOBUTANE AND ITS ADDITION SALTS AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS ADDITION SALTS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
KR100606533B1 (en) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 An improved synthetic method of sibutramine
KR100606534B1 (en) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 An improved synthetic method of sibutramine
KR100618176B1 (en) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 Sibutramine tartrate, its preparation process and phamaceutical composition comprising it
WO2006073292A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
AU2007296074B2 (en) * 2006-09-15 2012-07-12 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines
CN101555214B (en) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 Phenylcyclobutylacylamide derivative as well as optical isomer, preparation method and application thereof
FR2935381B1 (en) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab NOVEL METHOD FOR THE RESOLUTION OF ENANTIOMERES OF (3,4-DIMETHOXY-BICYCLOO-4.2.0-OCTA-1,3,5-TRIEN-7-YL) NITRILE AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF IVABRADINE
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
RS53827B1 (en) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
UA114807C2 (en) * 2011-12-30 2017-08-10 Ревіва Фармасьютікалс, Інк. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (en) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab PROCESS FOR ENZYMATIC SYNTHESIS OF (7S) -1- (3,4-DIMETHOXY BICYCLO [4.2.0] OCTA-1,3,5-TRIENE 7-YL) N-METHYL METHANAMINE, AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF THE IVABRADINE AND ITS SALTS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (en) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Process for the preparation of analeptically active phenylcycloalkylmethylamines
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU6385A (en) 1985-08-31
CS245782A2 (en) 1985-08-15
NL8201347A (en) 1982-11-01
PL136242B1 (en) 1986-02-28
YU44253B (en) 1990-04-30
GR76697B (en) 1984-08-28
DK161770B (en) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
AU545595B2 (en) 1985-07-18
KE3753A (en) 1987-10-02
PH22762A (en) 1988-12-12
DD208348A5 (en) 1984-05-02
FI821197L (en) 1982-10-07
ES8406414A1 (en) 1984-08-01
KR830010065A (en) 1983-12-26
HK13888A (en) 1988-02-26
BG40652A3 (en) 1986-01-15
NL192201B (en) 1996-11-01
DE3212682C2 (en) 1992-03-26
GEP19970661B (en) 1997-01-04
ES519029A0 (en) 1984-08-01
PT74580B (en) 1983-12-23
RO89436A2 (en) 1986-06-30
GB2098602B (en) 1984-08-22
SE8202166L (en) 1982-11-25
YU44336B (en) 1990-06-30
UA7589A1 (en) 1995-09-29
IL65257A0 (en) 1983-12-30
ES8403097A1 (en) 1984-03-01
IT1235758B (en) 1992-09-28
PL240079A1 (en) 1983-09-12
YU75082A (en) 1985-08-31
CY1408A (en) 1988-04-22
PL139120B1 (en) 1986-12-31
ATA132582A (en) 1986-08-15
UA7838A1 (en) 1995-12-26
AT382612B (en) 1987-03-25
DK161770C (en) 1992-02-10
FR2504920A1 (en) 1982-11-05
KR900000274B1 (en) 1990-01-24
BG40651A3 (en) 1986-01-15
NO821087L (en) 1982-10-07
RO84802B (en) 1984-10-30
ES519032A0 (en) 1984-03-01
AU8221382A (en) 1982-10-14
RO84802A (en) 1984-09-29
DK146482A (en) 1982-10-07
SG67287G (en) 1988-02-19
NZ200178A (en) 1985-07-31
IE52768B1 (en) 1988-02-17
SE452611B (en) 1987-12-07
IT8248157A0 (en) 1982-04-02
CA1248955A (en) 1989-01-17
CS244672B2 (en) 1986-08-14
ES511152A0 (en) 1983-04-16
IE820481L (en) 1982-10-06
NL192201C (en) 1997-03-04
FI77223B (en) 1988-10-31
ES519030A0 (en) 1984-08-01
PT74580A (en) 1982-04-01
NO156785B (en) 1987-08-17
LU84070A1 (en) 1983-06-07
FR2504920B1 (en) 1985-06-28
DE3212682A1 (en) 1982-10-21
ES8407002A1 (en) 1984-08-16
MY8800048A (en) 1988-12-31
GB2098602A (en) 1982-11-24
CH652117A5 (en) 1985-10-31
ES8406413A1 (en) 1984-08-01
FI821197A0 (en) 1982-04-05
NO156785C (en) 1987-11-25
SU1461372A3 (en) 1989-02-23
ES519031A0 (en) 1984-08-16
HU186582B (en) 1985-08-28
ES8305678A1 (en) 1983-04-16
PL235832A1 (en) 1983-09-12
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
SU1482522A3 (en) 1989-05-23
IN155773B (en) 1985-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77223C (en) Process for the preparation of new compounds used in the management of depression.
US4746680A (en) Therapeutic agents
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US3471522A (en) N-cyclopropyl-n&#39;-furfuryl-n&#39;-methyl ethylene diamines
US3365458A (en) N-aryl-n&#39;-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
HU184359B (en) Process for preparing substituted acyl-carbamides
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
CA2450271A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
EP0740658A1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics
DE3688397T2 (en) 3- (2-AMINOETHYL) INDOL AND -INDOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES.
BG62349B2 (en) N-substituted derivatives of 3-azabicyclo [3.2.0] heptane as neuroleptics
NO314401B1 (en) New, 4-substituted piperidines, pharmaceuticals containing them and their use in the manufacture of a drug
US4705807A (en) Amine derivatives
AU596494B2 (en) 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof
FI103667B (en) Process for Preparation of N-Substituted 3-Azabicyclo-3.2.0 µg Hepan Tere derivatives and of Physiologically Usable Acid-Formed Salts Therein
HU193189B (en) Process for producing of new benzazephin derivates
IE883785L (en) 5-n-methylamino-3-heptanone derivative
NO131279B (en)
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NO165724B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE ARYLYCYLOBUTYLYCAMLINES.
JP2008506645A (en) Substituted amino compounds as 5-HT / NA uptake inhibitors
SI9300628A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use
NZ250371A (en) N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT

MA Patent expired

Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT