SE452611B - PHENYL SUBSTITUTED (CYCLOBUTYLALKYL) AMINES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING DEPRESSION - Google Patents
PHENYL SUBSTITUTED (CYCLOBUTYLALKYL) AMINES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING DEPRESSIONInfo
- Publication number
- SE452611B SE452611B SE8202166A SE8202166A SE452611B SE 452611 B SE452611 B SE 452611B SE 8202166 A SE8202166 A SE 8202166A SE 8202166 A SE8202166 A SE 8202166A SE 452611 B SE452611 B SE 452611B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- ether
- cyclobutyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
452 611 Rio II Re vari R och R som kan vara lika eller olika, är väte, halo I eller ån alkoiggrupp innehållande l-3 kolatomer: vari, när n = l, RI är väte eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer; vari R2 är väte eller en alkylgrupp innehållande l-3 kol- atomer; vari R3 och R¿, som kan vara lika eller olika, är väte, en rak eller grenkedjig alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer, en alkenylgrupp innehållande 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp innehållande 3-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp, vari ringen innehåller 3-7 kolatomer, en grupp med formeln R CO, vari ll Rll är väte, eller också bildar R och R tillsammans med de kväveatomer till vilka de är bândna eg pyrrolidinyl-, píperidino-, piperazinyl- eller tetrahydropyridylring, som eventuellt är substituerad med en eller flera metylgrupper: vari Rs och R4, som kan vara lika eller olika, är väte, halo, trifluormetyl, en alkylgrupp innehållande l-3 kolatomer, en alkoxi- eller alkyltiogrupp innehållande l-3 kolatomer eller fenyl, eller också bildar RS och R6 tillsammans med de kol- atomer till vilka de är bundna en andra bensenring, som kan vara substituerad med en eller flera halogrupper, en alkyl- eller alkoxigrupp innehållande l-4 kolatomer, eller också bildar substituenterna i den andra bensenringen tillsammans med de två kolatomer till vilka de är bundna en ytterligare bensenring: och vari R7 och R8, som kan vara lika eller olika, är väte eller en alkylgrüpp innehållande l-3 kolatomer: samt deras farmaceutiskt godtagbara salter. Wherein R 1 and R 2, which may be the same or different, are hydrogen, halo I or an alcohol group containing 1-3 carbon atoms: wherein, when n = 1, R 1 is hydrogen or an alkyl group containing 1-3 carbon atoms; wherein R 2 is hydrogen or an alkyl group containing 1-3 carbon atoms; wherein R 3 and R 3, which may be the same or different, are hydrogen, a straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms, an alkenyl group containing 3-6 carbon atoms, an alkynyl group containing 3-6 carbon atoms, a cycloalkyl group, wherein the ring contains 3 7 carbon atoms, a group of the formula R CO, wherein II R11 is hydrogen, or R and R together form the nitrogen atoms to which they are bonded eg pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl or tetrahydropyridyl ring, which is optionally substituted by a or more methyl groups: wherein R 5 and R 4, which may be the same or different, are hydrogen, halo, trifluoromethyl, an alkyl group containing 1-3 carbon atoms, an alkoxy or alkylthio group containing 1-3 carbon atoms or phenyl, or R 5 and R 6 form together with the carbon atoms to which they are attached a second benzene ring, which may be substituted by one or more halo groups, an alkyl or alkoxy group containing 1-4 carbon atoms, or also form the substituents in the second benzene ring together with the two carbon atoms to which they are attached an additional benzene ring: and wherein R 7 and R 8, which may be the same or different, are hydrogen or an alkyl group containing 1-3 carbon atoms: and their pharmaceutically acceptable salts.
I de formler som förekommer i föreliggande beskrivning be- tecknar symbolen 452 611 en 1,1-disubstituerad cyklobutangrupp, som har formeln och -CRlR2.(CR7R8.)nNR3R4 representerar en grupp, som har formeln f- 21 'P7 /Rö _- c N l I \ Ra Rs n Ru I de föredragna föreningarna med formeln I, vari n = O, är RI en rak eller grenkedjig alkylgrupp innehållande l-4 kol- atomer, en cykloalkylgrupp innehållande 3-7 kolatomer eller en grupp med formeln II, vari R9 och Rlo är väte, fluoro eller metoxi och vari R2 är väte eller metyl. Exempel på särskilt föredragna föreningar med formeln I är de vari, när n = O och R2 är väte, RI är metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl eller fenyl.In the formulas present in the present specification, the symbol 452 611 denotes a 1,1-disubstituted cyclobutane group having the formula and -CR 1 R 2. (CR 7 R 8.) NNR 3 R 4 represents a group having the formula f-21 'P 7 / R The preferred compounds of formula I, wherein n = 0, R 1 is a straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3-7 carbon atoms or a group of formula II , wherein R 9 and R 10 are hydrogen, fluoro or methoxy and wherein R 2 is hydrogen or methyl. Examples of particularly preferred compounds of formula I are those wherein, when n = 0 and R 2 is hydrogen, R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl.
I de föredragna föreningarna med formeln I, vari n = l, är RI väte eller metyl och R2 är väte. I särskilt föredragna föreningar med formeln I, vari n = l, är både R1 och R2 väte.In the preferred compounds of formula I, wherein n = 1, R 1 is hydrogen or methyl and R 2 is hydrogen. In particularly preferred compounds of formula I, wherein n = 1, both R 1 and R 2 are hydrogen.
I föredragna föreningar med formeln I är R3 och R4 väte, metyl, etyl eller formyl. 452 611 I föredragna föreningar med formeln I är R5 och R6 väte, fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluorometyl, metyl, metoxi eller fenyl, eller också bildar Rs och R6 tillsammans med de kolatomer till vilka de är bundna en andra bensenring, som eventuellt är substituerad med halo.In preferred compounds of formula I, R 3 and R 4 are hydrogen, methyl, ethyl or formyl. In preferred compounds of formula I, R 5 and R 6 are hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or R 5 and R 6 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring, which optionally substituted with halo.
En första grupp av föredragna föreningar med formeln I repre- senteras av formeln III m1R2(°“'7R8)nIlm3R4 H5 / in Rs vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 och n har den ovan angivna betydelsen. I särskilt föredragna föreningar med for- meln III är RS och R6, som kan vara lika eller olika, väte, fluoro, kloro. bromo, jodo, trifluorometyl, metyl eller fenyl, eller också bildar RS och R6 tillsammans med de kol- atomer till vilka de är bundna en andra bensenring. som eventuellt är substituerad med en klorogrupp.A first group of preferred compounds of formula I is represented by the formula III m1R2 (° '' 7R8) nIlm3R4 H5 / in Rs wherein R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 and n have the meaning given above . In particularly preferred compounds of formula III, R 5 and R 6, which may be the same or different, are hydrogen, fluoro, chloro. bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl or phenyl, or R 5 and R 6 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring. which is optionally substituted with a chloro group.
En andra grupp av föredragna föreningar med formeln I repre- senteras av formeln IV \ <=R1R2<<=H7R8>,-.“fl;fv._ vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R7, Ra och n har den ovan angivna betydelsen och vari R6 är fluoro eller metyl. I särskilt föredragna föreningar med formeln IV är RS väte eller kloro. 452 611 I I föredragna föreningar med formeln I, vari n = l, är R7 väte, metyl eller etyl och R8 är väte och i särskilt föredragna före- ningar med formeln I är R7 väte eller etyl och R8 är väte.A second group of preferred compounds of formula I is represented by the formula IV wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 7, R a and n have the meaning given above and wherein R 6 is fluoro or methyl. In particularly preferred compounds of formula IV, R 5 is hydrogen or chloro. In preferred compounds of formula I, wherein n = 1, R 7 is hydrogen, methyl or ethyl and R 8 is hydrogen and in particularly preferred compounds of formula I R 7 is hydrogen or ethyl and R 8 is hydrogen.
Föreningarna med formeln I kan förekoma såsom salter med farma- ceutiskt godtagbara syror. Exempel på sådana salter innefattar hydroklorider, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat. succinat och salter med sura aminosyror såsom asparaginsyra och gluta- minsyra.The compounds of formula I may exist as salts with pharmaceutically acceptable acids. Examples of such salts include hydrochlorides, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate. succinates and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
Föreningar med formeln I, som innehåller en eller flera asym- metriska kolatomer, kan existera i olika optiskt aktiva former.Compounds of formula I, which contain one or more asymmetric carbon atoms, may exist in various optically active forms.
När Rl och R2 är olika eller R7 och R8 är olika innehåller före- ningarna med formeln I ett kiralt centrum. Sådana föreningar existerar i två enantiomera former och föreliggande uppfinning innefattar båda enantiomera formerna och blandningar därav.When R1 and R2 are different or R7 and R8 are different, the compounds of formula I contain a chiral center. Such compounds exist in two enantiomeric forms and the present invention includes both enantiomeric forms and mixtures thereof.
När både Rl och R2 är olika och R7 och R8 är olika, innehåller föreningarna med formeln I två kirala centra och föreningarna existerar i fyra diastereoisomera former. Föreliggande upp- finning innefattar var och en av dessa diastereoisomera former och blandningar därav.When both R1 and R2 are different and R7 and R8 are different, the compounds of formula I contain two chiral centers and the compounds exist in four diastereoisomeric forms. The present invention encompasses each of these diastereoisomeric forms and mixtures thereof.
Föreliggande uppfinning innefattar även farmaceutiska kompo- sitioner för behandling av depression, vilka innehåller en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln I tillsammans med ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel eller bärare.The present invention also encompasses pharmaceutical compositions for the treatment of depression which contain a therapeutically effective amount of a compound of formula I together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Vid terapeutisk användning kan den aktiva föreningen tillföras oralt, rektalt, parenteralt eller topiskt, företrädesvis oralt.For therapeutic use, the active compound may be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally.
Sålunda kan de terapeutiska kompositionerna enligt uppfinningen ha formen av varje känd farmaceutisk komposition för oral, rek- tal, parenteral eller topisk tillförsel. Farmaceutiskt godtag- bara bärare, som är lämpliga för användning i sådana komposi- tioner, är välkända inom farmakologin. Kompositionerna enligt uppfinningen kan innehålla 0,1-90 viktprocent av den aktiva föreningen. Kompositionerna enligt uppfinningen framställes i allmänhet i enhetsdoseringsform. 452 511 = Kompositioner för oral tillförsel utgör de föredragna komposi- tionerna enligt uppfinningen och dessa föreligger i de kända farmaceutiska formerna för sådan tillförsel, exempelvis i form av tabletter, kapslar, siraper och suspensioner i vatten eller oljor. De vid framställning av dessa kompositioner använda utspädningsmedlen är sådana som är kända inom farmakologin.Thus, the therapeutic compositions of the invention may be in the form of any known pharmaceutical composition for oral, rectal, parenteral or topical administration. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for use in such compositions are well known in pharmacology. The compositions of the invention may contain 0.1-90% by weight of the active compound. The compositions of the invention are generally prepared in unit dosage form. 452 511 = Compositions for oral administration constitute the preferred compositions according to the invention and these are present in the known pharmaceutical forms for such administration, for example in the form of tablets, capsules, syrups and suspensions in water or oils. The diluents used in the preparation of these compositions are those known in pharmacology.
Tabletter kan framställas genom blandning av den aktiva före- ningen med ett inert utspädningsmedel såsom kalciumfosfat i när- varo av sönderdelande medel, exempelvis majsstärkelse, och smörjande medel, exempelvis magnesiumstearat, och tablettering av blandningen enligt kända metoder. Tabletterna kan formuleras på känt sätt för erhållning av“en fördröjd frigöring av före- ningarna enligt uppfinningen. Sådana tabletter kan eventuellt förses med en enteriskt beläggning enfigt kända metoder, exem- pelvis med användning av cellulosaacetntftalat. På liknande sätt kan kapslar, exempelvis hårda eller mjuka gelatinkapslar innehållande den aktiva föreningen med eller utan tillsatta ut- spädningsmedel framställas cnligt konventionellt sätt och even- tuellt förses med en enterisk beläggning på känt sätt. Tabletter- na och kapslarna kan lämpligen vardera innehålla l-500 mg av den aktiva föreningen. Andra kompositionêr för oral tillförsel innefattar exempelvis vattenhaltiga suspensioner innehållande den aktiva föreningen i ett vattenhaltigt medium i närvaro av ett icke-toxiskt suspenderande medel såsom natriumkarboximetyl- cellulosa, samt oljehaltiga suspensioner innehållande en före- 'ning enligt uppfinningen i en lämplig vegetabilisk olja såsom 'arakisolja.Tablets may be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate in the presence of disintegrants, for example corn starch, and lubricants, for example magnesium stearate, and tabletting the mixture according to known methods. The tablets may be formulated in a known manner to obtain a sustained release of the compounds of the invention. Such tablets may optionally be provided with an enteric coating according to known methods, for example using cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules, for example hard or soft gelatin capsules containing the active compound with or without added diluent, may be prepared in a conventional manner and optionally provided with an enteric coating in a known manner. The tablets and capsules may conveniently each contain 1-500 mg of the active compound. Other compositions for oral administration include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing a compound of the invention in a suitable vegetable oil such as arachis oil. .
Kcmpositioner enligt uppfinningen, som är lämpliga för rektal tillförsel, är de kända farmaceutiska formerna för sådan till- försel, t.ex. suppositorier baserade på kakaosmör eller poly- etylenglykol.Compositions according to the invention which are suitable for rectal administration are the known pharmaceutical forms for such administration, e.g. suppositories based on cocoa butter or polyethylene glycol.
Kompositioner enligt uppfinningen, som är lämpliga för parente- ral tillförsel, är de kända farmaceutiska formerna för sådan tillförsel, exempelvis sterila suspensioner i vattenhaltiga och oljehaltiga media eller sterila lösningar i ett lämpligt lös- 452 611d ningsmedel.Compositions of the invention which are suitable for parenteral administration are the known pharmaceutical forms for such administration, for example sterile suspensions in aqueous and oily media or sterile solutions in a suitable solvent.
Kompositioner för topisk tillförsel kan innehålla en matrix, vari de farmakologiskt aktiva föreningarna enligt uppfinningen är dispergerade så att föreningarna hålles i kontakt med huden så att föreningarna tillföres transdermalt. Alternativt kan de aktiva föreningarna vara dispergerade i en farmaceutiskt god- tagbar krïm eller linementbas.Compositions for topical administration may contain a matrix in which the pharmacologically active compounds of the invention are dispersed so that the compounds are kept in contact with the skin so that the compounds are administered transdermally. Alternatively, the active compounds may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or linement base.
I vissa kompositioner kan det vara av värde att använda före- ningarna enligt uppfinningen i form av partiklar med mycket ringa storlek, exempelvis sådana erhållna genom malning medelst vätskeenergi.In certain compositions it may be of value to use the compounds of the invention in the form of particles of very small size, for example those obtained by grinding by means of liquid energy.
I kompositionerna enligt uppfinningen kan den aktiva föreningen eventuellt förefinnas tillsammans med andra kombinerbara farma- kologiskt aktiva komponenter.In the compositions of the invention, the active compound may optionally be present together with other combinable pharmacologically active components.
De farmaceutiska kompositionerna innehållande en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln I kan användas för att behandla depression hos däggdjur innefattande människa. Vid _ sådan behandling är den mängd av föreningen med formeln I som tillföres per dag inom intervallet l till 1000 mg, företrädesvis 5-500 mg.The pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula I can be used to treat depression in human mammals. In such treatment, the amount of the compound of formula I administered per day is in the range of 1 to 1000 mg, preferably 5-500 mg.
Föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, kan framställas genom reduktiv amidering av ketoner med formeln V eller av ketoner eller aldehyder med formeln VI R CORl VI exempelvis med formamid och myrsyra eller ammoniumformiat och myrsyra för erhâllning av föreningar med formeln I, vari R4 är CHO och R3 är väte eller med formamider med formeln HCONHR3, vari R3 är en alkylgrupp eller cykloalkylgrupp, och myrsyra eller aminer med formeln R NH , vari R3 är en alkylgrupp eller 3 2 en cykloalkylgrupp. och myrsyra.Compounds of formula I, wherein R 4 is CHO, may be prepared by reductive amidation of ketones of formula V or of ketones or aldehydes of formula VI R COR1 VI for example with formamide and formic acid or ammonium formate and formic acid to give compounds of formula I, wherein R 4 is CHO and R 3 is hydrogen or with formamides of the formula HCONHR 3, wherein R 3 is an alkyl group or cycloalkyl group, and formic acid or amines of the formula R are NH, wherein R 3 is an alkyl group or a cycloalkyl group. and formic acid.
Föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, kan framställas genom formylering av föreningar med formeln I, vari R4 är väte, exem- pelvis genom reaktion med metylformiat.Compounds of formula I, wherein R 4 is CHO, can be prepared by formylation of compounds of formula I, wherein R 4 is hydrogen, for example by reaction with methyl formate.
Föreningar med formeln I, vari R3 är något annat än väte och R4 är CHO, kan framställas genom reaktion av föreningar med formeln I, vari R3 är väte och R4 är CHO, med en förening med formeln R3X, vari X är en bortgående grupp, t.ex. en halogrupp, i närvaro av en bas.Compounds of formula I, wherein R 3 is other than hydrogen and R 4 is CHO, can be prepared by reacting compounds of formula I, wherein R 3 is hydrogen and R 4 is CHO, with a compound of formula R 3 X, wherein X is a leaving group, for example a halo group, in the presence of a base.
Föreningar med formeln I kan framställas genom reduktiv amine- ring av ketoner med formeln V eller av ketoner eller aldehyder med formeln VI. Exempel på lämpliga reduktiva amineringsför- faranden anges nedan: »MW _~._..~.__.\.._.... ._...r......t. . v. .,., _ . 452 611 a) för föreningar med formeln I, vari R3 och R4 är väte, genom reaktion av ketonen eller aldehyden med ett amonium- salt, exempelvis ammoniumacetat, och ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid, b) för föreningar med formeln I, vari R3 är alkyl eller cyklo- alkyl och R4 är väte, genom reaktion av ketonen eller aldehyden med en amin som har formeln R3NH2 och ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid, c) för föreningar med formeln I, vari varken R3 eller R4 är väte eller vari R3 och R4 tillsamans med kväveatomen bildar en heterocyklisk ring, genom reaktion av ketonen eller alde- hyden med en amin, som har formeln HNR3R4 och antingen myrsyra eller ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid, d) för föreningar med formeln I, vari en eller båda av R3 och R4 är väte eller en alkylgrupp eller en cykloalkylgrupp eller vari R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en hetero- cyklisk ring, genom katalytisk hydrogenering vid förhöjd tem- peratur och förhöjt tryck av en blandning av ketonen eller aldehyden och en amin med formeln HNR3R4.Compounds of formula I may be prepared by reductive amination of ketones of formula V or of ketones or aldehydes of formula VI. Examples of suitable reductive amination procedures are given below: »MW _ ~ ._ .. ~ .__. \ .._.... ._... r ...... t. . v..,., _. 452 611 a) for compounds of formula I, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, by reacting the ketone or aldehyde with an ammonium salt, for example ammonium acetate, and a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, b) for compounds of formula I, wherein R 3 is alkyl or cycloalkyl and R 4 is hydrogen, by reacting the ketone or aldehyde with an amine having the formula R 3 NH 2 and a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, c) for compounds of formula I, wherein neither R 3 nor R 4 is hydrogen or wherein R 3 and R 4 together with the nitrogen atom forms a heterocyclic ring, by reacting the ketone or aldehyde with an amine having the formula HNR 3 R 4 and either formic acid or a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, d) for compounds of formula I, wherein one or both of R 3 and R 4 is hydrogen or an alkyl group or a cycloalkyl group or wherein R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring, by catalytic hydrogenation at elevated temperature and elevated pressure. a mixture of the ketone or aldehyde and an amine of the formula HNR3R4.
Föreningar med formeln I, vari R3 och R4 båda är alkylgrupper kan framställas genom reaktion av en keton med formeln V eller en keton eller en aldehyd med formeln VI med en dialkylform- amid med formeln HC0NR3R4, exempelvis i närvaro av myrsyra.Compounds of formula I, wherein R 3 and R 4 are both alkyl groups can be prepared by reacting a ketone of formula V or a ketone or an aldehyde of formula VI with a dialkylformamide of formula HCONR 3 R 4, for example in the presence of formic acid.
Föreningar med formeln I kan framställas genom reduktion av föreningar med formeln VII w-f re 452" 611 10 _ vari a) Z är en grupp som har formeln -CR1=NOH eller en ester eller eter därav för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = 0 och R2, R3 och R4 är väte; b) Z är en grupp som har formeln -CR1=NR3 (vari R3 än H eller CHO) för erhållande av föreningar med formeln I, vari är något annat n = 0 och R2 och R4 är väte; c) Z är en grupp som har formeln -CR1=NY, vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en organometallisk reagent för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = O och R R3 och R4 2! är väte; d) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CN för erhållande av föreningar med formeln I, vari n'= l och R3, R4, R7 och R8 är väte; e) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CR7=N0H eller en ester eller en eter därav för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = l och R R och R är väte; 3' 4 8 f) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CR7=NR3 (vari R3 är något annat än H eller CHO) för erhållande av föreningar med formeln 1, vari n = l och R4 och R8 är väte; g) Z är en grupp som har formeln -CRlR2.CR7=NY, vari Y be- tecknar en metallhaltig grupp härrörande från en organometal- lisk reagent för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = l och R R och R 3, 4 8 är väte: h) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CONR3R4 för erhållande = l och R7 och R är väte. av föreningar med formeln I, vari n 8 Lämpliga reduktionsmedel för de ovannämnda reaktionerna inne- fattar natriumborohydrid, natriumcyanoborohydrid, litiumalu- miniumhydrid eller boran/dimetylsulfid-komplex. 452 611 ll I (cl och (g) ovan är Y företrädesvis Mgßr härrörande från en Grignard-reagent eller Li härrörande från en organolitium- förening.Compounds of formula I may be prepared by reduction of compounds of formula VII wherein a) Z is a group having the formula -CR 1 = NOH or an ester or ether thereof to give compounds of formula I, wherein n = 0 and R 2, R 3 and R 4 are hydrogen; b) Z is a group having the formula -CR 1 = NR 3 (wherein R 3 than H or CHO) to give compounds of formula I, wherein otherwise n = 0 and R 2 and R 4 is hydrogen, c) Z is a group having the formula -CR 1 = NY, wherein Y represents a metal-containing group derived from an organometallic reagent to give compounds of formula I, wherein n = 0 and R 3 and R 4 are hydrogen d) Z is a group having the formula -CR 1 R 2 .CN to give compounds of formula I, wherein n '= 1 and R 3, R 4, R 7 and R 8 are hydrogen; e) Z is a group having the formula -CR 1 R 2. CR7 = NOH or an ester or an ether thereof to give compounds of formula I, wherein n = 1 and RR and R are hydrogen; f 'Z is a group having the formula -CR1R2.CR7 = NR3 (wherein R3 is something a than H or CHO) to give compounds of formula 1, wherein n = 1 and R 4 and R 8 are hydrogen; g) Z is a group having the formula -CR 1 R 2. CR 7 = NY, wherein Y represents a metal-containing group derived from an organometallic reagent to give compounds of formula I, wherein n = 1 and R R and R 3, 4 8 is hydrogen: h) Z is a group having the formula -CR 1 R 2. CONR 3 R 4 to give = 1 and R 7 and R are hydrogen. of compounds of formula I, wherein n 8 Suitable reducing agents for the above reactions include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride or borane / dimethyl sulfide complexes. 452 611 II I (cl and (g) above, Y is preferably Mgßr derived from a Grignard reagent or Li derived from an organolithium compound.
Föreningar med formeln I, vari n = 0, kan framställas genom reaktion av en organometallisk reagent, exempelvis en Grignard- reagent med formeln R1MgX, vari X är Cl, Br eller J, eller en organolitiumförening med formeln RlLi med en imin med formeln VIII R Cfl=NR3 “" VIII âtföljt av hydrolys för erhållning av en sekundär amin som har formeln I. På liknande sätt kan iminer med formeln IX omvandlas till sekundära aminer med formeln I, vari n = l 5 \\ CRlRåCH=UR3 “e IX Föreningar med formeln I, vari R3 och R4 är väte, kan framställas genom dekarboxylerande omgruppering, exempelvis med användning av jodosobensen-bistrifluoroacetat eller enligt en Hofmann- reaktion med användning av brom i alkalisk lösning, av amider som har formeln X eller amider som har formeln XI RS \ “Riazwmz 452 611 12 5 \ I ONHZ för erhållning av aminer med formeln I, vari n = O resp. n = l.Compounds of formula I, wherein n = 0, may be prepared by reacting an organometallic reagent, for example a Grignard reagent of formula R 1 MgX, wherein X is Cl, Br or J, or an organolithium compound of formula R 11 L 1 with an imine of formula VIII R C fl = NR3 "" VIII followed by hydrolysis to give a secondary amine having the formula I. Similarly, imines of the formula IX can be converted to secondary amines of the formula I, wherein n = l 5 \\ CR1RÅCH = UR3 "e IX Compounds of formula I, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, can be prepared by decarboxylating regrouping, for example using iodosobenzene bistrifluoroacetate or according to a Hofmann reaction using bromine in alkaline solution, of amides having formula X or amides having formula XI RS \ “Riazwmz 452 611 12 5 \ I ONHZ to give amines of formula I, wherein n = 0 and n = 1, respectively.
Föreningar med formeln I, vari R3 och R4 är väte, kan framstäl- las genom dekarboxylerande omgruppering av acylazider enligt Curtius-reaktionen. Acylaziderna kan exempelvis bildas genom reaktion av syraklorider, som har formeln XII, eller syraklo- rider, som har formeln XIII, med natriumazid Rs - cnlazcoci XII CRlR2CR7R8COCl XIII Föreningar med formeln I, vari R och R4 är väte, kan fram- 3 ställas enligt en Schmidt-reaktion, varvid en karboxylsyra, som har formeln XIV eller en karboxylsyra som har formeln XV, brin- gas att reagera med hydrazosyra 452 611 13 R ca R coon 5 \ 1 2 36 _' xIv i H5 _ cnlazcngecoon - xv Föreningar med formeln I, vari R4 är väte kan framställas genom hydrolys av föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, exempel- vis genom syrahydrolys.Compounds of formula I, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, can be prepared by decarboxylating regrouping of acyl azides according to the Curtius reaction. The acyl azides can be formed, for example, by reacting acid chlorides having the formula XII or acid chlorides having the formula XIII with sodium azide R 5 - a Schmidt reaction, wherein a carboxylic acid having the formula XIV or a carboxylic acid having the formula XV is reacted with hydrazo acid 452 611 13 R ca R coon 5 \ 1 2 36 _ 'xIv in H5 _ cnlazcngecoon - xv Compounds of formula I, wherein R 4 is hydrogen can be prepared by hydrolysis of compounds of formula I, wherein R 4 is CHO, for example by acid hydrolysis.
Föreningar med formeln I, vari R4 är metyl, kan framställas genom reduktion av föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, exempelvis medelst litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2- metoxietoxi)aluminiumhydrid.Compounds of formula I, wherein R 4 is methyl, can be prepared by reduction of compounds of formula I, wherein R 4 is CHO, for example by lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.
Föreningar med formeln I, vari en eller båda av R3 och R4 är något annat än väte, kan framställas från föreningar med formeln I, vari en av eller både R3 och R4 är väte, enligt metoder som är välkända inom tekniken för omvandling av primära aminer till sekundära eller tertiära aminer eller för omvand- ling av sekundära aminer till tertiära aminer. Nedan anges exempel på lämpliga förfaranden: a) genom alkylering av primära aminer, som har formeln I, till bildning av sekundära aminer som har formeln I, exempelvis enligt ett förfarande som innefattar stegen skydd av den primära " *r"”-*ï“hffëffi---siieir'fi;àim .- , vf 452 611 14 aminen med en skyddsgrupp såsom trifluoroacetyl, alkylering med en alkylhalid och avlägsning av skyddsgruppen, exempelvis genom hydrolys; b) genom alkylering av primära aminer, som har formeln I, exem- pelvis med en alkylhalid till bildning av tertiära aminer som har formeln I, vari R3 och R4 är lika; c) genom alkylering av sekundära aminer som har formeln I, exempelvis med en alkylhalid till bildning av tertiära aminer som har formeln I, vari R3 och R4 kan vara olika: d) genom reaktion av primära aminer som har formeln I, med natriumborohydrid och ättiksyra till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är etyl och R är väte; 4 e) genom reaktion av primära aminer som har formel I, med formaldehyd och myrsyra till bildning av tertiära aminer, som har formeln I, vari både R3 och R4 är metyl; f) genom reaktion av sekundära aminer som har formeln I, vari R är väte, med formaldehyd och myrsyra till bildning av 4 tertiära aminer som har formeln I, vari R¿ är metyl; g) genom formylering av primära aminer, som har formeln I, exempelvis genom reaktion med metylformiat och reduktion av de bildade formamiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är metyl och R4 är väte; h) genom formylering av sekundära aminer som har formeln I, exempelvis genom reaktion med metylformiat och reduktion av de bildade formamiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid till bildning av tertiära aminer som har formeln I, vari R4 är metyl; i) genom acylering av primära aminer som har formeln I. exempel- vis genom reaktion med en acylklorid som har formeln R12COCl 452 611 15 eller en anhydrid med formeln (Rl2CO)20, vari R12 är alkyl, alkenyl eller alkynyl och reduktion av de erhållna amiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är -CHZRIZ och R4 är väte; j) genom acylering av sekundära aminer som har formeln I, vari R4 är väte, exempelvis genom reaktion med en acylklorid, som har formeln Rl2COCl eller en anhydrid som har formeln (Rl2CO)2O, vari R12 är alkyl, alkenyl eller alkynyl och reduktion av de erhållna amiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid för erhållning av tertiära aminer, vari R4 är CHZRIZ; k) genom reaktion av primära aminer, som har formeln I, med en aldehyd som har formeln R13CH0, vari R13 kan vara alkyl, alkenyl eller alkynyl eller en keton som har formeln R14COR15, vari Rl4 och Rls, som kan vara lika eller olika, är alkyl, alkenyl, alkynyl eller R14 och Rls tillsammans med den kol- atom till vilka de är bundna, kan bilda en alicyklisk ring och reduktion av de erhållna iminerna eller enaminerna, exempelvis med natriumcyanoborohydrid eller, när RI3, RI4 eller R15 inte är alkenyl eller alkynyl, genom katalytisk hydrogenering till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är Rl3CH2- resp. ?l5 R]4-CH- ; 1) genom reaktion av primära aminer som har formeln I med en icke-geminalt disubstituerad alkan innehållande 2 eller 3 kol- atomer mellan de kolatomer som uppvisar substituenterna, som exempelvis kan vara halo, företrädesvis bnmh eller p-tolueu- sulfonyloxi till bildning av föreningar med formeln I, vari R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vilka de är bundna bildar en heterocyklisk ring som inte innehåller några andra heteroatomer än kväveatomen.Compounds of formula I, wherein one or both of R 3 and R 4 are other than hydrogen, may be prepared from compounds of formula I, wherein one or both of R 3 and R 4 is hydrogen, according to methods well known in the art for the conversion of primary amines to secondary or tertiary amines or for the conversion of secondary amines to tertiary amines. Examples of suitable processes are given below: a) by alkylation of primary amines having the formula I to form secondary amines having the formula I, for example by a process comprising the steps of protecting the primary "* r" "- * ï the amine having a protecting group such as trifluoroacetyl, alkylation with an alkyl halide and removal of the protecting group, for example by hydrolysis; b) by alkylation of primary amines having the formula I, for example with an alkyl halide to form tertiary amines having the formula I, wherein R 3 and R 4 are the same; c) by alkylation of secondary amines having formula I, for example with an alkyl halide to form tertiary amines having formula I, wherein R 3 and R 4 may be different: d) by reacting primary amines having formula I, with sodium borohydride and acetic acid to form secondary amines having the formula I, wherein R 3 is ethyl and R is hydrogen; E) by reacting primary amines having formula I, with formaldehyde and formic acid to form tertiary amines having formula I, wherein both R 3 and R 4 are methyl; f) by reacting secondary amines having the formula I, wherein R is hydrogen, with formaldehyde and formic acid to form 4 tertiary amines having the formula I, wherein R 3 is methyl; g) by formylation of primary amines having the formula I, for example by reaction with methyl formate and reduction of the formamides formed, for example with lithium aluminum hydride to form secondary amines having the formula I, wherein R 3 is methyl and R 4 is hydrogen; h) by formylation of secondary amines having formula I, for example by reaction with methyl formate and reduction of the formed formamides, for example with lithium aluminum hydride to form tertiary amines having formula I, wherein R 4 is methyl; i) by acylation of primary amines having the formula I. for example by reaction with an acyl chloride having the formula R 12 COCl 452 611 or an anhydride of the formula (R 12 CO) 20, wherein R 12 is alkyl, alkenyl or alkynyl and reduction of the obtained the amides, for example with lithium aluminum hydride to form secondary amines having the formula I, wherein R 3 is -CH 2 R 2 and R 4 is hydrogen; j) by acylation of secondary amines having the formula I, wherein R 4 is hydrogen, for example by reaction with an acyl chloride having the formula R 12 COOCl or an anhydride having the formula (R 12 CO) 2 O, wherein R 12 is alkyl, alkenyl or alkynyl and reduction of the resulting amides, for example with lithium aluminum hydride to give tertiary amines, wherein R 4 is CH 2 R 21; k) by reacting primary amines having formula I with an aldehyde having the formula R 13 CHO, wherein R 13 may be alkyl, alkenyl or alkynyl or a ketone having the formula R 14 COR 15, wherein R 14 and R 11, which may be the same or different, are alkyl, alkenyl, alkynyl or R 14 and R 11 together with the carbon atom to which they are attached may form an alicyclic ring and reduction of the resulting imines or enamines, for example with sodium cyanoborohydride or, when R 13, R 14 or R 15 is not alkenyl or alkynyl, by catalytic hydrogenation to give secondary amines having the formula I, wherein R 3 is R 13 CH 2 - or ? 15 R] 4-CH-; 1) by reacting primary amines having formula I with a non-geminally disubstituted alkane containing 2 or 3 carbon atoms between the carbon atoms having the substituents, which may be, for example, halo, preferably bnmh or p-toluesulfulfonyloxy to form compounds of formula I, wherein R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring containing no heteroatoms other than the nitrogen atom.
Ketonerna med formeln V kan framställas genom hydrolys av iminer, som har formeln XVI 452 611 16 vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en orcenometallisk reagent. Iminerna enligt formeln XVI kan fram- ställas genom reaktion av den metallorganiska reagenten med en cyanoförening, som har formeln CN .__ XVII Lämpliga metallorganiska reagenter innefattar Grignard-reagenter med formeln R1MgX, vari X är Cl, Br eller J (Y = MgX) och organo- litiumföreningar, som har formeln R1Li (Y = Li). ' Ketonerna med formeln VI kan framställas genom hydrolys av iminer, som har formeln XVIII R ca nzmfm \ 1 XVIII Rs vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en metallorganisk reagent. Iminerna med formeln XVIII kan fram- ställas genom reaktion av de metallorganiska reagenterna med cyanoföreningar, som har formeln XIX RS CRIRZCN \ Rs - 452 611 17 Lämpliga metallorganiska reagenter innefattar Grignard-rea- genter med formeln R7HgX, vari X är Cl, Br eller J (Y = MgX) och organolitiumföreningar, som har formeln RILI (Y = Li).The ketones of formula V can be prepared by hydrolysis of imines having the formula XVI wherein Y represents a metal-containing group derived from an orcenometallic reagent. The imines of formula XVI can be prepared by reacting the organometallic reagent with a cyano compound having the formula CN. XVII Suitable organometallic reagents include Grignard reagents of formula R1MgX, wherein X is Cl, Br or J (Y = MgX) and organolithium compounds having the formula R1Li (Y = Li). The ketones of formula VI can be prepared by hydrolysis of imines having the formula XVIII R about nzmfm \ 1 XVIII Rs wherein Y represents a metal-containing group derived from an organometallic reagent. The imines of formula XVIII can be prepared by reacting the organometallic reagents with cyano compounds having the formula XIX RS CRIRZCN \ Rs - 452 611 17 Suitable organometallic reagents include Grignard reagents of formula R7HgX, wherein X is Cl, Br or J (Y = MgX) and organolithium compounds having the formula RILI (Y = Li).
Ketoner med formeln V kan framställas genom reaktion av karboxyl- syraderivat såsom en amid eller syrahalid med en metallorganisk reagent, exempelvis genom reaktion av en syraklorid, som har formeln XX . 1 R5 COC med en Grignard-reagent, som har formeln Rlngx, vari X är Cl, Br eller J, vid låg temperatur eller genom reaktion av en karboxylsyra, som har formeln XXI g COOH \ R -- , , XII med en metallorganisk reagent, exempelvis en organolitiumföre- ning med formeln RlLi.Ketones of formula V can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives such as an amide or acid halide with an organometallic reagent, for example by reacting an acid chloride having the formula XX. R5 COC with a Grignard reagent having the formula Rlngx, wherein X is Cl, Br or J, at low temperature or by reacting a carboxylic acid having the formula XXI g COOH \ R -,, XII with an organometallic reagent , for example an organolithium compound of the formula R1IIi.
Ketoner med formeln VI kan framställas genom reaktion av karboxylsyraderivat såsom en amid eller syrahalid med en metall- organisk reagent, exempelvis genom reaktion av en syraklorid, som har formeln XII, med en Grignard-reagent, som har formeln R7MgX, vari X är Cl, Br eller J, vid låg temperatur eller genom reaktion av en karboxylsyra, som har formeln XIV, med en metall- organish.reagent såsom en organolitiumförening som har formeln R7Li. 452 611 18 Ketoner med formeln V, vari Rl är alkyl (t.ex. metyl) och ketoner med formeln VI, vari R7 är alkyl (t.ex. metyl) kan framställas genom reaktion av en diazoalkan (t.ex. diazometan) med aldehyder som har formeln XXII resp. VI.Ketones of formula VI can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives such as an amide or acid halide with an organometallic reagent, for example by reacting an acid chloride having formula XII with a Grignard reagent having the formula R 7 MgX, wherein X is Cl, Br or J, at low temperature or by reacting a carboxylic acid having the formula XIV with a metal-organic reagent such as an organolithium compound having the formula R7Li. Ketones of formula V, wherein R 1 is alkyl (eg methyl) and ketones of formula VI, wherein R 7 is alkyl (eg methyl) can be prepared by reacting a diazoalkane (eg diazomethane) with aldehydes having the formula XXII resp. WE.
R cao XXII Aldehyder med formeln VI kan framställas enligt metoder som är välkända inom tekniken. Följande utgör exempel på lämpliga metoder: a) genom reduktion av cyanoföreningar som har formeln XIX, med exempelvis di-tert.-butylaluminiumhydrid eller diisobutyl- aluminiumhydrid; b) genom reduktion av karboxylsyraderivat såsom: i) genom reduktion av föreningar, som har formeln VII, vari Z är CR1R2C0NR3R4 och R3 och R4 är något annat än väte, exempelvis med användning av litiumdietoxialuminohydrid; ii) genom reduktion av amider som bildas genom reaktion av etylenimin med en syraklorid, som har formeln XII, exempelvis med användning av litiumaluminiumhydrid såsom reduktionsmedel; iii) genom reduktion av syraklorider som har formeln XII, exempelvis med litium-tri-tert-butoxialuminohydrid; c) genom reaktion av alkoholer (bildade genom reduktion av karboxylsyror med formeln XIV) med exempelvis kromtrioxid- pyridin-komplex i diklorometan under vattenfria betingelser.R cao XXII Aldehydes of formula VI can be prepared according to methods well known in the art. The following are examples of suitable methods: a) by reduction of cyano compounds having the formula XIX, for example with di-tert-butylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride; b) by reduction of carboxylic acid derivatives such as: i) by reduction of compounds having formula VII, wherein Z is CR 1 R 2 CONR 3 R 4 and R 3 and R 4 are other than hydrogen, for example using lithium diethoxyaluminohydride; ii) by reducing amides formed by reacting ethyleneimine with an acid chloride having the formula XII, for example using lithium aluminum hydride as reducing agent; iii) by reduction of acid chlorides having the formula XII, for example with lithium tri-tert-butoxyaluminohydride; c) by reaction of alcohols (formed by reduction of carboxylic acids of formula XIV) with, for example, chromium trioxide-pyridine complex in dichloromethane under anhydrous conditions.
Föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln -CR1=NOH eller -CRlR2.CR7=N0B eller etrar eller estrar därav kan framställas genom reaktion av hydroxylamin eller en eter 452 611 19 eller ester därav med ketoner, som har formeln V resp. ketoner eller aldehyder som har formeln VI.Compounds of formula VII, wherein Z is a group having the formula -CR 1 = NOH or -CR 1 R 2 .CR 7 = NOB or ethers or esters thereof can be prepared by reacting hydroxylamine or an ether or ester thereof with ketones having the formula V resp. ketones or aldehydes having the formula VI.
Föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp med formeln -CRl=NR3 eller -CR1R2.CR7=NR3 kan framställas genom reaktion av aminer som har formeln NH2R3, med ketoner som har formeln V resp. ketoner eller aldehyder som har formeln VI.Compounds of formula VII, wherein Z is a group of the formula -CR 1 = NR 3 or -CR 1 R 2. CR 7 = NR 3 can be prepared by reacting amines having the formula NH 2 R 3, with ketones having the formula V and ketones or aldehydes having the formula VI.
Framställningen av föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln -CRl=NY eller -CRlR2.CR7=NY har beskrivits ovan med avseende på föreningar som har formeln XVI resp. XVIII.The preparation of compounds of formula VII, wherein Z is a group having the formula -CR1 = NY or -CR1R2.CR7 = NY has been described above with respect to compounds having formula XVI resp. XVIII.
Framställningen av föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln -CRIRZCN beskrives nedan med hänvisning till cyanoföreningarna med formeln XIX.The preparation of compounds of formula VII, wherein Z is a group having the formula -CRIRZCN, is described below with reference to the cyano compounds of formula XIX.
Föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln ~CRlR2CONR3R4 kan framställas genom reaktion av syraderivat såsom estrar ellerfsyrahalider (exempelvis syraklorider med formeln XII) med aminer som har formeln HNR3R4. Föreningar med formeln VII, vari Z är CRIRZCONHZ kan framställas av cyano- föreningar med formeln XIX exempelvis genom hydratisering med vattenhaltiga syror ellcragenpm reaktion med väteperoxid i närvaro av en bas.Compounds of formula VII, wherein Z is a group having the formula - CR 1 R 2 CONR 3 R 4 can be prepared by reacting acid derivatives such as esters or acid halides (for example acid chlorides of formula XII) with amines having the formula HNR 3 R 4. Compounds of formula VII, wherein Z is CRIRZCONHZ can be prepared from cyano compounds of formula XIX for example by hydration with aqueous acids or collagenpm reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.
Iminer med formeln VIII och IX kan framställas genom reaktion av aminer, som har formeln R3NH2, med aldehyder, som har form- lerna XXII resp. VI.Imines of formula VIII and IX can be prepared by reacting amines having the formula R 3 NH 2 with aldehydes having the formulas XXII and WE.
Amider med formeln X kan framställas genom reaktion av ammoniak med karboxylsyraderivat, exempelvis syraklorider som har for- meln XII, eller också kan de framställas av cyanoföreningar med formeln XIX, exempelvis genom hydratisering med vatten- haltiga syror eller genom reaktion med väteoxid i närvaro av en bas. 452 611 20 Amider med formeln XI kan framställas genom reaktion av ammo- niak med karboxylsyraderivat, exempelvis syraklorider med formeln XIII eller också kan de framställas av cyanoföre- ningar med formeln XXIII, exempelvis genom hydratisering med vattenhaltiga syror eller genom reaktion med väteperoxid i närvaro av en bas.Amides of formula X may be prepared by reacting ammonia with carboxylic acid derivatives, for example acid chlorides having the formula XII, or they may be prepared from cyano compounds of formula XIX, for example by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen oxide in the presence of a base. Amides of formula XI may be prepared by reacting ammonia with carboxylic acid derivatives, for example acid chlorides of formula XIII or they may be prepared from cyano compounds of formula XXIII, for example by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a bass.
RS \ Calaácpvñácr* \ I XXIII “s Amider med formeln X, vari Rl och R2 är väte, och amider med formeln XI, vari R? och R8 är väte, kan framställas av syra- klorider med formlerna XX resp. XII genom reaktion med diazo- metan till bildning av en diazoketon, som omgrupperas i närvaro av ammoniak och en katalysator såsom exempelvis silver för erhållning av den erfordrade amiden.RS \ Calaácpvñácr * \ I XXIII's Amides of formula X, wherein R1 and R2 are hydrogen, and amides of formula XI, wherein R? and R8 is hydrogen, can be prepared from acid chlorides of formulas XX and XII by reaction with diazomethane to give a diazoketone which is regrouped in the presence of ammonia and a catalyst such as silver to give the required amide.
Karboxylsyror med formlerna XIV, XV och XXI kan framställas genom hydrolys, exempelvis basisk hydrolys, av cyanoföreningar med formlerna XIX, XXIII resp. XVII. Karboxylsyror med form- lerna XIV och XV kan framställas genom reaktion av amider med formeln X resp. XI med salpetersyrlighet. Karboxylsyror med formeln XXI kan framställas genom reaktion av salpetersyrlig- het med amider bildade genom reaktion av ammoniak med karboxyl- syraderivat, exempelvis syraklorider med formeln XX eller genom reaktion av cyanoföreningar som har formeln XVII, med väte- peroxid i närvaro av en bas.Carboxylic acids of the formulas XIV, XV and XXI can be prepared by hydrolysis, for example basic hydrolysis, of cyano compounds of the formulas XIX, XXIII and XVII. Carboxylic acids of formulas XIV and XV can be prepared by reacting amides of formula X and XI with nitric acid. Carboxylic acids of formula XXI can be prepared by reacting nitric acidity with amides formed by reacting ammonia with carboxylic acid derivatives, for example acid chlorides of formula XX or by reacting cyano compounds of formula XVII, with the presence of hydrogen peroxide in the presence of a base.
Karboxylsyror med formeln XIV, vari R1 och R2 är väte, och karboxylsyror med formeln XV, vari R7 och RB är väte, kan framställas av syraklorider med formlerna XX resp. XII genom reaktion med diazometan till bildning av diazoketoner, som omgrupperas i närvaro av vatten och en katalysator såsom silver till bildning av den erfordrade syran. 452 611 21 Cyanoföreningar med formeln XVII kan framställas genom reak- tion av cyanoföreningar som har formeln XXIV CHQCN Rs XXIV med en 1,3-dísubstituerad propan, exempelvis 1,3-dibromopropan, och en bas såsom natriumhydrid.Carboxylic acids of formula XIV, wherein R1 and R2 are hydrogen, and carboxylic acids of formula XV, wherein R7 and RB are hydrogen, can be prepared from acid chlorides of formulas XX and X2, respectively. XII by reaction with diazomethane to give diazoketones, which are regrouped in the presence of water and a catalyst such as silver to give the required acid. Cyano compounds of formula XVII can be prepared by reacting cyano compounds of formula XXIV CHQCN Rs XXIV with a 1,3-disubstituted propane, for example 1,3-dibromopropane, and a base such as sodium hydride.
Cyanoföreningar med formeln XIX, vari R1 och R2 är väte, kan framställas av cyanoföreningar med formeln XVII. exempelvis genom följande serie av reaktioner: a) hydrolys av cyanogruppen till bildning av en karboxylsyra med formeln XXI; b) reduktion av karboxylsyran, exempelvis med litiumaluminium- hydrid eller boran/dimetylsulfid-komplex till bildning av mot- svarande alkohol; c) ersättning av hydroxigruppen i alkoholen med en bortgâende grupp, exempelvis en p-toluensulfonyloxigrupp, samt d) ersättning av den bortgâende gruppen med en cyanogrupp.Cyano compounds of formula XIX, wherein R 1 and R 2 are hydrogen, can be prepared from cyano compounds of formula XVII. for example by the following series of reactions: a) hydrolysis of the cyano group to form a carboxylic acid of formula XXI; b) reduction of the carboxylic acid, for example with lithium aluminum hydride or borane / dimethyl sulphide complex to form the corresponding alcohol; c) replacing the hydroxy group in the alcohol with a leaving group, for example a p-toluenesulfonyloxy group, and d) replacing the leaving group with a cyano group.
På liknande sätt kan man framställa cyanoföreningar, som har formeln XXIII, med utgång från cyanoföreningar som har formeln XIX. Cyanoföreningar med formeln XIX, vari en av eller både Rl och R2 är något annat än väte, kan framställas av motsvarande cyanoföreningar med formeln XIX, vari R1 och/ eller R2 är väte, exempelvis genom alkylering med en alkyl- halid i närvaro av en bas såsom litiumdiisopropylamid. 452 611 22 Cyanoföreningar, som har formeln XIX, vari R2 är väte, kan även framställas genom reaktion av ketoner, som har formeln V, eller en aldehyd, som har formeln XXII, med en reagent för införande av en cyanogrupp såsom p-toluensulfonylmetylisocyanid.In a similar manner, cyano compounds having the formula XXIII can be prepared starting from cyano compounds having the formula XIX. Cyano compounds of formula XIX, wherein one or both of R 1 and R 2 is other than hydrogen, may be prepared from the corresponding cyano compounds of formula XIX, wherein R 1 and / or R 2 are hydrogen, for example by alkylation with an alkyl halide in the presence of a base such as lithium diisopropylamide. Cyano compounds having the formula XIX wherein R 2 is hydrogen can also be prepared by reacting ketones having the formula V or an aldehyde having the formula XXII with a reagent to introduce a cyano group such as p-toluenesulfonylmethyl isocyanide.
På liknande sätt kan man framställa cyanoföreningar med formeln XXIII med utgång från aldehyder eller ketoner med formeln VI.Similarly, cyano compounds of formula XXIII can be prepared starting from aldehydes or ketones of formula VI.
Syraklorider med formlerna XX, XII och XIII kan framställas genom reaktion 2" karboxylsyror, som har formeln XXI, XIV resp. XV, med exempelvis tionylklorid.Acid chlorides of formulas XX, XII and XIII can be prepared by reacting 2 "carboxylic acids having the formula XXI, XIV and XV, respectively, with, for example, thionyl chloride.
Aldehyder som har formeln XXII, kan framställas enligt metoder som är välkända inom tekniken. De följande utgör exempel på lämpliga metoder: a) genom reduktion av cyanoföreningar med formeln XVII med exempelvis di-tert-butylaluminiumhydrid eller diisobutylalumi- niumhydrid; b) genom reduktion av karboxylsyraderivat, exempelvis i) genom reduktion av tertiära amider bildade genom reaktion av sekundära aminer med syraklorider med formeln XX exempelvis när den sekundära aminen är en dialkylamin med användning av litíumdietcxialuminohydrid såsom reduktionsmedel eller när den sekundära aminen är etylen- imin med användning av litiumaluminiumhydrid såsom reduk- tionsmedel; ii) genom reduktion av syraklorider, som har formeln XX, exempelvis med litium-tri-tert-butoxialuinohydrid; c) genom oxidation av alkoholer (framställda genom reduktion av karboxylsyror med formeln XXI) med exempelvis kromtrioxid/ pyridin-komplex i diklorometan under vattenfria betingelser.Aldehydes having the formula XXII can be prepared according to methods well known in the art. The following are examples of suitable methods: a) by reduction of cyano compounds of formula XVII with, for example, di-tert-butylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride; b) by reduction of carboxylic acid derivatives, for example i) by reduction of tertiary amides formed by reaction of secondary amines with acid chlorides of formula XX for example when the secondary amine is a dialkylamine using lithium diethylaluminohydride as reducing agent or when the secondary amine is ethylene-imine with use of lithium aluminum hydride as reducing agent; ii) by reduction of acid chlorides having the formula XX, for example with lithium tri-tert-butoxyalinohydride; c) by oxidation of alcohols (prepared by reduction of carboxylic acids of formula XXI) with, for example, chromium trioxide / pyridine complex in dichloromethane under anhydrous conditions.
Ketoner med formeln V (bortsett från de vari RS och R6 är väte och Rl är metyl eller etyl), ketoner med formeln VI och alde- hyder med formeln VI (bortsett från de vari Rl, R2, R5 och R6 är väte), föreningar med formeln VII (bortsett från de vari f 452 611 23 Z = CRI = NY och RS och R6 är väte och R1 är metyl och etyl), iminerna med formeln VIII (bortsett från de vari RS och R6 är väte), IX, XVI (bortsett från de vari R5 och R6 är väte och R är metyl eller etyl) och XVIII, amider med formeln X och XI, karboxylsyrorna med formeln XIV (bortsett från de vari R l 1 R I RS och R6 är väte) och XV, cyanoföreningarna med formelnlXIX2 och XXIII och syrakloriderna med formeln XII (bortsett från de vari Rl, R2, R5 och R6 är väte) och XIII, vilka beskrives i föreliggande sammanhang såsom intermediat, utgör nya föreningar.Ketones of formula V (except those wherein R 5 and R 6 are hydrogen and R 1 is methyl or ethyl), ketones of formula VI and aldehydes of formula VI (except those wherein R 1, R 2, R 5 and R 6 are hydrogen), compounds of the formula VII (except those in which f 452 611 23 Z = CRI = NY and R 5 and R 6 are hydrogen and R 1 is methyl and ethyl), the imines of formula VIII (except those in which R 5 and R 6 are hydrogen), IX, XVI (except those wherein R 5 and R 6 are hydrogen and R is methyl or ethyl) and XVIII, amides of formula X and XI, the carboxylic acids of formula XIV (except those wherein R 11 R 1 R 5 and R 6 are hydrogen) and XV, the cyano compounds of formula XIX2 and XXIII and the acid chlorides of formula XII (apart from those wherein R 1, R 2, R 5 and R 6 are hydrogen) and XIII, which are described herein as intermediates, are novel compounds.
Vissa cyanoföreningar med formlerna XVII och XXIV utgör nya föreningar. Sådana nya föreningar utgör en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning.Certain cyano compounds of formulas XVII and XXIV are new compounds. Such novel compounds constitute a further aspect of the present invention.
Nya formamider med formeln XXV R / 3 cnlnz; cR7R8JnN R cno \ -- m' Rs beskrives häri såsom intcrmediat, vid framställning av föreningar med formeln I och sådana nya formamider utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen.New formamides of the formula XXV R / 3 cnlnz; cR7R8JnN R cno \ - m 'Rs are described herein as intermediates in the preparation of compounds of formula I and such novel formamides constitute a further aspect of the invention.
Den terapeutiska aktiviteten hos föreningarna enligt formeln I har indikerats genom bestämning av föreningarnas förmåga att reversera de hypotermska effekterna av reserpin på följande sätt. Möss av hankön av stammen Charles River CDI vägande mellan 18 och 30 g uppdelades i grupper om 5 och försågs med foder och vatten ad libitum. Efter 5 timmar bestämdes kroppstempera- turen för varje mus oralt och mössen injicerades intraperitonealt med reserpin (5 mg/kg) i lösning i dejoniserat vatten innehål- lande askorbinsyra (50 mg/ml). Mängden vätska som injicerades var 10 ml/kg kroppsvikt. 9 timar efter testets början borttogs fodret men vatten var fortfarande tillgängligt ad libitum. 452 611 24 24 timmar efter testets början mättes mössens temperatur och mössen gavs testföreningen suspenderad i en 0,25%-ig lösning av hydroxietylcellulosa (försålt under varunamnet 'Cellosize QP 15000” av Union Carbide) i dejoniserat vatten vid en dos- volym av 10 ml/kg kroppsvikt. 3 timar senare bestämdes åter temperaturen hos samtliga möss. Procenttalet reversering av den reserpin-inducerade minskningen av kroppstemperatur be- räknades därefter enligt formeln: (Temperatur efter 27 timmar - temperatur efter 24 timmar) x 100 (Temperatur efter 5 timmar - temperatur efter 24 timar) Medelvärdet för varje grupp om 5 möss upptogs vid ett flertal doseringar för att möjliggöra ett värde för den medeldos som förorsakade en 50%-ig reversering (EDSO) skulle erhållas.The therapeutic activity of the compounds of formula I has been indicated by determining the ability of the compounds to reverse the hypothermic effects of reserpine in the following manner. Male mice of the Charles River CDI strain weighing between 18 and 30 g were divided into groups of 5 and provided with feed and water ad libitum. After 5 hours, the body temperature of each mouse was determined orally and the mice were injected intraperitoneally with reserpine (5 mg / kg) in solution in deionized water containing ascorbic acid (50 mg / ml). The amount of fluid injected was 10 ml / kg body weight. 9 hours after the start of the test, the feed was removed but water was still available ad libitum. 242 611 24 24 hours after the start of the test, the temperature of the mice was measured and the mice were given the test compound suspended in a 0.25% solution of hydroxyethylcellulose (sold under the trade name 'Cellosize QP 15000' by Union Carbide) in deionized water at a dose volume of 10 ml / kg body weight. 3 hours later, the temperature of all mice was determined again. The percentage reversal of the reserpine-induced decrease in body temperature was then calculated according to the formula: (Temperature after 27 hours - temperature after 24 hours) x 100 (Temperature after 5 hours - temperature after 24 hours) The mean value for each group of 5 mice was taken at a plurality of dosages to enable a value for the average dose that caused a 50% reversal (EDSO) would be obtained.
Samtliga föreningar, som utgör slutprodukter i de nedan angivna utföringsexemplen, gav EDSO-värden av 30 mg/kg eller mindre.All compounds, which are end products in the embodiments given below, gave EDSO values of 30 mg / kg or less.
Det förstås i hög grad av en fackman att detta test utvisar att föreningarna har en anti-depressiv aktivitet på människa.It is largely understood by a person skilled in the art that this test shows that the compounds have an anti-depressant activity in humans.
Tabell I utgör en förteckning av föreningar med formeln I, som gav ett ED5O-värde vid testet ovan av 10 mg/kg eller där- under.Table I lists the compounds of formula I which gave an ED 50 value in the above test of 10 mg / kg or less.
Tabell I l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/etylaminhydroklorid; N-metyl-l-/1-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-etylamin-hydroklorid; N,N-dimetyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/etylaminhydroklorid; 1-/1-(4-jøaofenyl)cyx1obuty1/-etylaminhyarokioria; N-metyl-l-/1-(4-jodofenyl)-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N,N-dimetyl-l-/l-(4-jodofenyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N-metyl-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N,N-dimetyl-l-/l-(4-kloro-3-trifluorometylfenyl)-cyk1obutyl/- -etylaminhydroklorid; l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-butylaminhydroklorid: N-mety1-l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-butylaminhydroklorid; N,N-dimety1-l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-butylaminhydro- klorid; _,,_,,,_.,,',.,,_,. __.-. ,_._,....,_..... . _ _ .Aw w» æ 452 611 25 1-/1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-butylaminhydroklorid; N-metyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)-cykløbuty1/butylaminhydro- klørid; N,N-dimetyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobuty1/-buty1amín- hydroklorid; 1-/l-(4-bifenylyl)cykløbutyll-butylaminhydroklorid; N,N-dimety1-1-/l-(4-bifenylyl)-cyklobutyllbutylaminhydroklorid; l-/l-(4-kloro-3-fluorofenyl)cyklobutyl/butylaminhydroklorid; N-formyl-l-/1-(4-kloro-3-fluorofenyl)cyklobutyl/butylamin; 1-/l-(3-kloro-4-metylfenyl)cyklobutyll-butylaminhydrokloríd; N-formyl-l-/1-fenylcyklobuty1/-butylamín; l-/l-(3-trifluorometylfenyl)cyklobuty1/-butylaminhydrøklorid; l-/l-(naft-2-yl)-cyklobuty1/-butylaminhydroklorid; 1-/lf(6-kloronaffi-2-y1)-cyk1obuty1/-bucylamin; N-metyl-1-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-2-mety1propylamin- hydroklcríd; l-/l-(4-klorofenyl)-cyklcbutyl/-pentylaminhydroklorid; N-metyl-l-/l-(4-klorofenyl)cyklcbutyl/-pentylamínhydroklorid; N,N-dímety1-l-/1-fenylcyklobutyl/-3-metylbutylaminhydroklorid: l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-8-metylbutylaminhydroklorid; N-metyl-l-/l-(4-klorofenyl)-cyk1obuty1/-3-metylbutylaminhydro- klorid: N,N-dimetyl-l-/1-(4-klorofenyl)cyk1obuty1/-3-mety1butylamin- hydroklorid: Nfformy1-l-/l-(Å-klorofenyl)cyklobutyll-3-metylbutylaming N,N-dimetyl-l-/1-(3,4fdiklorofenyl)cyklobutyll-3-metylbuty1amin- hydroklorid; N-metyl-1-/1-(naft-2-yl)-cyklobutyll-3-metylbutylaminhydro- klorid; 4 N-mety1-l-/l-(3,4-dimetylfenyl)cyklobutyl/-3-mety1buty1amin- hydroklorid; /l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/Ä(cyklopropyl)-mety1aminhydro- klorid: N-metyl-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyll-(cyklopentyl)-metylamin- hydroklorid; /l-(4-klorofenyl)-cyk1øbutyl/-(cyklohexyl)~mety1aminhydrok1ø- rid: 26 N-metyl-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-(cyklohexyl)-metylamin- hydroklorid; i /l-(3,4-diklorofenyl)-cyk1obutyl/-(cyklohexyl)-metylaminhydro- klorid; 3 N-metyl-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-(cyklohexyl)-metyl- aminhydroklorid; /l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-(cykloheptyl)-metylaminhydro- klorid; l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-2-cyklopropyletylaminhydro- klorid; N,N-dimetyl-l-/l-(4-klorøfenyl)-cyklobutyl/-2-cyklohexy1etyl- aminhydroklorid; 0(-/l-(4-klorofenyl)-gyklobutyl/-bensylaminhydroklorid; N-metyl1x-/l-(4-klorofenyl)-cyklobuty1/-bensylaminhydroklørid; l-/l-(4-kloro-2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin; N,N-dimetyl-l-/l-(4-kloro-2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin- hydroklorid; l-!7l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-metylf-propylaminhydro- klorid; N,N-dimetyl-l-š/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-metylf-propyl- aminhydroklorid; N,N-dimety1-2-/l-(4-jodøfenyl)-cyklobuty1/-etylaminhydroklørid; N-etyl-1-/l-(Ã,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N,U-dietyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyk!obuLyl/-etylaminhydro- klorid¿ Uppfinningen beskrives närmare medelst följande exempel.Table I 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl] ethylamine hydrochloride; N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride; 1- [1- (4-polyphenyl) cyclobutyl] ethylamine hyarokioria; N-methyl-1- [1- (4-iodophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (4-iodophenyl) cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride; N-methyl-1- [1- (2-naphthyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride; 1- [1- (4-Chlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride: N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; _ ,, _ ,,, _. ,, ',. ,, _ ,. __.-. , _._, ...., _...... 452 611 25 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cycloputyl] butylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; 1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (4-biphenylyl) -cyclobutyl] butylamine hydrochloride; 1- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride; N-formyl-1- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine; 1- [1- (3-chloro-4-methylphenyl) cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; N-formyl-1- [1-phenylcyclobutyl] -butylamine; 1- [1- (3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; 1- [1- (naphth-2-yl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; 1- [1- (6-chloronaphth-2-yl) -cyclobutyl] -bucylamine; N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -2-methylpropylamine hydrochloride; 1- [1- (4-chlorophenyl) -cycylbutyl] -pentylamine hydrochloride; N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -pentylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1-phenylcyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride: 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -8-methylbutylamine hydrochloride; N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride: N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride: N-formyl -1- [1- (α-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride; N-methyl-1- [1- (naphth-2-yl) -cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride; 4 N-methyl-1- [1- (3,4-dimethylphenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride; N- (4-chlorophenyl) cyclobutyl [N (cyclopropyl) -methylamine hydrochloride: N-methyl- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl ]- (cyclopentyl) -methylamine hydrochloride; [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] - (cyclohexyl) -methylamine hydrochloride: 26 N-methyl- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] - (cyclohexyl) -methylamine hydrochloride; [1- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl] - (cyclohexyl) -methylamine hydrochloride; 3 N-methyl- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] - (cyclohexyl) -methylamine hydrochloride; [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] - (cycloheptyl) -methylamine hydrochloride; 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -2-cyclopropylethylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -2-cyclohexylethylamine hydrochloride; 0 (- [1- (4-chlorophenyl) -gyclobutyl] -benzylamine hydrochloride; N-methylx- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -benzylamine hydrochloride; 1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) - cyclobutyl / butylamine; N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride; 1- [1,1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -methyl] -propylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -methyl-propylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-2- [1- (4-iodophenyl) - cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride; N-ethyl-1- [1- (1,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride; N, U-diethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobul] / - The invention is further described by the following examples.
Samtliga föreningar karaktäriserades enligt konventionella analytiska förfanæïkn och gav tillfredsställande elementar- analyser. Samtliga smältpunkter och kokpunkter anges i Celsius- grader. 452 611 27 Ešêmæ 1 l En lösning av 3,4-diklorobensylcyanid (25 g) och l,3-dibromo- propan (15 ml) i torr dimetylsulfoxid (150 ml) sattes dropp- vis under kväve till en omrörd blandning av natriumhydrid (77,S g) dispergerad i mineralolja (7,5 9) och dimetylsulfoxid (200 ml) vid en temperatur inom intervallet 30-350. Bland- ningen omrördes vid rumstempêfiüflr i 2 timmar och propan-2-ol (8 ml) och därefter vatten (ll0 ml) tillsattes droppvis. Bland- ningen filtrerades genom diatomacëjord som försäljes under varumärket "CELITE” och den fasta återstoden tvättades med eter.All compounds were characterized according to conventional analytical pre-techniques and gave satisfactory elemental analyzes. All melting points and boiling points are given in degrees Celsius. A solution of 3,4-dichlorobenzyl cyanide (25 g) and 1,3-dibromopropane (15 ml) in dry dimethyl sulfoxide (150 ml) was added dropwise under nitrogen to a stirred mixture of sodium hydride (45 g). 77, S g) dispersed in mineral oil (7.5 9) and dimethyl sulfoxide (200 ml) at a temperature in the range 30-350. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and propan-2-ol (8 ml) and then water (110 ml) were added dropwise. The mixture was filtered through diatomaceous earth sold under the trademark "CELITE" and the solid residue was washed with ether.
Eterskiktet separerades, tvättades med vatten, torkades och indunstades. l-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (kokpunxc ioa-12o°c vid o,1s mm ng) isoierades genom destiiia- tion. Denna metod är en modifikation av den metod som beskrives av Butler och Pollatz (J. Org. Chem., volym 36, nr. 9, 1971, sidan 1308).The ether layer was separated, washed with water, dried and evaporated. 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (boiling point 10 DEG-120 DEG C. at 0.1 mm mm) was isolated by distillation. This method is a modification of the method described by Butler and Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36, No. 9, 1971, page 1308).
Den ovan framställda l-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutankarbo- nitrilen (21,7 g) löstes i torr eter (S0 ml) och lösningen sattes under kväve till produkten av en reaktion mellan gas- formig metylbromid och magnesiumspån (3,9 9) i torr eter (150 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timar och där- efter under återflöde i 2 timmar. Krossad is och därefter kon- centrerad klorvätesyra (100 ml) tillsatte: och blandningen upphettades under återflöde i 2 timmar. Eterskiktet separera- des, tvättades med vatten och med vattenlösning av natriumbi- karbonat, torkades och indunstades. l-acetyl-l-(3,4-dikloro- feny1)cyklobutan (kokpunkt 108-l10°C vid 0,2 mm Hg) isolera- des genom destillation. l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (9,1 g) framställd enligt ovan, formamid (6,5 ml) och 98%-ig myrsyra (3 ml) upp- hettades vid l80° i 16 timmar för erhâllning av N-formyl-l- -/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-etylamin. Koncentrerad klor- vätesyra (20 ml) tillsattes och blandningen upphettades under återflöde i 3 timmar. Lösningen kyldes därefter, tvättades med eter och natriumhydroxidlösning tillsattes. Produkten extrahera- des med eter och eterextraktet tvättades med vatten, torkades 452 611 28 och indunstades. 1-/1-(3,4-d1k1or0feny1»cyklobucyl/-etyiamin (kokpunkt 112-1180 vid 0,2 mm Hg) isolerades genom destillation.The above prepared 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (21.7 g) was dissolved in dry ether (SO ml) and the solution was added under nitrogen to the product of a reaction between gaseous methyl bromide and magnesium turnings ( 3.9 9) in dry ether (150 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then under reflux for 2 hours. Crushed ice and then concentrated hydrochloric acid (100 ml) added: and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The ether layer was separated, washed with water and with aqueous sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. 1-Acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (b.p. 108 DEG-110 DEG C. at 0.2 mm Hg) was isolated by distillation. 1-Acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane (9.1 g) prepared as above, formamide (6.5 ml) and 98% formic acid (3 ml) were heated at 180 ° for 16 hours to obtain N-formyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine. Concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The solution was then cooled, washed with ether and sodium hydroxide solution was added. The product was extracted with ether and the ether extract was washed with water, dried and evaporated. 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobucyl] ethylamine (b.p. 112-1180 at 0.2 mm Hg) was isolated by distillation.
Aminen löstes i propan-2-ol och koncentrerad klorvätesyra och lösningen indunstades till torrhet för erhållning av 1-/l-(3,4- diklorofenyl)-cyklobutyll-etylaminhydroklorid (smältpunkt 185- 19s°). (formeln I n = 0; al = ne; R2, R och R = H; R = 4-cl; 3 4 R6 - 3-Cl). 5 Exempel la Framställningen av N-formyl-1-/1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/- -etylamin (smältpunkt 124-l25°C) (Exempel l(a) Formeln I n = 0; R1 = Me: R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; Rs = 4-Cl OCh R6 = 3-Cl) som beskrivits ovan upprepades och produkten isolerades genom kylning av reaktionsblandningen och tillvaratagning av den bildade fasta substansen genom filtrering. Formamiden hydrolysera- des därefter med koncentrerad klorvätesyra i industriell sprit för erhållning av hydrokloridsaltet av 1-/l-(3,4-diklorofenyl)- -cyklobutyl/-etylamin.The amine was dissolved in propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid and the solution was evaporated to dryness to give 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl-ethylamine hydrochloride (m.p. 185-19 °). (formula I n = 0; al = ne; R2, R and R = H; R = 4-cl; R4 - 3-Cl). Example 1a Preparation of N-formyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine (m.p. 124-125 ° C) (Example 1 (a) Formula I n = 0; R1 = Me : R 2 = H; R 3 = H; R 4 = CHO; R 5 = 4-Cl (OCh R 6 = 3-Cl) as described above were repeated and the product was isolated by cooling the reaction mixture and recovering the solid formed by filtration. The formamide was then hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid in industrial spirit to give the hydrochloride salt of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine.
På liknande sätt som det ovan beskrivna i exempel la framställ- des följande föreningar. Betingelserna för hydrolysen av form- amiderna som isolerades enligt lämpliga metoder, anges 1 fot- noterna. \\ _:nnlNH¿.Hc1 “s Rs Exempel nl Å RS R6 koxpunkt (fri bas) smp.för No: HC1-salt 1(b) metyl cl n 1o7°/1,2 mm ag A 1(c) n-butyi c1 u 1:a-139° s 1(a) mecyl J H 205-2o7° c 1(e) metyi c1 CF3 216-211° o A. Vattenhaltig HCI/industriell sprit B. l-va1eryl-l-(4-klorofenyl)~cyklobutanen framställdes i 4552 61'1 29 tetrahydrofuran. Hydrolys utfördes med användning av koncen- trerad HCI/industriell sprit C. Koncentrerad HC1/dietylenglykoldimetyleter (på liknande sätt som det som beskrivits i exempel 12).In a similar manner to that described above in Example 1a, the following compounds were prepared. The conditions for the hydrolysis of the formamides isolated by suitable methods are given in the footnotes. \\ _: nnlNH¿.Hc1 “s Rs Example nl Å RS R6 cox point (free base) m.p. for No: HCl salt 1 (b) methyl cl n 1o7 ° / 1.2 mm ag A 1 (c) n -butyl c1 u 1: a-139 ° s 1 (a) mecyl JH 205-2o7 ° c 1 (e) methyl c1 CF3 216-211 ° o A. Aqueous HCl / industrial spirits B. l-valeryl-1- ( The 4-chlorophenyl) -cyclobutane was prepared in tetrahydrofuran. Hydrolysis was performed using concentrated HCl / industrial spirit C. Concentrated HCl / diethylene glycol dimethyl ether (similar to that described in Example 12).
D. Koncentrerad HCl/industriell sprit Exempel 2 Produkten från exempel l (4,04 9), vatten (0,5 ml) och 93%-ig myrsyra (3,6 ml) blandades under kylning. 37-40%-ig vattenhaltig formaldehyd (3,8 ml) tillsattes och lösningen upphettades vid 85-950 i 5 timmar. Lösningen indunstades till torrhet och åter- stoden surgjordes med koncentrerad klorvätesyra och vatten av- lägsnades genom upprepad tillsats av propan-2-ol åtföljt av indunstning i vakuum. Kristaller av N,N-dimetyl-l-/l-(3,4- diklorofenyl)-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smältpunkt 211- 213°) (formeln 1 n = o; ai = Me; R2 = H; R3, R4 = ne; ns = 4-:1; R6 = 3-Cl) isolerades.D. Concentrated HCl / industrial spirit Example 2 The product from Example 1 (4.04 9), water (0.5 ml) and 93% formic acid (3.6 ml) were mixed under cooling. 37-40% aqueous formaldehyde (3.8 ml) was added and the solution was heated at 85-950 for 5 hours. The solution was evaporated to dryness and the residue was acidified with concentrated hydrochloric acid and water was removed by repeated addition of propan-2-ol followed by evaporation in vacuo. Crystals of N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride (m.p. 211-213 °) (formula 1 n = o; ai = Me; R2 = H; R3, R4 = ne; ns = 4-: 1; R6 = 3-Cl) was isolated.
På liknande sätt som det ovan beskrivna omvandlades föreningarna enligt exempel l(b) och l(d) till de nedan angivna föreningarna.In a similar manner to that described above, the compounds of Examples 1 (b) and 1 (d) were converted to the compounds listed below.
/I \\ CHRlNe2.HCl “s ./ I \\ CHRlNe2.HCl “s.
Exempel Utgångs- R1 Rs R6 Smp. för Kokpunkt för fri material HCI-salt bas z(a) 1(b) metyl c1 H se-1oo°/o,s mm Hg 2(b) 1(a) metyl J n zeo-2e1° Exempel 3 På liknande sätt som det ovan beskrivna i exemplen l och 2 framställdes N,N-dimetyl-l-/l-(4-bifenylyl)-cyklobuty1/-etyl- aminhydroklorid (smältpunkt 196-l97°). (Formeln I n = 0; RI = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-fenyl och R6 = H). w -ç-f-mw . ~, -r:-»-.-n.--.~ »Mv- - .. » ...I ~ a ' 4-c1 ørn R = 3-cl). 452 611 30 Exemgel 4 l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (15 g) framställd såsom beskrives i exempel l, N-metylformamid (47,5 ml), 98%-ig myrsyra (l0,3 ml) och en 25%-ig vattenlösning av metylamin (1,5 ml) blandades och upphettades under omröring vid 170-l80° i 8 timmar. Blandningen kyldes och extraherades med eter. Eter- extraktet tvättades, torkades och indunstades för erhållning av en ljusgul olja, som upphettades under återflöde med koncen- trerad klorvätesyra (SO ml) 1 2 timmar. Industriell sprit (IMS) (SO ml) tillsattes och blandningen upphettades under åter- fiöde 1 16 timar. ßlananingen kyides därefter till o°c och den vita fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med aceton och torkades. Produkten, N-metyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)- -cyklobutyl/-etylaminhydrokloríd hade en smältpunkt av 254- O = 0 = I 2 I 7. 0 = 0 = 256 (formeln I n 0, RI Me, R2 H, R3 Me, R4 H, Rs 6 På liknande sätt som det ovan beskrivna framställdes följande föreningar enligt formeln I: crmlmmemci R 5 \ // Rs Exempel RI R5- R6 Aminens kokpunkt Smp. för NOÜ . HCI-salt u(a) nr c1 n 98-1oo°/0.15 mn zuo-2a1° a(b) ne H ci 269-27z° Mr) nr ar a 96-9a°/0.1 mm um) Me H ar 251-259 u(e) Me CF3 H 219-221: a(f) Me H- cr; 225-228 4(¿) Me -(35 = cn)2- 254-257° u(h) Me ci cr; 198-200: u(1) rst cl H 238-2ß0 a(3) Pr c1_ H 228-229° A a(x) nu c1 H 152-153° ^ uu) nr ~ I n ana-za? Q2)¿ O) I ° 31 Not A: Utgångsketonen framställdes i tetrahydrofuran såsom reaktionslösningsmedel istället för eter.Example Starting R1 Rs R6 M.p. for Boiling point for free material HCl salt base z (a) 1 (b) methyl c1 H se-100 ° / o, s mm Hg 2 (b) 1 (a) methyl J n zeo-2e1 ° Example 3 In a similar manner as described above in Examples 1 and 2, N, N-dimethyl-1- [1- (4-biphenylyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride (m.p. 196-197 °) was prepared. (Formula I n = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-phenyl and R 6 = H). w -ç-f-mw. ~, -r: - »-.- n .--. ~» Mv- - .. »... I ~ a '4-c1 ørn R = 3-cl). 452 611 Example 4 4-Acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane (15 g) prepared as described in Example 1, N-methylformamide (47.5 ml), 98% formic acid (10.3 ml) and a 25% aqueous solution of methylamine (1.5 ml) were mixed and heated with stirring at 170-180 ° for 8 hours. The mixture was cooled and extracted with ether. The ether extract was washed, dried and evaporated to give a light yellow oil, which was heated under reflux with concentrated hydrochloric acid (50 ml) for 2 hours. Industrial spirits (IMS) (50 ml) were added and the mixture was heated to reflux for 16 hours. The slurry was then cooled to 0 ° C and the white precipitate was collected by filtration, washed with acetone and dried. The product, N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride had a melting point of 254- O = 0 = I 2 I 7. 0 = 0 = 256 (formula I n 0, R 1 Me, R 2 H, R 3 Me, R 4 H, R 5 In a manner similar to that described above, the following compounds of formula I were prepared: C1 / R 5 Example R 1 R 5 -R 6 Amine boiling point Mp for NO 4 HCl salt u (a) nr c1 n 98-1oo ° / 0.15 mn zuo-2a1 ° a (b) ne H ci 269-27z ° Mr) nr ar a 96-9a ° / 0.1 mm um) Me H ar 251-259 u (e) Me CF3 H 219-221: a (f) Me H- cr; 225-228 4 (¿) Me - (35 = cn) 2- 254-257 ° u (h) Me ci cr; 198-200: u (1) rst cl H 238-2ß0 a (3) Pr c1_ H 228-229 ° A a (x) nu c1 H 152-153 ° ^ uu) nr ~ I n ana-za? Q2) ¿O) I ° 31 Note A: The starting ketone was prepared in tetrahydrofuran as a reaction solvent instead of ether.
Exempel 5 En blandning av 70%-ig vattenhaltig etylamin (SO ml) och vatten (100 ml) blandades gradvis med en blandning av 98%-ig myrsyra (50 ml) och vatten (100 ml) för erhållning av en neutral lös- ning, som indunstades vid 10006/100 mm Hg tills 180 ml vatten tillvaratagits. Återstoden upphettades till 1400 och l-acety1- -l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (lO,4 g) framställd på ett lik- nande sätt som det som beskrives i exempel l för l-acetyl-l- -(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan och 98%-ig myrsyra (10 ml) tillsattes. Blandningen upphettades på ett oljebad vid en temperatur av 180-2000 i 16 timmar. Blandningen destillerades tills en inre temperatur av 1700 uppnåtts och denna temperatur bibehölls i 2 timmar. Varje flyktigt material avlägsnades genom destillation vid l60°C/20 mm och återstoden upphettades under âterflöde med koncentrerad klorvätesyra (15 ml) och industriell sprit (IMS) (15 ml) i 3 timmar. IMS avdunstades på en roterande indunstare och återstoden tvättades med eter.Example 5 A mixture of 70% aqueous ethylamine (50 ml) and water (100 ml) was gradually mixed with a mixture of 98% formic acid (50 ml) and water (100 ml) to obtain a neutral solution. , which was evaporated at 10006/100 mm Hg until 180 ml of water were recovered. The residue was heated to 1400 and 1-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -cyclobutane (10.4 g) was prepared in a similar manner to that described in Example 1 for 1-acetyl-1- (3, 4-Dichlorophenyl) -cyclobutane and 98% formic acid (10 ml) were added. The mixture was heated on an oil bath at a temperature of 180-2000 for 16 hours. The mixture was distilled until an internal temperature of 1700 was reached and this temperature was maintained for 2 hours. Each volatile material was removed by distillation at 160 ° C / 20 mm and the residue was heated under reflux with concentrated hydrochloric acid (15 ml) and industrial spirit (IMS) (15 ml) for 3 hours. The IMS was evaporated on a rotary evaporator and the residue was washed with ether.
Den vattenhaltiga fasen inställdes på pH 12 med natriumhyd- roxid och extraherades med eter. Eterextraktet torkades och efter indunstning erhölls en återstod, som behandlades med vattenhaltig klorvätesyra för erhållning av N-etyl-l-/l-(4- klorofeny])-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smältpunkt 203- 2os°c) (Formen 1 n = o; nl = me; az = u; 113 = st; 1:4 = H; Rs = 4-Cl; R6 = H).The aqueous phase was adjusted to pH 12 with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract was dried and after evaporation a residue was obtained which was treated with aqueous hydrochloric acid to give N-ethyl-1- [1- (4-chlorophenyl] cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 203 DEG-20 DEG C.) (Form 1 n = o; nl = me; az = u; 113 = st; 1: 4 = H; Rs = 4-Cl; R6 = H).
Exempel 6 l-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (15 9). framställd på ett sätt som liknade det för l-(3,4-diklorofenyl)-cykle- butankarbonitril i exempel l, i torr eter (50 ml) sattes till produkten av en reaktion mellan magnesiumspân (3,l8 9) och pro- pylbromid (l5,99 g) i torr eter (50 ml). Etern ersattes med tetrahydrofuran och blandningen upphettades under omröring och under âterflöde i 18 timmar. Blandningen kyldes och is och där- efter koncentrerad klorvätesyra (52 ml) tillsattes. Den erhåll- na blandningen omrördes under återflöde i 10 timmar och extra- 452 611 32 herades med eter. Eterextraktet gav en återstod, varifrån l-buty- ryl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (kokpunkt 106-1080/0,3 m Hg) destillerades.Example 6 1- (4-Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (159). prepared in a manner similar to that of 1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutanecarbonitrile in Example 1, in dry ether (50 ml) was added to the product of a reaction between magnesium turnings (3,18) and propyl bromide. (1.59 g) in dry ether (50 ml). The ether was replaced with tetrahydrofuran and the mixture was heated with stirring and under reflux for 18 hours. The mixture was cooled and ice and then concentrated hydrochloric acid (52 ml) were added. The resulting mixture was stirred at reflux for 10 hours and extracted with ether. The ether extract gave a residue from which 1-butyryl-1- (4-chlorophenyl) -cyclobutane (b.p. 106-1080 / 0.3 m Hg) was distilled.
En blandning av den ovan beskrivna ketonen (21 g) och 98%-ig myrsyra (6 ml) sattes under en tidsperiod av 1,5 timmar till formamid (15 ml) vid l60°C. Efter fullbordad tillsats stegra- des temperaturen till 180-l85°C och hölls vid detta intervall under 5 timmar. Blandningen kyldes och extraherades med kloro- form för erhâllning av en tjock gummiartad substans, som efter upphettning med petroleumeter (kokpunkt 60-80°) gav en färglös fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter (kok- punkt 60-800) för erhållning av N-formyl-l-/l-(4-klorofenyl)- cyklobutyl/-butylamin (smältpunkt 97,5-98,5°C) (Formeln I n = o; al = prøpyl; 122 = n; 113 = u; 1:4 = cno; Rs = 4-c1; 116 = u).A mixture of the ketone described above (21 g) and 98% formic acid (6 ml) was added over a period of 1.5 hours to formamide (15 ml) at 160 ° C. After complete addition, the temperature was raised to 180-185 ° C and maintained at this interval for 5 hours. The mixture was cooled and extracted with chloroform to give a thick gummy substance which, after heating with petroleum ether (b.p. 60-80 °) gave a colorless solid which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-800) to give N -formyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine (m.p. 97.5-98.5 ° C) (Formula I n = o; al = propyl; 122 = n; 113 = u; 1 : 4 = cno; Rs = 4-c1; 116 = u).
Exempel 7 En lösning av l-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril framställd såsom beskrivits 1 exempel 1 (3S,2 9) i eter (100 ml) sattes till en lösning av propylmagnesiumbromid framställd genom reaktion av propylbromid (32 g) och magnesiumspån (6,36 g) i eter (100 ml). Etern ersattes med torr toluen och blandningen upphettades under återflöde i en timme. Vatten (200 ml) och därefter koncentrerad klorvätesyra (120 ml) tillsattes och blandningen upphettades under âterflöde i en time. Reaktions- blandningen extraherades med eter och efter tvättning och tork- ning gav extraktet en återstod, varifrån l-butyryl-l-(3,4-di- kiorofenyl)-cykiobutan (kokpnnkt(}2o)1za°c vid o,2s n) desc111e- rades.Example 7 A solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile prepared as described in Example 1 (3S, 29) in ether (100 ml) was added to a solution of propylmagnesium bromide prepared by reaction of propyl bromide (32 g ) and magnesium turnings (6.36 g) in ether (100 ml). The ether was replaced with dry toluene and the mixture was heated under reflux for one hour. Water (200 ml) and then concentrated hydrochloric acid (120 ml) were added and the mixture was heated under reflux for one hour. The reaction mixture was extracted with ether and after washing and drying gave the extract a residue, from which 1-butyryl-1- (3,4-dichiorophenyl) -cyciobutane (b.p. ) desc111e- rades.
Den enligt ovan framställda ketonen (37,0 g) och 98%-ig myr- syra (9 ml) sattes till formamid (23,5 ml) vid l70°C och tem- peraturen hölls vid 175-l80°C i S timmar. En ytterligare andel nyrsyra (4,5 ni) tillsattes nen blandningen nö11s vid 115-1ao°c\ under ytterligare 15 timar. Blandningen ewtraherades med eter, som efter indunstning gav en tjock olja som kristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) för erhâllning av N-formyl-l- -/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin med en smältpunkt 452 611 33 av 103-l05°C (formeln I n = O: Rl = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; Rs = 4-Cl och R6 = 3-Cl).The ketone (37.0 g) and 98% formic acid (9 ml) prepared as above were added to formamide (23.5 ml) at 170 ° C and the temperature was maintained at 175-180 ° C for 5 hours. . An additional proportion of kidney acid (4.5 ml) was added to the mixture at 115 DEG-100 DEG C. for a further 15 hours. The mixture was extracted with ether which, after evaporation, gave a thick oil which was crystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) to give N-formyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine with a melting point 452 611 33 of 103-105 ° C (formula I n = O: R 1 = propyl; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = CHO; R 5 = 4-Cl and R 6 = 3-Cl).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följande föreningar: czmlmacflo Exempel Bl RS H6 $mp_ (OC) 7(a) isobutyi c1 H 11o-112° 7(b) pmpyl c1 F 11s-116° 7(c) feny1 cl H 9u-96° 7(a) pmpyl H H 9a-1o2° Exemggl 8 Produkten från exempel 7 (4,0 g) i torr tetrahydrofuran (25 ml) sattes hastigt till en omrörd blandning av litiumaluminium- hydrid (1,4 g) i torr tetrahydrofuran (25 ml) under kväve.In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared: czmlmac fl o Example B1 RS H6 $ mp_ (OC) 7 (a) isobutyl c1 H 11o-112 ° 7 (b) pmpyl c1 F 11s-116 ° 7 (c) phenyl cl H The product from Example 7 (4.0 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) was added rapidly to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (1.4 g). in dry tetrahydrofuran (25 ml) under nitrogen.
Blandningen upphettades under återflöde i 5 timar och kyldes därefter. Vatten (15 ml) och därefter 10%-ig natriumhydroxid- lösning (3 ml) tillsattes och blandningen filtrerades genom diatomacêjord som försåldes under varumärket “CELITE'. Produkten extraherades med eter, återextraherades till SN klorvätesyra och det vattenhaltiga skiktet gjordes alkaliskt och extrahera- des med eter. Eterextraktet gav en olja, som löstes i propan- -2-ol (5 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2. Indunstning av den erhållna lösningen gav en vit fast sub- stans, som tillvaratogs, tvättades med aceton och torkades.The mixture was heated under reflux for 5 hours and then cooled. Water (15 ml) and then 10% sodium hydroxide solution (3 ml) were added and the mixture was filtered through diatomaceous earth sold under the trademark 'CELITE'. The product was extracted with ether, re-extracted to SN hydrochloric acid and the aqueous layer was made alkaline and extracted with ether. The ether extract gave an oil which was dissolved in propan-2-ol (5 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. Evaporation of the resulting solution gave a white solid which was collected, washed with acetone and dried.
Produkten var N-metyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyk1obutyl/-butyl- aminhyarokioria och nade en smäitpunxt av 234-23s°c (ramen 1 n = 0; Rl = propyl; R2 = H; R = H; R4 = Me; RS = 4-Cl och R 3-Cl). 3 6 452 611 34 På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följan- de föreningar: CPIRlNHMe . HCl R / \ 5 R __.The product was N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine amyarochioria and reached a melting point of 234-23 ° C (frame 1 n = 0; R1 = propyl; R2 = H; R = H; R4 = Me; Rs = 4-Cl and R3-Cl). 3 6 452 611 34 In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared: CPIR1NHMe. HCl R / \ 5 R __.
° ) Exempel R1 RS R6 smp' ( C 3(8) fenyl cl H 275_278: 3( b ) propyl Cl H 223-228 Exempel 9 Produkten från exempel 7 (10 g) i lösning i eter (50 ml) sattes till en 70%-ig toluenlösning av natriumbis-(2-metoxietoxi)- aluminiumhydrid som försåldes under namnet 'Red-al" (40 ml) vid en temperatur inom intervallet 25-30°C. Blandningen omrör- des vid denna temperatur i 4 timmar. Vatten (25 ml) tillsattes droppvis under kylning och blandningen filtrerades genom di- atomacëjord (CELITE). Vattenlösning av NaOH tillsattes och en eterextraktion utfördes. Eterextraktet tvättades med vatten och återextraherades med SN klorvätesyra. En vit fast substans (smältpunkt 232-235°C) uppenbarade sig vid skiljeytan och till- varatogs. Bas sattes till den vattenhaltiga fasen och en ytter- ligare eterextraktion utfördes. Indunstning av eterextraktet gav en olja, som löstes i propan-2-ol (5 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2. Indunstning till torrhet gav en vit fast substans (smältpunkt 233-236°C). De vita fasta substanserna kombinerades och omkristalliserades ur propan-2-ol för erhållning av N-metyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/- -butylaminhydroklorid (smältpunkt 236-237°C) (Formeln I n = O; Rl = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-Cl och R6 = 3-Cl).°) Example R1 RS R6 mp '(C 3 (8) phenyl cl H 275_278: 3 (b) propyl Cl H 223-228 Example 9 The product from Example 7 (10 g) in solution in ether (50 ml) was added to a 70% toluene solution of sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride sold under the name 'Red-al' (40 ml) at a temperature in the range of 25-30 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 4 hours. Water (25 ml) was added dropwise under cooling and the mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE), aqueous solution of NaOH was added and an ether extraction was performed, the ether extract was washed with water and re-extracted with SN hydrochloric acid A white solid (mp 232-235 ° C ) appeared at the interface and was recovered.Base was added to the aqueous phase and a further ether extraction was carried out Evaporation of the ether extract gave an oil which was dissolved in propan-2-ol (5 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2 Evaporation to dryness gave a white solid (m.p. 236 ° C). The white solids were combined and recrystallized from propan-2-ol to give N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride (m.p. 236-237 ° C) (Formula I n = O; R1 = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-Cl and R6 = 3-Cl).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följan- de föreningar. När formylutgångsmaterialet var olösligt i eter sattes en lösning av reduktionsmedlet till en omrörd suspension av formylföreningen. I den mån storleken av gruppen Rl ökar 4552 1511 blir hydrokloridsalterna av de önskade föreningarna mindre lösliga i. den vattenhaltiga fasen och mer lösliga i den orga- niska fasen så att lämpliga modifikationer i isolationsför- farandet erfordras, vilket är uppenbart för fackmannen. cHnlNHMe.Hc1 Rs “ Rs Exempe l H1 R5 R6 SNF - 9(a) ísopropyl Cl H 257-2590 9(b) šggfburyi ci H zo9~212° 9(r) isoburyi cl H 225-253° 9(a) cykløpencyi c1 H 252-256° 9(e) n-nexyi - c1 a 117-11a° 9(f) a-mer0r1feny1 c1 H zsa-266° 9 (g) B-metoxi fenyl Cl H 2514-2559 9 (h) Z-metoxi fenyl Cl H 119-1550 9(1) rykloneryi ci H 17ø-172° 9(3) isobutyi -(ca = cH)2- 56-2§9° 9(k) cykloneryl c1 ci 225-22a° 9(1) isobutyl Me ne (1) 9 (m) ' propyl OMe H 173-175° 9 (n) metyl fenyl H 116-1180 (n xokpunkreni för den fria basen var >1so°c vid 1,0 mm ng. ¿a . 611 36 Exempel 10 Produkten från exempel 7 (4 9), dietylenglykoldimetyleter (25 ml), vatten (10 ml) och koncentrerad klorvätesyra (10 ml) blandades och upphettades under återflöde i 9 timar. Lös- ningen tvättades med eter och vattenlösning av NaOH till- sattes innan en eterextraktion utfördes. Eterextraktet tvätta- des med saltlösning och vatten och gav en olja efter indunst- ning. Oljan (3,l9 g) löstes i en blandning av propan-2-ol (4 ml) och eter (20 ml) och koncentrerad klorvätesyra (1,5 ml) tillsattes. Lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Upprepad upp- lösning i industriell sprit och indunstning i vakuum gav en gummiartad substans, som stelnade vid värmning i vakuum: Pro- dukten omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 100-l20°) och hade en smältpunkt av 201-2039. Produkten var l-/l-(3,4- -diklorofenyl)cyklobutyl/-butylaminhydroklorid (Formeln I n = O; Rl = propyl; R = H: R R = H; R = 4-Cl och R = 3-Cl). 2 3' 4 5 6 På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följan- 1 ökade blev hydrokloridsalterna av de önskade föreningarna mindre lösliga de föreningar. I den mån storleken av gruppen R i vattenfasen och mer lösliga i den organiska fasen så att lämp- liga modifikationer av isolationsförfarandet erfordrades såsom är uppenbart för en fackman.In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared. When the formyl starting material was insoluble in ether, a solution of the reducing agent was added to a stirred suspension of the formyl compound. To the extent that the size of the group R1 increases 4552 1511, the hydrochloride salts of the desired compounds become less soluble in the aqueous phase and more soluble in the organic phase so that appropriate modifications to the isolation process are required, as will be apparent to those skilled in the art. cHnlNHMe.Hc1 Rs “Rs Example l H1 R5 R6 SNF - 9 (a) isopropyl Cl H 257-2590 9 (b) šggfburyi ci H zo9 ~ 212 ° 9 (r) isoburyi cl H 225-253 ° 9 (a) cyclopencyi c1 H 252-256 ° 9 (e) n-nexyi - c1 a 117-11a ° 9 (f) a-merorphenyl c1 H zsa-266 ° 9 (g) B-methoxy phenyl Cl H 2514-2559 9 (h) Z-methoxy phenyl Cl H 119-1550 9 (1) cycloneryl ci H 17ø-172 ° 9 (3) isobutyl - (ca = cH) 2- 56-2§9 ° 9 (k) cycloneryl c1 ci 225-22a ° 9 (1) isobutyl Me ne (1) 9 (m) 'propyl OMe H 173-175 ° 9 (n) methyl phenyl H 116-1180 (n xokpunkreni for the free base was> 100 ° C at 1.0 mm ng 611 36 Example 10 The product from Example 7 (49), diethylene glycol dimethyl ether (25 ml), water (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (10 ml) were mixed and heated under reflux for 9 hours. The solution was washed with ether. and aqueous NaOH solution was added before an ether extraction was performed.The ether extract was washed with brine and water to give an oil after evaporation.The oil (3.19 g) was dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (1.5 ml) was added. The solvent was evaporated in vacuo. Repeated dissolution in industrial spirits and evaporation in vacuo gave a gummy substance which solidified on heating in vacuo: The product was recrystallized from petroleum ether (boiling point 100-120 °) and had a melting point of 201-2039. The product was 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride (Formula I n = O; R1 = propyl; R = H: RR = H; R = 4-Cl and R = 3-Cl) . In a manner similar to that described above, the following were prepared, the hydrochloride salts of the desired compounds became less soluble in those compounds. To the extent that the size of the group R in the aqueous phase and more soluble in the organic phase so that appropriate modifications of the isolation process were required as will be apparent to one skilled in the art.
CHRlNH2.HCl p' / Exempel R1 RS H5 SNP- 0 10 (a) ISOPrOPYI Cl H 2°°°2°2° 1Q(b) âgšfbutyl Cl H 178-179 1o(c) iaøbutyl c1 n 163-165° __ 1o(a) Qrkløpentvl Cl H 185'21°:(Éea11§fï_ l0(e) fenyl Cl H 27l_276° lO(f) 5-metoxifenylv Cl H Zla-2190 10(g) cyklohexyl Cl H 206-2100 10(h) iscbutyl H H 210-2l2° 1°( i ) cyßglgprgpyl Cl H 2ÛLl-2O6 ._ ...tm H. v . . 452 611 31 'Exempel H1 Rs R6 Smp. 10(j) propyl Ph H 235-2360 1o(x) propyi ne c1 zla-z17° 1ø(1) propyl -(cn=cH)2- 157-159° 1o(m) i cyaloheptyl cl H 156-162° 1o(n) cykionexyi cl c1 “ 215° 1ø(p) me:y1 c1 F 215-217° 10(q) Q propyl 0Me H 178-1790 1o(r) propyl cl F 196-1es° 1o(s) propyi c1 H 174-175° 1o(t) cyk1°nexy1mety1 c1 H las-15o° 10(u) burenyi _ c1 H 184-1a5° 1o(v) propyl -cn=cn-cc1=cH- (a) 1o(w) propyl af CF3 126-12s° 1o(x) u- fluoro feny 1 ' C1 H 279° 10(y) (b) metyi ;p===c ”m” :H -en (a) kokpunkten för den fria basen var 168°C/0,05 mm Hg (b) dietylenglykoldimetyleter ersattes med etylenglykoldimetyl- eter Pâ ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes l-/l- -(4-kloio-2-fluorofenyl)cyklobutyl/-butylamin (kokpunkt 99°C/ 0,05 mm); (Formeln I n = 0; R1 = propyl; R2, R3 och R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 = 2-P); l-/1-(2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butyl- aminhydroklcrid (smältpunkt 175-l77°C); (Formeln I n = O; Rl = propyl; R2, R3, R¿, R5 = H och R6 = 2-F): och l-/l-(4-kloro-2- metyl)-cyk1obutyl/-butylaminhydroklorid (smältpunkt 188-l90°C); O: RI = propyl; R2, R3 och R4 = H; R5 = 4-Cl och R6 = 2-Me) såsom exempel l0(z), 10(aa) resp. lO(bb).CHR1NH2.HCl p '/ Example R1 RS H5 SNP- 0 10 (a) ISOPrOPYI Cl H 2 °°° 2 ° 2 ° 1Q (b) âgšfbutyl Cl H 178-179 1o (c) iaøbutyl c1 n 163-165 ° __ 10o (a) Cyclopentyl Cl H 185'21 °: (Éea11§fï_ 10 (e) phenyl Cl H 27l_276 ° 10 (f) 5-methoxyphenylyl Cl H Zla-2190 10 (g) cyclohexyl Cl H 206-2100 10 (h iscbutyl HH 210-2l2 ° 1 ° (i) cyßglgprgpyl Cl H 2ÛLl-2O6 ._ ... tm H. v. 452 611 31 'Example H1 Rs R6 M.p. 10 (j) propyl Ph H 235-2360 (x) propylene c1 zla-z17 ° 1ø (1) propyl - (cn = cH) 2- 157-159 ° 10o (m) in cyaloheptyl cl H 156-162 ° 10o (n) cycloneexyl cl c1 “215 ° 1ø (p) me: y1 c1 F 215-217 ° 10 (q) Q propyl 0Me H 178-1790 1o (r) propyl cl F 196-1es ° 1o (s) propyi c1 H 174-175 ° 1o (t) cyc1 ° nexymethyl c1 H las-15o ° 10 (u) burenyl _ c1 H 184-1a5 ° 1o (v) propyl -cn = cn-cc1 = cH- (a) 10o (w) propyl of CF3 126-12s ° 1o x) u-fluoro-phenyl 1 'C1 H 279 ° 10 (y) (b) methyl; p === c "m": H -en (a) the boiling point of the free base was 168 ° C / 0.05 mm Hg (b) diethylene glycol dimethyl ether was replaced with ethylene glycol dimethyl ether In a manner similar to that described above were prepared 1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine (b.p. 99 ° C / 0.05 mm); (Formula I n = 0; R 1 = propyl; R 2, R 3 and R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = 2-P); 1- [1- (2-fluorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride (m.p. 175-177 ° C); (Formula I n = O; R 1 = propyl; R 2, R 3, R 3, R 5 = H and R 6 = 2-F): and 1- [1- (4-chloro-2-methyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride ( mp 188-190 ° C); O: RI = propyl; R 2, R 3 and R 4 = H; R5 = 4-Cl and R6 = 2-Me) as examples 10 (z), 10 (aa) and lob).
(Formeln I n = Exempel ll Produkten från exempel l0(c) (3,3 g) i form av den fria basen, myrsyra (2,99 g) och vatten (1 ml) blandades under kylning. 37-40%-ig vattenlösning av formaldehyd (3,93 ml) tillsattes och blandningen upphettades i 18 timar vid en temperatur av 85-9S°C.(Formula I n = Example 11 The product of Example 10 (c) (3.3 g) as the free base, formic acid (2.99 g) and water (1 ml) were mixed under cooling. aqueous solution of formaldehyde (3.93 ml) was added and the mixture was heated for 18 hours at a temperature of 85-9S ° C.
V 4.,.,.,t,:.!..;.,w. ._.,,......_'..,\ _ _ 452 611 ss Ett överskott av utspädd klorvätesyra tillsattes och lösningen indunstades till torrhet. Återstoden gjordes alkalisk med SN natriumhydroxidlösning och produkten extraherades med eter.V 4.,.,., T,:.! ..;., W. ._. ,, ......_ '.., \ _ _ 452 611 ss An excess of dilute hydrochloric acid was added and the solution was evaporated to dryness. The residue was made alkaline with SN sodium hydroxide solution and the product was extracted with ether.
Avdunstning av etern gav en blekgul olja, som löstes i en bland- ning av propan-2-ol (4 ml) och eter (20 ml) och koncentrerad Plorvätesyra (2 ml) tillsattes droppvis. Lösningen indunstades och återstoden löstes upprepades gånger i etanol och indunsta-Å des i vakuum för erhållning av en gummiartad substans, som Ä triturerades med petroleumeter (kokpunkt 60-800) för erhållning av en gul fast substans, som omkristalliserades ur aceton. Pro- dukten var N,N-dimetyl-l-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-3-metyl- butylaminhydroklorid (smältpunkt 195-l97°C). (Formeln I n = O; Rl = iSObutyl; RZ = H; R3, R4 = Me; RS = 4-Cl; RG = H).Evaporation of the ether gave a pale yellow oil which was dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added dropwise. The solution was evaporated and the residue was repeatedly dissolved in ethanol and evaporated in vacuo to give a gummy substance which was triturated with petroleum ether (b.p. 60-800) to give a yellow solid which was recrystallized from acetone. The product was N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride (m.p. 195-197 ° C). (Formula I n = O; R1 = iSObutyl; RZ = H; R3, R4 = Me; RS = 4-Cl; RG = H).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följande föreningar med formeln I: cHnlNMe2.Hc1 R / Rs Exempel Utgångs- R1 R5 R5 Smp. > material 11(a) 1o(n) isobucyl H H 195~19s: s 11(b) _10(j) propyl Ph H 19A-1960 11(c) 10(n) cyklohcxyl Cl Cl 227-2280 11(d) 10(q) propyl 0Me H 187-1880 11(e) 1o(s) prvpyl Cl H 19”-196 _ "kl hexyl- 0 11(1) 1o(t) °Y mgtyl. cl 134-196 11(g) 10(u) butenyl Cl H 165-l67° 11(h) 1o(v) propyl -cn=cH-cc1=cH- (a) ' 0 11(1) isobutyl c1 c1 225-256 _11(á) 1o(x) 4-f1u°røfeny1 cl H 23A 1l(k) propyl isopropyl H 211-213° (a) kokpunkten för den fria basen var <250°C/0,05 mm Hg 452 611 39 Exemgel ll(l) På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes N,N- dimetyl-l-/l-(4-kloro-2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin- hydroklorid (smälcpunkt 1e3°c). cvørmein 1 n = o; nl = propyi; R = H; R3, R = Me; R = 4-Cl; R = 2-F). 2 4 5 6 Exemgel 12 Produkten från exempel 7 (8,3 g), dietylenglykoldimetyleter (SO ml), vatten (20 ml) och koncentrerad klorvätesyra (20 ml) blandades och upphettades under âterflöde i 16 timmar. Bland- ningen uthälldes i vatten, vattenlösning av NaOH tillsattes och produkten extraherades med eter. Indunstning gav en mörk olja. Ett prov av denna olja (7,9 9), vatten (0,7 ml) och myrsyra (6,5 ml) blandades och formaldehyd (6,5 ml) tillsattes.In a manner similar to that described above, the following compounds of formula I were prepared: cHnlNMe2.Hc1 R / Rs Example Starting R1 R5 R5 M.p. > material 11 (a) 10 (n) isobucyl HH 195 ~ 19s: s 11 (b) _10 (j) propyl Ph H 19A-1960 11 (c) 10 (n) cyclohxyl Cl Cl 227-2280 11 (d) 10 (q) propyl OMe H 187-1880 11 (e) 10o (s) propyl Cl H 19 "-196 _" kl hexyl- 0 11 (1) 10o (t) ° Y mgtyl. cl 134-196 11 (g) (U) butenyl Cl H 165-167 ° 11 (h) 10 (v) propyl -cn = cH-cc1 = cH- (a) '0 11 (1) isobutyl c1 c1 225-256 _11 (á) 1o ( x) 4-fluorophenyl / cl H 23A 1l (k) propyl isopropyl H 211-213 ° (a) the boiling point of the free base was <250 ° C / 0.05 mm Hg 452 611 39 Example gel ll (l) On a In a manner similar to that described above, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride (m.p. 1e3 ° C) was prepared. ; R = H; R3, R = Me; R = 4-Cl; R = 2-F) Example 4 The product from Example 7 (8.3 g), diethylene glycol dimethyl ether (SO ml), water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (20 ml) were mixed and heated under reflux for 16 hours The mixture was poured into water, aqueous NaOH was added and the product extracted s with ether. Evaporation gave a dark oil. A sample of this oil (7.99 g), water (0.7 ml) and formic acid (6.5 ml) were mixed and formaldehyde (6.5 ml) was added.
Blandningen upphettades under återflöde i 3 timmar och där- efter tillsattes koncentrerad klorvätesyra (10 ml) och propan- -2-ol (10 ml). Indunstning till torrhet gav N,N-dimetyl-l-/l- -(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-butylaminhydroklorid (smält- punkt 195-1960) såsom en vit fast substans (formeln I n = O; Rl = propyl; R2 = H; R3, R4 = Me; RS = 4-Cl och R6 = 3-Cl).The mixture was heated under reflux for 3 hours and then concentrated hydrochloric acid (10 ml) and propan-2-ol (10 ml) were added. Evaporation to dryness gave N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -butylamine hydrochloride (m.p. 195-1960) as a white solid (formula I n = O; R1 = propyl; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl and R 6 = 3-Cl).
Exemgel 13 l-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (37,6 g) framställd på ett sätt som liknade det för 1-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklo- butankarbonitril såsom beskrivits i exempel l sattes till en lösning av kaliumhydroxid (32,4 g) i dietylenglykol (370 ml) och blandningen upphettades under återflöde i 3,5 timar.Example 13 - 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (37.6 g) prepared in a manner similar to that of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile as described in Example 1 was added to a solution of potassium hydroxide (32.4 g) in diethylene glycol (370 ml) and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours.
Reaktionsblandningen uthälldes 1 en blandning av is och vatten och den erhållna lösningen tvättades med eter. Det vatten- haltiga skiktet sattes till en blandni.g av koncenterad klor- vätesyra (100 ml) och is och den erhållna fällningen av l-(4- -klorofenyl)-l-cyklobutankarboxylsyra (smältpunkt 86-88°C) tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades.The reaction mixture was poured into a mixture of ice and water, and the resulting solution was washed with ether. The aqueous layer was added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice and the resulting precipitate of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (m.p. 86-88 ° C) was collected, washed with water and dried.
En lösning av syran (lO,5 g) framställd enligt ovan i tetra- hydrofuran (150 ml) sattes droppvis under kväve till en omrörd suspension av litiumaluiniumhydrid (2 g) i tetrahydrofuran (150 ml). Blandningen omrördes under återflöde i 2 timmar 4E52 651 1 40 och vatten tillsattes. Blandningen filtrerades genom diatomacê- jord (CELITE) och produkten extraherades med eter.A solution of the acid (10.5 g) prepared as above in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture was stirred at reflux for 2 hours and water was added. The mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE) and the product was extracted with ether.
Efter tvättning med vatten och torkning avdunstades etern för erhållning av en återstod, som omkristalliserades ur petro- leumeter (kokpunkt 60-80°C). Produkten var l-/l-(4-klorofenyl)- -eyk1ebuey1/-necyieikenei (snäitpnnke eo-e2°).After washing with water and drying, the ether was evaporated to give a residue, which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). The product was 1- / 1- (4-chlorophenyl) -eyk1ebuey1 / -necyieikenei (cut point eo-e2 °).
En lösning av den enligt ovan framställda alkoholen (60 9) i pyridin (52 ml) sattes droppvis till en lösning av p-toluen- sulfonylklorid (60 g) i pyridin (100 ml) kyld på is. Tempera- turen fick stiga till rumstemperatur och förblev där i 18 timmar. l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-metyl-p-toluensulfonat (snäitpnnkt 99-1oo°c) fälldes genen ntnällning ev reaktions- blandningen i en blandning av is och koncentrerad klorvätesyra (200 ml).A solution of the alcohol (60 g) prepared above in pyridine (52 ml) was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonyl chloride (60 g) in pyridine (100 ml) cooled on ice. The temperature was allowed to rise to room temperature and remained there for 18 hours. 1- [1- (4-Chlorophenyl) -cyclobutyl] -methyl-p-toluenesulfonate (m.p. 99 DEG-100 DEG C.) The gene was precipitated by mixing the reaction mixture in a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml).
En lösning av sulfonatföreningen (97 g) som framställts enligt ovan och natriumcyanid (16,6 g) i dimetylsulfoxid (370 ml) upphettades på ett ångbad i 18 timmar. Blandningen uthälldes i vatten och extraherades med eter. Efter tvättning och torkning avdunstades etern för erhâllning av en fast återstod av 2-/l- -(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-acetonitril (smältpunkt 63-65°C).A solution of the sulfonate compound (97 g) prepared as above and sodium cyanide (16.6 g) in dimethyl sulfoxide (370 ml) were heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was poured into water and extracted with ether. After washing and drying, the ether was evaporated to give a solid residue of 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -acetonitrile (m.p. 63-65 ° C).
En lösning av diisopropylamin (lG,5 9) i torr tetrahydrofuran (50 ml) omrördes under kväve vid en temperatur av OUC och en l,6M lösning av n-butyllitium i hexan (100 ml) tillsattes droppvis. Reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter och kyl- des därefter till -7s°c. en lösning av z-/1-(4-k1erefeny1)- cyklobutyl/-acetonitril (9,5 g) som framställts enligt ovan i torr tetrahydrofuran (25 ml) tillsattes droppvis. Blandningens temperatur fick stiga till OOC och blandningen omrördes i 10 minuter innan en lösning av metyljodid (10 ml) i tetrahydro- furan (10 ml) tillsattes. Tetrahydrofuran (75 ml) tillsattes för erhållning av en homogen lösning och en ytterligare lös- ning av metyljodid (4 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) tillsattes.A solution of diisopropylamine (1G, 59) in dry tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under nitrogen at a temperature of 0 DEG C. and a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane (100 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then cooled to -7 ° C. a solution of z- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -acetonitrile (9.5 g) prepared as above in dry tetrahydrofuran (25 ml) was added dropwise. The temperature of the mixture was allowed to rise to 0 ° C and the mixture was stirred for 10 minutes before a solution of methyl iodide (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added. Tetrahydrofuran (75 ml) was added to obtain a homogeneous solution and a further solution of methyl iodide (4 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och därefter tillsattes vatten (SO ml). Vattenfasen tvättades med eter och etern förenades med reaktionsblandningens organiska fas. k f »lflgqhfaifJka-ši , .¿>_Å____. 452 611 41 De kombinerade organiska faserna tvättades tre gånger med SN klorvätesyra, tre gånger med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en olja, som stelnade och omkristalliserades ur industriell sprit för erhållning av 2-/l-(4-klorofeny1)- cyklobutyl/-2-metylpropionitri1 (smältpunkt 73-75°C).The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then water (50 ml) was added. The aqueous phase was washed with ether and the ether was combined with the organic phase of the reaction mixture. k f »l fl gqhfaifJka-ši, .¿> _Å ____. The combined organic phases were washed three times with SN hydrochloric acid, three times with water, dried and evaporated to give an oil which solidified and recrystallized from industrial spirits to give 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl]. / -2-methylpropionitrile (m.p. 73-75 ° C).
Den enligt ovan framställda nitrilen (4 g) upphettades under återflöde med kaliumhydroxid (8 9) i dietylenglykol (40 ml) i 24 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, sattes till vatten (50 ml) och vattenfasen tvättades tvâ gånger med eter. Vattenfasen surgjordes med SN klorvätesyra och extraherades med tre por- tioner eter. De förenade eterextrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en vit fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 60-800) för erhâllning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-2-metylpropion- syra (smältpunkt 95-ll0°C).The nitrile prepared as above (4 g) was heated under reflux with potassium hydroxide (89) in diethylene glycol (40 ml) for 24 hours. The reaction mixture was cooled, added to water (50 ml) and the aqueous phase was washed twice with ether. The aqueous phase was acidified with SN hydrochloric acid and extracted with three portions of ether. The combined ether extracts were washed with water, dried and evaporated to give a white solid, which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-800) to give 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -2-methylpropionic acid ( mp 95-110 ° C).
Oxalylklorid (10 ml) sattes till den enligt ovan framställda syran (2 g) och efter det att den initiella skumningen avtagit upphettades blandningen under återflöde i en timme. överskott av oxalylklorid avlägsnades genom destillation och den kvar- varande oljan sattes till koncentrerad vattenlösning av amoniak (75 ml). En oljeartad fast substans bildades, vilken extrahera- des med etylacetat. Extraktct tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhâllning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklo- butyl/-2-metylpropionamid. “ Den enligt ovan framställda amiden (l,34 g) löstes i en bland- ning av acetonitril (8 ml) och vatten (8 ml) och jodosobensen- bistrifluoracetat (3,4 g) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5,5 timmar. Vatten (75 ml) och koncentrerad klorvätesyra (8 ml) tillsattes och blandningen extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med SN klorvätesyra och den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk och extraherades med ytterligare portioner eter. som torkades och indunstades för erhâllning av en olja. Oljan löstes i petroleumeter (kokpunkt 80-1000) och torr klorvätegas fördes genom lösningen. 1-/l- -(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-1-metyletylaminhydroklorid (smält- 4552 61 1 42 punkt 257-259°C) tillvaratogs genom filtrering. (Formeln I n = O; Rl, R2 = Me: R3, R4 = H; RS = 4-C1; R6 = H).Oxalyl chloride (10 ml) was added to the acid prepared above (2 g) and after the initial foaming subsided, the mixture was heated under reflux for one hour. Excess oxalyl chloride was removed by distillation and the residual oil was added to concentrated aqueous ammonia (75 ml). An oily solid formed which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to give 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -2-methylpropionamide. The amide (1.34 g) prepared above was dissolved in a mixture of acetonitrile (8 ml) and water (8 ml) and iodosobenzene bistrifluoroacetate (3.4 g) was added and the mixture was stirred at room temperature in 5.5 hours. Water (75 ml) and concentrated hydrochloric acid (8 ml) were added and the mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with SN hydrochloric acid and the aqueous phase was made alkaline and extracted with additional portions of ether. which was dried and evaporated to give an oil. The oil was dissolved in petroleum ether (b.p. 80-1000) and dry hydrogen chloride gas was passed through the solution. 1- [1- (4-Chlorophenyl) -cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 255-259 ° C) was collected by filtration. (Formula I n = O; R1, R2 = Me: R3, R4 = H; RS = 4-Cl; R6 = H).
Exempel 14 Produkten från exempel 4(h) (3,4 g) blandades med vattenfritt natriumformiat (O,72 g), 98%-ig myrsyra (10 ml) och 37-40%-iq vattenlösning av formaldehyd (5 ml) och blandningen upphettades vid en temperatur av 85-95°C i 16 timmar. Blandningen utspäd- des med vatten (50 ml) och gjordes alkalisk till pH 10 med vattenlösning av natriumhydroxid. Den basiska vattenlösnifigen extraherades med eter, tvättades med vatten och torkadesmæfl magnesiumsulfat. Torr klorvätegas bubblades genom etere;traktet för erhållning av en vit fällning av N,N-dimetyl-l-/L-Å-kloro- -3-trifluormetylfenyl)-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid'(smält- punkt 246-247°c) (formeln 1 n = o; nl = Me; R2 = H; nå. R4 = Me; RS = 4-Cl och R6 = 3-CF3).Example 14 The product from Example 4 (h) (3.4 g) was mixed with anhydrous sodium formate (0.72 g), 98% formic acid (10 ml) and 37-40% aqueous formaldehyde solution (5 ml) and the mixture was heated at a temperature of 85-95 ° C for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 ml) and made alkaline to pH 10 with aqueous sodium hydroxide solution. The basic aqueous solution was extracted with ether, washed with water and dried over magnesium sulphate. Dry hydrogen chloride gas was bubbled through ether to give a white precipitate of N, N-dimethyl-1- [L-Å-chloro--3-trifluoromethylphenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride ', m.p. 246-247 ° C) (formula 1 n = o; nl = Me; R2 = H; na. R4 = Me; RS = 4-Cl and R6 = 3-CF3).
Exempel 15 Framställning av salter av föreningarna enligt uppfinningen belyses i följande exempel, vari ekvimolära mängder av basen och syran upptogs i ett lösningsmedel. Saltet erhölls därefter ur lösningen på konventionellt sätt.Example 15 Preparation of salts of the compounds of the invention is illustrated in the following examples, in which equimolar amounts of the base and the acid were taken up in a solvent. The salt was then obtained from the solution in a conventional manner.
Smp. för salt Eitmpel Bas Syra Lösníngsmedel l5(a) lO(s) citronsyra vattenh. aceton 158-l60° 1s(b) 1o(s) maleinsyra eter iss-1s7° 1s(c) 1015) bärnscenssyça ere: 152-1ss° 1s(d) 2 L(+)v1nsyra inauscrisprit iso-153: l5(e) Not (a) citronsyra eter/metanol 163-164 (â2ïd?r- (a) Basen var l-/l-(3,4-dimetylfenyl)-cyk1obutyl/-3-metyl- butylamin framställd på ett sätt som liknade det enligt egempel lO. ._ .. dn... _ 4E52 61'1 43 Exemggl 16 En lösning av bromobensen (l5,7 g) i eter (S0 ml) sattes dropp- vis under kylning till magnesiumspån (2,4 g) under en atmosfär av kväve. En lösning av 1-(4-klorofenyl)-cyklobutankarbonitril (l9,l 9) framställd på ett sätt som liknar det i exempel 1 för 1-(3,4-diklorofenyl)cyklobutankarbonitril 1 eter (50 ml) tillsattes och etern ersattes med torr toluen (130 ml). Reak- tionsblandningen upphettades på ett ångbad i en timme. Ett prov (20 ml) av den erhållna lösningen sattes till en lösning av natriumborhydrid (1 9) i dietylenglykoldimetyleter (60 ml) och blandningen omrördes i 1,5 timmar. Vatten (60 ml) tillsattes långsamt och det vattenhaltiga skiktet extraherades med toluen.M.p. for salt Eitmpel Bas Acid Solvent l5 (a) 10 (s) citric acid waterh. acetone 158-160 ° 1s (b) 1o (s) maleic acid ether iss-1s7 ° 1s (c) 1015) child sensitization: 152-1ss ° 1s (d) 2 L (+) tartaric acid inauscrisprit iso-153: l5 (e ) Note (a) citric acid ether / methanol 163-164 (β-hydro- (a) The base was 1- [1- (3,4-dimethylphenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butylamine prepared in a manner similar to that of according to Example 10 ... dn ... _ 4E52 61'1 43 Example 16 A solution of bromobenzene (1.5.7 g) in ether (SO ml) was added dropwise under cooling to magnesium turnings (2.4 g). A solution of 1- (4-chlorophenyl) -cyclobutanecarbonitrile (19.19) prepared in a manner similar to that of Example 1 for 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile 1 ether (50 ml) under an atmosphere of nitrogen ) was added and the ether was replaced with dry toluene (130 ml) The reaction mixture was heated on a steam bath for one hour A sample (20 ml) of the resulting solution was added to a solution of sodium borohydride (19) in diethylene glycol dimethyl ether (60 ml) and the mixture was stirred for 1.5 hours, water (60 ml) was added slowly and the aqueous the whole layer was extracted with toluene.
Toluenextrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en återstod som löstes i metanol (50 ml). 6N klorvätesyra (5 ml) tillsattes och lösningen filtrerades och indunstades. Triturering med torr aceton gav p<-Jl-(4-kloro- fenyl)-cyklobutyl/-bensylaminhydroklorid (smältpunkt 277-27900) (FOrmelnIn=O:R=Ph;R2=H;R R=H;R=4-C].:R= 1 3' 4 5 6 H)- Exemggl ll Metylformiat (62 ml) sattes droppvis till isopropylamin (85,5 ml) undeægomröring vid sådan hastighet att ett svagt återflöde uppkom. Omröringen fortsattes i två timmar efter tillsatsen.The toluene extracts were washed with water, dried and evaporated to give a residue which was dissolved in methanol (50 ml). 6N Hydrochloric acid (5 ml) was added and the solution was filtered and evaporated. Trituration with dry acetone gave p <-J1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl / -benzylamine hydrochloride (m.p. 277-27900) (FormulaIn = O: R = Ph; R2 = H; RR = H; R = 4-C ] .: R = 1 3 '4 5 6 H) - Example 11 Methyl formate (62 ml) was added dropwise to isopropylamine (85.5 ml) while stirring at such a rate that a slight reflux occurred. Stirring was continued for two hours after the addition.
Metanolen avdestillerades vid l00°C och N-isopropylformamid (kokpunkt 108-l09°/25 mm Hg) erhölls genom destillation. l-acetyl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (l0,4 g) framställd på ett liknande sätt som i exempel l för l-acetyl-l-(3,4-dikloro- fenyl)cyklobutan och 98%-ig myrsyra (5 ml) sattes till N- isopropyifomamia (43,s g) och blandningen uppheuaaes vid zso°c i 4 timar. överskott av utgângsmaterial avdestillerades under förminskat tryck (20 m Hg) varvid en viskös återstod kvarblev, vilken upphettades under återflöde med koncentrerad klorväte- syra (30 ml) i 6 timar. Blandningen tvättades med eter tills en färglös lösning erhölls. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk, extraherades med eter, torkades och indunstades för erhållning av en olja, som löstes i SN klorvätesyra. vid indunst- *ÛÛL Oll 44 ning erhölls en gul olja, som triturerades med petroleumeter (kokpunkt 62-68°C) för erhållning av N-isopropyl-l-/1-(4- klorofenyl;-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smältpunkt 170- 114°c) (formeln 1 n = o; nl = me; n = a; R 2 R4 = H; Rs = 4-Cl: R6 = H). 3 =isopropyl; Exempel 18 l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (7,0 g) framställd såsom beskrivits i exempel l sattes långsamt till en blandning av pyrrolidin (25 ml) och 98%-ig myrsyra (15 ml) upphettades till 130-l35°C i 5 timar. Blandningen omrördes och upphettades vid 160-l65°C i 16 timmar. Efter kylning uthälldes blandningen i SN klorvätesyra (200 ml). Lösningen tvättades med eter, gjordes alkalisk med vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och klorvätegas fördes in i extraktet som därefter indunstades till torrhet. Återstoden triturerades med torr eter för erhållning av en fast substans, som omkristalliserades ur propan-2-ol för erhâllning av N-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklo- butyl/-etylpyrrolidinhydroklorid (smältpunkt 233-235°C) (Formeln I n = O; Rl = Me; R2 = H; R3 och R4 tillsammans med den kväve- atom till vilka de är bundna till bildning av en pyrrolidin- ring; RS 4-Cl och R6 = 3-Cl).The methanol was distilled off at 100 ° C and N-isopropylformamide (b.p. 108-109 ° / 25 mm Hg) was obtained by distillation. 1-Acetyl-1- (4-chlorophenyl) -cyclobutane (10.4 g) prepared in a similar manner to Example 1 for 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane and 98% formic acid (5 ml) was added to N-isopropylformoma (43, sg) and the mixture was allowed to stand at 50 DEG C. for 4 hours. Excess starting material was distilled off under reduced pressure (20 m 2 Hg) leaving a viscous residue, which was heated under reflux with concentrated hydrochloric acid (30 ml) for 6 hours. The mixture was washed with ether until a colorless solution was obtained. The aqueous phase was made alkaline, extracted with ether, dried and evaporated to give an oil which was dissolved in SN hydrochloric acid. evaporation gave a yellow oil, which was triturated with petroleum ether (b.p. 62-68 ° C) to give N-isopropyl-1- [1- (4-chlorophenyl; cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 170 114 ° c) (formula 1 n = o; nl = me; n = a; R 2 R 4 = H; R 5 = 4-Cl: R 6 = H). 3 = isopropyl; Example 18 1-acetyl-1- ( 3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutane (7.0 g) prepared as described in Example 1 was slowly added to a mixture of pyrrolidine (25 ml) and 98% formic acid (15 ml) was heated to 130-135 ° C for 5 hours. The mixture was stirred and heated at 160 DEG-165 DEG C. for 16 hours. After cooling, the mixture was poured into SN hydrochloric acid (200 ml), the solution was washed with ether, made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and hydrogen chloride gas was introduced into the extract which was then evaporated to dryness The residue was triturated with dry ether to give a solid which was recrystallized from propan-2-ol to give of N-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylpyrrolidine hydrochloride (m.p. 233-235 ° C) (Formula I n = 0; R1 = Me; R2 = H; R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached to form a pyrrolidine ring; RS 4-Cl and R 6 = 3-Cl).
Exempel 19 l-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarboxylsyra (10,5 g) framställd enligt exempel 13 upphettades under återflöde med tionylklo- rid (20 ml) i 2,5 timar. överskott av tionylklorid avdunsta- des och syrakloriden av den ovannämnda syran destillerades (kokpunkt az-96°/o,2 mm ng; .Example 19 1- (4-Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (10.5 g) prepared according to Example 13 was heated under reflux with thionyl chloride (20 ml) for 2.5 hours. excess thionyl chloride was evaporated and the acid chloride of the above acid was distilled (b.p. az-96 ° / o, 2 mm ng ;.
En lösning av syrakloriden (23,0 g) i torr tetrahydrofuran (100 ml) sattes långsamt till produkten av en reaktion mellan magnesiumspån (3,0 g) och etylbromid (l2,0 g) i torr tetra- hydrofuran vid en temperatur av -70 till -60°C. Temperaturen hölls vid -60°C i en timme och fick därefter stiga till OOC.A solution of the acid chloride (23.0 g) in dry tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added to the product of a reaction between magnesium turnings (3.0 g) and ethyl bromide (1.2.0 g) in dry tetrahydrofuran at a temperature of - 70 to -60 ° C. The temperature was maintained at -60 ° C for one hour and then allowed to rise to 0 ° C.
Vatten (50 ml) tillsattes åtföljt av SN klorvätesyra (150 ml) under kylning. Reaktionsblandningen extraherades med eter, 452 611 45 tvättades med vatten, natriumbikarbonatlösning och torkades.Water (50 ml) was added followed by SN hydrochloric acid (150 ml) while cooling. The reaction mixture was extracted with ether, washed with water, sodium bicarbonate solution and dried.
Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och 1-propiony1- -1-(4-klorofenyl)-cyklobutan erhölls genom destillation (kok- punkt 96-1o4°c/0,25 mn ag).The solvent was removed by evaporation and 1-propionyl-1- (4-chlorophenyl) -cyclobutane was obtained by distillation (b.p. 96 DEG-140 DEG C./0.25 .mu.m).
Den enligt ovan framställda ketonen omvandlades till N,N-di- metyl-l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutylpropylaminhydroklorid (smältpunkt 213-21s°c) på ett sätt som liknade det 1 exempel 12. (Formeln I n = 0: R = Et; R = H; R3, R4 = Me; R = 4-Cl; 2 R6 = H). 1 5 Exemegl 20 l-acetyl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (61 g) framställd på ett sätt som liknade det i exempel 1 för l-acetyl-l-(3,4-dikloro- fenyl)cyklobutan, platinaoxid (0,75 9), 33%-ig lösning av metylamin i etanol (60 9) och etanol (30 ml) infördes i en autoklav. Autoklaven fylldes med väte och hölls vid ungefär 60°C och ett tryck av 20 bar i 10 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades genom träkol och de fasta substanserna tvättades med absolut alkohol. Lösningsmedlen avlägsnades genom avdunst- ning och ett prov av återstoden (10 g) skakades med 2M klor- vätesyra (50 ml) och eter (S0 ml). Det vattenhaltiga skiktet gjordes alkaliskt och extraherades med eter. Eterextraktet gav en vätska vid indunstning och destillerades (l09°C/C,3 mm Hg) för erhållning av N-metyl-l-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/- -etylamin (Formeln I n = 0; Rl = Me; R2 = H; R3 = Me; R = H; Rs = 4-Cl och R6 = H). 4 Exemgel 21 Natriumborohydrid (2,0 9) sattes till en lösning av l-/l-(3,4- diklorofenyl)-cyklobutyl/-etylamin (1,5 g framställd genom behandling av produkten enligt exempel l med vattenlösning av natriumhydroxid) i isättiksyra (30 ml). Blandningen upphetta- des vid 95410000 i 16 timar och kyldes därefter. Vattenlös- ning av natriumhydroxid tillsattes och reaktionsblandningen extraherades med eter. Eterextraktet skakades med SN klorväte- syra och det vattenhaltiga skiktet tvättades med eter, gjordes alkaliskt och extraherades med eter. Klorvätegas fördes genom 4552 61'1 46 eterextraktet, som indunstades till torrhet. Triturering med aceton gav N-etyl-1-/1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/- etylaminhydroklorid (smältpunkt 2ll-2l2°C). (Formeln I n = 0; Rl = Me: R = H; R = Et: R = H; R = 4-Cl och R = 3-Cl). 2 3 4 5 6 Exempel 22 En blandning av N-etyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/- etylamin (0,5 g framställd genom behandling av produkten i exempel 21 med vattenlösning av natriumhydroxid) och ättiksyra- anhydrid (1 ml) upphettades vid 40-45°C i 30 minuter. Reak- tionsblandningen gjordes alkalisk och extraherades med eter.The ketone prepared as above was converted to N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutylpropylamine hydrochloride (m.p. 213-21 ° C) in a manner similar to that of Example 12. (Formula I n = 0: R = Et; R = H; R3, R4 = Me; R = 4-Cl; 2 R6 = H). Example 20 1-Acetyl-1- (4-chlorophenyl) -cyclobutane (61 g) prepared in a manner similar to that of Example 1 for 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane, platinum oxide (0.75 g), 33% solution of methylamine in ethanol (60 g) and ethanol (30 ml) were introduced into an autoclave. The autoclave was filled with hydrogen and kept at about 60 ° C and a pressure of 20 bar for 10 hours. The reaction mixture was filtered through charcoal and the solids were washed with absolute alcohol. The solvents were removed by evaporation and a sample of the residue (10 g) was shaken with 2M hydrochloric acid (50 ml) and ether (SO ml). The aqueous layer was made alkaline and extracted with ether. The ether extract gave a liquid on evaporation and was distilled (109 ° C / C, 3 mm Hg) to give N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (Formula I n = 0; R1 = Me; R 2 = H; R 3 = Me; R = H; R 5 = 4-Cl and R 6 = H). Example 21 Sodium borohydride (2.09) was added to a solution of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine (1.5 g prepared by treating the product of Example 1 with aqueous sodium hydroxide solution) in glacial acetic acid (30 ml). The mixture was heated at 95410000 for 16 hours and then cooled. Aqueous solution of sodium hydroxide was added and the reaction mixture was extracted with ether. The ether extract was shaken with SN hydrochloric acid and the aqueous layer was washed with ether, made alkaline and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was passed through the ether extract, which was evaporated to dryness. Trituration with acetone gave N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine hydrochloride (m.p. 211-212 ° C). (Formula I n = 0; R1 = Me: R = H; R = Et: R = H; R = 4-Cl and R = 3-Cl). Example 22 A mixture of N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (0.5 g prepared by treating the product of Example 21 with aqueous sodium hydroxide solution) and acetic acid anhydride (1 ml) was heated at 40-45 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was made alkaline and extracted with ether.
Eterextraktet tvättades, torkades och indunstades för erhåll- ning av N-acetyl-N-etyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/- -etylamin i form av en olja.The ether extract was washed, dried and evaporated to give N-acetyl-N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -ethylamine as an oil.
Denna olja löstes i tetrahydrofuran (10 ml) och boranldimetyl- sulfid-komplex (0,5 ml) tillsattes droppvis. Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och upphettades därefter r111 35-4o°c 1 so minuter. after kylning gjordes reaktionsblandningen alkalisk och extraherades med eter.This oil was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and borane dimethyl sulfide complex (0.5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then heated to 35-40 ° C for 1 minute. after cooling, the reaction mixture was made alkaline and extracted with ether.
Klorvätegas fördes genom det torkades eterextraktet, som in- dunstades till torrhet. Triturering med eter gav N,N-dietyl- -l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smält- penkr 199-2o1°c). (rermein 1 n = u; R L ne; R = H; RB. n 1 2 Et; Rs = 4-Cl Och R6 = 3-Cl). 4: Exempel 23 En blandning av l-acetyl-1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (2,2 g) framställd enligt exempel l, amoniumacetat (7 g), natriumcyanoborhydrid (0,4 g) och metanol (28 ml) omrördes vid rumstemperatur i 4 dagar. Reaktionsblandningen uthälldes i en blandning av is och vatten och den erhållna blandningen extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och etern avlägsnades varvid kvarblev 1-/l-(3,4-di- klorofenyl)cyklobutyl/-etylamin såsom en olja, som identi- fierades enligt standardiserade analytiska förfaranden såsom föreningen enligt exempel l i form av dess fria bas. 452 611 47 Exempel 24 , En blandning av l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (4,86 g) framställd enligt exempel 1, hydroxylaminhydroklorid (1,6 g), natriumacetattrihydrat (3,3 g), índustrisprit (15 ml) och vatten (2 ml) upphettades under återflöde i 20 timar.Hydrogen chloride gas was passed through the dried ether extract, which was evaporated to dryness. Trituration with ether gave N, N-diethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 199 DEG-210 DEG C.). (rermein 1 n = u; R L ne; R = H; RB. n 1 2 Et; Rs = 4-Cl Och R6 = 3-Cl). 4: Example 23 A mixture of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane (2.2 g) prepared according to Example 1, ammonium acetate (7 g), sodium cyanoborohydride (0.4 g) and methanol (28 g ml) was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and water, and the resulting mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and the ether was removed to leave 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine as an oil, which was identified by standard analytical procedures such as the compound of Example 1 in the form of its free base. Example 24, A mixture of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane (4.86 g) prepared according to Example 1, hydroxylamine hydrochloride (1.6 g), sodium acetate trihydrate (3.3 g) , industrial spirit (15 ml) and water (2 ml) were heated under reflux for 20 hours.
Den kylda reaktionsblandningen uthälldes i vatten och den olja som separerade kyldes för erhâllning av en fast substans, vilken omkristalliserades ur industrisprit för erhâllning av l-acetyl- -l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutanoxim (smältpunkt 120-l21°C).The cooled reaction mixture was poured into water and the oil separating was cooled to give a solid, which was recrystallized from industrial spirits to give 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutanoxime (m.p. 120-121 ° C).
En lösning av den enligt ovan framställda oximen (4,0 g) i eter (SO ml) sattes långsamt till en omrörd suspension av litium- aluminiumhydrid (0,9 9) i eter (50 ml) under kväve. Blandningen upphettaaes under återflöde i en timme och efter kylning till- sattes vatten och därefter en 20%-ig vattenlösning av Rochelles salt (kaliumnatriumtartrattetrahydrat) (27 ml) och en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid (6 ml). Reaktionsblandningen omrördes i en timme och extraherades därefter kontinuerligt med eter under 18 timmar. Eterextraktet torkadcs och etern avlägsna- des för erhållning av en fast substans varur l-/l-(3,4-dikloro- fenyl)cyklobytyl/-etylamin separerades genom högtrycksvätske- kromatografi. Produkten identifierades enligt standardiserade analytiska förfaranden såsom varande föreningen enligt exempel 1 5 for; av dess fria bas.A solution of the oxime (4.0 g) prepared in ether (SO 4 ml) was slowly added to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (0.9 g) in ether (50 ml) under nitrogen. The mixture was heated under reflux for one hour and after cooling water was added and then a 20% aqueous solution of Rochelle's salt (potassium sodium tartrate tetrahydrate) (27 ml) and a 10% aqueous solution of sodium hydroxide (6 ml). The reaction mixture was stirred for one hour and then extracted continuously with ether for 18 hours. The ether extract was dried and the ether was removed to give a solid from which 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobyethyl] ethylamine was separated by high pressure liquid chromatography. The product was identified by standard analytical procedures as being the compound of Example 15; of its free base.
Exempel 25 En IM lösning av diisobutylaluminohydrii i hexan (200 ml) sattes under kväve till en lösning av l-fenyš-l-cyklobutankarbonitril (3l,4 g) i eter (100 ml) vid en temperatur under -30°C. Tem- peraturen hölls under 0°C i 30 minuter »tu SN klorvätesyra (200 ml) vid en temperatur av -l0°C tillsattes. Reaktionsbland- ningen tvättades med petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) och värm- des sedan till 40°C. Reaktionsblandningen extraherades med petroleumeter (kokpunkt 60-80)C) och extraktet torkades och in- dunstades för erhållning av l-fenyl-l-cyklobutankarbaldehyd såsom en olja.Example 25 A 1M solution of diisobutylaluminohydryl in hexane (200 ml) was added under nitrogen to a solution of 1-phenyl-1-cyclobutanecarbonitrile (31.4 g) in ether (100 ml) at a temperature below -30 ° C. The temperature was kept below 0 ° C for 30 minutes »two SN hydrochloric acid (200 ml) at a temperature of -10 ° C were added. The reaction mixture was washed with petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) and then heated to 40 ° C. The reaction mixture was extracted with petroleum ether (b.p. 60-80) C) and the extract was dried and evaporated to give 1-phenyl-1-cyclobutanecarbaldehyde as an oil.
Metylamin bubblades genom en lösning av aldehyden (9,4 9) som 4!52 61'1 48 framställts enligt ovan i toluen (100 ml) under det att reak- tionsblandningens temperatur hölls under OOC. Magnesiumsulfat (20 g), som torkats över en låga och därefter kylts under kväve sattes till reaktionsblandningen, som fick stå 16 timmar vid rumstemperatur innan den filtrerades. Toluenen avlägsnades därefter genom avdunstning och återstoden löstes i eter (S0 ml).Methylamine was bubbled through a solution of the aldehyde (9.49) prepared as above in toluene (100 ml) while maintaining the temperature of the reaction mixture below 0 ° C. Magnesium sulfate (20 g), which was dried over a flame and then cooled under nitrogen, was added to the reaction mixture, which was allowed to stand for 16 hours at room temperature before being filtered. The toluene was then removed by evaporation and the residue was dissolved in ether (SO ml).
Denna lösning sattes till en lösning av propyllitium framställd genom långsam tillsats av ett överskott av propylbromid (l2,8 9) till en suspension av litium (l,26 9) i eter (50 ml).This solution was added to a solution of propyllithium prepared by slowly adding an excess of propyl bromide (22.89) to a suspension of lithium (1.269) in ether (50 ml).
Den erhållna blandningen fick stå i 16 timmar vid rumstemperatur.The resulting mixture was allowed to stand for 16 hours at room temperature.
Spår av icke reagerat litium avlägsnades genom filtrering och filtret tvättades med eter, vatten och därefter med SN klorväte- syra. Filtratet och tvättvätskorna upphettades på ett ångbad i en timme. Efter kylning tvättades reaktionsblandningen med eter och det vattenhaltiga skikfet gjordes alkaliskt med användning av vattenlösning av natriumhydroxid. Reaktionsblandningen extra- herades med eter och extraktet torkades och etern avlägsnades för erhållning av en återstod vardr N-metyl-l-(l-fenylcyk1o- butvl)butylamin destillerades (kokpunkt 80-86°/0,1 mm Hg).Traces of unreacted lithium were removed by filtration and the filter was washed with ether, water and then with SN hydrochloric acid. The filtrate and washings were heated on a steam bath for one hour. After cooling, the reaction mixture was washed with ether and the aqueous lard was made alkaline using aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture was extracted with ether and the extract was dried and the ether was removed to give a residue in which N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butylamine was distilled (b.p. 80-86 ° / 0.1 mm Hg).
Aminen (2,3 g) som framställts enligt ovan löstes i eter (40 ml) och klorvätegas fördes genom lösningen för fällning av N-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)butylaminhydroklorid (smältpunkt 196-l970C). (Formeln I n = O: R1 = propyl; R2 = H; R3 = Me; R4, Rs och RG = n.) Exemggl 26 En lösning av 1-(3-kloro-5-metyl)-1-cyklobutankarbonitril (8,0 g) i eter (40 ml) sattes till en lösning av propylmagnesium- bromid /framställd genom reaktion av 1-bromopropan (6,7 9) och magnesium (1,3 9)/ i eter (80 ml) och blandningen upphettades under âterflöde i 2,5 timmar. 2/3 av etern avdunstades och där- efter tillsattes efter kylning en lösning av natriumborohydrid (3,5 g) i etanol (iso m1) . siananingen höns vid so°c 1 en timme och vatten (50 ml) och därefter SN klorvätesyra (50 ml) tillsattes. Eterskiktet separerades, torkades och indunstades för erhållning av en fast substans, som omkristalliserades ur propan-2-ol för erhållning av l-/1-(3-kloro-S-metyl)-cyklobutyl/- 'IJL Uli 49 -butyiaminhydrokiorid tsmäicpunkt 145-14s°c).The amine (2.3 g) prepared as above was dissolved in ether (40 ml) and hydrogen chloride gas was passed through the solution to precipitate N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butylamine hydrochloride (m.p. 196-197 ° C). (Formula I n = O: R 1 = propyl; R 2 = H; R 3 = Me; R 4, R 5 and R 9 = n.) Example 26 A solution of 1- (3-chloro-5-methyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (8 .0 g) in ether (40 ml) was added to a solution of propylmagnesium bromide / prepared by reacting 1-bromopropane (6.79) and magnesium (1.39) / in ether (80 ml) and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. 2/3 of the ether was evaporated and then, after cooling, a solution of sodium borohydride (3.5 g) in ethanol (iso ml) was added. The suspension was stirred at room temperature for 1 hour and water (50 ml) and then SN hydrochloric acid (50 ml) were added. The ether layer was separated, dried and evaporated to give a solid which was recrystallized from propan-2-ol to give 1- [1- (3-chloro-5-methyl) -cyclobutyl] -yl] 49-butylamine hydrochloride mp 145 -14 ° C).
Det enligt ovan framställda hydrokloridsaltet skakades med eter och SN natriumhydroxidlösning och eterskiktet indunstades för erhållning av den primära aminen, som omvandlades till N,N-di- metyl-l-/l-(3-kloro-S-metyl)cyklobutyl/butylaminhydroklorid 2 = H' R3 och R = Me; R5 = 3-Cl och R6 = 5-Me) på ett sätt som liknade 4 det i exempel 2. (smältpunkt l48°C) (Formeln I n = 0; RI = propyl; R Exempel 27 1-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (37,6 g) framställd på ett sätt som liknade det för 1-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklo- butankarbonitril enligt exempel 1 sattes till en lösning av kaliumhydroxid (32,4 9) i dietylenglykol (370 ml) och bland- ningen upphettades under återflöde i 3,5 timmar. Reaktionsbland- ningen uthälldes i en blandning av is och vatten och den er- hållna lösningen tvättades med eter. Det vattenhaltiga skiktet sattes till en blandning av koncentrerad klorvätesyra (100 ml) och is och den bildade fällningen av l-(4-klorofenyl)-l-cyklo- butankarboxylsyra (smältpunkt 86-88°C) tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades.The hydrochloride salt prepared as above was shaken with ether and SN sodium hydroxide solution and the ether layer was evaporated to give the primary amine which was converted to N, N-dimethyl-1- [1- (3-chloro-5-methyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride 2 = H, R3 and R = Me; R5 = 3-Cl and R6 = 5-Me) in a manner similar to that of Example 2. (Melting point 148 ° C) (Formula I n = 0; RI = propyl; R Example 27 1- (4-chlorophenyl) -1-Cyclobutanecarbonitrile (37.6 g) prepared in a manner similar to that of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile according to Example 1 was added to a solution of potassium hydroxide (32.4 g) in diethylene glycol (370 ml) and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours, the reaction mixture was poured into a mixture of ice and water and the resulting solution was washed with ether, the aqueous layer was added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice and the precipitate formed of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (m.p. 86-88 ° C) was collected, washed with water and dried.
En lösning av den enligt ovan framställda syra: (l0,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) sattes droppvis under kväve till en omrörd suspension av litiumaluminiumhydrid (2 9) i tetrahydro- furan (150 ml). Blandningen omrördes under återflöde i 2 timmar och vatten tillsattes. Blandningen filtrerades genom diatomacé- jord (CELITE) och produkten extraherades med eter. Efter tvätt- ning med vatten och torkning avdunstades etern för erhållning av en återstod, som omkristalliserdes ur petroleumeter (kok- punkt 60-80°). Produkten var l-/1-(4-klorofenyl)Cyklobutyll- -metyiaikonol (smäitpunxt so-s2°).A solution of the acid prepared as above: (10.5 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (29) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture was stirred at reflux for 2 hours and water was added. The mixture was filtered through diatomaceous earth (CELITE) and the product was extracted with ether. After washing with water and drying, the ether was evaporated to give a residue, which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 °). The product was 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] methylacionol (melting point so-s2 °).
En lösning av den enligt ovan framställda alkoholen (60 g) i pyridin (S2 ml) sattes droppvis till en lösning av p-toluen- sulfonylklorid (60 g) i pyridin (100 ml) kyld på is. Tempera- turen fick stiga till rumstemperatur och hölls där i 18 timmar. 452 611 so 1-/l-(4-klorofenyl)cyklobytyl/-metyl-p-toluensulfonat (smält- punkt 99-lOO°C) fälldes genom uthällning av reaktionsbland- ningen i en blandning av is och koncentrerad klorvätesyra (200 ml).A solution of the alcohol (60 g) in pyridine (S2 ml) prepared above was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonyl chloride (60 g) in pyridine (100 ml) cooled on ice. The temperature was allowed to rise to room temperature and kept there for 18 hours. 452,611 SO 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobyethyl] methyl p-toluenesulfonate (m.p. 99 DEG-100 DEG C.) was precipitated by pouring the reaction mixture into a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml). .
En lösning av den enligt ovan framställda sulfonatföreningen (97 g) och natriumcyanid (l6,6 g) i dimetylsulfoxid (370 ml) upphettades på ett ângbad i 18 timmar. Blandningen uthälldes i vatten och extraherades med eter. Efter tvättning och torkning avdunstades etern varvid en fast återstod kvarblev bestående av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-acetonitril, smältpunkt 63-65°C.A solution of the sulfonate compound (97 g) and sodium cyanide (16.6 g) in dimethyl sulfoxide (370 ml) prepared above was heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was poured into water and extracted with ether. After washing and drying, the ether was evaporated to leave a solid residue consisting of 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -acetonitrile, m.p. 63-65 ° C.
Den enligt ovan framställda acetonitrilen (20 g) löstes i eter (120 ml) och lösningen sattes droppvis under kväve till en om- rörd suspension av litiumaluminiumhydrid (5,84 g) i eter (80 ml).The acetonitrile (20 g) prepared above was dissolved in ether (120 ml) and the solution was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (5.84 g) in ether (80 ml).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar och där- efter under âterflöde i ytterligare 2 timmar. Vatten tillsattes droppvis och den erhållna blandningen filtrerades genom diatomacé- jord. Återstoden tvättades med eter. Filtratet extraherades med eter och de förenade portionerna tvâttades med vatten och extra- herades med SN klorvätesyra. Den sura lösningen tvättades med eter och vattenlösning av Na0H tillsattes. Produkten extrahera- des med eter och extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstadcs för erhâllning av en återstod, som vid destillation gav 2-/1-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-etylamin (kokpunkt ll9-l2l°/ 1,5 mm Hg).The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then under reflux for a further 2 hours. Water was added dropwise and the resulting mixture was filtered through diatomaceous earth. The residue was washed with ether. The filtrate was extracted with ether and the combined portions were washed with water and extracted with SN hydrochloric acid. The acidic solution was washed with ether and aqueous NaOH was added. The product was extracted with ether and the extract was washed with water, dried and evaporated to give a residue which on distillation gave 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -ethylamine (b.p. mm Hg).
Den enligt ovan framställda etylaminen (6,9 g), 98%-ig myrsyra (6,6 ml). vatten (0,9 g) och 37-40%-ig vattenlösning av form- aldehyd (9 ml) upphettades på ett ângbad i 18 timar. Bland- ningen kyldes och ett överskott av kon-entrerad klorvâtesyra tillsattes. En gul fast substans erhölls vid indunstning till torrhet. Den fasta substansen fördelades mellan diklorometan och SN natriumhydroxidlösning och det vattenhaltiga skiktet extraherades med en ytterligare portion diklorometan. Dikloro- metanportionerna kombinerades, tvättades med vatten, torkades och indunstades till en fast återstod, som löstes i propan-2-ol (15 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2.The ethylamine (6.9 g) prepared above contains 98% formic acid (6.6 ml). water (0.9 g) and 37-40% aqueous solution of formaldehyde (9 ml) were heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was cooled and an excess of concentrated hydrochloric acid was added. A yellow solid was obtained on evaporation to dryness. The solid was partitioned between dichloromethane and SN sodium hydroxide solution and the aqueous layer was extracted with an additional portion of dichloromethane. The dichloromethane portions were combined, washed with water, dried and evaporated to a solid residue, which was dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2.
V.. ,,.. f”- 452 611 51 Blandningen indunstades till torrhet och återstoden omkristalli- serades ur etylacetat för erhållning av färglösa kristaller av N,N-dimetyl-2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyll-etylaminhydro- klorid (smältpunkt 220-222°C) (Formeln I n = 1; Rl, R2 = H; På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följande föreningar: CH2CH2NMe2.HCl Rs .R5 Exempel RS R6 Smp. för HCl-salt zvlal cl cl zla-22o° 21(b) J n 263-2es° zvlcl -cn=cn - cn=cu- 234-23s° 27(d) Pâ ett liknande sätt framställdes N,N-dimetyl-2-/l-(4- kloro-2-fluorofenyl)cyklobutyl/etylaminhydroklorid (smältpunkt 232-233°C (sönderdelning)).The mixture was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of N, N-dimethyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride. chloride (m.p. 220-222 ° C) (Formula I n = 1; R1, R2 = H; In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared: CH2CH2NMe2.HCl Rs .R5 Example RS R6 M.p. for HCl salt zvlal cl cl zla-22o ° 21 (b) J n 263-2es ° zvlcl -cn = cn - cn = cu- 234-23s ° 27 (d) In a similar manner N, N-dimethyl-2- / l- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride (m.p. 232-233 ° C (dec.)).
Exemggl 28 2-/1-(4-klordfanyl)-cyklobycyl/-etylanin llz g) framställd enligt exempel 27, 1,4-dibromoburan (l2,4 9) och vattenfritt natrlunkanbonat (l4,3 gl blandades 1 nylan (loo nl) och bland- ningen upphettades under återflöde och under omröring i 16 timmar. Blandningen kyldes, filtrerades och xylenen avlägsna- des genom indunstning för erhållning av en återstod, som vid destillation gav N-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-ety1pyrroli- din (kdkpunkn 148-1so°/1,5 nn ng) (formeln 1 n = 1; nl, R2 = H; R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en pyrrolidin- ring; Rs = 4-Cl; R6, R7 och R8 = H).Example 28 2- [1- (4-Chlorophanyl) -cyclobycyl] -ethylanine 111 g) prepared according to Example 27, 1,4-dibromoburane (12.4 g) and anhydrous sodium luncarbonate (14.3 μl were mixed in nylane (loo nl ) and the mixture was heated under reflux and stirring for 16 hours The mixture was cooled, filtered and the xylene was removed by evaporation to give a residue which on distillation gave N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl]. -ethylpyrrolidine (kdkp. point 148-150 ° / 1.5 nn ng) (formula 1 n = 1; nl, R2 = H; R3 and R4 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; Rs = 4-Cl; R6, R7 and R8 = H).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes - följande föreningar och isolerades i form av deras hydroklorid- salter: 452 611 52 CHàCH2N .HC1 R Exempel z RS R6 Smp. för HCl-salt 2a(a) c1 c1 z13° 28(b) -cn=cn-ca=cu- 232-233° Exempel 29 A En lösning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/acetonitril (30 9) framställd enligt exempel 27, i eter (100 ml) sattes till reaktionsprodukten av metylbromidgas och magnesiumspån (5,95 g) i eter (80 ml). Blandningen upphettadcs under återflöde 1 4 timmar. Is och därefter koncentrerad klorvätesyra (105 ml) tillsattes och blandningen upphettades under återflöde tills allt fast material lösts. Det vattenhaltiga skiket tvättades med eter och den eter som användes för tvättning kombinerades med eterfasen från reaktionsblandningen. De förenade eterextrak- ten tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhåll- ning av en återstod, som destillerades två gånger för erhåll- ning av l-/1-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-propan-2-on (kokpunkt 1133-136°/2.5 mm Hg).In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared and isolated in the form of their hydrochloride salts: 452 611 52 CH 2 CH 2 N .HCl R Example z RS R 6 M.p. for HCl salt 2a (a) c1 c1 z13 ° 28 (b) -cn = cn-ca = cu- 232-233 ° Example 29 A A solution of 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl / acetonitrile ( 9) prepared according to Example 27, in ether (100 ml) was added to the reaction product of methyl bromide gas and magnesium turnings (5.95 g) in ether (80 ml). The mixture is heated under reflux for 4 hours. Ice and then concentrated hydrochloric acid (105 ml) were added and the mixture was heated under reflux until all solids dissolved. The aqueous layer was washed with ether and the ether used for washing was combined with the ether phase from the reaction mixture. The combined ether extracts were washed with water, dried and evaporated to give a residue, which was distilled twice to give 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -propan-2-one (b.p. 1133-136 ° / 2.5 mm Hg).
Den enligt ovan framställda ketonen (5,4 g) blandades med N- metylformamid (18 ml), 98%-ig myrsyra (4 ml) och 25%-ig vattenlösning av metylamin (0,6 ml) och blandningen upphettades under återflöde i 16 timmar. Blandningen uthälldes i vatten och extraherades med diklorometan. Extraktet tvättades, torka- des och indunstades för erhâllning av en återstod, som upp- hettades under återflöde med koncentrerad klorvätesyra (10 ml) 1 6 timmar. Blandningen indunstades till torrhet och åter- stoden torkades genom upprepad tillsats och avdunstning av industrisprit/toluen-blandning. Den fasta återstoden omkristal- liserades ur propan-2-ol för erhâllning av N-mety!-2-/l-(4- 452 611 53 klorofenyl)-cyklobutyll-l-metyletylaminhydroklorid (smältpunkt 193-194°c) (rormein 1 n = 1; nl, az = H; R3 = ne; R4 = n; Rs = 4-cl; R6 = H; R7 = ne; Rs = n).The ketone prepared as above (5.4 g) was mixed with N-methylformamide (18 ml), 98% formic acid (4 ml) and 25% aqueous solution of methylamine (0.6 ml) and the mixture was heated under reflux in 16 hours. The mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The extract was washed, dried and evaporated to give a residue which was heated under reflux with concentrated hydrochloric acid (10 ml) for 6 hours. The mixture was evaporated to dryness and the residue was dried by repeated addition and evaporation of industrial spirit / toluene mixture. The solid residue was recrystallized from propan-2-ol to give N-methyl-2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 193-194 ° C) (rormein 1 n = 1; nl, az = H; R3 = ne; R4 = n; Rs = 4-cl; R6 = H; R7 = ne; Rs = n).
Exemggl 30 En blandning av 1-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-propan-2-on framställd enligt exempel 29 (15 g) och 98%-ig myrsyra (4 ml) sattes droppvis till formamid (12 ml) vid l60°C. Temperaturen stegrades till l80°C och hölls vid denna temperatur i 10 timmar. Blandningen kyldes, utspäddes med vatten och extraherades med Jiklorometan. Extraktet tvättades, torkades och indunstades för erhållning av en gul olja, som hydrolyserades med koncentre- rad klorvätesyra under återflöde. Den erhållna vattenlösningen Lvättades efter utspädning med vatten med eter, vattenlösning av NaOH tillsattes och vattenlösningen extraherades med eter.Example 30 A mixture of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -propan-2-one prepared according to Example 29 (15 g) and 98% formic acid (4 ml) was added dropwise to formamide (12 ml) at 160 ° C. The temperature was raised to 180 ° C and maintained at this temperature for 10 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with chlorochomethane. The extract was washed, dried and evaporated to give a yellow oil which was hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid under reflux. The resulting aqueous solution was washed after diluting with water with ether, aqueous NaOH was added and the aqueous solution was extracted with ether.
Extrakten tvättades, torkades och indunstades till bildning av en återstod, som vid destillation gav 2-/1-(4-klorofenyl)-cykle- bucyl/-1-metylecylamin (kokpunkc 1os-1o1°/o,7 mm ag).The extracts were washed, dried and evaporated to give a residue which, on distillation, gave 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclebucyl] -1-methylecylamine (b.p.
Den enligt ovan erhållna aminen (2,65 9) löstes i propan-2-ol (15 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes droppvis tills pH var 2. Eter (110 ml) tillsattes och färglösa kristaller av 2-/l-(4fklorofenyl)-cyklobutyl/-l-metyletylaminhydroklorid (smältpunkt 184-}85°C) Lillvaratogs. (Formeln I n = 1; Pl, R2 = H; R3, R4 = H; RS = 4~Cl; R6 = H; R7 = Me Och R8 = H.) Exemggl 3l 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-l-metyletylamin (3,94 g) rramställd enligt exempel 30, 1,4-dibromobutan (3,82 g), vatten- fritt natriumkarbonat (4,4 g) och xylen (30 ml) blandades och upphettades under återflöde i 16 timar. Blandningen kyldes, filtrerades och indunstades för erhållning av en återstod, som destillerades två gånger (kokpunkt 130-1320/0,5 mm Hg)~ Pro- dukten av destillationen löstes i propan-2-ol (5 ml) och eter (70 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2.The amine (2.65 g) obtained as above was dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid was added dropwise until the pH was 2. Ether (110 ml) was added and colorless crystals of 2- [1- (4-chlorophenyl)) were added. -cyclobutyl / -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 184 DEG-85 DEG C.). (Formula I n = 1; P1, R2 = H; R3, R4 = H; RS = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me and R8 = H.) Exemggl 3l 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl / -1-methylethylamine (3.94 g) prepared according to Example 30, 1,4-dibromobutane (3.82 g), anhydrous sodium carbonate (4.4 g) and xylene (30 ml) were mixed and heated under reflux for 16 hours. The mixture was cooled, filtered and evaporated to give a residue which was distilled twice (b.p. 130-1320 / 0.5 mm Hg). The product of the distillation was dissolved in propan-2-ol (5 ml) and ether (70 ml ) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2.
Lösningen indunstades i vakuu och återstoden omkristalliserades ur etylacetat för erhållning av N-{ë-/l-(4-klorofenyl)cyklo- butyl/-l-metylf-etylpyrrolidinhydroklorid (smältpunkt 151-1520). » ,»~§-.._,1,.. 452 611 54 (Formeln I n = 1; Rl, R2 = H; R3 och R4 tillsammans med kväve- atomen bildar en pyrrolidinring; R5 = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me; 118 = H.) Exempel 32 1-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-propan-2-on framställd enligt exempel 29 (25 9) och 98%-ig myrsyra (10 ml) sattes till formamid (22 ml) vid 1600. Temperaturen stegrades till l75° och hölls vid denna temperatur i 16 timmar. Blandningen kyl- des, extraherades med diklorometan. Extraktet tvättades med vatten och indunstades för bildning av en gummiartad substans, som kristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 40-60°C) för erhâllning av N-formyl-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/- -l-metyletylamin (smältpunkt 71-73°C).The solution was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give N- {ε- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylphethylpyrrolidine hydrochloride (m.p. 151-1520). 452 611 54 (Formula I n = 1; R 1, R 2 = H; R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; R 5 = 4-Cl; R 6 = H; R7 = Me; 118 = H.) Example 32 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -propan-2-one prepared according to Example 29 (259) and 98% formic acid (10 ml) were added to formamide (22 ml) at 1600. The temperature was raised to 175 ° C and maintained at this temperature for 16 hours. The mixture was cooled, extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and evaporated to give a gummy substance which was crystallized from petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to give N-formyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine ( mp 71-73 ° C).
N-formyl-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-l-metyletylamin (ll.O6 g) framställd enligt ovan upphettades under återflöde i 6 timmar med en blandning av koncentrerad klorvätesyra (34 ml), vatten (34 ml) och dietylenglykoldimetyleter (40 ml). Blandningen kyl- des, tvättades med eter och gjordes alkalisk med vattenlösning av natriumhydroxid. Den alkaliska lösningen extraherades med eter, tvättades med vatten, torkades, indunstades och destille- rades för erhâllning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-l- mecyletynamin (kt-xpunvl 119-121°c via 0,8 mm Hg). Amir-en (mc: g) löstes i propan-2-ol (15 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2. Eter (110 ml) tillsattes och kristaller av 2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyll-1-metyletylaminhydroklorid (smältpunk: 1s4-1ss°c) tillvaratogs. (formeln 1 n = 1; n ll Rz = H; R3, RÅ = H; Rs = 4-Cl; RS = H; R? = Me OCh Ra = H.) Exempel 33 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-l-metyletylamin (1,8 g) fram- ställd enligt exempel 32 blandades med myrsyra (4,5 ml). 37-40%-ig vattenlösning av formaldehyd (6 ml) tillsattes och blandningen upphettades först vid 45-SOOC i 30 minuter och därefter under återfiöde i 2 timmar. Blandningen kyldes, gjordes alkalisk med vattenlösning av natriumhydroxid, extra- herades med eter, eterextraktet tvättades med vatten och extra- “' *råašfßfl“š-sïšß_ 'w 452 611 55 herades med SN klorvätesyra. Syraextraktet tvâttades med eter, _gjordes alkaliskt med vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med eter. Klorvätegas fördes genom eterextraktet och en vit fast substans bildades. Den fasta substansen till- varatogs och omkristalliserades ur etylacetat för erhållning av N,N-dimetyl-2-/l-(4-klorofengl)cyklobutyll-l-metyletylamin- hydroklorid (smältpunkt 108-110 C) (Formeln I n = 1; R R = 1' 2 H:R3,R =Me:R =4-C1;R6=H;R7=Me;R =H). 4 5 8 Exempel 34 En 70%-ig lösning av natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid i toluen (försåld under varumärket "Red-al") (35 ml) sattes droppvis till en lösning av N-formy1-2-/l-(4-klorofenyl)-cyklo- butyl/-l-metyletylamin framställd enligt exempel 32 (5 g) i torr eter (110 ml) under kylning för att bibehålla temperaturen under lOOC. Temperaturen fick stiga till ungefär ZSOC och där- efter upphettades blandningen under âterflöde i 2 timmar. Reak- tionsblandningen uthälldes i en blandning av krossad is och koncentrerad klorvätesyra. Den erhållna blandningen tvättades med eter, gjordes alkalisk med en vattenlösning av natrium- hydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med saltlösning, torkades och indunstades för erhållning av en vätska, som löstes i petroleueter (kokpunkt 40-60°C). Klorväte- gas bubblades genom lösningen för fällning av fast substans, som omkristalliserades ur propan-2-ol för erhållning av N-metyl- -2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyll-l-metyletylaminhydroklorid (formeln I n = 1; al, R =1n; 'R = u; R = Me; Rs = 4-c1; 2 3 4 ns = n, 1:7 = ne och 1:8 = m. smäitpunkt 192-194°c.N-formyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (11.06 g) prepared as above was heated under reflux for 6 hours with a mixture of concentrated hydrochloric acid (34 ml), water (34 ml ) and diethylene glycol dimethyl ether (40 ml). The mixture was cooled, washed with ether and made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution. The alkaline solution was extracted with ether, washed with water, dried, evaporated and distilled to give 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -1-mecylethynamine (kt-xpunyl 119-121 ° C via 0, 8 mm Hg). The amirene (mc: g) was dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. Ether (110 ml) was added and crystals of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1 methylethylamine hydrochloride (melting point: 1s4-1ss ° c) was collected. (formula 1 n = 1; n ll Rz = H; R3, RÅ = H; Rs = 4-Cl; RS = H; R? = Me OCh Ra = H.) Example 33 2- [1- (4-chlorophenyl ) -cyclobutyl-1-methylethylamine (1.8 g) prepared according to Example 32 was mixed with formic acid (4.5 ml). 37-40% aqueous formaldehyde solution (6 ml) was added and the mixture was heated first at 45-SOOC for 30 minutes and then under reflux for 2 hours. The mixture was cooled, made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ether, the ether extract washed with water and extracted with SN-hydrochloric acid. The acid extract was washed with ether, made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was passed through the ether extract and a white solid formed. The solid was collected and recrystallized from ethyl acetate to give N, N-dimethyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 108 DEG-110 DEG C.) (Formula I n = 1; RR = 1 '2 H: R3, R = Me: R = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me; R = H). Example 34 A 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in toluene (sold under the trademark "Red-al") (35 ml) was added dropwise to a solution of N-formyl] -2- / 1- (4-Chlorophenyl) -cyclobutyl / -1-methylethylamine prepared according to Example 32 (5 g) in dry ether (110 ml) under cooling to maintain the temperature below 100 ° C. The temperature was allowed to rise to about ZSOC and then the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of crushed ice and concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture was washed with ether, made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract was washed with brine, dried and evaporated to give a liquid which was dissolved in petroleum ether (b.p. 40-60 ° C). Hydrogen chloride gas was bubbled through the solid precipitation solution, which was recrystallized from propan-2-ol to give N-methyl--2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (formula I n = 1; al, R = 1n; 'R = u; R = Me; Rs = 4-c1; 2 3 4 ns = n, 1: 7 = ne and 1: 8 = m. melting point 192-194 ° c.
Exempel 35 En lösning i eter (80 ml) av 2-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklo- butyl/-acetonitril (23 g) framställd på ett sätt som liknade det i exempel 27 för 2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/acetonitril sattes till produkten av reaktionen mellan magnesiuspån (3,S3 g) och etylbromid (lO,8 ml) i torr eter (80 ml) under omröring och upphettning på ett ångbad. Etern avlägsnades och ersattes med toluen och blandningen upphettades under återflöde i en timme. Vatten tillsattes och blandningen sattes till en bland- -h-è f; 4 2 61'1 S6 ning av is och koncentrerad klorvätesyra. Blandningen upp- hettades på ett ângbad i en timme och filtrerades genom en diatomacéjordsprodukt försåld under varuärket 'CELITE'.Example 35 A solution in ether (80 ml) of 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -acetonitrile (23 g) prepared in a manner similar to that of Example 27 for 2- / 1- ( 4-Chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile was added to the product of the reaction between magnesium turnings (3, 3 g) and ethyl bromide (10, 8 ml) in dry ether (80 ml) with stirring and heating on a steam bath. The ether was removed and replaced with toluene and the mixture was heated under reflux for one hour. Water was added and the mixture was added to a mixture- -h-è f; 4 2 61'1 S6 ice and concentrated hydrochloric acid. The mixture was heated on a steam bath for one hour and filtered through a diatomaceous earth product sold under the trademark 'CELITE'.
Filtratet extraherades med diklorometan och extraktet tvätta- des med vatten och natriumbikarbonatlösning och torkades.The filtrate was extracted with dichloromethane and the extract was washed with water and sodium bicarbonate solution and dried.
Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och återstoden destillerades för erhållning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)- cyklobutyl/-bucan-2-øn (køxpunku 149-1so°/1,1 mm ng).The solvent was removed by evaporation and the residue was distilled to give 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] -bucan-2-one (coke punk 149-150 ° / 1.1 mm ng).
Den ovan framställda ketonen omvandlades till 1- /l-(3,4- diklorofenyl)cyklobutyl/-metylf-propylaminhydroklorid (smält- punkc 225-226°)'(rorme1n 1 n = 1; nl, az, R3, R4 = n; RS = 4-Cl; R = 3-Cl; R7 = Et; R8 = H) på ett sätt som liknade 6 det som beskrivits i exempel 32.The ketone prepared above was converted to 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -methyl-propylamine hydrochloride (m.p. 225 DEG-226 DEG)) (the formula 1 n = 1; nl, az, R3, R4 = n ; RS = 4-Cl; R = 3-Cl; R7 = Et; R8 = H) in a manner similar to that described in Example 32.
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes 2-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyll-1-metyletylaminhydroklorid (smältpunkt 1790) (exempel 35a Formeln I n = l; RI. R2, R3 och R4 = H; RS = 4-CI; R6 = 3-Cl; R7 = Me och R8 = H).In a manner similar to that described above, 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (m.p. 1790) was prepared (Example 35a Formula I n = 1; R1, R2, R3 and R4 = H; RS = 4-Cl; R6 = 3-Cl; R7 = Me and R8 = H).
Exempel 36 På ett sätt som liknade det i exempel 35 omvandlades föreningar som framställts på ett sätt som liknade det i exempel 33 till motsvarande N,N-dimetylföreningarz I/ \\ CH2CH7NMe2.Hc1 Utgångs- R R Smp.Example 36 In a manner similar to that of Example 35, compounds prepared in a manner similar to that of Example 33 were converted to the corresponding N, N-dimethyl compounds I / \ CH2CH7NMe2.Hc1 Starting R R M.p.
Exempel material 5 6~ R7 3e(a) 35 c1 cl nu 111-11a° 36th) ssta) c1 cl -ne 204-2os° . :x-m. ' =. ~ 4252 61'1 57 Exempel 37 På ett sätt som liknade det i exempel 34 beskrivna omvandlades N-formylföreningar, framställda enligt exempel 32 ur ketoner framställda såsom i exempel 35 till motsvarande N-metylföre- ningar. cH2cHR7NHMe.Hc1 Re Exempel Rs R6 R7 Smp. 31(a) c1 n at 110-11z° 37(b) cl cl st 193-194° Exempgl 38 En blandning av 2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-acetonitril (lO,l g) framställd enligt exempel 27, kaliumhydroxid (8,1 g) och dietylenglykol (92 ml) upphettades under återflöde i 3,5 timmar. Blandningen uthälldes i en blandning av is och vatten och den erhållna lösningen tvättades tre gånger med eter och sattes till en blandning av is och koncentrerad klorvätesyra.Example material 5 6 ~ R7 3e (a) 35 c1 cl nu 111-11a ° 36th) ssta) c1 cl -ne 204-2os °. : x-m. '=. Example 37 In a manner similar to that described in Example 34, N-formyl compounds prepared according to Example 32 were converted from ketones prepared as in Example 35 to the corresponding N-methyl compounds. cH2cHR7NHMe.Hc1 Re Example Rs R6 R7 M.p. 31 (a) c1 n at 110-11z ° 37 (b) cl cl st 193-194 ° Example 38 A mixture of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -acetonitrile (10, 1g) prepared according to Example 27 , potassium hydroxide (8.1 g) and diethylene glycol (92 ml) were heated under reflux for 3.5 hours. The mixture was poured into a mixture of ice and water and the resulting solution was washed three times with ether and added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid.
Vid kylning separerade en fast produkt, som omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 62-680) med användning av träkol.On cooling, a solid product separated, which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 62-680) using charcoal.
Den omkristalliserade produkten var 2-/l-(4-klorofenyl)-cyk1o- butyl/-ättiksyra (smältpunkt 83-84°C).The recrystallized product was 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] acetic acid (m.p. 83-84 ° C).
Syran (5 g), som framställts enligt ovan, sattes till tionyl- klorid (20 ml) och upphettades under återflöde i en time. överskott av tionylklorid avlägsnades därefter och återstoden uthälldes i en lösning av piperidin (3,8 9) i eter (20 ml).The acid (5 g), prepared as above, was added to thionyl chloride (20 ml) and heated under reflux for one hour. excess thionyl chloride was then removed and the residue was poured into a solution of piperidine (3.89 g) in ether (20 ml).
Blandningen omrördes i 30 minuter och därefter tillsattes vatten för lösning av piperidinhydrokloriden. Eterskiktet sepa- rerades och det vattenhaltiga skiktet tvättades med eter.The mixture was stirred for 30 minutes and then water was added to dissolve the piperidine hydrochloride. The ether layer was separated and the aqueous layer was washed with ether.
De förenade eterportionerna tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en brun olja, som renades genom 4552 6'I1 S8 aostiliation (xokpunkt 1es°/1 mm ng) ooh kristaiiisatioo of petroleumeter (kokpunkt 40-60°C). Den fasta produkten var N-2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-acetylpiperidin (smält- punkt 66-67°C).The combined ether portions were washed with water, dried and evaporated to give a brown oil, which was purified by 4552 6 '1 S8 aostiliation (xok point 1es ° / 1 mm ng) and crystallization of petroleum ether (boiling point 40-60 ° C). The solid product was N-2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -acetylpiperidine (m.p. 66-67 ° C).
En lösning av den ovan framställda föreningen (2,7 g) i eter (20 ml) sattes droppvis till en omrörd blandning av litium- aluminiumhydrid (0,7 g) och eter under en kväveatmosfär.A solution of the above compound (2.7 g) in ether (20 ml) was added dropwise to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (0.7 g) and ether under a nitrogen atmosphere.
Omröring fortsattes i en timme vid rumstemperatur och därefter under upphettning vid återflöde i 2 timmar. Efter kylning i is sönderdelades överskott av litiumaluminiumhydrid genom tillsats av vatten. Blandningen filtrerades genom diatomacé- jord ("CELITE"). Den vattenhaltiga andelen av filtratet tvätta- des med en portion eter och denna kombinerades med eterpor- tioner som använts för att tvätta den fasta återstoden. De förenade eterportionerna tvättades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden renades genom destillation. Produkten var N-2-/l-(4-klorofenyllcyklobutyl/-etylpiperidín (kokpunkt 152-1ss°/1,5 mm H9) (formeln 1 m = 1; nl, R2 = H; RB och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en piperidinring; RS = 4-Cl: R6, R7 Och R8 = H.) På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes och isolerades följande föreningar i form av deras hydroklorid- salter genom bubbling av torr klorvätegas genom en lösning av basen i petroleumeter (kokpunkt 62-68°C).Stirring was continued for one hour at room temperature and then under heating at reflux for 2 hours. After cooling in ice, excess lithium aluminum hydride was decomposed by adding water. The mixture was filtered through diatomaceous earth ("CELITE"). The aqueous portion of the filtrate was washed with a portion of ether and this was combined with ether portions used to wash the solid residue. The combined ether portions were washed with water, dried and evaporated. The residue was purified by distillation. The product was N-2- [1- (4-chlorophenyl] cyclobutyl] ethylpiperidine (b.p. 152-1ss ° / 1.5 mm H9) (formula 1 m = 1; nl, R2 = H; RB and R4 together with the nitrogen atom form a piperidine ring; RS = 4-Cl: R6, R7 and R8 = H.) In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared and isolated in the form of their hydrochloride salts by bubbling dry hydrogen chloride gas through a solution of the base in petroleum ether ( boiling point 62-68 ° C).
CH2CH2NR3Rb.HCl R i/ \ Rs °c Exempel R5 R6 NR5R4 smp'( ) Me W e 452 611 59 3a(b ) c1' H -Û-Me 2a1-2a3° (sönderdelning) 58 (e) b c1 a -Û 2a6-2as° Exempel 39 En blandning av natriumhydrid (9 g), mineralolja (9 g) och torr dimetylformamid (150 ml) omrördes under kväve vid OOC.CH2CH2NR3Rb.HCl R i / \ Rs ° c Example R5 R6 NR5R4 mp '() Me W e 452 611 59 3a (b) c1' H -Û-Me 2a1-2a3 ° (decomposition) 58 (e) b c1 a - Example 39 A mixture of sodium hydride (9 g), mineral oil (9 g) and dry dimethylformamide (150 ml) was stirred under nitrogen at 0 ° C.
En lösning av p-toluensulfonylmetylisocyanid, som försålts under varunamnet "TosMIC" (24,6 g) i dimetylformamid (50 ml) tillsattes under 20 minuter. Absolut alkohol (18 g) sattes därefter till blandningen vid OOC under en tidsperiod av en timme. l-acetyl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (24 g), fram- ställd på ett sätt som liknade det i exempel l för l-acetyl- -1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan, löst i torr dimetylformamid (20 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 16 timmar var- under temperaturen steç till rumstemperatur. Blandningen blev viskös och petroleumeter (kokpunkt 80-lOO°C) (25 ml) tillsattes. Blandningen uthälldes i vatten och pH inställdes på 6 genom tillsats av SN klorvätesyra. Den erhållna blandningen extraherades med eter och eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades partiellt. En brun fast substans separerade och avlägsnades genom filtrering och filtratet in- dunstades och 2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-propionitril (kokpunkt 128-l36°/0,6 mm) tillvaratogs genom destillation.A solution of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide sold under the tradename "TosMIC" (24.6 g) in dimethylformamide (50 ml) was added over 20 minutes. Absolute alcohol (18 g) was then added to the mixture at 0 ° C for a period of one hour. 1-Acetyl-1- (4-chlorophenyl) -cyclobutane (24 g), prepared in a manner similar to that of Example 1 for 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane, dissolved in Dry dimethylformamide (20 ml) was added and the mixture was stirred for 16 hours during which time the temperature rose to room temperature. The mixture became viscous and petroleum ether (b.p. 80-100 ° C) (25 ml) was added. The mixture was poured into water and the pH was adjusted to 6 by the addition of SN hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ether and the ether extract was washed with water, dried and partially evaporated. A brown solid separated and was filtered off and the filtrate was evaporated and 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -propionitrile (b.p. 128-136 ° / 0.6 mm) was recovered by distillation.
En lösning av den ovan beskrivna propionitrilen (3,5 9) i torr eter (20 ml) sattes droppvis till en omrörd blandning av litium- aluminiumhydrid (0,9 g) i torr eter (20 ml) vid en tempera- tur inom intervallet lS-20°C. Blandningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timar och upphettades därefter under återflöde i ytterligare 3 timmar. SN natriumhydroxidlösning (20 ml) och vatten (50 ml) tillsattes och blandningen filtrerades genom diatomacêjord (“CELITE“). Filtermediet tvättades med eter och tvättvätskorna kombinerades med etern från reaktionsblandningen.A solution of the propionitrile (3.59) described above in dry ether (20 ml) was added dropwise to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (0.9 g) in dry ether (20 ml) at a temperature in the range 1-5 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then heated under reflux for a further 3 hours. SN sodium hydroxide solution (20 ml) and water (50 ml) were added and the mixture was filtered through diatomaceous earth ("CELITE"). The filter medium was washed with ether and the washings were combined with the ether from the reaction mixture.
De kombinerade extrakten extraherades med SN klorvätesyra. 452 611 60 En fast substans bildades vid skiljeytan, vilken tillvaratogs genom filtrering, tvättades med aceton och torkades. Den fasta substansen utgjordes av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/- propylaminhydroklorid (smältpunkt 210-230°C).The combined extracts were extracted with SN hydrochloric acid. A solid formed at the separation surface, which was collected by filtration, washed with acetone and dried. The solid was 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -propylamine hydrochloride (m.p. 210-230 ° C).
Hydrokloridsaltet (1,0 g) enligt ovan löstes i vatten, SN vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes och lösningen extraherades med eter. Eterextraktet torkades och indunstades för erhållning av en olja, som upphettades under âterflöde i 6 timmar med 1,4-dibromobutan (0,82 g), vattenfritt natrium- karbonat (0,96 g) och xylen (6,5 ml). Blandningen kyldes, filt- rerades genom diatomacëjord (”CELITE") och indunstades till torrhet. Aterstoden löstes i propan-2-ol (10 ml) och koncen- trerad klorvätesyra (5 ml) tillsattes. Blandningen indunstades till torrhet och återstoden tillvaratogs, tvättades med eter och torkades. Produkten var N-2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/- -propylpyrrolidinhydroklorid (smältpunkt 238-248°C) (Formeln I n = 1; R = Me; R2 = H; R3 och R4 tillsamans med kväveatomen till vilken de är bundna bildar en pyrrolidinring; RS = 4-Cl; Re, R., och Ra = a.) Exemgel 40 En lösning av l-(3,4-diklorofenyl)-1-cyklobutankarbonitril (70 g) framställd på ett sätt som liknade det i exempel 1 i industrisprit (200 ml) blandades med en lösning av natrium- hydroxid (3,7 g)_i vatten (5 ml) och 30%-ig väteperoxidlösning tillsattes droppvis. Blandningen upphettades vid 5000 i en timme och omrördes därefter med 10%-igt palladium på kol (0,5 g) i en timme. Blandningen filtrerades och indunstades till torrhet för erhållning av 1-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutan- karboxamid.The hydrochloride salt (1.0 g) as above was dissolved in water, SN aqueous solution of sodium hydroxide was added and the solution was extracted with ether. The ether extract was dried and evaporated to give an oil which was heated under reflux for 6 hours with 1,4-dibromobutane (0.82 g), anhydrous sodium carbonate (0.96 g) and xylene (6.5 ml). The mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth ("CELITE") and evaporated to dryness, the residue was dissolved in propan-2-ol (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (5 ml) was added, the mixture was evaporated to dryness and the residue was washed. with ether and dried The product was N-2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -propylpyrrolidine hydrochloride (m.p. 238-248 ° C) (Formula I n = 1; R = Me; R2 = H; R3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring; RS = 4-Cl; Re, R., and Ra = a.) Example gel 40 A solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (70 g) prepared in a manner similar to that of Example 1 in industrial spirit (200 ml) was mixed with a solution of sodium hydroxide (3.7 g) in water (5 ml) and 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise. 5000 for one hour and then stirred with 10% palladium on carbon (0.5 g) for one hour. The mixture was filtered and evaporated to dryness to give 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxamide.
Den ovan framställda karboxamiden löstes i dioxan (500 ml) och koncentrerad klorvâtesyra (100 ml) och därefter en lösning av natriumnitrit (35 g) i vatten (80 ml) tillsattes droppvis.The carboxamide prepared above was dissolved in dioxane (500 ml) and concentrated hydrochloric acid (100 ml) and then a solution of sodium nitrite (35 g) in water (80 ml) was added dropwise.
Blandningen upphettades vid 85-95°C i 16 timmar och uthälldes därefter i vatten. Blandningen extraherades med eter och extrak- tet återextraherades med en vattenlösning av kaliumkarbonat. 452 611 61 Det basiska extraktet tvättades med eter och surgjordes med koncentrerad klorvätesyra för erhållning av l-(3,4-dikloro- fenyl)-1-cyklobutankarboxylsyra (smältpunkt 120-l2l°C).The mixture was heated at 85-95 ° C for 16 hours and then poured into water. The mixture was extracted with ether and the extract was re-extracted with an aqueous solution of potassium carbonate. The basic extract was washed with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid to give 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (m.p. 120-121 ° C).
Den enligt ovan beskrivna syran omvandlades till föreningen enligt exempel 27(a) på ett sätt som liknade det som beskrives i exempel 27 och till den förening som beskrives i exempel 28(a) på ett sätt som liknade det som beskrives i exempel 28.The acid described above was converted to the compound of Example 27 (a) in a manner similar to that described in Example 27 and to the compound described in Example 28 (a) in a manner similar to that described in Example 28.
Exempel 41 En lösning av 2-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-acetonitril (23 g) framställd på ett sätt som liknade det för 2-/l-(4- klorofenyl)cyklobutyl/acetonitril som beskrivits i exempel 27, i torr eter (50 ml) sattes till en lösning av etylmagne- siumbromid framställd genom droppvis tillsats av etylbromid (l5,83 g) i torr eter (80 ml) till en omrörd blandning av magnesiumspån (3.53 g) och eter (80 ml). Blandningen upphetta- des under återflöde i 30 minuter och omrördes utan ytterligare upphettning i 16 timmar och därefter under återflöde i ytter- ligare 2 timmar. l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-2-butan- iminylmagnesiumbromid tillvaratogs genom filtrering och ett prov av den fasta substansen (ungefär l g) sattes till en lös- ning av natriumborohydrid (3 g) i dietylenglykoldimetyleter (30 ml). Blandningen omrördes vid 45°C i 90 minuter. Reaktions- blandningen extraherades med SN klorvâtesyra. Vattenfasen gjordes alkalisk med en vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet torkades och klorvätegas fördes in i extraktet för fällning av l-¿9l-(3,4-diklorofenyl)- cyklobutyl/metylf-propylaminhydroklorid (smältpunkt 223-224°C).Example 41 A solution of 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (23 g) prepared in a manner similar to that of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile described in Example 27, in dry ether (50 ml) was added to a solution of ethyl magnesium bromide prepared by dropwise addition of ethyl bromide (1.53 g) in dry ether (80 ml) to a stirred mixture of magnesium turnings (3.53 g) and ether (80 ml). ml). The mixture was heated under reflux for 30 minutes and stirred without further heating for 16 hours and then under reflux for another 2 hours. 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl] -2-butaniminylmagnesium bromide was collected by filtration and a sample of the solid (about 1 g) was added to a solution of sodium borohydride (3 g) in diethylene glycol dimethyl ether ( 30 ml). The mixture was stirred at 45 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was extracted with SN hydrochloric acid. The aqueous phase was made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract was dried and hydrogen chloride gas was introduced into the extract to precipitate 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl / methyl-propylamine hydrochloride (m.p. 223-224 ° C).
(Formeln I n = l; Rl, R2, R3 och R4 = H; RS = 4-Cl; R6 = 3-Cl: R7 = Et: R8 = B).(Formula I n = 1; R 1, R 2, R 3 and R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = 3-Cl: R 7 = Et: R 8 = B).
Exempel 42 Myrsyra (7 ml) sattes droppvis till pyrrolidin (15 ml) vid en temperatur inom intervallet l35-l40°C. l-/l-(3,4-diklorofenyl)- cyklobutyl/butan-2-on (3 g) framställd enligt exempel 35 till- sattes droppvis och blandningen upphettades vid 140°C 1 en time. Temperaturen stegrades till 185-l90°C i 16 timmar. 452N611 62 Reaktionsblandningen kyldes och uthälldes i SN klorvätesyra.Example 42 Formic acid (7 ml) was added dropwise to pyrrolidine (15 ml) at a temperature in the range 135-340 ° C. 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl / butan-2-one (3 g) prepared according to Example 35 was added dropwise and the mixture was heated at 140 ° C for one hour. The temperature was raised to 185-190 ° C for 16 hours. 452N611 62 The reaction mixture was cooled and poured into SN hydrochloric acid.
Lösningen tvättades med eter, gjordes alkalisk och extrahera- des med eter. Eterextraktet torkades och klorvätegas fördes in Å i extraktet. Indunstning till torrhet gav en fast substans, som triturerades med torr eter och omkristalliserades ur en blandning av petroleumeter och propan-2-ol för erhållning av N-l-f/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-metyli¿propylpyrrolidin- nyarox1ør1a (smä1cpumkc 151-1ao°c) (formeln 1 m = 1; nl, az = n; R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en pyrrolidin- ring; R5 = 4-Cl; R = 3-Cl; R7 = Et och R = H.) 6 8 Exempel 43- l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-2-butaniminylmagnesium- bromid (25 g) framställd enligt exempel 41, upphettades vid 90-95°C i två timar med en blandning av koncentrerad klorväte- syra (20 ml) och vatten (30 ml). Reaktionsbïandningen extra- herades med eter och eterextraktet torkades och indunstades till torrhet. l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/butan-2-on (kok- pumk: 122-1z4° vid 0,1 mm ng) descilleraaes.The solution was washed with ether, made alkaline and extracted with ether. The ether extract was dried and hydrogen chloride gas was introduced into the extract. Evaporation to dryness gave a solid which was triturated with dry ether and recrystallized from a mixture of petroleum ether and propan-2-ol to give N 151-100 ° C) (formula 1 m = 1; nl, az = n; R3 and R4 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; R5 = 4-Cl; R = 3-Cl; R7 = Et and R = H Example 43 - 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl] -2-butaniminylmagnesium bromide (25 g) prepared according to Example 41, heated at 90-95 ° C for two hours with a mixture of concentrated hydrochloric acid (20 ml) and water (30 ml). The reaction mixture was extracted with ether and the ether extract was dried and evaporated to dryness. 1- [1- (3,4-Dichlorophenyl) cyclobutyl / butan-2-one (boiling point: 122-1z4 ° at 0.1 mm ng) is distilled.
En blandning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-butan-2-On (4,3 g) framställd enligt ovan, hydroxylaminsulfat (2,65 g), natriumacetat (4,0 g), industrisprit (56 ml) och vatten (23 ml) omiöides vid rumstemperatur i lö timmar. Reaktionsblandningen extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 80-l0O°C) för bildning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-butan-2-onoxim (smältpumkc los-11o°c).A mixture of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -butan-2-one (4.3 g) prepared as above, hydroxylamine sulphate (2.65 g), sodium acetate (4.0 g), industrial spirits (56 ml) and water (23 ml) were dissolved at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and evaporated to give a solid which was recrystallized from petroleum ether (b.p. 80 DEG-10 DEG C.) to give 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -butan-2-one oxime (melt pump los-110 ° C).
En lösning av trifluoroättiksyra (2,33 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) sattes till en omrörd suspension av natriumborohydrid (l,l3 g) i tetrahydrofuran (30 ml) under en tidsperiod av 5 minuter. En lösning av oximen (1,7 g), som framställts enligt ovan, i tetrahydrofuran (25 ml) tillsattes droppvis och bland- ningen upphettades under âterflöde i 6 timmar. Blandningen kyldes och vatten (25 ml) och därefter SN natriuhydroxidlös- ning (25 ml) tillsattes. Blandningen extraherades med eter och 63 af' ; .ß- .n ;,,- -A___._A u eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en återstod, som löstes i petroleumeter \;_*..,-,-.;-:, «.«,"' ~ (25 ml). Torr klorvätegas fördes genom eterlösningen för er- hållning av l-[/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyllmetyljïpropyl- aminnyaroxlorid (smälcpunkc 222-224°c). (formeln 1 n = 1; Rl, R2, R Och R4 = H; R5 = 4-Cl; R = 3-Cl; R? = Et och R8 = 3 6 H).A solution of trifluoroacetic acid (2.33 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) was added to a stirred suspension of sodium borohydride (1.3 g) in tetrahydrofuran (30 ml) over a period of 5 minutes. A solution of the oxime (1.7 g), prepared as above, in tetrahydrofuran (25 ml) was added dropwise and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The mixture was cooled and water (25 ml) and then SN sodium hydroxide solution (25 ml) were added. The mixture was extracted with ether and 63 .mu.l; .ß- .n; ,, - -A ___._ The ether extract was washed with water, dried and evaporated to give a residue, which was dissolved in petroleum ether \; _ * .., -, -.; - :, «.« (25 ml). Dry hydrogen chloride gas was passed through the ether solution to give 1 - [[1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methylpropylamine amylaxyl chloride (m.p. 222-224 ° C). (Formula 1 n = 1 R 1, R 2, R 4 and R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R = 3-Cl; R 6 = Et and R 8 = 36 H).
Exempel 44 En lösning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-butan-2-on (5,0 g), framställd enligt exempel 43, och metoxiaminhydro- klorid (l,63 g) i en blandning av pyridin (60 ml) och etanol (60 ml) upphettades under återflöde i 72 timmar. Reaktions- blandningen indunstades till torrhet och en blandning av vatten och eter sattes till återstoden. Eterskiktet tvättades med natriumbikarbonatlösning och vatten, torkades och indunstades för erna11n1ng av 1-/1-(3,4-a1k1or0feny1)cyx10bu:y1/ru¿an-2-an- oxim-0-metyleter.Example 44 A solution of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -butan-2-one (5.0 g), prepared according to Example 43, and methoxyamine hydrochloride (1.63 g) in a mixture of pyridine (60 ml) and ethanol (60 ml) were heated under reflux for 72 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and a mixture of water and ether was added to the residue. The ether layer was washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to give 1- [1- (3,4-chloro-phenyl) -cyclobuyl] -ruan-2-anoxime-0-methyl ether.
Den enligt ovan framställda oximetern (15 g) reducerades där- efter till produkten efifligt exempel 43 med användning av nat- riumborohydrid (0,95 g) på ett sätt som liknade det i exempel 43.The oximeter (15 g) prepared above was then reduced to the product of Example 43 using sodium borohydride (0.95 g) in a manner similar to that of Example 43.
Exempel 45 Natriumcyanoborohydrid (0,4 9) sattes till en lösning av l-/l- -(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/butan-2-on (2,4S g) framställd enligt exempel 42, och ammoniumacetat (7 g) i metanol (28 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 4 dagar. Vatten (25 ml) tillsattes droppvis under kylning. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med eter och eterskiktet tvättades med vatten och SN klorvätesyra (50 ml). Föreningen enligt exempel 43 fälldes såsom en vit fast substans.Example 45 Sodium cyanoborohydride (0.49) was added to a solution of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / butan-2-one (2.4S g) prepared according to Example 42, and ammonium acetate (7 g ) in methanol (28 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. Water (25 ml) was added dropwise under cooling. The aqueous mixture was extracted with ether and the ether layer was washed with water and SN hydrochloric acid (50 ml). The compound of Example 43 was precipitated as a white solid.
Exempel 46 2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/ättiksyra (1,5 9 framställd enligt exempel 38) upphettades under återflöde med tionylklorid. överskott av tionylklorid avlägsnades i vakuu och återstoden 4ÅJ¿ O ll 64 sattes droppvis till en lösning av cyklopropylamin (0,94 g) i eter (10 ml) och blandningen omrördes i 30 minuter. Vatten tillsattes och den vattenhaltiga fasen extraherades med eter.Example 46 2- [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl / acetic acid (1.59 prepared according to Example 38) was heated under reflux with thionyl chloride. Excess thionyl chloride was removed in vacuo and the residue 40 DEG-64 DEG C. was added dropwise to a solution of cyclopropylamine (0.94 g) in ether (10 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added and the aqueous phase was extracted with ether.
Eterextraktet torkades och etern avlägsnades för erhållning av 2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-N-cyklopropylacetamid.The ether extract was dried and the ether was removed to give 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -N-cyclopropylacetamide.
En lösning av den enligt ovan framställda amiden (l,45 g) i eter (15 ml) sattes droppvis till en omrörd suspension av litiumaluminiumhydrid (0,42 g) i eter (7,5 ml) under kväve.A solution of the amide (1.45 g) prepared in ether (15 ml) prepared above was added dropwise to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (0.42 g) in ether (7.5 ml) under nitrogen.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i en timme och upphetta- des därefter under återflöde i ytterligare 2 timmar. Efter kylning tillsattes vatten (0,4S ml), därefter 15%-ig natrium- hydroxidlösning (0,45 ml) och därefter vatten (l,3S ml) och blandningen omrördes i 15 minuter. Blandningen filtrerades och extraherades med eter. Eterextraktet skakades med N klorväte- syra och en fast substans bildades i det vattenhaltiga skiktet.The mixture was stirred at room temperature for one hour and then heated under reflux for a further 2 hours. After cooling, water (0.4S ml) was added, then 15% sodium hydroxide solution (0.45 ml) and then water (1.3S ml) and the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was filtered and extracted with ether. The ether extract was shaken with N hydrochloric acid and a solid formed in the aqueous layer.
Den fasta substansen var N-cyk1opropyl-2-/l-(4-klorofenyl)- cyk1obuty1/-anyiaminnyarokioria csmäitpunkc 166-11o°c).The solid was N-cyclopropyl-2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -amino] -maryochlorine melting point 166 DEG-110 DEG C.).
En blandning av det ovan framställda hydrokloridsaltet (O,4l g), natriumformiat (0,1 9). 98%-ig myrsyra (1 ml) och en 37-40%-ig vattenlösning av formaldehyd (0,5 ml) upphettades vid 85-90°C i 18 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och extraherades med eter Etcrextraktet tvâttades med vatten, torkades och filtrera- des. Klorvätegas fördes genom filtratet, som därefter värmdes för erhålining av en fast substans bestående av N-cyk1opropyl- -N-metyl-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobuty1/etylaminhydroklorid (smäicpunkt 149-1s3°c). (rormeln I n = 1; R och az = H; R = 1 3 cyklopropyl; R4 = Me; Rs = 4-Cl; R6, R7 och Ra = H.) Exemggl 47 Farmaceutiska kompositioner innehållande någon av föreningarna enligt formeln I, vilka anges i exemplen 1-46, framställdes på följande sätt: ** y 452 611 65 Exempel 47(a) Tabletter framställdes av följande komponenter: , viktdelar Aktiv komponent _ 50,0 Laktos 78,5 Polyvinylpyrrolidon 5,0 Majsstärkelse 15,0 Magnesiumstearat 1,5 Den aktiva komponenten, laktosen och en del av stärkelsen blandades och granulerades med en lösning av polyvinylpyrroli- donen i etanol. Granulatet blandades med stearinsyran och res- ten av stärkelsen och blandningen komprimerades i en tablett- maskin för erhållning av tabletter innehållande 50,0 mg av den aktiva komponenten.A mixture of the hydrochloride salt prepared above (0.4 g), sodium formate (0.19). 98% formic acid (1 ml) and a 37-40% aqueous solution of formaldehyde (0.5 ml) were heated at 85-90 ° C for 18 hours. The reaction mixture was cooled and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and filtered. Hydrogen chloride gas was passed through the filtrate, which was then heated to give a solid consisting of N-cyclopropyl-N-methyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (m.p. 149-13 ° C). (formula I n = 1; R and az = H; R = cyclopropyl; R4 = Me; Rs = 4-Cl; R6, R7 and Ra = H.) Example 47 Pharmaceutical compositions containing any of the compounds of formula I, which are given in Examples 1-46, were prepared as follows: ** y 452 611 65 Example 47 (a) Tablets were prepared from the following components:, parts by weight Active component _ 50.0 Lactose 78.5 Polyvinylpyrrolidone 5.0 Maize starch 15.0 Magnesium stearate 1.5 The active component, the lactose and part of the starch were mixed and granulated with a solution of the polyvinylpyrrolidone in ethanol. The granulate was mixed with the stearic acid and the rest of the starch and the mixture was compressed in a tablet machine to obtain tablets containing 50.0 mg of the active ingredient.
Exempel 47(b) Kapslar framställdes på följande sätt. En blandning av den aktiva komponenten (45 viktdelar) och laktospulver (205 vikt- delar) fylldes i hårda gelatinkapslar, varvid varje kapsel innehöll 45 mg av den aktiva komponenten.Example 47 (b) Capsules were prepared as follows. A mixture of the active ingredient (45 parts by weight) and lactose powder (205 parts by weight) was filled into hard gelatin capsules, each capsule containing 45 mg of the active ingredient.
Exempel 47(c) Vid framställning av enteriskt belagda tabletter försågs de i exempel 47(a) beskrivna tabletterna med en tunn beläggning av shellackfernissa, åtföljt av 20 beläggningar av cellulosa- acetatftalat på känt sätt. På ett liknande sätt kunde kæpslarna enligt exempel 47(b) förses med en enterisk beläggning.Example 47 (c) In the preparation of enteric coated tablets, the tablets described in Example 47 (a) were provided with a thin coating of shellac varnish, followed by coatings of cellulose acetate phthalate in a known manner. In a similar manner, the jaws of Example 47 (b) could be provided with an enteric coating.
Exempel 47(d) Glaskärl innehållande en lösning av vattenlösliga föreningar enligt uppfinningen lämpliga för injektion framställes av följande komponenter: Aktiv komponent 1100 g Mannitol ' 1100 9 Vatten, nydestillerat till ll liter Den aktiva komponenten och mannitol löses i en del av vattnet ”YJL Ull ä? :much ' 66 och lösningens volym inställes på ll liter. Den erhållna lös- ningen steriliseras genom filtrering och fylles i sterila glaskärl, vardera innehållande 1,65 ml lösning.Example 47 (d) Glass vessels containing a solution of water-soluble compounds according to the invention suitable for injection are prepared from the following components: Active component 1100 g Mannitol '1100 9 Water, freshly distilled to 11 liters The active component and mannitol are dissolved in a part of the water "YJL Wool ä? : much '66 and the volume of the solution is set to 11 liters. The resulting solution is sterilized by filtration and filled into sterile glass vessels, each containing 1.65 ml of solution.
Exempel 47(e) Vid framställning av suppositorier införlivas 100 viktdelar lå av den finfördelade aktiva komponenten med 1214 viktdelar ll triglyceridsuppositoriebas och blandningen formades till få suppositorier som vardera innehöll 100 mg av den aktiva kompo- 'F nenten.Example 47 (e) In the preparation of suppositories, 100 parts by weight of the atomized active component were incorporated with 1214 parts by weight of triglyceride suppository base and the mixture was formed into a few suppositories each containing 100 mg of the active component.
I föregående exempel har nya ketoner med formeln V angetts, vari Rl, R5 och R6 har den betydelse som angetts i exemplen l, l(a) till l(e), 3, 4, 4(a) till 4(e), 6, 7, 7(a) till 7(d), 9, 9(a) till 9(n), 10, l0(a) till l0(z), lO(aa), lO(bb), ll(i), ll(k) och ll(l). Dessa nya ketoner med formeln V framställes genom hydrolys av nya iminer med formeln XVI, vari Y = MgBr och Rl, RS och R6 har den i de ovan angivna exemplen angivna betydelsen.In the preceding examples, new ketones of formula V have been indicated, wherein R 1, R 5 and R 6 have the meaning given in Examples 1, 1 (a) to 1 (e), 3, 4, 4 (a) to 4 (e), 6, 7, 7 (a) to 7 (d), 9, 9 (a) to 9 (n), 10, 10 (a) to 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 ( i), ll (k) and ll (l). These novel ketones of formula V are prepared by hydrolysis of novel imines of formula XVI, wherein Y = MgBr and R1, RS and R6 have the meaning given in the examples given above.
I de föregående exemplen har nya ketoner med formeln VI angetts, vari RI, R2, RS, R6 och R7 har den i exemplen 29, 35, 36 och 43 angivna betydelsen. Dessa nya ketoner med formeln VI framställ- des genom hydrolys av nya iminer med foimeïn ¥?III, vari Y = MgBr och Rl, R2, RS, R6 och R7 har den i exemplen 29, 35, 36 och 43 angivna betydelsen.In the preceding examples, new ketones of formula VI have been given, wherein R 1, R 2, R 5, R 6 and R 7 have the meaning given in Examples 29, 35, 36 and 43. These new ketones of formula VI were prepared by hydrolysis of new imines of formalin III, wherein Y = MgBr and R 1, R 2, R 5, R 6 and R 7 have the meaning given in Examples 29, 35, 36 and 43.
I de föregående exemplen har nya cyanoföreningar med formeln XVII angetts, vari Rs och R6 har den i exemplen 1, l(d), l(e), 4(9). 9(e), 9(m), l0(k), l0(e), 10(P), 10(r), l0(V), l0(Y), lO(z), lO(aa), l0(bb), ll(k), ll(l) och 26 angivna betydelsen.In the preceding examples, new cyano compounds of formula XVII have been indicated, wherein R 5 and R 6 have it in Examples 1, 1 (d), 1 (e), 4 (9). 9 (e), 9 (m), 10 (k), 10 (e), 10 (P), 10 (r), 10 (V), 10 (Y), 10 (z), 10 (aa), l0 (bb), ll (k), ll (l) and 26 given meaning.
I föregående exempel anges nya formamider med formeln XXVIII vari Rl, R3, R5, R6, R7, R8 och n har den i exemplen 1, l(a) ¿ till l(e), 3, 4, 4(a) till 4(e), 6, 7, 7(a) till 7(d), 9, 9(a) 1 till 9(n), 10, l0(a) till lO(z), lO(aa), lO(bb), ll(i), ll(k), I ll(l). 29, 32, 35 och 36 angivna betydelsen.The foregoing examples set forth novel formamides of formula XXVIII wherein R 1, R 3, R 5, R 6, R 7, R 8 and n have it in Examples 1, 1 (a) (e), 6, 7, 7 (a) to 7 (d), 9, 9 (a) 1 to 9 (n), 10, 10 (a) to 10 (z), 10 (aa), 10 ( bb), ll (i), ll (k), I ll (l). 29, 32, 35 and 36.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8110709 | 1981-04-06 | ||
GB8110710 | 1981-04-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8202166L SE8202166L (en) | 1982-11-25 |
SE452611B true SE452611B (en) | 1987-12-07 |
Family
ID=26279045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8202166A SE452611B (en) | 1981-04-06 | 1982-04-05 | PHENYL SUBSTITUTED (CYCLOBUTYLALKYL) AMINES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING DEPRESSION |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR900000274B1 (en) |
AT (1) | AT382612B (en) |
AU (1) | AU545595B2 (en) |
BG (2) | BG40652A3 (en) |
CA (1) | CA1248955A (en) |
CH (1) | CH652117A5 (en) |
CS (1) | CS244672B2 (en) |
CY (1) | CY1408A (en) |
DD (1) | DD208348A5 (en) |
DE (1) | DE3212682A1 (en) |
DK (1) | DK161770C (en) |
ES (5) | ES8305678A1 (en) |
FI (1) | FI77223C (en) |
FR (1) | FR2504920B1 (en) |
GB (1) | GB2098602B (en) |
GE (1) | GEP19970661B (en) |
GR (1) | GR76697B (en) |
HK (1) | HK13888A (en) |
HU (1) | HU186582B (en) |
IE (1) | IE52768B1 (en) |
IL (1) | IL65257A0 (en) |
IN (1) | IN155773B (en) |
IT (1) | IT1235758B (en) |
JO (1) | JO1184B1 (en) |
KE (1) | KE3753A (en) |
LU (1) | LU84070A1 (en) |
MY (1) | MY8800048A (en) |
NL (1) | NL192201C (en) |
NO (1) | NO156785C (en) |
NZ (1) | NZ200178A (en) |
PH (1) | PH22762A (en) |
PL (2) | PL136242B1 (en) |
PT (1) | PT74580B (en) |
RO (2) | RO89436A2 (en) |
SE (1) | SE452611B (en) |
SG (1) | SG67287G (en) |
SU (2) | SU1482522A3 (en) |
UA (2) | UA7838A1 (en) |
YU (2) | YU44336B (en) |
ZW (1) | ZW4982A1 (en) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
GB8412480D0 (en) * | 1984-05-16 | 1984-06-20 | Elliott M | Pesticides |
DK58285D0 (en) * | 1984-05-30 | 1985-02-08 | Novo Industri As | PEPTIDES AND MANUFACTURING AND USING THEREOF |
GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5157021A (en) * | 1985-03-15 | 1992-10-20 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives |
DK119785D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-03-15 | Nordisk Gentofte | INSULIN PREPARATION |
GB2184122B (en) * | 1985-12-17 | 1989-10-18 | Boots Co Plc | N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate |
GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
JP2675573B2 (en) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | Brain function improver |
EP0647134A4 (en) * | 1992-06-23 | 1997-07-30 | Sepracor Inc | Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine. |
GB9309749D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
DE19518988A1 (en) * | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Basf Ag | Use of aryl substituted cyclobutylalkylamines to treat obesity |
GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
GB9619961D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
GB9619962D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
AU2007200334B8 (en) * | 1998-08-24 | 2010-10-21 | Sepracor, Inc. | Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors |
US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
BG65170B1 (en) * | 1999-03-17 | 2007-05-31 | Knoll Gmbh | Use of n-substituted derivatives of 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine for the production of a medicine for treating eating disorders |
US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
GB9915617D0 (en) | 1999-07-05 | 1999-09-01 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
WO2002036540A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE |
US6610887B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
KR100536750B1 (en) * | 2002-10-05 | 2005-12-16 | 한미약품 주식회사 | Pharmaceutical composition comprising crystalline hemihydrate of sibutramine methanesulfonate |
FR2870537A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | NOVEL PROCESS FOR SYNTHESIZING (1S) -4,5-DIMETHOXY-1- (METHYL AMINOMETHYL) BENZOCYCLOBUTANE AND ITS ADDITION SALTS AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS ADDITION SALTS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID |
KR100606533B1 (en) | 2004-08-27 | 2006-08-01 | 한올제약주식회사 | An improved synthetic method of sibutramine |
KR100606534B1 (en) | 2004-11-01 | 2006-08-01 | 한올제약주식회사 | An improved synthetic method of sibutramine |
KR100618176B1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-09-01 | 휴먼팜 주식회사 | Sibutramine tartrate, its preparation process and phamaceutical composition comprising it |
WO2006073292A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Cj Corporation | Inorganic acid salts of sibutramine |
AU2007296074B2 (en) * | 2006-09-15 | 2012-07-12 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines |
CN101555214B (en) * | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | Phenylcyclobutylacylamide derivative as well as optical isomer, preparation method and application thereof |
FR2935381B1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | NOVEL METHOD FOR THE RESOLUTION OF ENANTIOMERES OF (3,4-DIMETHOXY-BICYCLOO-4.2.0-OCTA-1,3,5-TRIEN-7-YL) NITRILE AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF IVABRADINE |
WO2010082216A2 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel salts of sibutramine and their crystal forms |
RS53827B1 (en) | 2009-11-02 | 2015-06-30 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
UA114807C2 (en) * | 2011-12-30 | 2017-08-10 | Ревіва Фармасьютікалс, Інк. | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |
FR2993561B1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | PROCESS FOR ENZYMATIC SYNTHESIS OF (7S) -1- (3,4-DIMETHOXY BICYCLO [4.2.0] OCTA-1,3,5-TRIENE 7-YL) N-METHYL METHANAMINE, AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF THE IVABRADINE AND ITS SALTS |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1124485B (en) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Process for the preparation of analeptically active phenylcycloalkylmethylamines |
US3526656A (en) * | 1967-05-25 | 1970-09-01 | Parke Davis & Co | (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives |
-
1982
- 1982-03-03 IE IE481/82A patent/IE52768B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-03-15 PT PT74580A patent/PT74580B/en unknown
- 1982-03-15 IL IL65257A patent/IL65257A0/en unknown
- 1982-03-16 ZW ZW49/82A patent/ZW4982A1/en unknown
- 1982-03-16 PH PH27003A patent/PH22762A/en unknown
- 1982-03-30 NZ NZ200178A patent/NZ200178A/en unknown
- 1982-03-31 NO NO821087A patent/NO156785C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 NL NL8201347A patent/NL192201C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 DK DK146482A patent/DK161770C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CA CA000400146A patent/CA1248955A/en not_active Expired
- 1982-03-31 AU AU82213/82A patent/AU545595B2/en not_active Expired
- 1982-04-01 GB GB8209591A patent/GB2098602B/en not_active Expired
- 1982-04-01 RO RO82114421A patent/RO89436A2/en unknown
- 1982-04-01 RO RO107119A patent/RO84802B/en unknown
- 1982-04-01 FR FR8205634A patent/FR2504920B1/en not_active Expired
- 1982-04-01 CH CH2020/82A patent/CH652117A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-01 CY CY140882A patent/CY1408A/en unknown
- 1982-04-02 AT AT0132582A patent/AT382612B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 IT IT8248157A patent/IT1235758B/en active
- 1982-04-02 YU YU750/82A patent/YU44336B/en unknown
- 1982-04-05 LU LU84070A patent/LU84070A1/en unknown
- 1982-04-05 GR GR67812A patent/GR76697B/el unknown
- 1982-04-05 UA UA3426748A patent/UA7838A1/en unknown
- 1982-04-05 JO JO19821184A patent/JO1184B1/en active
- 1982-04-05 SE SE8202166A patent/SE452611B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-05 UA UA3834158A patent/UA7589A1/en unknown
- 1982-04-05 DE DE19823212682 patent/DE3212682A1/en active Granted
- 1982-04-05 HU HU821040A patent/HU186582B/en unknown
- 1982-04-05 ES ES511152A patent/ES8305678A1/en not_active Expired
- 1982-04-05 FI FI821197A patent/FI77223C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-05 SU SU823426748A patent/SU1482522A3/en active
- 1982-04-05 IN IN383/CAL/82A patent/IN155773B/en unknown
- 1982-04-06 DD DD82238787A patent/DD208348A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 KR KR828201506A patent/KR900000274B1/en active
- 1982-04-06 PL PL1982240079A patent/PL136242B1/en unknown
- 1982-04-06 PL PL1982235832A patent/PL139120B1/en unknown
- 1982-04-06 BG BG060417A patent/BG40652A3/en unknown
- 1982-04-06 BG BG056100A patent/BG40651A3/en unknown
- 1982-04-06 CS CS822457A patent/CS244672B2/en unknown
-
1983
- 1983-01-17 ES ES519029A patent/ES8406413A1/en not_active Expired
- 1983-01-17 ES ES519030A patent/ES519030A0/en active Granted
- 1983-01-17 ES ES519032A patent/ES519032A0/en active Granted
- 1983-01-17 ES ES519031A patent/ES519031A0/en active Granted
-
1985
- 1985-01-09 SU SU853834158A patent/SU1461372A3/en active
- 1985-01-17 YU YU63/85A patent/YU44253B/en unknown
-
1987
- 1987-08-19 SG SG67287A patent/SG67287G/en unknown
- 1987-08-20 KE KE3753A patent/KE3753A/en unknown
-
1988
- 1988-02-15 HK HK138/88A patent/HK13888A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 MY MY48/88A patent/MY8800048A/en unknown
-
1994
- 1994-09-07 GE GEAP19942156A patent/GEP19970661B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE452611B (en) | PHENYL SUBSTITUTED (CYCLOBUTYLALKYL) AMINES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING DEPRESSION | |
US4746680A (en) | Therapeutic agents | |
AU2007205114B2 (en) | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors | |
CA2033190C (en) | N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation | |
US3532749A (en) | N'-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof | |
JPS63313753A (en) | Propenylamines, manufacture, drug composition and use as medicine | |
CS258138B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
US3532712A (en) | N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives | |
KR20040093123A (en) | NK1 Antagonists | |
JPS60132935A (en) | Phenylserine derivative and production thereof | |
US4443449A (en) | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same | |
KR900005256B1 (en) | Process for preparing phenyl cyclo butyl methyl amine derivatives | |
CA2450271A1 (en) | Novel phenylalkyl diamine and amide analogs | |
GB2127819A (en) | Cyclo butyl amines | |
LV12955B (en) | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1-naphthalenemethanamine (terbinafine) | |
JPH05320103A (en) | Propaneamine and its medicine composition for medical treatment, especially stegnotic treatment | |
AU759266B2 (en) | Amine derivatives | |
DE60006125T2 (en) | PREPARATION OF 2- (2-ARYLMORPHOLIN-2-YL) ETHANOL DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS | |
JPS62120349A (en) | Alpha-(aminoalkyl)arylacetic acid derivative | |
JP4159001B2 (en) | Method for producing methylene norcamphor | |
US7262326B2 (en) | Process for the synthesis of indanylamine or aminotetralin derivatives and novel intermediates | |
NO325029B1 (en) | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, their preparation, use, and a drug comprising these | |
US2577121A (en) | Substituted ethylamines | |
JPH0665163A (en) | Substituted ethylamine, its production, its use as pharmaceutical and synthesis intermediate | |
JPS61122251A (en) | Manufacture of 3,4-diisobutyryloxy-n-methyl-phenetylamine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8202166-8 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8202166-8 Format of ref document f/p: F |