LU84070A1 - PHENYLCYCLOBUTYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION - Google Patents

PHENYLCYCLOBUTYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION Download PDF

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LU84070A1
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James Edward Jeffery
Eric Charles Wilmshurst
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Description

La présente invention est relative à des composés ayant une activité thérapeutique intéressante, en particulier - mais pas exclusivement - comme anti-dépresseurs, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés 5 ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces composés.The present invention relates to compounds having interesting therapeutic activity, in particular - but not exclusively - as anti-depressants, to pharmaceutical compositions containing these compounds as well as to a process for the preparation of these compounds.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I); r6 - dans laquelle n = 0 ou 1; ~ dans laquelle, lorsque n = 0, représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire du ramifiée en Cl à C6, un grou-15 pe cycloalcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C3 à C6 et le groupe alcoyle est en Cl à C3, un groupe alcénylë ou un groupe alcynyle en C2 à C6, ou un groupe de formule (II): -GC = dans laquelle R^ et R^q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un radical halo, ou un 25 groupe alcoxy en Cl à C3; dans laquelle, lorsque n = 1, R^ = H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; R2 représente H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; 5, R3 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, re- - 30 présentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire \ - ou ramifiée en Cl à C4, un groupe alcénylë en C3 à C6, un = groupe alcynyle en C3 à C5, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule R^CO dans lequel R^ = H; ou, ensemble 35 et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R^ et R^ forment un hétérocycle éventuellement substitué conte- / /The subject of the present invention is compounds corresponding to formula (I); r6 - in which n = 0 or 1; ~ in which, when n = 0, represents an alkyl group with a linear chain of the branched C1 to C6, a grou-15 cycloalkyl C3 to C7, a cycloalkoylalkoyl group in which the cycloalkyl group is C3 to C6 and the group C1 to C3 alkyl, an alkenyl group or a C2 to C6 alkynyl group, or a group of formula (II): -GC = in which R ^ and R ^ q, which may be identical or different, each represent H , a halo radical, or a C1-C3 alkoxy group; wherein, when n = 1, R ^ = H or a C1-C3 alkyl group; R2 represents H or a C1 to C3 alkyl group; 5, R3 and R ^, which may be the same or different, each represents H, a straight chain or branched C1 to C4 alkyl group, a C3 to C6 alkenyl group, a = alkynyl group C3 to C5, a cycloalkyl group in which the nucleus contains from 3 to 7 carbon atoms, a group of formula R ^ CO in which R ^ = H; or, together and with the nitrogen atom to which they are attached, R ^ and R ^ form an optionally substituted heterocycle containing- / /

AAT

LL

2 nant 5 ou 6 atomes dans le noyau qui peut contenir d'autres hêtifroatomes en plus de l'atome d'azote;2 nant 5 or 6 atoms in the nucleus which can contain other heterifroatomes in addition to the nitrogen atom;

Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluoro-5 méthyle, un groupe alcoyle en Cl à C3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C3, un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, Rg et Rg forment un second noyau benzënique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle 10 ou alcoxy en Cl à C4 ou les substituants du second noyau benzënique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un autre noyau benzënique; R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; 15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.Rg and Rg, which may be the same or different, each represents H, a halo group, a 5-trifluoro methyl group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy or alkylthio group, a phenyl group or, together and with the carbon atom to which they are attached, Rg and Rg form a second benzene ring which may be substituted by one or more halo groups, a C1 to C4 alkyl or alkoxy group or the substituents of the second benzene ring, with the two carbon atoms to which they are attached, can form another benzene ring; R ^ and Rg, which may be the same or different, each represents H or a C1 to C3 alkyl group; As well as their pharmaceutically acceptable salts.

Dans les formules indiquées ici, le symbole -- représente un groupe cyclobutane 1,1-disubstitué _ répondant à la formule —ô ch 1 Γ 2 0 CHg—'cH2In the formulas indicated here, the symbol - represents a 1,1-disubstituted cyclobutane group _ corresponding to the formula —ô ch 1 Γ 2 0 CHg —'cH2

et -CRj^R2 (CR^Rg)nRgR^ représente un groupe répondant à la formule: R./R.Xand -CRj ^ R2 (CR ^ Rg) nRgR ^ represents a group corresponding to the formula: R./R.X

""R4 25 Dans les composés préférés de formule (I), dans les quels n = O, Rj^ représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl ä C4, un groupe cycloalcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylmêthyle dans lequel le noyau cycloalcoyle est en C3 à C6 ou un groupe de formule 30 (II) dans lequel R^ et/ou R^q = H, fluoro ou mëthoxy et dans lequel R2 = H ou méthyle. Comme exemples de composés - particulièrement préférables de formule (I) on citera ceux dans lesquels lorsque n = 0 et Rj = H, R^ représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-35 butyle, isobutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclcheptyle,cycloprroylméthyleycyclobutylméthylef cyclor / ! /^"" R4 In the preferred compounds of formula (I), in which n = O, R1 represents a straight or branched C1 to C4 alkyl group, a C3 to C7 cycloalkyl group, a cycloalkylmethyl group in which the cycloalkyl nucleus is C3 to C6 or a group of formula (II) in which R ^ and / or R ^ q = H, fluoro or methoxy and in which R2 = H or methyl. Examples of compounds - particularly preferable of formula (I) include those in which when n = 0 and Rj = H, R ^ represents a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclcheptyle, cycloprroylmethylycyclobutylméthylf cyclor /! / ^

VV

3 pentylmëthyle, cyclohexylméthyle ou phényle.3 pentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl.

Dans les composés préférables de formule (I) dans lesquels n = 1, R^ = H ou méthyle, et = H. Dans les composés particulièrement préférables de formule (I) dans les-5 quels n = 1 , = R2 = H.In the preferable compounds of formula (I) in which n = 1, R ^ = H or methyl, and = H. In the particularly preferable compounds of formula (I) in which -5, which n = 1, = R2 = H.

Dans les composés préférables de formule (I), et/ou R^ représentent chacun H, un groupe méthyle, éthyle ou formyle, ou lorsqu*ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés R3 et R4 forment un noyau hëté-10 rocyclique, les composés préférables de formule (I) contiennent un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone (par exemple pyrroli- » dinyle pipéridino) qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle(par exemple méthyle)(par ex-15 emple pyrrolidinyle substitué par deux groupes méthyle), un groupe hétérocyclique contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylë (par exemple 4-mêthylpipë- . razinyle) ou un groupe hétérocyclique comprenant une ou plusieurs doubles liaisons (par exemple 1,2,3,6-tétrahy-20 dropyridinyle ) . Dans les composés particulièrement préférables de formule (I) R^ et/ou R^ représentent chacun H ou un groupe méthyle, éthyle ou formyle.In the preferable compounds of formula (I), and / or R ^ each represent H, a methyl, ethyl or formyl group, or when * together and with the nitrogen atom to which they are attached R3 and R4 form a nucleus heterocyclic, the preferable compounds of formula (I) contain a heterocyclic group containing a nitrogen atom and 4 or 5 carbon atoms (for example pyrrolidinyl piperidino) which is optionally substituted by one or more alkyl groups ( e.g. methyl) (e.g. pyrrolidinyl substituted by two methyl groups), a heterocyclic group containing a second nitrogen atom which is optionally alkylated (e.g. 4-methylpipetraazinyl) or a heterocyclic group comprising one or more double bonds (e.g. 1,2,3,6-tetrahy-20 dropyridinyl). In the particularly preferable compounds of formula (I) R ^ and / or R ^ each represent H or a methyl, ethyl or formyl group.

Dans les composés préférables de formule (I), et/ ou Rg représentent H, ou un groupe fluoro, chloro, bromo, 25 iodo, trifluorométhyle, méthyle, mêthoxy, phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R,- et Rg forment un second noyau benzénique qui peut éventuellement être substitué par un groupe halo.In the preferable compounds of formula (I), and / or Rg represent H, or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl or group, together with the carbon atom on which they are attached, R, - and Rg form a second benzene ring which may optionally be substituted by a halo group.

Un premier groupe de composés préférés de formule (I) 30 est représenté par la formule (ni): έ CR^CR^g^RFy^ - r5~OHi 35 dans laquelle R,. et Rg ont les définitions précitées. Dans les composés préférés de formule (III) , Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun / fi 7 4 H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont -fixés, et Rg forment un second noyau benzënique qui peut éventuelle-5 ment être substitué par un groupe chloro. Dans les composés particulièrement préférés de formule (III) R5 et/ou Rg représentent chacun H ou un groupe fluoro, chloro, iodo, trifluorométhyle, méthyle, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R^ et 10 Rg forment un second noyau benzénique qui peut éventuellement être substitué par un groupe chloro.A first group of preferred compounds of formula (I) 30 is represented by the formula (ni): έ CR ^ CR ^ g ^ RFy ^ - r5 ~ OHi 35 in which R ,. and Rg have the above definitions. In the preferred compounds of formula (III), Rg and Rg, which may be identical or different, each represent / fi 7 4 H or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl or group, and with the carbon atoms on which they are attached, and Rg form a second benzene ring which may optionally be substituted by a chloro group. In the particularly preferred compounds of formula (III) R5 and / or Rg each represent H or a fluoro, chloro, iodo, trifluoromethyl, methyl, phenyl group or, together and with the carbon atoms to which they are attached, R ^ and 10 Rg form a second benzene ring which may optionally be substituted by a chloro group.

Un second groupe de composés préférés de formule (I) * est représenté par la forrftule (XV) i «5^ cR^Cca^®^ ; Rb , dans laquelle Rg peut représenter H, ou un groupe fluoro, 20 chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, mëthoxy ou phényle et Rg représente un groupe fluoro ou méthyle. Dans les composés particulièrement préférés de formule (IV) Rg = H ou chloro.A second group of preferred compounds of formula (I) * is represented by the formula (XV) i "5 ^ cR ^ Cca ^ ® ^; Rb, wherein Rg may represent H, or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group and Rg represents a fluoro or methyl group. In the particularly preferred compounds of formula (IV) Rg = H or chloro.

Dans les composés préférés de formule (I) dans les-25 quels n = 1, R^ = H, méthyle ou éthyle et Rg *= H, et, dans les composés particulièrement préférés de formule (I), R^ = H ou éthyle et Rg = H.In the preferred compounds of formula (I) in which n = 1, R ^ = H, methyl or ethyl and Rg * = H, and, in the particularly preferred compounds of formula (I), R ^ = H or ethyl and Rg = H.

Les composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de sels avec des acides pharmaceutiquement accepta-* 30 blés. Comme exemples de ces sels, on citera les chlorhy drates, maléates, acétates, citrates, fumarates, tartrates, 3 i succinates ainsi que les sels avec des aminoacides acides tels que les acides aspartique et glutamique.The compounds of formula (I) can exist in the form of salts with pharmaceutically acceptable acids. Examples of these salts include chlorhy drates, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates, 3 i succinates as well as salts with acidic amino acids such as aspartic and glutamic acids.

Les composés de formule (I) qui contiennent un ou 35 plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent exister sous différentes formes optiquement actives. Lorsque R^ et R2 sont différents ou R^ et Rg sont différents,lescarposésThe compounds of formula (I) which contain one or more asymmetric carbon atoms can exist in different optically active forms. When R ^ and R2 are different or R ^ and Rg are different, the components

(A(AT

5 de formule (I) contiennent un centre chiral. Ces composés existent sous deux formes énantiomères et la présente invention englobe les deux formes énantiomères ainsi que leurs mélanges. Lorsque à la fois R^ et R£ sont différents 5 et R^ et Rg sont différents, les composés de formule (I) contiennent deux centres chiral et les composés existent sous quatre formes diastéréoisomêres. La présente invention englobe chacune de ces formes diastéréoisomêres ainsi que leurs mélanges.5 of formula (I) contain a chiral center. These compounds exist in two enantiomeric forms and the present invention encompasses the two enantiomeric forms as well as their mixtures. When both R ^ and R £ are different and R ^ and Rg are different, the compounds of formula (I) contain two chiral centers and the compounds exist in four diastereoisomeric forms. The present invention encompasses each of these diastereoisomeric forms as well as their mixtures.

10 La présente invention vise également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ainsi qu'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as well as a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle.

Aux fins d'utilisation thérapeutique, le composé 15 actif peut être administré par voie orale, rectale, parentérale ou topique, de préférence par voie orale. C'est ainsi que les compositions thérapeutiques suivant la pré-sente invention peuvent prendre la forme de n'importe lesquelles des compositions pharmaceutiques connues pour l'ad-20 ministration par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables utilisables dans ces compositions sont bien connues dans la technique pharmaceutique. Les compositions suivant l'invention peuvent contenir de 0,1 à 90% en poids de composé actif.For therapeutic use, the active compound can be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally. Thus, the therapeutic compositions according to the present invention can take the form of any of the pharmaceutical compositions known for administration by oral, rectal, parenteral or topical route. The pharmaceutically acceptable vehicles usable in these compositions are well known in the pharmaceutical art. The compositions according to the invention can contain from 0.1 to 90% by weight of active compound.

25 Les compositions suivant l'invention sont généralement, préparées sous la forme de doses unitaires.The compositions according to the invention are generally prepared in the form of unit doses.

Les compositions administrables par voie orale sont les compositions préférées suivant l'invention, et sont les formes connues pour cette administration, par exemple * 30 des comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de T s ces composés sont les excipients bien connus en technique pharmaceutique. On peut préparer des comprimés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte comme le 35 phosphate de calcium en présence d'agents de désintégration comme, par exemple, l'amidon de maïs, et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et en transfor- h- 6 mant le mélange en comprimés par des modes opératoires connus. Les comprimés peuvent être préparés d'une manière connue des spécialistes, de façon à fournir une libération prolongée dans le temps des composés suivant la présente 5 invention. Ces comprimés peuvent éventuellement être munis d'enrobages entériques, par des modes opératoires connus, par exemple en utilisant de 1'acëtophtalate de cellulose. De façon similaire, on peut préparer de façon classique des gélules en gélatine dure ou molle contenant le composé 10 actif additionné ou non d'excipients et, éventuellement, le munir d'enrobages entériques de manière connue. Les comprimés et gélules peuvent, de façon appropriée, contenir chacun de 1 à 500 mg du composé actif. Comme autres compositions.administrables par voie orale on citera, par 15 exemple, des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non toxique comme la carboxymëthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé suivant la présente invention dans une huile végétale 20 appropriée, par exemple de l'huile d'arachide.The compositions which can be administered orally are the preferred compositions according to the invention, and are the forms known for this administration, for example * aqueous or oily tablets, capsules, syrups and suspensions. The excipients used in the preparation of T s these compounds are the excipients well known in pharmaceutical technology. Tablets can be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate in the presence of disintegrants such as, for example, corn starch, and lubricants such as magnesium stearate and into - h- 6 mant the mixture into tablets by known procedures. The tablets can be prepared in a manner known to those skilled in the art, so as to provide a sustained release over time of the compounds according to the present invention. These tablets may optionally be provided with enteric coatings, by known procedures, for example using cellulose acetophthalate. Similarly, hard or soft gelatin capsules containing the active compound, with or without the addition of excipients, can be prepared in a conventional manner and, optionally, may be provided with enteric coatings in known manner. The tablets and capsules may suitably contain from 1 to 500 mg of the active compound each. Other compositions which can be administered orally include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing a compound. according to the present invention in a suitable vegetable oil, for example peanut oil.

Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration rectale sont les formes pharmaceutiques connues pour cette administration, par exemple des suppositoires avec des bases de type beurre de cacao ou 25 polyéthylène glycol.The compositions according to the invention which can be used for rectal administration are the pharmaceutical forms known for this administration, for example suppositories with bases of the cocoa butter or polyethylene glycol type.

Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration parentérale, sont les formes pharmaceutiques connues pour cette administration, par exemple des suspensions stériles dans des milieux aqueux et huileux ' 30 ou des solutions stériles dans un solvant approprié.The compositions according to the invention which can be used for parenteral administration are the pharmaceutical forms known for this administration, for example sterile suspensions in aqueous and oily media or sterile solutions in an appropriate solvent.

Les compositions pour l'administration topique peuvent comprendre une matrice dans laquelle les composés pharmacologiquement actifs suivant la présente invention sont dispersés de façon que les composés soient maintenus 35 en contact avec la peau afin d'administrer les composés par voie transdermique. Les composés actifs peuvent également être dispersés dans une crème ou base de pommade / I _ 7 pharmaceutiquement acceptable.The compositions for topical administration can comprise a matrix in which the pharmacologically active compounds according to the present invention are dispersed so that the compounds are kept in contact with the skin in order to administer the compounds transdermally. The active compounds can also be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or ointment base.

Dans certaines compositions, il peut être bénéfique t d'utiliser les composés suivant la présente invention sous la forme de particules de très petites dimensions, par 5 exemple telles qu'obtenues par broyage à l'énergie fluide.In certain compositions, it may be beneficial to use the compounds according to the present invention in the form of very small particles, for example as obtained by fluid energy milling.

Dans les compositions suivant la présente invention, le composé actif peut éventuellement être associé à d'autres ingrédients pharmacologiquement actifs compatibles.In the compositions according to the present invention, the active compound can optionally be combined with other compatible pharmacologically active ingredients.

Les compositions pharmaceutiques contenant une quan-10 titë thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) peuvent être utilisées pour traiter les états dépressifs chez les mammifères, y compris l'homme. Dans un tel traitement, la quantité de composé de formule (I) administrée par jour est de 1 à 1000 mg et, de préférence, de 5 15 à 500 mg.Pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) can be used to treat depressive conditions in mammals, including humans. In such a treatment, the amount of compound of formula (I) administered per day is from 1 to 1000 mg and, preferably, from 5 to 500 mg.

Les composés de formule (I) dans lesquels R^ = CHO peuvent être préparés par amidation réductrice de cëtones de formule (V) ou de cëtones ou d'aldéhydes de formule (VI) R5 λ CR1R2C0R7 25 X ) r6 s\=J —! vi par exemple avec du formamide et de l'acide formique ou du formiate d'ammonium et de l'acide formique, pour obtenir des composés de formule (I) dans lesquels = CHO et R3 = - 30 H, ou avec des formamides de formule HCONHR^ dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de ;' l'acide formique, ou des amines de formule R^N^ dans les- * quelles R^ représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de l'acide formique.The compounds of formula (I) in which R ^ = CHO can be prepared by reductive amidation of ketones of formula (V) or ketones or aldehydes of formula (VI) R5 λ CR1R2C0R7 25 X) r6 s \ = J - ! vi for example with formamide and formic acid or ammonium formate and formic acid, to obtain compounds of formula (I) in which = CHO and R3 = - 30 H, or with formamides of formula HCONHR ^ in which R ^ represents an alkyl or cycloalkyl group and; formic acid, or amines of formula R ^ N ^ in which * R ^ represents an alkyl or cycloalkyl group and formic acid.

35 Les composés de formule (I) dans lesquels R4 = CHO35 The compounds of formula (I) in which R4 = CHO

peuvent être préparés par formylation de composés de formule (I) dans lesquels R^ = H, par exemple par réaction 8 avec du formiate de méthyle.can be prepared by formylation of compounds of formula (I) in which R ^ = H, for example by reaction 8 with methyl formate.

Les composés de formule (I) dans lesquels R* n'est pas H et R^ = CHO peuvent être préparés en faisant réagir des composés de formule (I) dans lesquels R^ = H et R^ = 5 CHO avec un composé de formule R^X dans laquelle X est un groupe labile, comme un groupe halo, en présence d'une base.The compounds of formula (I) in which R * is not H and R ^ = CHO can be prepared by reacting compounds of formula (I) in which R ^ = H and R ^ = 5 CHO with a compound of formula R ^ X in which X is a labile group, such as a halo group, in the presence of a base.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés par amination réductrice de cétones de formule (V) ou de cëto-10 nés ou d'aldéhydes de formule (VI). Comme exemples de modes d'amination réductrice appropriés on citera: a) pour les composés de formule (I) dans lesquels R^ et * R4 = H, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec un sel d'ammonium (par exemple l'acétate d'ammonium) et un 15 agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, b) pour les composés de formule (I) dans lesquels R- = b i alccyle ou cycloaloqyle et R|=H, par réaction de la cëtçne ç>u de l'aidé-Jiyde avec une amine de formule R.jNH2 et un agent réducteur ‘ comme le cyanoborohydrure de sodium, 20 c) pour les composés de formule (I) dans lesquels ni R^ ni R^ ne sont de l'hydrogène ou dans lesquels R^ et R^, ensemble et avec l'atome d'azote, forment un hëtérocycle, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec une amine de formule HNR^R^ et soit de l'acide formique soit un agent 25 réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, d) pour les composés de formule (I) dans lesquels R^ et/ ou R^ représentent H ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ou dans lesquels, ensemble et avec l'atome d'azote, R^ et R^ forment un hétérocycle, par hydrogénation catalytique à * 30 température et pression élevées d'un mélange de la cétone = ou de 1'aldéhyde et d'une amine de formule HNR^R^.The compounds of formula (I) can be prepared by reductive amination of ketones of formula (V) or of ceto-10 or of aldehydes of formula (VI). As examples of suitable reductive amination modes, mention will be made of: a) for the compounds of formula (I) in which R 1 and * R 4 = H, by reaction of the ketone or of the aldehyde with an ammonium salt (by example ammonium acetate) and a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, b) for the compounds of formula (I) in which R- = bialkyl or cycloalcohol and R | = H, by reaction of the ketene ç > u of the aid-Jiyde with an amine of formula R.jNH2 and a reducing agent 'such as sodium cyanoborohydride, 20 c) for the compounds of formula (I) in which neither R ^ nor R ^ are of l hydrogen or in which R ^ and R ^, together and with the nitrogen atom, form a heterocycle, by reaction of the ketone or aldehyde with an amine of formula HNR ^ R ^ and either acid formic is a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, d) for the compounds of formula (I) in which R ^ and / or R ^ represent H or an alkyl or cycloalkyl group or in which ls, together and with the nitrogen atom, R ^ and R ^ form a heterocycle, by catalytic hydrogenation at elevated temperature and pressure of a mixture of the ketone = or aldehyde and an amine of formula HNR ^ R ^.

Les composés de formule (I) dans lesquels R, et R. v représentent tous deux des groupes alcoyle peuvent être préparés en faisant réagir une cétone de formule (V) ou 35 une cétone ou un aldéhyde de formule (VI) avec un dialcoyl formamide de formule HCONR^R^ par exemple en présence d'acide formique.The compounds of formula (I) in which R 1 and R v both represent alkyl groups can be prepared by reacting a ketone of formula (V) or a ketone or aldehyde of formula (VI) with a dialkyl formamide of formula HCONR ^ R ^ for example in the presence of formic acid.

Λα 9Λα 9

Les composés äe formule (I) peuvent être préparés par la réduction^, de composés de formule (VII)The compounds of formula (I) can be prepared by the reduction of compounds of formula (VII)

R5 ZR5 Z

£Hi „ r6 dans laquelle: a) Z est un groupe de formule -CR1=NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule 10 (I) dans lesquels n = 0 et R2, R^ et R^ = H; b) Z est un groupe de formule -CRj=NRg, dans lequel R^ est différent de H ou CHO, afin d’obtenir' des composés de£ Hi „r6 in which: a) Z is a group of formula -CR1 = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain compounds of formula 10 (I) in which n = 0 and R2, R ^ and R ^ = H; b) Z is a group of formula -CRj = NRg, in which R ^ is different from H or CHO, in order to obtain 'compounds of

VV

formule (I) dans lesquels n = O et R2 et = H ? c) Z est un groupe de formule -CRj=NY dans laquelle Y 15 représente un fragment contenant un métal dérivant d’un s réactif organomëtallique, afin d’obtenir des composés de h formule (I) dans lesquels n = 0 et R2, R^ et R^ = H; i d) Z est un groupe de formule -CR^R^N, afin d’obtenir des composés de formule (I)‘ dans lesquels n = 1 et R^, R^, 20 R? et Rg = H; e) Z est un groupe de formule -CR^RgCR-^NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels n = 1 et R^, R^ et Rg = H; f) Z est un groupe de formule -CR^R^CR^-NR^f dans lequel 25 Rg est différent de H ou CHO,afin d’obtenir des composés de • f formule (I) dans lesquels n = 1 et R^ et Rg b H ; g) Z est un groupe de formule .-CR^R^CR^NY dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organomëtallique, afin d'obtenir des composés de 30 formule (I) dans lesquels n = 1 et R^, R^ et Rg = H; h) Z est un groupe de formule -CR^R^CONRgR^, afin d'obte-nir des composés de formule (I) dans lesquels n = 1 et R^ et Rg = H.formula (I) in which n = O and R2 and = H? c) Z is a group of formula -CRj = NY in which Y 15 represents a fragment containing a metal deriving from an organometallic reagent, in order to obtain compounds of h formula (I) in which n = 0 and R2, R ^ and R ^ = H; i d) Z is a group of formula -CR ^ R ^ N, in order to obtain compounds of formula (I) ‘in which n = 1 and R ^, R ^, 20 R? and Rg = H; e) Z is a group of formula -CR ^ RgCR- ^ NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain compounds of formula (I) in which n = 1 and R ^, R ^ and Rg = H; f) Z is a group of formula -CR ^ R ^ CR ^ -NR ^ f in which Rg is different from H or CHO, in order to obtain compounds of • f formula (I) in which n = 1 and R ^ and Rg b H; g) Z is a group of formula.-CR ^ R ^ CR ^ NY in which Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent, in order to obtain compounds of formula (I) in which n = 1 and R ^, R ^ and Rg = H; h) Z is a group of formula -CR ^ R ^ CONRgR ^, in order to obtain compounds of formula (I) in which n = 1 and R ^ and Rg = H.

Courte exemples d'agents réducteurs appropriés pour 35 les réactions ci-dessus, on citera le borohydrure de sodium, le cyanccorohydrure de sodium, l’hydrure de lithium et d ' aluminium ou un complexe borane-sulfure de diméthyle.Short examples of reducing agents suitable for the above reactions include sodium borohydride, sodium cyanccorohydride, lithium aluminum hydride or a borane-dimethyl sulfide complex.

1010

Dans (c) et (g) ci-dessus, Y représente de préférence MgBr dérivant d'un réactif de Grignard ou Li dérivant d'un f composé organique de lithium.In (c) and (g) above, Y preferably represents MgBr deriving from a Grignard reagent or Li deriving from an organic lithium compound.

Les composés de formule (I) dans lesquels n = 0 peu-5 vent être préparés par la réaction d'un réactif organo-métallique, par exemple d'un réactif de Grignard de formule R^MgX dans lequel X = Cl, Br ou I, ou d'un composé organique de lithium de formule R^Li avec une imine de formule (VIII) - - -The compounds of formula (I) in which n = 0 can be prepared by the reaction of an organometallic reagent, for example a Grignard reagent of formula R ^ MgX in which X = Cl, Br or I, or of an organic lithium compound of formula R ^ Li with an imine of formula (VIII) - - -

RK __k CH=MURK __k CH = MU

1010

R6 S*C=J _J VIIIR6 S * C = J _J VIII

VV

suivie d'hydrolyse, afin d'obtenir une amine secondaire de , formule (I). D'une manière similaire, les imines de for- 15 mule (IX) peuvent être converties en amines secondaires b de formule (I) dans laquelle n = 1 L Rev. ,__ . CR,R’CH=NR2 R y\=J _ ix 20 6followed by hydrolysis, in order to obtain a secondary amine of, formula (I). Similarly, the imines of formula (IX) can be converted into secondary amines b of formula (I) in which n = 1 L Rev. , __. CR, R’CH = NR2 R y \ = J _ ix 20 6

Les composés de formule (I) dans lesquels R^ et R^ = H, peuvent être préparés par le réarrangement par décarboxylation, par exemple à l'aide d'iodosobenzène-bistri-fluoroacétate ou par une réaction d'Hofmann utilisant du 25 brome en solution alcaline, d'amides de formule (X) ou d'amides de formule (XI) R5 °hVam2 .jD-λ 30 o - afin d'obtenir des amines de formule (I) dans lesquelles n = 0 et n = 1, respectivement.The compounds of formula (I) in which R ^ and R ^ = H, can be prepared by rearrangement by decarboxylation, for example using iodosobenzene-bistri-fluoroacetate or by a Hofmann reaction using bromine in alkaline solution, amides of formula (X) or amides of formula (XI) R5 ° hVam2 .jD-λ 30 o - in order to obtain amines of formula (I) in which n = 0 and n = 1, respectively.

" " 35 11"" 35 11

Les composés de formule (I) dans lesquels Rg et R^ = H peuvent être préparés par le réarrangement par décarboxylation d'azides d'acyle dans la réaction de Ourtius.The compounds of formula (I) in which Rg and R ^ = H can be prepared by rearrangement by decarboxylation of acyl azides in the Ourtius reaction.

Les azides d'acyle peuvent être obtenus, par exemplç, par 5 réaction de chlorures d’acide de formule (XII) ou de chlo- . rures d'acide de formule (XIII) avec de l'azoture de sodium.Acyl azides can be obtained, for example, by reaction of acid chlorides of formula (XII) or chloro. acid rures of formula (XIII) with sodium azide.

^ CR^o:i rÆ) i r6 — 10 R CWW001 : —i^ CR ^ o: i rÆ) i r6 - 10 R CWW001: —i

Ry\=/ _ xiiiRy \ = / _ xiii

. Les composés de formule (I) dans lesquels R^ et R^ = H. The compounds of formula (I) in which R ^ and R ^ = H

15 peuvent être préparés par une réaction de Schmidt dans laquelle un acide carboxylique de formule (XIV) ou un acide ^ carboxylique de formule (XV) réagit avec de l'acideCan be prepared by a Schmidt reaction in which a carboxylic acid of formula (XIV) or a carboxylic acid of formula (XV) reacts with acid

; hydrazoïgue · R- CR,IUC03H; hydrazooi · R- CR, IUC03H

20 y^C=J XXV20 y ^ C = J XXV

R6 -R6 -

R5 CR^CR^qCOOHR5 CR ^ CR ^ qCOOH

J&h .J & h.

25 R625 R6

Les composés de formule (I) dans lesquels R^ = H peuvent être préparés par hydrolyse de composés de formule (I) dans lesquels R4 = CHO, par exemple par hydrolyse acide.The compounds of formula (I) in which R ^ = H can be prepared by hydrolysis of compounds of formula (I) in which R4 = CHO, for example by acid hydrolysis.

Les composés de formule. (I) dans lesquels R^ = méthyle 30 peuvent être préparés par réduction de composés de formule (I) dans lesquels R4 = CHO, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de bis (2-méthoxyéthoxy) alu- w minohydrure de sodium.The compounds of formula. (I) in which R ^ = methyl can be prepared by reduction of compounds of formula (I) in which R4 = CHO, for example using lithium aluminum hydride or bis (2-methoxyethoxy ) alu- w sodium minohydride.

Les composés de formule (I) dans lesquels R^ et/ou R^ 35 ne représente(nt) pas de l'hydrogène, peuvent être préparés à partir de composés de formule (I) dans lesquels R^ et/ou R^ = H, par des procédés bien connus dans la techni- f· ^_.The compounds of formula (I) in which R ^ and / or R ^ do not represent (s) hydrogen, can be prepared from compounds of formula (I) in which R ^ and / or R ^ = H, by methods well known in the art.

// y— 12 que de la conversion d'amines primaires en amines secondaires ou tertiaires ou de la conversion d’amines secondaires en amines tertiaires. On donnera ci-dessous des exemples de procédés appropriés: 5 a) par alcoylation d'amines primaires de formule (I)pour obtenir dès amines secondaires de formule (I) , par exemple par un procédé consistant à protéger l'amine primaire à l'aide d'un groupe protecteur (trifluoroacëtyle par exemple), à alcoyler à l'aide d'un halogénure d'alcoyle et à 10 éliminer le groupe protecteur, par exemple par hydrolyse; b) par alcoylation d'amines primaires de formule (I), par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'ob-tenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R3 et R4 sont identiques; 15 c) par alcoylation d'amines secondaires de formule (I), s par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'ob tenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R^ et peuvent être différents; d) en faisant réagir des amines primaires de formule (I) 20 avec du borohydrure de sodium et de l’acide acétique afin d'obtenir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R^ = éthyle et R^ = H; e) en faisant réagir des amines primaires de formule (I) avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir 25 des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R3 et R^ sont tous deux des groupes méthyle; f) en faisant réagir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R^ = H avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir des amines tertiaires de 30 formule (I) dans lesquelles R4 = méthyle; g) par formylation d'amines primaires de formule (I), par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et réduction des formamides résultants, par exemple â 11 aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des 35 amines secondaires de formule (I) dans lesquelles = méthyle et R4 = H; 13 h) par formylation d'amines secondaires de formule (I), par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et f réduction des formamides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, afin d'obtenir des 5 amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R^ = méthyle; i) par acylation d'amines primaires de formule (I), par exemple par réaction avec un chlorure d’acyle de formule R12C0C1 ou un anhydride de formule (R^CO^O dans lesquels 10 R^2 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle, et réduction des amides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des « amines secondaires de formule.(I) dans lesquelles = -CH-R,- et R. = H; 2 12 4 15 j) par acylation d'amines secondaires de formule (I) * dans lesquelles R^ = H, par exemple par réaction avec un çT:. chlorure d'acyle de formule R^COCl ou un anhydride de formule (R12C0)20 dans lesquels R12 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle et réduction des amides 20 résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des amines tertiaires dans lesquelles R^ = CH2R12; k) par réaction d'amines primaires de formule (I) avec un aldéhyde de formule R-^CHO dans lequel R13 peut être un 25 groupe alcoyle, un groupe alcényle ou alcynyle ou une cétone de formule R14COR15 dans laquelle R14 et Rl5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils 30 sont fixés, R^4 et R^ peuvent former un noyau alicyclique, et réduction des imines ou ënamines résultantes, par exemple à l'aide de cyanoborohydrure de sodium ou, lorsque R13, Rl4 ou R^j. ne représentent pas un groupe alcényle ou alcynyle, par hydrogénation catalytique afin d'obtenir des 35 amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R^ = respectivement R13CH2~ et R14~CH- ; Λ 14 1) par réaction â'amines primaires de formule (I) avec un alcane à disubstitution non géminée contenant 2 ou 3 f atomes de carbone entre les atomes de carbone portant les substituants gui peuvent être par exemple halo, de prëfé- 5 rence bromo, ou p-toluênesulfonyloxy afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels R^ et R^, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un hëtérocycle ne contenant pas d'autres hétéroatomes que l'atome d'azote.// y— 12 than the conversion of primary amines to secondary or tertiary amines or the conversion of secondary amines to tertiary amines. Examples of suitable methods are given below: a) by alkylation of primary amines of formula (I) to obtain secondary amines of formula (I), for example by a method consisting in protecting the primary amine from using a protective group (trifluoroacetyl for example) to alkylate with an alkyl halide and to remove the protective group, for example by hydrolysis; b) by alkylation of primary amines of formula (I), for example, using an alkyl halide in order to obtain tertiary amines of formula (I) in which R3 and R4 are identical; C) by alkylation of secondary amines of formula (I), for example, using an alkyl halide in order to obtain tertiary amines of formula (I) in which R 1 and can be different; d) by reacting primary amines of formula (I) with sodium borohydride and acetic acid in order to obtain secondary amines of formula (I) in which R ^ = ethyl and R ^ = H; e) reacting primary amines of formula (I) with formaldehyde and formic acid to obtain tertiary amines of formula (I) in which R3 and R ^ are both methyl groups; f) reacting secondary amines of formula (I) in which R 4 = H with formaldehyde and formic acid in order to obtain tertiary amines of formula (I) in which R 4 = methyl; g) by formylation of primary amines of formula (I), for example by reaction with methyl formate, and reduction of the resulting formamides, for example using lithium aluminum hydride in order to obtain secondary amines of formula (I) in which = methyl and R4 = H; 13 h) by formylation of secondary amines of formula (I), for example by reaction with methyl formate, and f reduction of the resulting formamides, for example using lithium aluminum hydride, in order to d '' obtaining tertiary amines of formula (I) in which R ^ = methyl; i) by acylation of primary amines of formula (I), for example by reaction with an acyl chloride of formula R12CO6 or an anhydride of formula (R ^ CO ^ O in which R ^ 2 represents an alkyl, alkenyl group or alkynyl, and reduction of the resulting amides, for example using lithium aluminum hydride in order to obtain "secondary amines of formula. (I) in which = -CH-R, - and R. = H; 2 12 4 15 j) by acylation of secondary amines of formula (I) * in which R ^ = H, for example by reaction with a çT :. acyl chloride of formula R ^ COCl or an anhydride of formula (R12CO) 20 in which R12 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group and reduction of the resulting amides, for example using lithium hydride and aluminum in order to obtain tertiary amines in which R ^ = CH2R12; k) by reaction of primary amines of formula (I) with an aldehyde of formula R- ^ CHO in which R13 may be an alkyl group, an alkenyl or alkynyl group or a ketone of formula R14COR15 in which R14 and R15, which may be the same or different, each represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or, together and with the carbon atom to which they are attached, R 4 and R 4 may form an alicyclic ring, and reduction of the resulting imines or enamines, for example using sodium cyanoborohydride or, when R13, Rl4 or R ^ j. do not represent an alkenyl or alkynyl group, by catalytic hydrogenation in order to obtain secondary amines of formula (I) in which R ^ = respectively R13CH2 ~ and R14 ~ CH-; Λ 14 1) by reaction with the primary amines of formula (I) with an alkane with non-gem-containing disubstitution containing 2 or 3 carbon atoms between the carbon atoms carrying the substituents which may, for example, be halo, preferably 5 bromo, or p-toluênesulfonyloxy in order to obtain compounds of formula (I) in which R ^ and R ^, together and with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycle containing no other heteroatoms than the nitrogen atom.

10 Les cëtones de formule (V) peuvent être préparées par hydrolyse d'imines de formule (XVI)The ketones of formula (V) can be prepared by hydrolysis of imines of formula (XVI)

Rs^A_f.=NYRs ^ A_f. = NY

R sK-J U ^ 15 R6 t dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique. Les imines de for-„ mule (XVI) peuvent être préparées en faisant réagir ledit • réactif organométallique avec un composé de type cyano 20 répondant à la formule (XVII) R5^VhR sK-J U ^ 15 R6 t wherein Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent. The imines of formula (XVI) can be prepared by reacting said organometallic reagent with a compound of cyano type corresponding to the formula (XVII) R5 ^ Vh

P - XVIIP - XVII

R6 25 Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R^MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I (Y = MgX) et des composés organiques de lithium de formule R^Li (Y = Li).R6 25 As examples of suitable organometallic reagents, Grignard reagents corresponding to the formula R ^ MgX in which X = Cl, Br or I (Y = MgX) and organic lithium compounds of formula R ^ Li (Y = Li will be cited) ).

Les cétones de formule (VI) peuvent être préparées 30 par hydrolyse d'imines de formule (XVIII) „ Jk=J ü ^11 R6 35 dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique. Les imines de formule (XVIII) peuvent être préparées par réaction desdits 15 réactifs organométalliques avec des composés de type cyano répondant à la formule (XIX)The ketones of formula (VI) can be prepared by hydrolysis of imines of formula (XVIII) where J represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent. The imines of formula (XVIII) can be prepared by reaction of said organometallic reagents with compounds of cyano type corresponding to formula (XIX)

R, . CR-. R_CNR,. CR-. R_CN

r6 — XIXr6 - XIX

Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R^MgX dans laquelle X = Cl/ Br ou I (Y = MgX) et des com-10 posés organiques de lithium de formule RjLi (Y = Li) .As examples of suitable organometallic reagents, Grignard reagents corresponding to the formula R ^ MgX in which X = Cl / Br or I (Y = MgX) and organic lithium compounds of formula RjLi (Y = Li) will be mentioned. .

Les cëtones de formule (V) · peuvent être préparées par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d'acide avec un réactif organo-mêtallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide 15 de formule (XX) R^\ r R6 20 avec un réactif de Grignard de formule R^MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I, à basse température, ou par réaction d'un acide carboxylique de formule (XXI) < Ό0Η 25 / r^n=/ I— · xxi avec un réactif organométallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.The ketones of formula (V) · can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives such as an amide or an acid halide with an organometallic reagent, for example by reacting an acid chloride of formula ( XX) R ^ \ r R6 20 with a Grignard reagent of formula R ^ MgX in which X = Cl, Br or I, at low temperature, or by reaction of a carboxylic acid of formula (XXI) <Ό0Η 25 / r ^ n = / I— · xxi with an organometallic reagent, for example an organic lithium compound corresponding to the formula R ^ Li.

Les cêtones de formule (VI) peuvent être préparées r 30 par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d’acide avec un réactif organométallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de formule (XII) avec un réactif de Grignard de formule R^MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I à basse température, 35 ou par réaction d'un acide carboxylique de formule (XIV) avec un réactif organométallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.The ketones of formula (VI) can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives such as an amide or an acid halide with an organometallic reagent, for example by reacting an acid chloride of formula (XII) with a Grignard reagent of formula R ^ MgX in which X = Cl, Br or I at low temperature, or by reaction of a carboxylic acid of formula (XIV) with an organometallic reagent, for example an organic lithium compound corresponding to the formula R ^ Li.

1616

Les cétones de formule (V) dans lesquelles R^= aloqyle (par exemple méthyle) et les cétones de formule (VI) dans f lesquelles R^ = alcoyle (par exemple méthyle) peuvent être préparées par réaction d'un diazoalcane (comme le diajço-5 méthane) avec des aldéhydes répondant respectivement aux formules (XXII) et (VI).The ketones of formula (V) in which R ^ = aloqyle (for example methyl) and the ketones of formula (VI) in which R ^ = alkyl (for example methyl) can be prepared by reaction of a diazoalkane (such as diajço-5 methane) with aldehydes corresponding to formulas (XXII) and (VI) respectively.

r5 v^__\ chor5 v ^ __ \ cho

Rr 'K=/ _ XXIIRr 'K = / _ XXII

10 610 6

Les aldéhydes de formule (VI) peuvent être préparés par des procédés bien connus dans la technique. Par exemple: a) par réduction de composés de type cyano répondant à 15 la formule (XIX) à l'aide, par exemple, d'hydrure de di- * tert-butylaluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium; b) par réduction de dérivés d'acides carboxyliques, par „ exemple : i) par réduction de composés de formule (VII) dans 20 lesquels Z = CR1R2CONR3R4 et R^ et R^ ne représen tent pas de l'hydrogène, par exemple à l'aide de diëthoxyaluminohydrure de lithium; ii) par réduction d'amides formés par réaction d’éthy-lêneimine sur un chlorure d'acide de formule (XII), | 25 par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'alu- i minium comme agent réducteur; ! ! iii) par réduction de chlorures d'acide de formule (XII), par exemple à l'aide de tri-tert-butoxyalumino-hydrure de lithium.The aldehydes of formula (VI) can be prepared by methods well known in the art. For example: a) by reduction of cyano-type compounds corresponding to formula (XIX) using, for example, di- * tert-butylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride; b) by reduction of carboxylic acid derivatives, for example: i) by reduction of compounds of formula (VII) in which Z = CR1R2CONR3R4 and R ^ and R ^ do not represent hydrogen, for example to using lithium diethoxyaluminohydride; ii) by reduction of amides formed by reaction of ethyleneimine on an acid chloride of formula (XII), | For example, using lithium hydride as a reducing agent; ! ! iii) by reduction of acid chlorides of formula (XII), for example using lithium tri-tert-butoxyalumino hydride.

30 c) par réaction d'alcools (obtenus par réduction d'acides carboxyliques de formule (XIV) ä l'aide, par exemple, d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine dans du dichloromé-thane, en milieu anhydre.C) by reaction of alcohols (obtained by reduction of carboxylic acids of formula (XIV) using, for example, a chromium trioxide-pyridine complex in dichlorome-thane, in an anhydrous medium.

Les composés de formule (VII) dans lesquels Z repré-j 35 sente un groupe de formule -CR1=N0H ou -CR^R^R^NOH ou leurs éthers ou esters peuvent être préparés par réaction d'hydroxylamine ou d'unâher ou ester d'hydroxylamine sur, î ns\ 17 respectivement, des cétones de formule (V) et des cétones ou aldéhydes de formule (VI).The compounds of formula (VII) in which Z represents a group of formula -CR1 = NOH or -CR ^ R ^ R ^ NOH or their ethers or esters can be prepared by reaction of hydroxylamine or of aher or hydroxylamine ester on, respectively, ketones of formula (V) and ketones or aldehydes of formula (VI).

Les composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule -CR^NR^ ou 5 -CR^R^CR^NR^ peuvent être préparés par réaction d'amines de formule NI^R^ sur des cétones de formule (V) et des cétones ou aldéhydes de formule (VI) » respectivement.The compounds of formula (VII) in which Z represents a group corresponding to the formula -CR ^ NR ^ or 5 -CR ^ R ^ CR ^ NR ^ can be prepared by reaction of amines of formula NI ^ R ^ with ketones of formula (V) and ketones or aldehydes of formula (VI) ”respectively.

La préparation des composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule 10 -CR^=NY ou -CR^R^CR-y^NY a été décrite plus haut à propos, respectivement, des composés de formule (XVI) et (XVIII).The preparation of the compounds of formula (VII) in which Z represents a group corresponding to the formula 10 -CR ^ = NY or -CR ^ R ^ CR-y ^ NY has been described above in connection with, respectively, the compounds of formula (XVI) and (XVIII).

La préparation des composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule -CRj^CN sera décrite ci-après à propos des composés de 15 type cyano de formule (XIX) .The preparation of the compounds of formula (VII) in which Z represents a group corresponding to the formula -CRj ^ CN will be described below in connection with the cyano-type compounds of formula (XIX).

Les composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe -CR1R2CONR3R^ peuvent être préparés par _ réaction de dérivés acides comme des esters ou des halogé- nures d'acide (par exemple des chlorures d'acide de for-20 mule (XII) avec des amines de formule NHR3R^. Les composés de formule (VII) dans lesquels Z réprésente CRiR2CONH2 peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu-. le (XIX) par exemple par hydratation, à l'aide d'acides aqueux, ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en 25 présence d'une base.The compounds of formula (VII) in which Z represents a group -CR1R2CONR3R ^ can be prepared by the reaction of acid derivatives such as esters or acid halides (for example acid chlorides of formula (20) XII) with amines of formula NHR3R ^. The compounds of formula (VII) in which Z represents CRiR2CONH2 can be prepared from cyano compounds of formula (XIX) for example by hydration, using acids aqueous, or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

Les imines de formule (VIII) et (IX) peuvent être préparées par réaction d'amines de formule R3NH2 sur ^es aldéhydes répondant respectivement aux formules (XXII) et (VI).The imines of formula (VIII) and (IX) can be prepared by reaction of amines of formula R3NH2 on the aldehydes corresponding to the formulas (XXII) and (VI), respectively.

30 Les amides de formule (X) peuvent être préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule (XII), ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule (XIX) par exemple par hydratation à l'aide d'acides 35 aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base.The amides of formula (X) can be prepared by reaction of ammonia with derivatives of carboxylic acids, for example acid chlorides of formula (XII), or can be prepared from cyano compounds of formula (XIX ) for example by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

ί/\ t 18ί / \ t 18

Les amides de formule (XI) peuvent être préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques 1 par exemple des chlorures d'acide de formule (XIII), ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu-5 le (XXIII), par exemple par hydratation à l'aide d'acides aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base.The amides of formula (XI) can be prepared by reaction of ammonia with derivatives of carboxylic acids 1, for example acid chlorides of formula (XIII), or can be prepared from cyano compounds of formula 5 (XXIII), for example by hydration using aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

1° R—1 ° R—

% . XXIII%. XXIII

Les amides de formule (X) dans lesquels R^, = R2 = H et les amides de formule (XI) dans lesquels R? = Rg = H ; peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides rëpon- 15 dant respectivement aux formules (XX) et (XII) par réaction ‘ avec du diazomëthane, afin d'obtenir une diazocëtone qui subit un réarrangement en présence d'ammoniac et d'un ca-- talyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'amide requis.The amides of formula (X) in which R ^, = R2 = H and the amides of formula (XI) in which R? = Rg = H; can be prepared from acid chlorides corresponding to formulas (XX) and (XII) respectively by reaction with diazomethane, in order to obtain a diazoketone which undergoes rearrangement in the presence of ammonia and a ca-- talyseur, for example money, giving the required amide.

20 Les acides carboxyliques’répondant aux formules (XIV), (XV) et (XXI) peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse (par exemple hydrolyse basique) de composés • cyano répondant respectivement aux formules (XIX), (XXIII) et (XVII). Les acides carboxyliques de formule (XIV) et 25 (XV) peuvent être préparés par réaction d'amides répondant respectivement aux formules (X) et (XI) sur de l'acide nitreux. Les acides carboxyliques de formule (XXI) peuvent être préparés par réaction d'acide nitreux sur les amides obtenus par réaction d'ammoniac sur des dérivés ς. 30 d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule (XX), ou par réaction de composés cyano de formule (XVII) sur du peroxyde d'hydrogène en présence d’une base.The carboxylic acids corresponding to formulas (XIV), (XV) and (XXI) can be prepared, for example, by hydrolysis (for example basic hydrolysis) of cyano compounds corresponding respectively to formulas (XIX), (XXIII) and (XVII). The carboxylic acids of formulas (XIV) and (XV) can be prepared by reaction of amides corresponding to formulas (X) and (XI) respectively with nitrous acid. The carboxylic acids of formula (XXI) can be prepared by reaction of nitrous acid with the amides obtained by reaction of ammonia with derivatives ς. 30 of carboxylic acids, for example acid chlorides of formula (XX), or by reaction of cyano compounds of formula (XVII) on hydrogen peroxide in the presence of a base.

Les acides carboxyliques de formule (XIV) dans les-35 quels R^ = R£ = H et les acides carboxyliques de formule (XV) dans lesquels R^ = Rg = H peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides répondant respectivement aux l/\ 19 formules (XX) et (XII), par réaction sur du diazométhane, afin d'obtenir des diazocétones gui subissent un réarrangement en présfence d'eau et d'un catalyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'acide requis.The carboxylic acids of formula (XIV) in which R ^ = R £ = H and the carboxylic acids of formula (XV) in which R ^ = Rg = H can be prepared from acid chlorides corresponding respectively to l / \ 19 formulas (XX) and (XII), by reaction on diazomethane, in order to obtain diazoketones which undergo a rearrangement in the presence of water and a catalyst, for example silver, giving l acid required.

5 Les composés de type cyano de formule (XVII) peuvent5 The cyano type compounds of formula (XVII) can

être préparés par réaction de composés cyano de formule (XXIV) Rbe prepared by reaction of cyano compounds of formula (XXIV) R

_ CH.jCÎ!_ CH.jCÎ!

10 H'*“' - XXIV10 H '* “' - XXIV

avec un propane 1,3-disubstituë, par exemple le 1,3-di-bromopropane et une base comme l'hydrure de sodium.with 1,3-disubstituted propane, for example 1,3-di-bromopropane and a base such as sodium hydride.

Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels R^ = r2 = H peuvent être préparés à partir de composés cyano 15 de formule (XVII), par exemple par la série suivante de réactions: a) hydrolyse du groupe cyano afin d'obtenir un acide i carboxylique de formule (XXI); b) réduction de l'acide carboxylique, par exemple à 20 l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un complexe borane-sulfure de diméthyle, afin d'obtenir l'alcool correspondant; c) remplacement du groupe hydroxy de l'alcool par un groupe labile, par exemple un groupe p-toluènesulfonyloxy, et 25 d) remplacement du groupe labile par un groupe cyano.The cyano compounds of formula (XIX) in which R ^ = r2 = H can be prepared from cyano compounds of formula (XVII), for example by the following series of reactions: a) hydrolysis of the cyano group in order to obtain a carboxylic acid of formula (XXI); b) reduction of the carboxylic acid, for example using lithium aluminum hydride or a borane-dimethyl sulfide complex, in order to obtain the corresponding alcohol; c) replacement of the hydroxy group of the alcohol with a labile group, for example a p-toluenesulfonyloxy group, and d) replacement of the labile group with a cyano group.

D'une manière similaire, les composés cyano de formule (XXIII) peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule (XIX) . Les -composés cyano de formule (XIX) dans lesquels l'un et/ou l'autre des radicaux R^ et R2 ne 30 représentent pas de l'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés cyano correspondants de formule (XIX) dans lesquels R^ et/ou R2 = H, par exemple par alcoylation à l'aide d'un halogénure d'alcoyle en présence d'une base comme le lithium diisopropylamide.Similarly, the cyano compounds of formula (XXIII) can be prepared from cyano compounds of formula (XIX). The cyano compounds of formula (XIX) in which one and / or the other of the radicals R 1 and R 2 do not represent hydrogen can be prepared from the corresponding cyano compounds of formula (XIX) in which R ^ and / or R2 = H, for example by alkylation using an alkyl halide in the presence of a base such as lithium diisopropylamide.

35 Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels R2 = H peuvent également être préparés en faisant réagir des cétones de formule (V) ou un aldéhyde de formule (XXII)The cyano compounds of formula (XIX) in which R2 = H can also be prepared by reacting ketones of formula (V) or an aldehyde of formula (XXII)

UU

20 avec un réactif permettant d'introduire un groupe cyano comme l’isocyanure de p-toluènesulfonylmëthyle. D'une f manière similaire, les composés cyano de formule (XXIII) i peuvent être préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones 5 de formule (VI).20 with a reagent for introducing a cyano group such as p-toluenesulfonylmethyl isocyanide. Similarly, the cyano compounds of formula (XXIII) i can be prepared from aldehydes or ketones of formula (VI).

Les chlorures d'acides de formule (XX) , (XII) et (XIII) peuvent être préparés en faisant réagir des acides carbo- xyliques répondant respectivement aux formules (XXI),(XIV) et (XV) sur, par exemple, du chlorure de thionyle .The acid chlorides of formula (XX), (XII) and (XIII) can be prepared by reacting carboxylic acids corresponding to the formulas (XXI), (XIV) and (XV) respectively on, for example, thionyl chloride.

10 Les aldéhydes de formule (XXII) peuvent être préparés .The aldehydes of formula (XXII) can be prepared.

par des procédés bien connus des spécialistes de la technique, par exemple: a) par réduction de composés cyano de formule (XVII) à j - l'aide, par exemple, d'hydrure de di-tert-butylaluminium j 15 ou d'hydrure de diisobutylaluminium; | - b) par réduction de dérivés d'acides carboxyligues, par exemple : ^ i) par réduction d'amides tertiaires formés par réac tion d'amines secondaires sur des chlorures d'aci-20 de de formule (XX) par exemple,lorsque l'amine secondaire est une dialcoylamine en utilisant du | diéthoxyaluminohydrure de lithium comme agent rë- j ducteur ou,lorsque l'amine secondaire est de l'éthy- i lèneimine,en utilisant de l'hydrure de lithium et j 25 d'aluminium comme agent réducteur, | ii) par réduction de chlorures d'acide de formule (XX), j par exemple à l'aide de tri-tert-butoxyalumino- hydrure de lithium, c) par oxydation d'alcools (préparés par réduction d'aci- h - 30 des carboxyliques de formule (XXI) à l'aide, par exemple, i d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine dans du dichloro- j . méthane, en milieu anhydre.by methods well known to those skilled in the art, for example: a) by reduction of cyano compounds of formula (XVII) to j - using, for example, di-tert-butylaluminum hydride j 15 or diisobutylaluminum hydride; | - b) by reduction of carboxylic acid derivatives, for example: ^ i) by reduction of tertiary amides formed by reaction of secondary amines on aci-20 chlorides of formula (XX) for example, when the secondary amine is a dialkoylamine using | lithium diethoxyaluminohydride as reducing agent or, when the secondary amine is ethyleneimine, using lithium hydride and aluminum hydride as reducing agent, | ii) by reduction of acid chlorides of formula (XX), j for example using lithium tri-tert-butoxyalumino hydride, c) by oxidation of alcohols (prepared by reduction of acid - Carboxylic acids of formula (XXI) using, for example, i a chromium trioxide-pyridine complex in dichloro-methane, in an anhydrous medium.

I Les cétones de formule (V) (sauf celles dans lesquel- 1 les Rj = Rg = H et = méthyle ou éthyle), les cétones i 35 de formule (VI) et les aldéhydes de formule (VI)(sauf ceux ï dans lesquels Z = CR, = KY et Rr = R, = H et R, = méthyle 1 ob 1 ou éthyle), les imines de formule (VIII)(sauf celles dansI Ketones of formula (V) (except those in which R 1 = Rg = H and = methyl or ethyl), ketones i of formula (VI) and aldehydes of formula (VI) (except those in which Z = CR, = KY and Rr = R, = H and R, = methyl 1 ob 1 or ethyl), the imines of formula (VIII) (except those in

UU

/ 21 lesquelles Rg = Rg = H), de formule (IX), (XVI) (sauf celles dans lesquelles Rg = Rg = H, et Rj = méthyle ou éthyle) et de* formule (XVIII) , les amides de formule (X) et (XI), les acides carboxyliques de formule (XIV)(sauf 5 ceux dans lesquels R^, R2/ Rg et Rg = H) et (XV), les composés cyano de formule (XIX) et (XXIII) et les chlorures d'acide de formule (XII)(sauf ceux dans lesquels Rj, R2,/ 21 which Rg = Rg = H), of formula (IX), (XVI) (except those in which Rg = Rg = H, and Rj = methyl or ethyl) and of * formula (XVIII), the amides of formula ( X) and (XI), the carboxylic acids of formula (XIV) (except those in which R ^, R2 / Rg and Rg = H) and (XV), the cyano compounds of formula (XIX) and (XXIII) and the acid chlorides of formula (XII) (except those in which Rj, R2,

Rg et Rg = H) et (XIII) qui sont décrits ici comme intermédiaires sont des composés nouveaux. Certains des composés 10 cyano de formule (XVII) et (XXIV) sont des composés nouveaux. Ces composés nouveaux constituent l'un des aspects de la présente invention.Rg and Rg = H) and (XIII) which are described here as intermediates are new compounds. Some of the cyano compounds of formula (XVII) and (XXIV) are new compounds. These new compounds constitute one of the aspects of the present invention.

De nouveaux formamides répondant à la formule (XXV) /"R3 15 r “iV^yvvv ÿYy_ choNew formamides corresponding to the formula (XXV) / "R3 15 r“ iV ^ yvvv ÿYy_ cho

r6 L XXVr6 L XXV

sont décrits ici comme intermédiaires dans la préparation 20 de composés de formule (I) , et ces nouveaux formamides constituent encore un autre aspect de la présenteinvention.are described herein as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), and these new formamides constitute yet another aspect of the present invention.

L'activité thérapeutique des composés de formule (I) a été indiquée en évaluant le pouvoir qu'ont les composés d'inverser les effets hypothermiques de la rëserpine, de 25 la manière suivante. Des souris mâles de souche CharlesThe therapeutic activity of the compounds of formula (I) was indicated by evaluating the power of the compounds to reverse the hypothermic effects of reserpine, as follows. Male Charles strain mice

River CDI pesant entre 18 et 30 g sont séparées en groupes de 5 et reçoivent des aliments et de l'eau à volonté. Au bout de 5 heures, la température de chaque souris est prise par voie orale et on injecte aux souris, par voie „ 30 intrapéritonéale, 5 mg/kg de réserpine en solution dans de l'eau désionisée contenant de l'acide ascorbique (50xtg/ml). La quantité de liquide injectée est de 10 ml/kg de poids corporel. Neuf heures après le début du test, on supprime la nourriture mais les souris disposent toujours d'eau à 35 volonté. 24 heures après le début du test, on prend la température des souris, et on administre aux souris de composé à tester, en suspension dans une solution à 0,25%River CDI weighing between 18 and 30 g are separated into groups of 5 and receive unlimited food and water. After 5 hours, the temperature of each mouse is taken orally and the mice are injected, intraperitoneally, 5 mg / kg of reserpine in solution in deionized water containing ascorbic acid (50xtg / ml). The amount of liquid injected is 10 ml / kg of body weight. Nine hours after the start of the test, the food is removed, but the mice still have unlimited water. 24 hours after the start of the test, the temperature of the mice is taken, and the mice are administered the test compound, suspended in a 0.25% solution.

UU

22 d'hydroxy éthyl cellulose (fournie sous le nom commercial de Cellosize QP 15000 par Union Carbide) dans de l'eau désionisëe, à un volume de dose de 10 ml/kg de poids corporel. Trois heures plus tard on prend également la ,tem-5 pérature de toutes les souris. Le pourcentage d'inversion de la chute de la température corporelle due à la rêserpi-ne est ensuite calculé d'après la formule:22 of hydroxyethyl cellulose (supplied under the trade name Cellosize QP 15000 by Union Carbide) in deionized water, at a dose volume of 10 ml / kg of body weight. Three hours later, the temperature of all the mice is also taken. The percentage of reversal of the drop in body temperature due to dreaming is then calculated according to the formula:

Température au bout _ Température au bout x 100 de 27 heures_ de 24 heures_ 10 Température au bout _ Température au bout de 5 heures de 24 heuresEnd temperature _ End temperature x 100 of 27 hours_ of 24 hours_ 10 End temperature _ Temperature after 5 hours of 24 hours

La valeur moyenne pour chaque groupe de cinq souris est prise ä diverses doses afin de permettre d'obtenir une valeur de dose moyenne provoquant une inversion de 50% . 15 (DE50). Tous les composés qui sont les produits finals des exemples ci-après donnent des valeurs de ED50 égales ou inférieures à 30 mg/kg. Il va de soi pour les spécialistes de la technique que ce test indique des composés ayant ï une activité anti-dépressive chez' l'homme.The average value for each group of five mice is taken at various doses in order to obtain an average dose value causing an inversion of 50%. 15 (ED50). All the compounds which are the final products of the examples below give ED50 values equal to or less than 30 mg / kg. It goes without saying for those skilled in the art that this test indicates compounds having an anti-depressive activity in humans.

20 . Le tableau I fournit une liste de composés de formule (I) ayant fourni une valeur de ED50 égale ou inférieure à 10 mg/kg dans le test ci-dessus.20. Table I provides a list of compounds of formula (I) which provided an ED50 value of 10 mg / kg or less in the above test.

TABLEAU ITABLE I

le chlorhydrate de 1-/Ï- (3,4-dichlorophënyl) cyelobutyl7-25 éthylamine .le chlorhydrate de N-mëthyl-1-/1- (3,4-dichlorophënyl) cyclo butyl7éthyl amine le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl/éthylamine 30 le chlorhydrate de 1-/1-(4-iodophényl) cyclobutyl/éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l- (4-iodophényl) cyclobutyl/ éthylamine Le chlorhydrate de NfN-diméthyl-l-/].-(4-iodophényl) cyclobutyl/éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-1-/1- (2-naphtyl) cyclobutyl) -! 35 éthylamine le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l- (4-chloro-3-trifluoro-méthylphényl)cyclobutyl/éthylamine I /1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyelobutyl7-25 ethylamine hydrochloride. N-methyl-1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo butyl7ethyl hydrochloride N, N-dimethyl hydrochloride -l- / l- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl / ethylamine 1- / 1- (4-iodophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride N-methyl-l- / l- (4-iodophenyl hydrochloride ) cyclobutyl / ethylamine NfN-dimethyl-1 - /] .- (4-iodophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride N-methyl-1- / 1- (2-naphthyl) cyclobutyl) -! 35 ethylamine N, N-dimethyl-1- / 1- (4-chloro-3-trifluoro-methylphenyl) cyclobutyl hydrochloride / ethylamine I /

I /VI / V

23 le chlorhydrate de 1-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl7~ butylamine; le chlorhydrate de N-mëthyl-l-/T-(4-chlorophënyl)cyclo-butyl/butylamine; 5 le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-(4-chlorophényl)-cyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de 1-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/“ butylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(3,4-dichlorophënyl)-10 cyclobutyl/butylamine ; le chlorhydrate de N,N-dimëthyl-l-/l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de 1-/1-(4-biphënylyl)cyclobutyl/butyl-amine; 15 le chlorhydrate de N,N-dimëthyl~l-/l- (4-biphënylyl) -c- cyclobutyl^/butylamine; le chlorhydrate de 1-/T-(4-chloro-3-fluorophënyl) cyclo-butyl/butylamine; la N-formyl-l-/T- (4-chloro-3-fluorophënyl) cyclobutyl/- t 20 butylamine; le chlorhydrate de l-/l-(3-chloro-4-mëthylphényl)cyclo-butyl7butylamine; la N-formyl-l-/l-phënylcyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de 1-/T-(3-trifluorométhylphênyl) cyclo-25 butyl/buty lamine ? le chlorhydrate de 1-/1- (napht-2-yl) cyclobutyl/butylamine ; la 1-/T- ( 6-chloronapht-2-yl ) cyclobutyl/butylamine ; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl/-2-méthylpropylamine; 30 le chlorhydrate de 1-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-pentylamine;23 1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl7 ~ butylamine hydrochloride; N-methyl-1- / T- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / butylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- / 1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl / butylamine hydrochloride; 1- / T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / “butylamine hydrochloride; N-methyl-1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) -10 cyclobutyl / butylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl / butylamine hydrochloride; 1- / 1- (4-biphënylyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride; N, N-dimethyl ~ 1- / 1- (4-biphënylyl) -c- cyclobutyl ^ / butylamine hydrochloride; 1- / T- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclo-butyl / butylamine hydrochloride; N-formyl-1- / T- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl / -t butylamine; 1- / 1- (3-chloro-4-methylphenyl) cyclo-butyl7butylamine hydrochloride; N-formyl-1- / 1-phenylcyclobutyl / butylamine; 1- / T- (3-trifluoromethylphenyl) cyclo-butyl / butyamine hydrochloride? 1- / 1- (naphth-2-yl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride; 1- / T- (6-chloronapht-2-yl) cyclobutyl / butylamine; N-methyl-1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / -2-methylpropylamine hydrochloride; 1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -pentylamine hydrochloride;

le chlorhydrate de N-méthyl-1-/1-(4-chlorophënyl) cyclo-«> MN-methyl-1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclo hydrochloride - "> M

butyl/pentylamine ; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-phënylcyclobutyl/-3-35 méthylbutylamine ; le chlorhydrate de 1-/1- (4-chlorophényl) cyclobutyl/-3-méthylbutylamine ; / 24 le chlorhydrate de N-mé thy1-1-/1-(4-chlorophënyl)cyclo-butyl/-3-mêthylbutylamine; le chlorhydrate de N/N-diméthyl-l-/l“(4-ch.lorophényl)-cyclobutyl7-3-mëthylbutylamine; 5 la N-formyl-l-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/-3-méthyl- butylamine; le chlorhydrate de NfN-dimöthyl-l-j/l” (3,4-dichlorophënyl) -cyclobutyl/-3-mëthylbutylamine; le chlorhydrate de N-mëthyl-l-/l-(napht-2-yl)cyclobutyl/-10 3-mëthylbutylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(3,4-diméthylphënyl)-cyclobutyl/-3-mëthylbutylamine; le chlorhydrate de /1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/(cyclo-i propy1)mëthylamine; 15 le chlorhydrate de N-méthyl-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/ - -(cyclopentyl)mëthylamine; le chlorhydrate de /l-(4-chlorophényl)cyclobutyl/(cyclohexyl) mëthylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-/T-(4-chlorophênyl)cyclobutyl/ 20 - (cyclohexyl)méthylamine; le chlorhydrate de /1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/(cyclohexyl) mëthylamine; le chlorhydrate de N-mëthyl-/T-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/ (cyclohexyl)mëthylamine; 25 le chlorhydrate de /T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/(cyclo- heptyl) mëthylamine ; le chlorhydrate de 1-/1-(4-chlorophënyl) cyclobutyl/-2-cyclopropylëthylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-(4-chlorophënyl)cyclo-.. 30 butyl/-2-cyclohexyléthylamine; le chlorhydrate de ¢(-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/benzyl-amine; le chlorhydrate de N-méthyl-tfr/l-(4-chlorophênyl)cyclobutyl /ben zy lamine ; 35 la 1-/T-(4-chloro-2-fluorophênyl)cyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de N,N,diméthyl-l-/l-(4-chloro-2-fluoro- // phény1)cyclobutyl/butylamine; 'λ 25 le chlorhydrate de 1-^/1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/-méthyl^-propylamine ; le chlorhydrate de N,N-dimêthyl-l-£/ï-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl/mêthy 1^.- propylamine ; 5 le chlorhydrate de N,N-dimëthy1-2-/1-(4-iodophényl)cyclobuty1/éthylamine; le chlorhydrate de N-éthyl-l-/l-(3,4-dichlorophënyl)cyclobuty1/ëthylamine; le chlorhydrate de N,N-diéthyl-l-/T-(3,4-dichlorophényl)-10 cyclobuty1/êthylamine.butyl / pentylamine; N, N-dimethyl-1- / 1-phenylcyclobutyl / -3-35 methylbutylamine hydrochloride; 1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -3-methylbutylamine hydrochloride; / 24 N-me thy1-1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / -3-methylbutylamine hydrochloride; N / N-dimethyl-1- / 1 (4-ch.lorophenyl) -cyclobutyl7-3-methylbutylamine hydrochloride; N-formyl-1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -3-methyl-butylamine; NfN-dimöthyl-1-d / 1 ”(3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl / -3-methylbutylamine hydrochloride; N-methyl-1- / 1- (naphth-2-yl) cyclobutyl / -10 3-methylbutylamine hydrochloride; N-methyl-1- / 1- (3,4-dimethylphenyl) -cyclobutyl / -3-methylbutylamine hydrochloride; / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / (cyclo-i propy1) methylamine hydrochloride; N-methyl- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / - - (cyclopentyl) methylamine hydrochloride; / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / (cyclohexyl) methylamine hydrochloride; N-methyl- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / 20 - (cyclohexyl) methylamine hydrochloride; / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / (cyclohexyl) methylamine hydrochloride; N-methyl- / T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / (cyclohexyl) methylamine hydrochloride; / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / (cyclo-heptyl) methylamine hydrochloride; 1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -2-cyclopropylethylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / -2-cyclohexylethylamine hydrochloride; ¢ (- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / benzylamine hydrochloride; N-methyl-tfr / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / ben zyamine hydrochloride; 1- / T- ( 4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl / butylamine; N, N hydrochloride, dimethyl-1- / 1- (4-chloro-2-fluoro- // phenyl) cyclobutyl / butylamine; λ 25 hydrochloride 1 - ^ / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / -methyl ^ -propylamine; N, N-dimethyl-1- (H) hydrochloride (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl / methyl 1 ^ .- propylamine; N, N-dimethy1-2- / 1- (4-iodophenyl) cyclobuty1 / ethylamine hydrochloride; N-ethyl-1- (1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobuty1 / ethylamine hydrochloride; N, N-diethyl-1- / T- (3,4-dichlorophenyl) -10 cyclobuty1 / ethylamine hydrochloride.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Tous les composés ont été caractérisés par des techniques d'analyse classiques et présentent des analyses élémentaires satisfaisantes.The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention. All the compounds have been characterized by conventional analysis techniques and present satisfactory elementary analyzes.

15 Tous les points de fusion et d'ébullition sont exprimés.15 All melting and boiling points are expressed.

= en degrés Celsius.= in degrees Celsius.

Exemple 1Example 1

Une solution de cyanure de 3,4-dichlorobenzyle (25 g) et de 1,3-dibromopropane (15 ml) dans du dimêthyl sulfoxy-20 de sec (150 ml) est ajoutée goutte ä goutte sous azote à un mélange agité d'hydrure de sodium (7,5 g) dispersé dans de l'huile minérale (7,5 g) et du dimëthylsulfoxyde (200 ml) à une température de 30 à 35°C. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute 25 goutte à goutte 8 ml de propan-2-ol suivis de 110 ml d'eau On filtre le mélange sur une terre de diatomées fournie sous la marque déposée CELITE et on lave le résidu solide à l'éther. On sépare la couche éthërée qu'on lave à l'eau, sèche et évapore. On isole du 1-(3,4-dichlorophényl)-l-30 cyclobutanecarbonitrile (ëb. 108-120°C a 0,15 mm de Hg) par distillation. Ce mode opératoire est une variante de - celui décrit par Butler et Pollatz (J.Org.Chem., Vol. 36, n° ?, 1971, p.1308).A solution of 3,4-dichlorobenzyl cyanide (25 g) and 1,3-dibromopropane (15 ml) in dry dimethyl sulfoxy-20 (150 ml) is added dropwise under nitrogen to a stirred mixture of sodium hydride (7.5 g) dispersed in mineral oil (7.5 g) and dimethyl sulfoxide (200 ml) at a temperature of 30 to 35 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then 8 ml of propan-2-ol are added dropwise, followed by 110 ml of water. The mixture is filtered through diatomaceous earth supplied under the registered trademark CELITE and wash the solid residue with ether. The ethereal layer is separated and washed with water, dried and evaporated. 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1-30 cyclobutanecarbonitrile (m.p. 108-120 ° C at 0.15 mm Hg) is isolated by distillation. This procedure is a variant of - that described by Butler and Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36, n °?, 1971, p.1308).

On dissout le 1-(3,4-dichlorophényl)-1-cyclobutane-35 carbonitrile préparé comme décrit ci-dessus (21,7 g) dans de l'éther sec (50 ml) et on ajoute la solution, sous azote, au produit de la réaction de bromure de méthyle h 26 gazeux sur des tournures de magnésium (3,9 g) dans de 1'éther sec (150 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis au reflux pendant deux heures. On ajoute de la glace pilée, puis 100 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant deux heures. On sépare la couche éthêrée qu'on lave à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore. On isole du 1-acéty1-1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane (éb. 108-110° 10 à 0,2 mm de Hg) par distillation.1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutane-35 carbonitrile prepared as described above (21.7 g) is dissolved in dry ether (50 ml) and the solution is added under nitrogen, to the reaction product of methyl bromide h 26 gas on magnesium turnings (3.9 g) in dry ether (150 ml). The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then at reflux for two hours. Crushed ice is added, followed by 100 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture is heated at reflux for two hours. The ethereal layer is separated and washed with water and using an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried and evaporated. 1-Acety1-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (eb. 108-110 ° 10 to 0.2 mm Hg) is isolated by distillation.

On chauffe 9,1 g de 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophënyl)-cyclobutane préparé comme décrit ci-dessus, 6,5 ml de for-mamide et 3 ml d'acide formique à 98% à 180°C pendant 16 heures, obtenant ainsi de la N-formyl-l-/T-(3,4-dichloro-15 phényl)cyclobutyl/ëthylamine. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux j pendant 3 heures. Puis on refroidit la solution qu'on lave j à l'éther, et on ajoute une solution d'hydroxyde-de sodium.9.1 g of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane prepared as described above, 6.5 ml of formamide and 3 ml of 98% formic acid are heated to 180 °. C for 16 hours, thereby obtaining N-formyl-1- / T- (3,4-dichloro-phenyl) cyclobutyl / ethylamine. 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is heated at reflux for 3 hours. Then the solution is cooled and washed with ether, and a solution of sodium hydroxide is added.

| On extrait le produit à l'éther, et on lave l'extrait j 20 éthéré à l'eau, on le sèche et on évapore. On isole de la 1-/1-(3,4-dichlorophênyl)cyclobutyl/ëthylamine (éb. 112-118° à 0,02 mm de Hg) par distillation. On dissout l'amine dans du propan-2-ol et de l'acide chlorhydrique concentré et on évapore la solution à sec, obtenant ainsi du chlor-25 hydrate de 1-/1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylaminê (p.f. 185-195°C). (Formule (I): n = 0; R = Me; R2, R3 et R4 = H; R(. = 4-Cl; Rg = 3-C1) .| The product is extracted with ether, and the ethereal extract is washed with water, dried and evaporated. 1- / 1- (3,4-Dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine (bp 112-118 ° at 0.02 mm Hg) is isolated by distillation. The amine is dissolved in propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid and the solution is evaporated to dryness, thus obtaining 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine chlor-hydrate (mp 185-195 ° C). (Formula (I): n = 0; R = Me; R2, R3 and R4 = H; R (. = 4-Cl; Rg = 3-C1).

Exemple laExample the

On répète la préparation de la N-formyl-l-/l-(3,4- 30 dichlorophényl)cyclobutyl/ëthylamine (p.f. 124-125°C) (Exemple 1(a) Formule (X): n = 0; = Me; R3 = H' IR. = CHO; R,- = 4-C1 et R,- = 3-Cl) décrite ci-dessus et on L- 4 5 6 isole le produit en refroidissant le mélange réactionnel et en recueillant le produit solide par filtration. Puis ; 35 on hydrolyse le formamide à l'aide d'acide chlorhydrique i concentré dans de l'alcool dénaturé , obtenant ainsi le chlorhydrate de 1-/~1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/- ! /a 27 éthylamine.The preparation of N-formyl-1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine (mp 124-125 ° C) is repeated (Example 1 (a) Formula (X): n = 0; = Me; R3 = H 'IR. = CHO; R, - = 4-C1 and R, - = 3-Cl) described above and L- 4 5 6 is isolated the product by cooling the reaction mixture and collecting the solid product by filtration. Then; 35 formamide is hydrolyzed using hydrochloric acid i concentrated in denatured alcohol, thereby obtaining 1- / ~ 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / -! / a 27 ethylamine.

En opérant comme décrit dans l'exemple la ci-dessus, on prépare lefs composés suivants. Les conditions d'hydrolyse des formamides isolés par des modes opératoires ap-5 propriés sont indiquées dans les notes.By operating as described in example 1a above, the following compounds are prepared. The hydrolysis conditions of the formamides isolated by appropriate procedures are indicated in the notes.

r—^ CHR-jNH2.HCl - —I 1 1-1 10 Exem- R, Rc R<- êb.(base libre) F du Note pie 15 6 chlor_ _____ _ hydrate __r— ^ CHR-jNH2.HCl - —I 1 1-1 10 Example- R, Rc R <- eb (free base) F of Note pie 15 6 chlor_ _____ _ hydrate __

1 (b) méthyle Cl H 107°/1,2 mn de Hg 138-139° A 1 (c) n-butyle Cl H ' 138-139° B1 (b) methyl Cl H 107 ° / 1.2 min of Hg 138-139 ° A 1 (c) n-butyl Cl H '138-139 ° B

15 1 (d) méthyle I H 205-207° C15 1 (d) methyl I H 205-207 ° C

1(e) méthyle Cl CF3 216-217° D1 (e) methyl Cl CF3 216-217 ° D

A. HCl aqueux/alcool dénaturé B. Le 1-valéryl-l-(4-chlorophënyl)cyclobutane est préparé dans du tëtrahydrofuranne. L'hydrolyse est effec- 20 tuée à l'aide de HCl concentré/alcool dénaturé.A. aqueous HCl / denatured alcohol B. 1-Valeryl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane is prepared in tetrahydrofuran. The hydrolysis is carried out using concentrated HCl / denatured alcohol.

C. HCl concentrë/éther diméthylique du diéthylêne glycol (comme décrit ci-après dans l'exemple 12).C. Concentrated HCl / dimethyl ether of diethylene glycol (as described below in Example 12).

D. HCl concentré/alcool dénaturé.D. Concentrated HCl / denatured alcohol.

Exemple 2 25 On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 1 (4,04 g), de l'eau (0,5 ml) et de l'acide formique à 98% (3,6 ml) . On ajoute 3,8 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe la solution à une température de 85 â 95°C pendant cinq heures. On évapore la solution 30 ä sec, on acidifie le résidu à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on élimine l'éau par addition répétée de propan-2-ol suivie d'évaporation sous vide. On isole des cristaux de chlorhydrate de N,N-dimêthyl-l-/T-(3,4-dichlo-rophényl)cyclobutyl/éthylamine (F = 211-213°C)(Formule (I) 35 n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rß = 3-Cl).Example 2 The product of Example 1 (4.04 g), water (0.5 ml) and 98% formic acid (3.6 ml) are mixed with cooling. 3.8 ml of 37-40% aqueous formaldehyde solution are added and the solution is heated to 85-95 ° C for five hours. The solution is evaporated to dryness, the residue is acidified with concentrated hydrochloric acid and the water is removed by repeated addition of propan-2-ol followed by evaporation in vacuo. N, N-dimethyl-1- / T- (3,4-dichlo-rophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride crystals are isolated (Mp = 211-213 ° C) (Formula (I) 35 n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rß = 3-Cl).

En opérant comme décrit ci-dessus, on convertit les composés des exemples 1 (b) et 1 (d) en les composés indiqués 28 ! ci-dessous.By operating as described above, the compounds of Examples 1 (b) and 1 (d) are converted into the compounds indicated 28! below.

jj—λ CHR^NM^.HCl ' rS-Hl 1 5jj — λ CHR ^ NM ^ .HCl 'rS-Hl 1 5

Exemple Substance R. R- R,. F. du éb. de la de départ chlor- base libre _ _ _ _ _ hydrate _ 2 (a) 1 (b) méthyle Cl H 98-100°/0,5 irm 10 2 (b) 1 (d) méthyle I H 260-261°Example Substance R. R- R ,. F. from eb. of the starting chlor- free base _ _ _ _ _ hydrate _ 2 (a) 1 (b) methyl Cl H 98-100 ° / 0.5 irm 10 2 (b) 1 (d) methyl I H 260-261 °

Exemple 3Example 3

En opérant comme décrit ci-dessus dans les exemples - 1 et 2, on prépare le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/T-(4-biphénylyl)cyclobutyl/ëthylamine (F = 196-197°C) 15 (Formule (I) s n - 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me;By operating as described above in Examples - 1 and 2, N, N-dimethyl-1- / T- (4-biphenylyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride is prepared (M = 196-197 ° C) ( Formula (I) sn - 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me;

Rg - 4-phënyle et Rg = H).Rg - 4-phenyl and Rg = H).

Exemple 4Example 4

On mélange 15 g de 1-acëtyl-l-(3,4-dichlorophënyl)-cyclobutane préparé comme décrit à l'exemple 1, 47,5 ml de 20 N-méthylformamide, 10,3 ml d'acide'formique à 98% et 1,5 j ml d'une solution aqueuse de mêthylamine à 25%, et on chauf- I fe en agitant à 170-180° pendant huit heures. On refroidit ! le mélange et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait j éthéré, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi une 25 huile jaune clair qu'on chauffe au reflux avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant deux heures. On ajoute 50 ml d'alcool dénaturé et on chauffe le mélange au reflux pendant seize heures. Puis on refroidit le mélange à 0°C, on recueille par filtration le précipité 30 blanc qu'on lave à l'acétone et sèche. Le produit, le15 g of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane prepared as described in Example 1, 47.5 ml of 20 N-methylformamide, 10.3 ml of 98% formic acid are mixed. % and 1.5 d ml of a 25% aqueous methylamine solution, and the mixture is heated with stirring at 170-180 ° for eight hours. We cool! the mixture and extracted with ether. The ether extract is washed, dried and evaporated, thereby obtaining a light yellow oil which is heated to reflux with 50 ml of concentrated hydrochloric acid for two hours. 50 ml of denatured alcohol are added and the mixture is heated at reflux for sixteen hours. The mixture is then cooled to 0 ° C, the white precipitate is collected by filtration, washed with acetone and dried. The product, the

- chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl/éthylamine, a un point de fusion de 254 a 256°C- N-methyl-l- / l- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl / ethylamine hydrochloride, has a melting point of 254 to 256 ° C

fi *** 1 * (Formule (I): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R^ = Me; R^ = H;fi *** 1 * (Formula (I): n = 0; R ^ = Me; R2 = H; R ^ = Me; R ^ = H;

Rc = 4-C1 et Rr = 3-C1.Rc = 4-C1 and Rr = 3-C1.

I b 6 I 35 En opérant comme décrit ci-dessus, on préparé les composés suivants de formule (I): Îr\ CHR-.NHMe.HCl 29 \ v/r - 5 6I b 6 I 35 Operating as described above, the following compounds of formula (I) are prepared: Îr \ CHR-.NHMe.HCl 29 \ v / r - 5 6

Exemple R. Rj- Rg point d* ébullition point de fusion Note _ _ __ _ de l'amine_ du chlorhydrate _ 4 (a) Me Cl H 98-100'°/0,15 mm 240-241° 4 (b) Ms H Cl 269-272° 10 4 (c) Ms Br H 96-98°/0fl irm 4 (d) Me H Br 251-255° 4 (e) Ms CF3 H 219-221° 4 (f ) Me H CF3 225-228° 4 (g) Me -(CH=Œ)2- 254-257° 15· 4 (h) Ife Cl CF3 198-200° 4 (i) Et Cl H 238-240°Example R. Rj- Rg boiling point melting point Note _ _ __ _ of the amine_ hydrochloride _ 4 (a) Me Cl H 98-100 '° / 0.15 mm 240-241 ° 4 (b) Ms H Cl 269-272 ° 10 4 (c) Ms Br H 96-98 ° / 0fl irm 4 (d) Me H Br 251-255 ° 4 (e) Ms CF3 H 219-221 ° 4 (f) Me H CF3 225-228 ° 4 (g) Me - (CH = Œ) 2- 254-257 ° 15 · 4 (h) Ife Cl CF3 198-200 ° 4 (i) Et Cl H 238-240 °

4(j) Pr Cl H 228-229° A4 (j) Pr Cl H 228-229 ° A

4 (k) Bu Cl H 152-153° A4 (k) Bu Cl H 152-153 ° A

4(1) Ms I H 242-243° 20 Note A La cétone de départ est préparée en utilisant du tëtrahydrofuranne comme solvant réactionnel au lieu d'éther.4 (1) Ms I H 242-243 ° 20 Note A The starting ketone is prepared using tetrahydrofuran as the reaction solvent instead of ether.

Exemple 5Example 5

On mélange progressivement un mélange de 50 ml de 25 solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 100 ml d'eau avec un mélange d'acide formique à 98% (50 ml) et d'eau (100ml) afin d'obtenir une solution neutre qu'on évapore à 100°C/ 100 mm de Hg jusqu'à ce qu'on ait recueilli 180 ml d'eau.A mixture of 50 ml of 70% aqueous ethylamine solution and 100 ml of water is gradually mixed with a mixture of 98% formic acid (50 ml) and water (100 ml) in order to obtain a neutral solution which is evaporated at 100 ° C / 100 mm Hg until 180 ml of water have been collected.

On porte le résidu à 140°C et on ajoute 10,4 g de 1-acétyl-30 1-(4-chlorophényl)cyclobutane préparé d'une façon similai re à celle décrite à l'exemple 1 à propos du 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane, ainsi que 10 ml d'acide formique à 98%. On chauffe le mélange sur un bain d'huile à une température de 180 à 200°C pendant 16 heures. On 35 distille le mélange jusqu'à obtention d'une température interne de 170°C, et on maintient cette température pendait deux heures. On élimine les substances volatiles éventuel- ls~\ 30 lement présentes par distillation à 160°C/20 mm et on chauffe le résidu au reflux avec 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et 15 ml d'alcool dénaturé pendant 3 heures. On évapore l'alcool dénaturé à l'aide d'un évaporateur t 5 rotatif et on lave le résidu à l'éther. On amène la phase aqueuse à pH 12 â l'aide d'hydroxyde de sodium, et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthëré qui, par évaporation, fournit un résidu qu'on traite à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, obtenant ainsi du 10 chlorhydrate de N-éthyl-l-/l-(4-chlorophényl)-cyclobutyl/-éthylamine (F = 203-205°C)(Formule (I): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H) .The residue is brought to 140 ° C. and 10.4 g of 1-acetyl-30 1- (4-chlorophenyl) cyclobutane, prepared in a similar manner to that described in Example 1 for 1-acetyl, are added. -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane, as well as 10 ml of 98% formic acid. The mixture is heated on an oil bath at a temperature of 180-200 ° C for 16 hours. The mixture is distilled until an internal temperature of 170 ° C is obtained, and this temperature is maintained for two hours. Volatile substances, if present, are removed by distillation at 160 ° C./20 mm and the residue is heated to reflux with 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 15 ml of denatured alcohol for 3 hours. The denatured alcohol is evaporated using a rotary evaporator and the residue is washed with ether. The aqueous phase is brought to pH 12 using sodium hydroxide, and extracted with ether. The ether extract is dried which, by evaporation, gives a residue which is treated with an aqueous hydrochloric acid solution, thus obtaining N-ethyl-1- / l- hydrochloride (4- chlorophenyl) -cyclobutyl / -ethylamine (F = 203-205 ° C) (Formula (I): n = 0; R ^ = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H).

Exemple 6 <vExample 6 <v

On ajoute 15 g de'1-(4-chlorophënyl)-1-cyclobutane-15 carbonitrile (préparé d'une manière similaire au 1-(3,4- I : dichlorophényl)cyclobutanecarbonitrile de l'exemple 1) dans s ! 50 ml d'éther sec au produit de la réaction entre 3,18 g i | „ de tournures de magnésium et 15,99 g de bromure de propyle dans 5.0 ml d'éther sec. On remplace l'éther par du tëtra-20 hydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant dix-huit heures, en agitant. On refroidit le mélange et on ajoute de la glace, puis de l'acide chlorhydrique concentré (52 ml). On agite le mélange résultant au reflux pendant dix heures, et on extrait à l'éther. L'extrait éthêré 25 fournit un résidu à partir duquel on distille du 1-butyryl- 1-(4-chlorophényl)cyclobutane (êb. 106-108β/0,3 mm de Hg).15 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutane-15 carbonitrile (prepared in a similar manner to 1- (3,4-I: dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile of Example 1) are added to s! 50 ml of dry ether to the reaction product between 3.18 g i | „Of magnesium turnings and 15.99 g of propyl bromide in 5.0 ml of dry ether. The ether is replaced with tetra-hydrofuran and the mixture is heated at reflux for eighteen hours, with stirring. The mixture is cooled and ice added, followed by concentrated hydrochloric acid (52 ml). The resulting mixture is stirred at reflux for ten hours, and extracted with ether. The ethereal extract provides a residue from which 1-butyryl- 1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (eg 106-108β / 0.3 mm Hg) is distilled.

On ajoute un mélange de la cétone préparée comme décrit ci-dessus (21 g) et d'acide formique à 98% (6 ml), en 1,5 heure, à 15 ml de formamide à 160°C. Une fois l'ad-. ~ 30 dition terminée, on porte la température à une valeur de ' 180 à 185°C et on la maintient entre ces limites pendant 5 heures. On refroidit le mélange et on l'extrait au chlo- ! roforme, ce qui fournit une gomme épaisse qui, lorsqu'on I la chauffe avec de l'éther de pétrole (éb. 60-80°), donne 35 un produit solide incolore qui, par recristallisation dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°) fournit de la N-formyl-1- j /1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = de 97,5 à 1 /6- ' j « 31 98,5°C)(Formule (I): n = 0; R^ = propyle; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl; Rß = H) .A mixture of the ketone prepared as described above (21 g) and 98% formic acid (6 ml) is added over 1.5 hours to 15 ml of formamide at 160 ° C. Once the ad-. ~ 30 dition finished, the temperature is brought to a value of '180 to 185 ° C and maintained between these limits for 5 hours. The mixture is cooled and extracted with chlo-! form, which gives a thick gum which, when heated with petroleum ether (eb. 60-80 °), gives a colorless solid product which, on recrystallization from petroleum ether (eb 60-80 °) provides N-formyl-1- d / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / butylamine (F = from 97.5 to 1 / 6- 'd "31 98.5 ° C) ( Formula (I): n = 0; R ^ = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl; Rß = H).

Exemple 7 1Example 7 1

Une solution de 35,2 g de 1-(3,4-dichlorophényl)-1-5 cyclobutanecarbonitrile préparé comme décrit à l'exemple 1 dans 100 ml d'éther est ajoutée à une solution de bromure de propyl magnésium préparée par réaction de 32 g de bromure de propyle avec 6,36 g de tournures de magnésium dans 100 ml d'éther. On remplace 1'éther par du toluène 10 sec et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure.A solution of 35.2 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-5 cyclobutanecarbonitrile prepared as described in Example 1 in 100 ml of ether is added to a solution of propyl magnesium bromide prepared by reaction of 32 g of propyl bromide with 6.36 g of magnesium turnings in 100 ml of ether. The ether is replaced with dry toluene and the mixture is heated under reflux for one hour.

On ajoute 200 ml d'eau, puis 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On extrait le mélange réactionnel à l'éther et, après lavage et séchage, l'extrait fournit un résidu à 15 partir duquel on obtient du 1-butyryl-l-(3,4-dichlorophé-D nyl)cyclobutane (éb. 120-128°C c 0/25 mm) par distillation200 ml of water are added, then 120 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture is heated under reflux for one hour. The reaction mixture is extracted with ether and, after washing and drying, the extract provides a residue from which 1-butyryl-1- (3,4-dichlorophé-D nyl) cyclobutane is obtained (eb. 120 -128 ° C c 0/25 mm) by distillation

On ajoute 37,0 g de la cétone préparée comme décrit ci-dessus et 9 ml d'acide formique à 98% à 23,5 ml de for-mamide à 170°C, et on maintient la température à.l75-180°C 20 pendant cinq heures. On ajoute encore 4,5 ml d'acide formique et on maintient le mélange à une température de 175 à 180°C pendant encore quinze heures. On extrait le mélange à l'éther et, après évaporationf on obtient une huile épaisse qui, par cristallisatior. dans de l'éther de pétrole 25 (éb. 60-80°C) , donne de la N-foxmyl-l-/l- (3,4-dichlorophényl) cyclobutyl/butylamine ayant un point de fusion de 103 à 105°C (Formule (I): n = 0; R.^ = propyle; R2 = H; R^ = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1 et Rg = 3-CI) .37.0 g of the ketone prepared as described above and 9 ml of 98% formic acid are added to 23.5 ml of formamide at 170 ° C., and the temperature is maintained at 175-180 ° C 20 for five hours. A further 4.5 ml of formic acid is added and the mixture is kept at a temperature of 175 to 180 ° C for another fifteen hours. The mixture is extracted with ether and, after evaporation, a thick oil is obtained which, by crystallization. in petroleum ether (bp 60-80 ° C), gives N-foxmyl-1- / l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / butylamine having a melting point of 103-105 ° C (Formula (I): n = 0; R. ^ = propyl; R2 = H; R ^ = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1 and Rg = 3-CI).

En opérant d'une manière similaire à celle décrite * 30 ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant:By operating in a similar manner to that described above, the compounds appearing in the following table are prepared:

AAT

vv

CHR^NHCHOCHR ^ NHCHO

j I 32j I 32

Rs --1 1 5 · "6Rs --1 1 5 · "6

Exemple R! H ^6 F <°C> 7(a) isobutyle Cl H 110-112° 7(b) propyle Cl F 115-116° 7(c) phënyle Cl H 94-96° 10 7(d) propyle H H 98-102°Example R! H ^ 6 F <° C> 7 (a) isobutyl Cl H 110-112 ° 7 (b) propyl Cl F 115-116 ° 7 (c) phenyl Cl H 94-96 ° 10 7 (d) propyl HH 98- 102 °

Exemple 8 l On ajoute rapidement le produit de l'exemple 7 (4,0g) Ä dans du tëtrahydrofuranne sec (25 ml) à un mélange agité - de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml 15 de tëtrahydrofuranne sec, sous azote. On chauffe le mêlan- " ge au reflux pendant cinq heures, puis on le refroidit. On ajoute 15 ml d'eau, puis 3 ml d'une solution d'hydroxyde ! de sodium à 10% et on filtre le mélange sur terre de dia- i tomëes (fournie sous la marque déposée CELITE). On extrait 20 le produit à l'éther, on l'extrait en retour à l'aide ! d'acide chlorhydrique 5N, on basifie la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther. L'extrait ëthéré fournit une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et on ajoute de j l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. Par évapora- 25 tion de la solution résultante on obtient uiiê substance solide blanche qu'on recueille, lave à l'acétone et sèche. Le produit est du chlorhydrate de N-méthyl-l-/T- (3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine et a un point de fusion de 234-235°C (Formule (I): n = 0; R = propyle; R£ = H; ύ 30 R3 = H; R4 = Me; Rg = 4-Cl et Rg = 3-C1).EXAMPLE 8 The product of Example 7 (4.0 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) is rapidly added to a stirred mixture of 1.4 g of lithium aluminum hydride in 25 ml. dry tetrahydrofuran, under nitrogen. The mixture is heated at reflux for five hours, then cooled. 15 ml of water are added, then 3 ml of 10% sodium hydroxide solution and the mixture is filtered on earth. diamines (supplied under the registered trademark CELITE) The product is extracted with ether, extracted in return with 5N hydrochloric acid, the aqueous layer is basified and extracted. The ethereal extract provides an oil which is dissolved in 5 ml of propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid is added to pH 2. By evaporation of the resulting solution a white solid substance is obtained which is collected, washed with acetone and dried. The product is N-methyl-1- / T- (3,4-di-chlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride and has a point 234-235 ° C (Formula (I): n = 0; R = propyl; R £ = H; ύ 30 R3 = H; R4 = Me; Rg = 4-Cl and Rg = 3-C1).

En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant: jj ^ CHR-.NHMe.HCl 33 *5-f>U| 1 * \ / ! *-* 5 Exemple R^ Rg point de fusion (°C) 8(a) phënyle Cl H 275-278° 8(b) propyle Cl H 223-228°By operating in a similar manner to that described above, the compounds appearing in the following table are prepared: jj ^ CHR-.NHMe.HCl 33 * 5-f> U | 1 * \ /! * - * 5 Example R ^ Rg melting point (° C) 8 (a) phenyl Cl H 275-278 ° 8 (b) propyl Cl H 223-228 °

Exemple 9Example 9

On ajoute le produit de l'exemple 7 (10 g) en solution 10 dans de l'éther (50 ml) à une solution toluênique à 70% de bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium fournie sous la marque commerciale de Red-al (40 ml) à une température de 25 à 30°C. On agite le mélange à cette température pendant quatre heures. On ajoute de l'eau (25 ml) goutte 15 à goutte tout en refroidissant et on filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE). On ajoute du NaOH aqueux et on extrait à l'éther. On lave l'extrait ëthëré à l'eau et on extrait en retour à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. Un produit solide blanc (F = 232-235°C) apparaît à l'inter-20 face qu'on recueille. On ajoute une base à la phase aqueuse et on extrait à nouveau. Par évaporation de l'extrait ëthéré on obtient une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et additionne d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. Par évaporation à sec, on obtient un 25 produit solide blanc (F = 233-236°C). On réunit les produits solides blancs; on recristallise dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-mëthyl-l-/l-(3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = 236-237°C)(Formule (I): n = 0; Rj * propyle; R2 = H; R^ = H; R^ = Me; R^ = * 30 4-C1; et Rg = 3-Cl).The product of Example 7 (10 g) in solution 10 in ether (50 ml) is added to a 70% toluene solution of sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride supplied under the trademark Red -al (40 ml) at a temperature of 25 to 30 ° C. The mixture is stirred at this temperature for four hours. Water (25 ml) is added dropwise while cooling and the mixture is filtered through diatomaceous earth (CELITE). Add aqueous NaOH and extract with ether. The ether extract is washed with water and extracted in return using 5N hydrochloric acid. A white solid product (F = 232-235 ° C) appears at the inter-face which is collected. A base is added to the aqueous phase and extracted again. By evaporation of the ethereal extract an oil is obtained which is dissolved in 5 ml of propan-2-ol and added concentrated hydrochloric acid to pH 2. By dry evaporation, a white solid product is obtained ( Mp 233-236 ° C). White solid products are brought together; recrystallized from propan-2-ol, thus obtaining N-methyl-1- / l- (3,4-di-chlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride (M = 236-237 ° C) (Formula (I) : n = 0; Rj * propyl; R2 = H; R ^ = H; R ^ = Me; R ^ = * 30 4-C1; and Rg = 3-Cl).

_ : En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les i composés suivants. Lorsque la substance de départ formylée est insoluble dans l'éther, on ajoute une suspension de l'agent réducteur à une suspension agitée du composé for-mylé. Au fur et à mesure que la dimension du groupe R^ croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins /solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la Λ 34 phase organique, de sorte qu'il faut faire varier de façon appropriée le mode d'isolement, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique._: By operating as described above, the following i compounds are prepared. When the formylated starting material is insoluble in ether, a suspension of the reducing agent is added to a stirred suspension of the formulated compound. As the size of the group R ^ increases, the hydrochlorides of the compounds sought become less / soluble in the aqueous phase and more soluble in the phase 34 organic phase, so that the mode must be varied appropriately. isolation, as is obvious for technical specialists.

r6r6

Exemple R^ R^ Rg Point de fusionExample R ^ R ^ Rg Melting point

9(a) isopropyle Cl H 257-259°C9 (a) isopropyl Cl H 257-259 ° C

10 9(b) sec-butyle Cl H 209-212eC10 9 (b) sec-butyl Cl H 209-212eC

9(c) isobutyle Cl H 225-233°C9 (c) isobutyl Cl H 225-233 ° C

5 9(d) cyclopentyle Cl H 252-256°C5 9 (d) cyclopentyle Cl H 252-256 ° C

=. 9(e) n-hexyle Cl H 117-118°C=. 9 (e) n-hexyl Cl H 117-118 ° C

9(f) 4-mëthoxyphênyle Cl H 264-266°C9 (f) 4-methoxyphenyl Cl H 264-266 ° C

15 9(g) 3-mêthoxyphényle Cl H 254-255°C15 9 (g) 3-Methoxyphenyl Cl H 254-255 ° C

9 (h) 2-méthoxyphënyle Cl · H 149-153°C9 (h) 2-methoxyphenyl ClH 149-153 ° C

9(i) cyclohexyle Cl H 170-172°C9 (i) cyclohexyl Cl H 170-172 ° C

£ 9(j) isobutyle “(CH = CH) - 256-259°C£ 9 (j) isobutyle “(CH = CH) - 256-259 ° C

9(k) cyclohexyle Cl Cl 223-224°C9 (k) cyclohexyl Cl Cl 223-224 ° C

20 9(1) isobutyle Me Me (1)20 9 (1) isobutyle Me Me (1)

9 (m) propyle OMe H 173“175°C9 (m) propyle OMe H 173 “175 ° C

9 (n) méthyle phényle H 116-118°C9 (n) methyl phenyl H 116-118 ° C

(1) Point d'ébullition de la base libre }150°C à 1,0 mn de Hg Exemple 10 25 On mélange le produit de l'exemple 7 (4 g), de l'éther diméthylique du diëthylëne glycol (25 ml), de l'eau (10ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et on chauffe au reflux pendant neuf heures. On lave la solution à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de NaOH avant 30 d'extraire à l'éther. On lave l'extrait éthéré à la saumu-^ ' re et à l'eau, et on obtient une huile par évaporation. On dissout l'huile (3,19 g) dans un mélange de propan-2-ol (4 ml) et d'éther (20 ml) et on ajoute 1,5 ml d'acide chlor- ! hydrique concentré. On évapore le solvant sous vide. On 35 dissout à nouveau dans de l'alcool dénaturé et on évapore sous vide, obtenant ainsi une gomme qui solidifie lorsqu'on . chauffe sous vide. On recristallise le produit dans l'éther r\ 35 de pétrole (éb. 100-120°C): il présente un point de fusion de 201-203°C. Le produit est du chlorhydrate de 1-/1-(3,4-dichlorophényl-cyclobutyl/buty lamine (Formule (I) : n = O; R^ = propyle; R2 = H; R^, R^ = H; R^ - 4-Cl et Rg = 3-Cl) . 5 En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants. Au fur et à mesure que la dimension du groupe R^ croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la phase organique, de sorte que des 10 modifications appropriées du mode d'isolement sont requises, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique.(1) Boiling point of the free base} 150 ° C at 1.0 min of Hg Example 10 The product of Example 7 (4 g) is mixed with dimethyl ether of ethylene glycol (25 ml ), water (10ml) and concentrated hydrochloric acid (10ml) and heated to reflux for nine hours. The solution is washed with ether and an aqueous NaOH solution is added before extracting with ether. The ethereal extract is washed with brine and water, and an oil is obtained by evaporation. The oil (3.19 g) is dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml) and 1.5 ml of chlorine acid are added! concentrated water. The solvent is evaporated in vacuo. It is again dissolved in denatured alcohol and evaporated in vacuo, thus obtaining a gum which solidifies when. heating under vacuum. The product is recrystallized from petroleum ether (eb. 100-120 ° C): it has a melting point of 201-203 ° C. The product is 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl-cyclobutyl / butylamine hydrochloride (Formula (I): n = O; R ^ = propyl; R2 = H; R ^, R ^ = H; R ^ - 4-Cl and Rg = 3-Cl). 5 Operating as described above, the following compounds are prepared: As the size of the group R ^ increases, the hydrochlorides of the compounds sought become less soluble in the aqueous phase and more soluble in the organic phase, so that appropriate modifications to the mode of isolation are required, as is evident to those skilled in the art.

,-y CHR1NH2.HC1 ; - ’pb, -y CHR1NH2.HC1; - ’pb

Exemple R1 R5 Rg Point de fusion (°C) * lû(a) isopropyle Cl H 200-202 10(b) sec-butyle Cl H 178-179 20 10 (c) isobutyle Cl H 163-165 10 (d) cyclopentyle Cl H 185-210(déc.) 10(e) phënyle Cl H 271-276 10 (f). 4-méthoxyphënyle Cl H 214-219 10(g) cyclohexyle Cl H 206-210 25 10(h) isobutyle H H 210-212 10(i) cyclopropyle Cl H 204-206 10 (j) propyle Ph H 235-236 10 (k) propyle Me Cl 214-217 10(1) propyle -(CH=CH)2- 157-159 * 30 10(m) cycloheptyle Cl H 156-162 10 (n) cyclohexyle Cl Cl 215 t 10(p) méthyle Cl F 215-217 10 (q) propyle OMe H 178-179 10 (r) propyle Cl F 186-188 35 10 (s) propyle Cl H 174-175 10 (t) cyclohexylméthyle Cl H 148-150 /Λ 36Example R1 R5 Rg Melting point (° C) * lû (a) isopropyl Cl H 200-202 10 (b) sec-butyl Cl H 178-179 20 10 (c) isobutyl Cl H 163-165 10 (d) cyclopentyl Cl H 185-210 (dec.) 10 (e) phenyl Cl H 271-276 10 (f). 4-methoxyphenyl Cl H 214-219 10 (g) cyclohexyl Cl H 206-210 25 10 (h) isobutyl HH 210-212 10 (i) cyclopropyl Cl H 204-206 10 (j) propyl Ph H 235-236 10 ( k) propyl Me Cl 214-217 10 (1) propyl - (CH = CH) 2- 157-159 * 30 10 (m) cycloheptyl Cl H 156-162 10 (n) cyclohexyl Cl Cl 215 t 10 (p) methyl Cl F 215-217 10 (q) propyle OMe H 178-179 10 (r) propyle Cl F 186-188 35 10 (s) propyle Cl H 174-175 10 (t) cyclohexylmethyl Cl H 148-150 / Λ 36

Exemple R^ R,. Rg Point de fusion (°C) 10(u) cyc}.opropylméthyle Cl H 184-185 10(v) propyle -CH=CH-CC1=CH- (a) 10(w) propyle H CF3 126-128 5 10 (x) 4-f luorophënyle Cl H 279 10 (y) (b) méthyle -C=C-CH=CH- 248-262Example R ^ R ,. Rg Melting point (° C) 10 (u) cyc} .opropylmethyl Cl H 184-185 10 (v) propyl -CH = CH-CC1 = CH- (a) 10 (w) propyl H CF3 126-128 5 10 (x) 4-fluorophenyl Cl H 279 10 (y) (b) methyl -C = C-CH = CH- 248-262

HQ )CHHQ) CH

rîb—ék (a) point d'ébullition de la base libre: 168°C/0,05mmde Hg (b) l'éther dimëthylique du diéthylèneglycol est remplacé : 10 par de l'éther dimëthylique de l'ëthylèneglycol.rib-ek (a) boiling point of the free base: 168 ° C / 0.05 mm of Hg (b) the dimethyl ether of diethylene glycol is replaced: with dimethyl ether of ethylene glycol.

j En opérant comme décrit ci-dessus on prépare respecti vement, à titre d'exemples 10(2), 10(aa) et 10 (bb): la 1-/Γ-(4-chloro-2-fluorophényl-cyclobutyl/butyl-amine (ëb. 99°C/0,05 mm)(Formule (I—; n = 0; = propyle; ï 15 R2, R3 et R4 = H; R5 = 4-Cl; Rß = 2-F); le chlorhydrate de 1-/1-(2-fluorophënyl)cyclobutyl/-0 butylamine (F = 175-177°C) (Formule (I) : n = O; R^ =propyle; R2, Rg t Rg = H et Rg = 2-F); et j le chlorhydrate de 1-/T-(4-chloro-2-mëthyl)cyclo- ! 20 butyl/butylamine (F = 188-190°C)(Formule (I): n = 0; j R^ = propyle; R2, R^ et R^ = H; R5 = 4-Cl et Rg = 2-Me).j By operating as described above, respectively (10) (2), 10 (aa) and 10 (bb) are prepared as examples: 1- / Γ- (4-chloro-2-fluorophenyl-cyclobutyl / butylamine (eb. 99 ° C / 0.05 mm) (Formula (I—; n = 0; = propyl; ï R2, R3 and R4 = H; R5 = 4-Cl; Rß = 2-F) ; 1- / 1- (2-fluorophenyl) cyclobutyl / -0 butylamine hydrochloride (F = 175-177 ° C) (Formula (I): n = O; R ^ = propyl; R2, Rg t Rg = H and Rg = 2-F); and j 1- / T- (4-chloro-2-methyl) cyclo! butyl / butylamine hydrochloride (F = 188-190 ° C) (Formula (I): n = 0; j R ^ = propyl; R2, R ^ and R ^ = H; R5 = 4-Cl and Rg = 2-Me).

! Exemple 11 i· On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 110 (c) (3,3 g) sous forme de base libre, de l'acide formique 25 (2,99 g) et de l'eau (1 ml). On ajoute 3,93 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe le mélange pendant dix-huit heures à une température de 85-95°C. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué et on évapore la solution à sec. On basifie le résidu à l'aide d'une 30 solution d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait le produit à l'éther. Par évaporation de l'éther on obtient une huile ! jaune pâle qu'on dissout dans un mélange de propan-2-ol (4 ml) et d'éther (20 ml), et on ajoute goutte à goutte 2 y ml d'acide chlorhydrique cpncentré. On évapore la solution I 35 et on dissout le résidu plusieurs fois dans de l'éthanol I et on l'évapore à sec, obtenant ainsi une gomme qu'on tri- ! 37 ture avec de l'éther de pétrole (éb. 60-80°), ce qui fournit un produit solide jaune qu’on recristallise dans l'acétone. Le produit est le chlorhydrate de N,N-diméthyl- 1-/1-(4-chlorophënyl) cyclobutyl/-3-méthylbutylamine (F = 5 195-197°C) (Formule (I): n = 0; = isobutyle; = H; R3 , R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = H).! Example 11 i · The product of Example 110 (c) (3.3 g) in the form of a free base is mixed with cooling, formic acid (2.99 g) and water ( 1 ml). 3.93 ml of 37-40% aqueous formaldehyde solution is added and the mixture is heated for eighteen hours at a temperature of 85-95 ° C. An excess of dilute hydrochloric acid is added and the solution is evaporated to dryness. The residue is basified with 5N sodium hydroxide solution and the product is extracted with ether. By evaporation of the ether an oil is obtained! pale yellow which is dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml), and 2 y ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise. The solution I is evaporated and the residue is dissolved several times in ethanol I and evaporated to dryness, thus obtaining a gum which is sorted! 37 ture with petroleum ether (eb. 60-80 °), which gives a yellow solid product which is recrystallized from acetone. The product is N, N-dimethyl- 1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -3-methylbutylamine hydrochloride (M = 195-197 ° C) (Formula (I): n = 0; = isobutyl ; = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = H).

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés de formule (I) suivants: 10 CHR^NMe^HClBy operating as described above, the following compounds of formula (I) are prepared: 10 CHR ^ NMe ^ HCl

Exemple Subs- 15 tance Point de de R, Ej Rg fusion (°C) - _ départ _ _ _ _ 11 (a) 10-(h) isobutyle H H 195-198 11(b) 10 (j) propyle Ph H 194-196 20 11(c) 10(n) cyclohexyle Cl Cl 227-228 11(d) 10(q) propyle OMe H 187-188 11 (e) 10 (s) propyle Cl H 194-196 11 (f) 10 (t) Méthyle1 Cl H 194-196 11(g) 10(u) CyCméthyle1 C1 H 165-167 25 11 (h) 10 (v) propyle -CH=Œ-CC1=CH- (a) 11 (i) - isobutyle Cl Cl 225-226 11(j) 10(x) 4-fluorophényle Cl H 234 11 (k) - propyle isopro- H 211-213 pyle 30 (a) point d'ébullition de la base libre 250°C/0,05nmdeHg.Example Substance Point de de R, Ej Rg fusion (° C) - _ start _ _ _ _ 11 (a) 10- (h) isobutyle HH 195-198 11 (b) 10 (j) propyle Ph H 194 -196 20 11 (c) 10 (n) cyclohexyl Cl Cl 227-228 11 (d) 10 (q) propyle OMe H 187-188 11 (e) 10 (s) propyle Cl H 194-196 11 (f) 10 (t) Methyl1 Cl H 194-196 11 (g) 10 (u) CyCmethyl1 C1 H 165-167 25 11 (h) 10 (v) propyl -CH = Œ-CC1 = CH- (a) 11 (i) - isobutyl Cl Cl 225-226 11 (j) 10 (x) 4-fluorophenyl Cl H 234 11 (k) - isopro propyl- H 211-213 pyle 30 (a) boiling point of free base 250 ° C / 0 , 05nmdeHg.

* Exemple 11(1) = En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare le * chlorhydrate de N,N-dimëthyl-l-/l- (4-chloro-2-fluorophényl) cyclobutyl/butylamine (F = 183°)(Formule (I): n = 0; 35 R^ = propyle; R2 = R3, R^ = Me; R5 = 4-Cl; R^ = 2-F) .* Example 11 (1) = By operating as described above, the * hydrochloride of N, N-dimethyl-l- / l- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl / butylamine is prepared (F = 183 °) (Formula (I): n = 0; 35 R ^ = propyl; R2 = R3, R ^ = Me; R5 = 4-Cl; R ^ = 2-F).

Exemple 12Example 12

On mélange le produit de l'exemple 7 (8,3 g), de l'éther diméthylique du diéthylêne glycol (50 ml), de l'eau (20ml) / 38 et de l'acide chlorhydrique concentré (20 ml) et on chauffe au reflux pendant seize heures. On verse le mélange sur de l'eau, on ajoute une solution aqueuse de NaOH et on extrait le produit à l'éther. Par évaporation on obtient une huile 5 foncée. On mélange un échantillon de cette huile (7,9 g), de l'eau (0,7 ml) et de l'acide formique (6,5 ml) et on ajoute 6,5 ml de formaldéhyde. On chauffe le mélange au ! reflux pendant trois heures, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et du propan-2-ol (10 ml). 10 Par évaporation à sec, on obtient du chlorhydrate de N,N-dimëthyl-l-/ï-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = 195-196°) sous la forme d'un produit solide blanc (Formule (I) n = 0; R^ = propyle; R2 = H; R^, R^ = Me; R5 = 4-Cl et R6 = 3-C1).The product of Example 7 (8.3 g), dimethyl ether of diethylene glycol (50 ml), water (20 ml) / 38 and concentrated hydrochloric acid (20 ml) are mixed and heated at reflux for sixteen hours. The mixture is poured onto water, an aqueous NaOH solution is added and the product is extracted with ether. By evaporation, a dark oil is obtained. A sample of this oil (7.9 g), water (0.7 ml) and formic acid (6.5 ml) is mixed and 6.5 ml of formaldehyde is added. We heat the mixture! reflux for three hours, then concentrated hydrochloric acid (10 ml) and propan-2-ol (10 ml) are added. By dry evaporation, N, N-dimethyl-l- / ï- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / butylamine hydrochloride (M = 195-196 °) is obtained in the form of a white solid product ( Formula (I) n = 0; R ^ = propyl; R2 = H; R ^, R ^ = Me; R5 = 4-Cl and R6 = 3-C1).

15 Exemple 13 * On ajoute 37,6 g de 1-(4-chlorophényl)-1-cyclobutane carbonitrile (préparé de la même manière que le 1-(3,4-K dichlorophënyl)-1-cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exem ple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium I 20 dans 370 ml de diêthylèneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la I solution résultante a l'éther. On ajoute la couche aqueuse I à un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 ml) et i ! 25 de glace, on recueille le précipité résultant d'acide l-(4- ( chlorophényl)-1-cyclobutanecarboxylique (F = 86-88°) qu'on - lave a l'eau et sèche.Example 13 * 37.6 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutane carbonitrile (prepared in the same manner as 1- (3,4-K dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile described in the example) are added. ple 1) to a solution of 32.4 g of potassium hydroxide I in 370 ml of diethylene glycol, and the mixture is heated at reflux for 3.5 hours. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water and the resulting solution is washed with ether. The aqueous layer I is added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and i! In ice, the resulting precipitate is collected from 1- (4- (chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (mp 86-88 °) which is washed with water and dried.

On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme'décrit ci-dessus dans 150 ml de 30 tétrahydrofuranne, à une suspension agitée d'hydrure de I lithium et d'aluminium (2 g) dans du tétrahydrofuranne (150 ml). On agite le mélange au reflux pendant deux heures et on ajoute de l'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE - RTM) et on extrait le produit à l'éther, i .35 Après lavage à l'eau et séchage, on évapore l'éther, obte nant ainsi un résidu qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°). Le produit est l'alcool 1-/1-(4- 39 (chlorophênyl)cyclobutyl/méthylique (P = 60-62°C).A solution of 10.5 g of the acid prepared as described above in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture is stirred at reflux for two hours and water is added. The mixture is filtered on diatomaceous earth (CELITE - RTM) and the product is extracted with ether, i. 35 After washing with water and drying, the ether is evaporated, thus obtaining a residue which is recrystallized in petroleum ether (eb. 60-80 °). The product is 1- / 1- (4- 39 (chlorophenyl) cyclobutyl / methyl alcohol (P = 60-62 ° C).

On ajoute goutte à goutte une solution de l'alcool préparé commef décrit ci-dessus (60 g) dans de la pyridine (52 ml) à une solution de chlorure de p-toluènesulfor>yle 5 (60 g) dans de la pyridine (100 ml) refroidie sur de la glace. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante et s'y maintenir pendant dix-huit heures. On obtient un précipité de p-toluènesulfonate de 1-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/méthyle (F = 99-l00°C) en versant 10 le mélange réactionnel sur un mélange de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré.A solution of the alcohol prepared as described above (60 g) in pyridine (52 ml) is added dropwise to a solution of p-toluenesulfor> yl chloride (60 g) in pyridine ( 100 ml) cooled on ice. The temperature is allowed to rise to ambient temperature and to remain there for eighteen hours. A precipitate of 1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / methyl p-toluenesulfonate is obtained (Mp = 99-100 ° C) by pouring the reaction mixture onto a mixture of ice and 200 ml of concentrated hydrochloric acid .

On chauffe au bain de vapeur, pendant dix-huit heures une solution de 97 g du sulfonate préparé comme décrit ci-s dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de 15 diméthyl sulfoxyde. On verse le mélange sur de l'eau " et on extrait à l'éther. Après lavage et séchage, on éva pore l'éther, obtenant ainsi un résidu solide de 2-/1-(4-^ chlorophênyl)cyclobutyl/acétonitrile (F = 63-65°C).A solution of 97 g of the sulfonate prepared as described above and 16.6 g of sodium cyanide in 370 ml of dimethyl sulfoxide is heated in a steam bath for eighteen hours. The mixture is poured into water "and extracted with ether. After washing and drying, the ether is evaporated, obtaining a solid residue of 2- / 1- (4- ^ chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile (Mp 63-65 ° C).

On agite une solution de di-isopropylamine (16,'5 g) 20 dans du tétrahydrofuranne sec' (50 ml), sous azote, à une température de 0°C, et on ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane (100 ml). On . agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on refroidit à -78°C. On ajoute goutte à goutte une solution 25 de 2-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/acétonitrile (9,5 g) préparé comme décrit ci-dessus dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml). On laisse la température du mélange s'élever jusqu'à 0°C, et on agite le mélange pendant dix minutes avant d'ajouter une solution d'iodure de méthyle (10 ml) z 30 dans du tétrahydrofuranne (10 ml). On ajoute 75 ml de , tétrahydrofuranne, de façon à obtenir une solution homogè- .. ne, ét on ajoute une autre solution d'iodure de méthyle (4 ml) dans du tétrahydrofuranne (10 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on 35 ajoute 50 ml d'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther, et on réunit l'éther à la phase organique du mélange réactionnel. On lave les phases organiques réunies, trois fois à 40 l’acide chlorhydrique 5N, trois fois à l'eau, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile qui solidifie et qu'on recristallise dans l'alcool dénaturé, obtenant ainsi du 2-/T-(4-ch1orophény1)cyclobutyl/-2-méthylpropionitrile 5 (F = 73-75°C).A solution of di-isopropylamine (16.5 g) in dry tetrahydrofuran (50 ml) is stirred under nitrogen at a temperature of 0 ° C, and a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (100 ml). We . stir the reaction mixture for 30 minutes, then cool to -78 ° C. A solution of 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile (9.5 g) prepared as described above is added dropwise in dry tetrahydrofuran (25 ml). The temperature of the mixture is allowed to rise to 0 ° C, and the mixture is stirred for ten minutes before adding a solution of methyl iodide (10 ml) in 30 tetrahydrofuran (10 ml). 75 ml of tetrahydrofuran are added so as to obtain a homogeneous solution, and another solution of methyl iodide (4 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) is added. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then 50 ml of water is added. The aqueous phase is washed with ether, and the ether is combined with the organic phase of the reaction mixture. The combined organic phases are washed, three times with 5N hydrochloric acid, three times with water, dried and evaporated, which gives an oil which solidifies and which is recrystallized from denatured alcohol, thus obtaining 2- / T- (4-ch1orophény1) cyclobutyl / -2-methylpropionitrile 5 (mp 73-75 ° C).

On chauffe le nitrile (4 g) préparé ci-dessus, au reflux, avec 8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de diëthylèneglycol pendant 24 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur 50 ml d'eau et on lave la 10 phase aqueuse deux fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 5N et on extrait à l'aide de trois portions aliquotes d'éther. On réunit les extraits ëthërës qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, , obtenant ainsi un produit solide blanc qu'on recristallise 15 dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°), ce qui fournit de c l'acide 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl7-2-mêthylpropioni- que (F = 95-110°C).The nitrile (4 g) prepared above is heated under reflux with 8 g of potassium hydroxide in 40 ml of diethylene glycol for 24 hours. The reaction mixture is cooled, poured into 50 ml of water and the aqueous phase is washed twice with ether. The aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with three aliquots of ether. The ether extracts are combined and washed with water, dried and evaporated, thus obtaining a white solid product which is recrystallized from petroleum ether (eb. 60-80 °), which provides c 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl7-2-methylpropionic acid (mp 95-110 ° C).

; On ajoute 10 ml de chlorure d'oxalyle à 2 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus et, après que l'effervescen-20 ce initiale s'est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On élimine l'excès de chlorure d'oxaly-le par distillation et on ajoute l'huile résiduelle à 75 ml d'ammoniaque concentrée. On extrait.le produit solide résultant à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait 25 à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi du 2-/Γ- ί ( 4-chlorophény1)cyclobutyl/-2-mëthylpropionamide.; 10 ml of oxalyl chloride are added to 2 g of the acid prepared as described above and, after the initial effervescen-20 has subsided, the mixture is heated at reflux for one hour. The excess oxal chloride is removed by distillation and the residual oil is added to 75 ml of concentrated ammonia. The resulting solid product is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated, thus obtaining 2- / Γ- ί (4-chloropheny1) cyclobutyl / -2-methylpropionamide.

] I On dissout l'amide (1,34 g) préparé ci-dessus dans un mélange d'acétonitrile (8 ml) et d'eau (8 ml), on ajoute 3,4 g de bistrifluoroacétate d'iodosobenzène et on agite _ ' 30 le mélange à la température ambiante pendant 5,5 heures.] I The amide (1.34 g) prepared above is dissolved in a mixture of acetonitrile (8 ml) and water (8 ml), 3.4 g of iodosobenzene bistrifluoroacetate are added and the mixture is stirred _ '30 the mixture at room temperature for 5.5 hours.

On ajoute 75 ml d'eau et 8 ml d'acide chlorhydrique concen- » tré et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthëré à l'aide d'acide chlorhydrique 5N, on basifie la phase aqueuse et on l'extrait à l'aide d'autres portions ali-35 quotes d'éther, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile. On dissout l'huile dans de l'éther de pétrole a (éb. 80-100°) et on fait passer du chlorure d'hydrogène 41 gazeux sec dans la solution. On recueille du chlorhydrate de 1-/T- (4-chlo^rophënyl) cyclobutyl/-l-inêthylëthylamine (F = 257-259°) par filtration (Formule (I): n = 0; R^, 1*2 = Me; R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H) .75 ml of water and 8 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with 5N hydrochloric acid, the aqueous phase is basified and it is extracted with other ali-35 quotes portions of ether, dried and evaporated, which provides an oil. The oil is dissolved in petroleum ether at (eb. 80-100 °) and dry hydrogen chloride 41 is passed through the solution. 1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-inethylethylamine hydrochloride (M = 257-259 °) is collected by filtration (Formula (I): n = 0; R ^, 1 * 2 = Me; R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H).

5 Exemple 145 Example 14

On mélange le produit de l'exemple 4 (h) (3,4 g) avec du formiate de sodium anhydre (0,72 g), de l'acide formique à 98% (10 ml) et une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% (5 ml), et on chauffe le mélange à une tempëratu-10 re de 85-95°C pendant seize heures. On dilue le mélange à l'eau (50 ml) et on basifie jusqu'à pH 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution aqueuse basique à l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On fait barboter du chlo-15 rure d'hydrogène gazeux sec dans l'extrait éthëré, ce qui *· donne un précipité blanc de chlorhydrate de N,N-dimëthyl- 1-/1-(4-chloro-3-trifluoromëthylphényl)cyclobutyl/éthyl-i amine (F = 246-247°C)(Formule (I): n = 0; R1 = Me; R2 = H; R-, R. = Me; Rc = 4-Cl et R, = 3-CF-).The product of Example 4 (h) (3.4 g) is mixed with anhydrous sodium formate (0.72 g), 98% formic acid (10 ml) and an aqueous formaldehyde solution to 37-40% (5 ml), and the mixture is heated to a temperature of 85-95 ° C for sixteen hours. The mixture is diluted with water (50 ml) and basified to pH 10 using an aqueous solution of sodium hydroxide. The basic aqueous solution is extracted with ether, washed with water and dried over magnesium sulfate. Chlor-15 ride dry hydrogen gas is bubbled into the ethereal extract, which * · gives a white precipitate of N, N-dimethyl-1- / 1- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) hydrochloride. cyclobutyl / ethyl-i amine (F = 246-247 ° C) (Formula (I): n = 0; R1 = Me; R2 = H; R-, R. = Me; Rc = 4-Cl and R, = 3-CF-).

3 4 5 6 3 20 Exemple 153 4 5 6 3 20 Example 15

La préparation de sels des composés suivant l'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels des proportions équimolaires de la base et de l'acide sont reprises dans un solvant. Le sel est ensuite obtenu à partir 25 de la solution, par des techniques classiques.The preparation of salts of the compounds according to the invention is illustrated by the following examples in which equimolar proportions of the base and of the acid are taken up in a solvent. The salt is then obtained from the solution, by conventional techniques.

Exemple Base Acide Solvant Point de fusionExample Solvent Acid Base Melting Point

____ du sel, °C____ salt, ° C

15 (a) 10 (s) citrique acétone aqueuse 158-160 15(b) 10 (s) maléique éther 155-157 30 15(c) 10 (s) succinique éther 152-155 15 (d) 2 L (+) tartrique alcool dénaturé 150-153 15 (e) Note (a) citrique éther/mëthanol 163-164 (déc) (a) La base est la 1-/T- (3,4-diméthylphényl)cyclobutyl/-3- méthylbutylamine préparée d'une façon similaire à celle s.15 (a) 10 (s) citric aqueous acetone 158-160 15 (b) 10 (s) maleic ether 155-157 30 15 (c) 10 (s) succinic ether 152-155 15 (d) 2 L (+) tartaric denatured alcohol 150-153 15 (e) Note (a) citric ether / methanol 163-164 (dec) (a) The base is 1- / T- (3,4-dimethylphenyl) cyclobutyl / -3- methylbutylamine prepared in a similar way to that s.

35 décrite à l'exemple 10.35 described in Example 10.

Exemple 16 , Une solution de bromobenzène (15,7 g) dans de l'éther l·· 42 (50 ml) est ajoutée goutte à goutte, en refroidissant, à des tournuresvde magnésium (2,4 g) sous azote. Une solution de 1-(4-chlorophényl)-cyclobutanecarbonitrile (19,1 g) préparée d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 5 1 pour le 1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane carbonitrile dans 50 ml d'éther est ajoutée, et l'éther est remplacé par du toluène sec (130 ml). On chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant une heure. On ajoute 20 ml de la solution résultante à une solution de 1 g de 10 borohydrure de sodium dans 60 ml d'éther diméthylique du - diëthylêneglycol et on agite le mélange pendant 1,5 heure.Example 16 A solution of bromobenzene (15.7 g) in ether l · 42 (50 ml) is added dropwise, while cooling, to turnings of magnesium (2.4 g) under nitrogen. A solution of 1- (4-chlorophenyl) -cyclobutanecarbonitrile (19.1 g) prepared in a similar manner to that described in Example 5 1 for 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane carbonitrile in 50 ml of ether is added, and the ether is replaced with dry toluene (130 ml). The reaction mixture is heated on a steam bath for one hour. 20 ml of the resulting solution are added to a solution of 1 g of sodium borohydride in 60 ml of ethylene glycol dimethyl ether and the mixture is stirred for 1.5 hours.

On ajoute lentement 60 ml d'eau et on extrait la couche aqueuse au toluène. On lave les extraits toluéniques à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi un résidu 15 qu'on dissout dans 50 ml de méthanol. On ajoute 5 ml =* d'acide chlorhydrique 6N et on filtre et évapore la solu tion. Par trituration avec de l'acétone on obtient du ; . chlorhydrate de ^-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/benzyl- amine (P = 277-279°C) (Formule (I): n = 0; = Ph,- R2 = H; 20 R3, R4 = H; R5 = 4-C1; Rß = H).60 ml of water are slowly added and the aqueous layer is extracted with toluene. The toluene extracts are washed with water, dried and evaporated, thereby obtaining a residue which is dissolved in 50 ml of methanol. 5 ml = * of 6N hydrochloric acid are added and the solution is filtered and evaporated. By trituration with acetone is obtained; . ^ - / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / benzylamine hydrochloride (P = 277-279 ° C) (Formula (I): n = 0; = Ph, - R2 = H; 20 R3, R4 = H ; R5 = 4-C1; Rß = H).

Exemple 17 I On ajoute goutte à goutte 62 ml de formiate de méthyle i à 85,5 ml d'isopropylamine, en agitant à une vitesse permettent de maintenir un doux reflux. On continue à agiter 25 pendant deux heures après l'addition. On distille le méthanol à 100°C et on obtient du N-isopropylformamide (ëb. 108-109°C/25 mm de Hg) par distillation.Example 17 I 62 ml of methyl formate i are added dropwise to 85.5 ml of isopropylamine, with stirring at a speed which makes it possible to maintain a gentle reflux. Stirring is continued for two hours after the addition. Methanol is distilled at 100 ° C and N-isopropylformamide (eb 108-109 ° C / 25 mm Hg) is obtained by distillation.

On ajoute 10,4 g de 1-acëty1-1-(4-chlorophényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1 pour le 1-acé- - 30 ty1-1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane) et 5 ml d'acide formique à 98% à 43,5 g de N-isopropylformamide (43,5 g) et on chauffe le mélange à 180°C pendant 4 heures. On distille l'excès de substance de départ, sous pression rédui-te (20 mm de Hg), ce qui laisse un résidu visqueux qu'on 35 chauffe au reflux avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant six heures. On lave le mélange réactionnel à l'éther jusqu'à obtention d'une solution incolore. On //Λ 43 basifie la phase aqueuse, on extrait à 1'éther, on sèche et on évapore, vce qui fournit une huile qu'on dissout dans de l'acide chlorhydrique 5N. Après évaporation, on obtient une huile jaune qu'on triture avec de l'éther de pétrole 5 (éb. 62-68°C), ce qui donne du chlorhydrate de N-isopropyl- 1-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (P = 170-174°C) (Formule (X): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R^ = isopropyle; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H).10.4 g of 1-acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (prepared as described in Example 1 for 1-acetyl-1-1 (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane) are added and 5 ml 98% formic acid at 43.5 g of N-isopropylformamide (43.5 g) and the mixture is heated at 180 ° C for 4 hours. The excess starting material is distilled under reduced pressure (20 mm Hg), which leaves a viscous residue which is heated to reflux with 30 ml of concentrated hydrochloric acid for six hours. The reaction mixture is washed with ether until a colorless solution is obtained. The aqueous phase is basified, extracted with ether, dried and evaporated, which gives an oil which is dissolved in 5N hydrochloric acid. After evaporation, a yellow oil is obtained which is triturated with petroleum ether (bp 62-68 ° C), which gives N-isopropyl- 1- / 1- (4-chlorophenyl) hydrochloride cyclobutyl / ethylamine (P = 170-174 ° C) (Formula (X): n = 0; R ^ = Me; R2 = H; R ^ = isopropyl; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H) .

Exemple 18 10 On ajoute lentement 7,0 g de 1-acêtyl-l-(3,4-dichloro- phényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1) à un mélange de 25 ml de pyrrolidine et 15 ml d'acide formi-^ que à 98% porté à une température de 130 à 135°C, pendantExample 18 7.0 g of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (prepared as described in Example 1) is added slowly to a mixture of 25 ml of pyrrolidine and 15 ml of 98% formic acid brought to a temperature of 130 to 135 ° C, for

* cinq heures. On agite et chauffe le mélange à 160-165°C* five hours. The mixture is stirred and heated to 160-165 ° C

15 pendant seize heures. Après refroidissement, on verse le ^ mélange sur 200 ml d'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution ^ aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther.15 for sixteen hours. After cooling, the mixture is poured into 200 ml of 5N hydrochloric acid. The solution is washed with ether, basified with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether.

On lave, l'extrait éthérë à l'eau, on sèche, et on fait 20 passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait qu'on évapore ensuite à sec. On triture le résidu avec de l'éther sec; on recristallise le produit solide résultant dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-l-/l-(3, 4-dichlorophényl)cyclobutyl/ëthyl pyrrolidine (F = 233-25 235°C)(Formule (I); n = 0; = Me; .R2 = H; R3 et R4, en semble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pyrrolidine; R^ = 4-C1 et Rg = 3-C1). Exemple 19The ethereal extract is washed with water, dried, and hydrogen chloride gas is passed through the extract which is then evaporated to dryness. The residue is triturated with dry ether; the resulting solid product is recrystallized from propan-2-ol, thus obtaining Nl- / l- (3, 4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethyl pyrrolidine hydrochloride (F = 233-25 235 ° C) (Formula (I) ; n = 0; = Me; .R2 = H; R3 and R4, apparently and with the nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolidine nucleus; R ^ = 4-C1 and Rg = 3-C1 ). Example 19

On chauffe 10,5 g d'acide 1-(4-chlorophênyl)-1-cyclo-i 30 butane carboxylique (préparé comme décrit à l'exemple 13) au reflux avec 20 ml de chlorure de thionyle pendant 2,5 ^ heures. On évapore 1'excès de chlorure de thionyle et on distille le chlorure d'acide de l'acide ci-dessus (éb. = 82-96°/0,2 mm de Hg).10.5 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclo-butane carboxylic acid (prepared as described in Example 13) are heated to reflux with 20 ml of thionyl chloride for 2.5 hours. . The excess thionyl chloride is evaporated and the acid chloride of the above acid is distilled (bp = 82-96 ° / 0.2 mm Hg).

35 On ajoute lentement une solution de 23,0 g du chloiure d'acide dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec au produit de la réaction de 3,0 g de tournures de magnésium et 12,0 g l· 44 de bromure d’éthyle dans du tëtrahydrofuranne sec, à une température de —70 à -60°C. On maintient la température à -60°C pendant une heure, puis on la laisse venir à 0°C. On ajoute 50 ml d'eau suivis de 150 ml d'acide chlorhydrique 5 5N, en refroidissant. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on obtient du 1-propionyl-l-(4-chlorophényl) cyclobutane par distillation (ëb. 96-104°C/0,25 mm) . i 10 On convertit la cétone obtenue ci-dessus en chlorhy drate de N,N-diméthyl-l-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/pro-! pylamine (F = 213-215°C) en opérant comme décrit à l'exem- ! pie 12 (Formule (I) : n = 0; - Et; R2 = H; R3, = Me; R5 = 4-C1; Rg = H).A solution of 23.0 g of the acid chloride in 100 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added to the reaction product of 3.0 g of magnesium turnings and 12.0 g · 44 of ethyl bromide in dry tetrahydrofuran, at a temperature of -70 to -60 ° C. The temperature is maintained at -60 ° C for one hour, then allowed to come to 0 ° C. 50 ml of water are added, followed by 150 ml of 5N hydrochloric acid, while cooling. The reaction mixture is extracted with ether, washed with water, using a solution of sodium bicarbonate and dried. The solvent is removed by evaporation and 1-propionyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane is obtained by distillation (eb. 96-104 ° C / 0.25 mm). The ketone obtained above is converted into N, N-dimethyl-l- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / pro! pylamine (F = 213-215 ° C) by operating as described in example-! pie 12 (Formula (I): n = 0; - And; R2 = H; R3, = Me; R5 = 4-C1; Rg = H).

15 Exemple 20 i Dans un autoclave, on introduit 61 g de 1-acétyl-l- (4-chlorophényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'ex-, emple 1 pour le 1-acëtyl-l-(3,4-dichlorophënyl) cyclobutane), 0,75 g d'oxyde de platine, 60 g d'une solution éthanolique 20 de méthylamine à 33% et 30 ml d'éthanol. On remplit l'autoclave à l'aide d'hydrogène et on maintient à environ 60°C et une pression de 20 bars pendant dix heures. On filtre le mélange réactionnel sur charbon et on lave les substances solides à l'alcool absolu. On élimine les sol-25 vants par évaporation et on secoue 10 g du résidu avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et 50 ml d'éther. On basifie la couche aqueuse et on extrait à l'éther. L'extrait éthéré fournit un liquide, par évaporation, liquide qu'on distille en obtenant de la N-mëthyl-l-/ï-(4-chlorophényl)-, 5 30 cyclobutyl/ëthylamine (Formule (I): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1 et Rg = H).Example 20 i 61 g of 1-acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (prepared as described in Example 1) for 1-acetyl-1- (3,4-) are introduced into an autoclave. dichlorophenyl) cyclobutane), 0.75 g of platinum oxide, 60 g of an ethanolic solution of methylamine at 33% and 30 ml of ethanol. The autoclave is filled with hydrogen and maintained at about 60 ° C and a pressure of 20 bars for ten hours. The reaction mixture is filtered over charcoal and the solids are washed with absolute alcohol. Solvants are removed by evaporation and 10 g of the residue are shaken with 50 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of ether. The aqueous layer is basified and extracted with ether. The ethereal extract provides a liquid, by evaporation, a liquid which is distilled to obtain N-methyl-1- / ï- (4-chlorophenyl) -, 5 30 cyclobutyl / ethylamine (Formula (I): n = 0 ; R ^ = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1 and Rg = H).

Exemple 21Example 21

On ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium à une solution de 1,5 g de 1-/1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/éthyl I 35 amine (préparée en traitant le produit de l’exemple 1 avec I une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) dans 30 ml d'acide acétique cristallisable. On chauffe le mélange à f 45 95-100°C pendant Seize heures, puis on refroidit. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange réactionnel à l'éther. On secoue l'extrait éthé-ré avec de l'acide chlorhydrique 5N, on lave la couche 5 aqueuse à l'éther, on basifie et on extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait ëthérê qu'on évapore à sec. Par trituration avec de l'acétone, on obtient du chlorhydrate de N-éthyl-l-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (P = 211-212eC)(For-10 mule (I) : n = 0; R = Me; R- = H; R = Et; R. = H; R^ = ; 4-Cl et Rß = 3-C1)„2.0 g of sodium borohydride are added to a solution of 1.5 g of 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethyl I amine (prepared by treating the product of Example 1 with I an aqueous solution of sodium hydroxide) in 30 ml of glacial acetic acid. The mixture is heated to f 45 95-100 ° C for sixteen hours, then cooled. An aqueous solution of sodium hydroxide is added and the reaction mixture is extracted with ether. The ether-extract is shaken with 5N hydrochloric acid, the aqueous layer 5 is washed with ether, basified and extracted with ether. Gaseous hydrogen chloride is passed through the ether extract which is evaporated to dryness. By trituration with acetone, N-ethyl-1- / T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride is obtained (P = 211-212eC) (For-10 mule (I): n = 0; R = Me; R- = H; R = Et; R. = H; R ^ =; 4-Cl and Rß = 3-C1) „

Exemple 22Example 22

On chauffe à 40-45°C, pendant 30 minutes, un mélange de 0,5 g de N-éthy.l-i-/Î- (3f 4-dichlorophênyl) cyclobutyl/-15 éthylamine (préparée en traitant le produit de l'exemple 21 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) et 1 ml d'anhydride acétique. On basifie le mélange réactionnel et on l'extrait à -l'éther. On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi la N-acétyl-N-20 éthyl-l-/l- (3,4-diohlorophënyl) cyclobutyl/éthylamine sous la forme d'une huile.Heated to 40-45 ° C, for 30 minutes, a mixture of 0.5 g of N-ethyl.li- / Î- (3f 4-dichlorophenyl) cyclobutyl / -15 ethylamine (prepared by treating the product of example 21 with an aqueous solution of sodium hydroxide) and 1 ml of acetic anhydride. The reaction mixture is basified and extracted with ether. The ether extract is washed, dried and evaporated, thereby obtaining N-acetyl-N-20 ethyl-1- / l- (3,4-diohlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine in the form of an oil .

On dissout cette huile dans 10 ml de tëtrahydrofuran-ne et on ajoute goutte à goutte 0,5 ml de complexe borane-sulfure de diméthyle. On agite le mélange réactionnel à 25 température ambiante pendant deux heures-, puis on porte à 35-40°C pendant 30 minutes. Après, refroidissement, le mélange réactionnel est basifié et extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré séché qu'on évapore à sec. Par trituration avec de î. 30 l'éther on obtient du chlorhydrate de N,N-diéthyl-l-/T- (3,4-dichlorophény I) cyclobutyl/éthylamine (F = 199-201 °C) (Formule (I).: n — -0; R^ = Me; R2 = H; R3, R4 = Et; R5 = 4-Cl et R5 = 3-C1).This oil is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and ne 0.5 ml of borane-dimethyl sulfide complex is added dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for two hours, then brought to 35-40 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is basified and extracted with ether. Gaseous hydrogen chloride is passed through the dried ethereal extract which is evaporated to dryness. By trituration with î. 30 ether, N, N-diethyl-1- / T- (3,4-dichloropheny I) cyclobutyl / ethylamine hydrochloride is obtained (F = 199-201 ° C) (Formula (I) .: n - - 0; R ^ = Me; R2 = H; R3, R4 = Et; R5 = 4-Cl and R5 = 3-C1).

Exemple 23 35 On agite à température ambiante, pendant 4 jours, un mélange de 2,2 g die 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclo- / 46 butane (préparé comme décrit à l'exemple 1), 7g d'acétate d'ammonium, 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium et 28 ml de mëthanol. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange résultant à 5 l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on élimine l'éther, ce gui laisse de la 1-/I- (3,4-dichloro- ... phënyl)cyclobutyl/éthylamine sous la forme d'une huile qui est identifiée par des techniques analytiques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous sa forme de 10 base libre.Example 23 A mixture of 2.2 g of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo- / 46 butane (prepared as described in Example 1) is stirred at room temperature for 4 days. 7 g of ammonium acetate, 0.4 g of sodium cyanoborohydride and 28 ml of methanol. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water and the resulting mixture is extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried and the ether is eliminated, this mistletoe leaves 1- / I- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine in the form of an oil which is identified by standard analytical techniques as the compound of Example 1 in its free base form.

Exemple 24 ; On chauffe au reflux, pendant 20 heures, un mélange de 4,86 g de 1-acéty1-1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane 5 préparé comme décrit à 1'exemple 1, 1,6 g de chlorhydrate 15 d'hydroxylamine, 3,3 g d'acétate de sodium trihydraté, 15 Ä ml d'alcool dénaturé et 2 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et on refroidit l'huile - . qui se sépare, ce qui fournit un produit solide guron re cristallise dans l'alcool dénaturé en obtenant le 1-acétyl-20 1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane oxime (F = 120-121°C).Example 24; A mixture of 4.86 g of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane prepared as described in Example 1, 1.6 g of hydrochloride is heated at reflux for 20 hours. hydroxylamine, 3.3 g of sodium acetate trihydrate, 15 Ä ml of denatured alcohol and 2 ml of water. The cooled reaction mixture is poured onto water and the oil is cooled. which separates, which gives a solid product guron re crystallizes from denatured alcohol, obtaining 1-acetyl-20 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane oxime (mp = 120-121 ° C).

On ajoute lentement une solution de 4,0 g de 1'oxime préparé ci-dessus dans 50 ml d'éther à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aliminium (0,9 g) dans 50 ml d'éther, sous azote. On chauffe le mélange au reflux pen-25 dant une heure et·, après refroidissement, on ajoute de l'eau, puis une solution aqueuse de sel de SeignetteCfcartratede potassium et de sodium tëtrahydratë) à 20% (27 ml) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% (6 ml). On agite le mélange réactionnel pendant une heure, puis on extrait - 30 en continu à l'éther pendant dix-huit heures. On sèche l’extrait éthéré, on sèche, on élimine l'éther, ce qui laisse un produit solide à partir duquel on sépare de la 1-/1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/éthylamine par chromatographie liquide haute pression. Le produit est identifié 35 par des techniques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous la forme de sa base libre.A solution of 4.0 g of the oxime prepared above in 50 ml of ether is slowly added to a stirred suspension of lithium hydride and aluminum (0.9 g) in 50 ml of ether, under nitrogen. The mixture is heated at reflux for one hour and, after cooling, water is added, then an aqueous solution of potassium salt and sodium carbonate (20% tetrahydrate) (27 ml) and an aqueous solution 10% sodium hydroxide (6 ml). The reaction mixture is stirred for one hour, then extracted continuously with ether for eighteen hours. The ether extract is dried, dried, and the ether is removed, leaving a solid product from which 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine is separated by high pressure liquid chromatography. The product is identified by standard techniques as the compound of Example 1 in the form of its free base.

1 flr- 471 flr- 47

Exemple 25Example 25

On ajoute 200 ml d'une solution IM d'aluminohydrure de diisobutyle dans l'hexane, sous azote, à une solution de 31,4 g de 1-phënyl-l-cyclobutane carbonitrile dans 100 5 ml d'éther, à une température inférieure à -30°C. On maintient la température au-dessous de O^C pendant 30 minutes et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 5N à une température de -10°C. On lave le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (éb. 60-80°C), puis on le porte à 40°C. On ex-10 trait le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (ëb. 60-80°C) , on sèche et évapore l'extrait, obtenant ains'i le 1-phényl-l-cyclobutane-carbaldêhyde sous la forme d'une huile.200 ml of an IM solution of diisobutyl aluminum hydride in hexane, under nitrogen, are added to a solution of 31.4 g of 1-phenyl-1-cyclobutane carbonitrile in 100 5 ml of ether, at a temperature below -30 ° C. The temperature is kept below 0 ^ C for 30 minutes and 200 ml of 5N hydrochloric acid are added at a temperature of -10 ° C. The reaction mixture is washed with petroleum ether (bp 60-80 ° C), then it is brought to 40 ° C. The reaction mixture is extracted with petroleum ether (bp 60-80 ° C), the extract is dried and evaporated, thus obtaining 1-phenyl-1-cyclobutane-carbaldehyde in the form of 'an oil.

, On fait barboter de la mëthylamine dans une solution 15 de 9,4 g de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus » dans 100 ml de toluène, tout en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de 0°C. On ajoute 20 g ε . de sulfate de magnésium (séché sur une flamme, puis refroi di sous azote) au mélange réactionnel qu'on abandonne à 20 température ambiante pendant seize heures avant d'être filtré. On élimine ensuite le toluène par évaporation et on dissout le résidu dans 50 ml d'éther. On ajoute cette solution à une solution de propyllithium préparée en ajoutant lentement un excès de bromure de propyle (12,8 g) à 25 une suspension de 1,26 g de lithium dans 50 ml d'éther.Methylamine is bubbled through a solution of 9.4 g of the aldehyde prepared as described above in 100 ml of toluene, while keeping the temperature of the reaction mixture below 0 ° C. 20 g ε are added. of magnesium sulfate (dried over a flame, then cooled under nitrogen) to the reaction mixture which is left at room temperature for sixteen hours before being filtered. The toluene is then removed by evaporation and the residue is dissolved in 50 ml of ether. This solution was added to a propyllithium solution prepared by slowly adding an excess of propyl bromide (12.8 g) to a suspension of 1.26 g of lithium in 50 ml of ether.

On abandonne le mélange résultant pendant 16 heures à la température ambiante. On élimine par filtration des traces de lithium n'ayant pas réagi et on lave le filtre à l'éther, à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 5N. On chauffe le ^ 30 filtrat et les lavages sur un bain de vapeur pendant une heure. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'éther et on basifie la couche aqueuse a l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on sèche l'extrait et on 35 élimine l'éther, obtenant ainsi un résidu à partir duquel on distille de la N-méthyl-1- (l-phënylcyclobutyl)butylamine (éb. 80-86°/0,1 mm de Hg) .The resulting mixture is left for 16 hours at room temperature. Traces of unreacted lithium are removed by filtration and the filter is washed with ether, with water, then with 5N hydrochloric acid. The filtrate is heated and the washings on a steam bath for one hour. After cooling, the reaction mixture is washed with ether and the aqueous layer is basified using an aqueous solution of sodium hydroxide. The reaction mixture is extracted with ether, the extract is dried and the ether is removed, thereby obtaining a residue from which N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butylamine is distilled (eb. 80 -86 ° / 0.1 mm Hg).

4848

On dissout 2,3 g de l'amine préparée comme décrit ci-dessus dans 40 ml d'éther et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution, obtenant ainsi un précipité de chlorhydrate de N-mëthyl-1-(1-phénylcyclo-5 butyl)butylamine (F = 196-197°C)(Formule (I) : n = 0;2.3 g of the amine prepared as described above are dissolved in 40 ml of ether and hydrogen chloride gas is passed into the solution, thus obtaining a precipitate of N-methyl-1- hydrochloride ( 1-phenylcyclo-5 butyl) butylamine (mp 196-197 ° C) (Formula (I): n = 0;

Rj = propyle; R2 = H; = Me; R4, R,, et Rß = H) .Rj = propyl; R2 = H; = Me; R4, R ,, and Rß = H).

Exemple 26Example 26

On ajoute une solution de 8,0 g de 1-(3-chloro-5-méthyl)-1-cyclobutane-carbonitrile dans 40 ml d'éther à 10 une solution de bromure de propyl magnésium / préparée en faisant réagir 6,7 g de 1-bromopropane et 1,3 g de magnésium/ dans 80 ml d'éther, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures. On évapore les deux tiers de l'éther et, après refroidissement, on ajoute une solution 15 de 3,5 g de borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol.A solution of 8.0 g of 1- (3-chloro-5-methyl) -1-cyclobutane-carbonitrile in 40 ml of ether is added to a solution of propyl magnesium bromide / prepared by reacting 6.7 g of 1-bromopropane and 1.3 g of magnesium / in 80 ml of ether, and the mixture is heated at reflux for 2.5 hours. Two-thirds of the ether is evaporated off and, after cooling, a solution of 3.5 g of sodium borohydride in 150 ml of ethanol is added.

* On maintient le mélange à 50°C pendant une heure, et on ajoute 50 ml d'eau, puis 50 ml d'acide chlorhydrique 5N. è On sépare la couche ëthërée qu'on sèche et évapore, ce qui fournit un produit solide qui, par recristallisation 20 dans le propan-2-ol, donne du chlorhydrate de 1-^/1-(3-chloro-5-méthyl) cyclobutyl7butylamine (F = 145-146°C) .* The mixture is kept at 50 ° C for one hour, and 50 ml of water are added, then 50 ml of 5N hydrochloric acid. The ethereal layer is separated, dried and evaporated, which gives a solid product which, by recrystallization from propan-2-ol, gives 1 - ^ / 1- hydrochloride (3-chloro-5-methyl ) cyclobutyl7butylamine (mp 145-146 ° C).

On secoue le chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium 5N, et on évapore la couche éthërée, ce qui donne 25 l'amine primaire qu'on convertit en chlorhydrate de N,N-dimêthyl-l-/T- (3-chloro-5-mêthyl) cyclobutyl/butylamine (F = 148°C) (Formule (I) : n = 0; = propyle; R2 = H; R3 et R^ = Me; Re- = 3-CL et R^ = 5-Me) , en opérant comme décrit à l'exemple 2.The hydrochloride prepared as described above is shaken with ether and 5N sodium hydroxide solution, and the ethereal layer is evaporated to give the primary amine which is converted to N, N hydrochloride -dimethyl-1- / T- (3-chloro-5-methyl) cyclobutyl / butylamine (F = 148 ° C) (Formula (I): n = 0; = propyl; R2 = H; R3 and R ^ = Me ; Re- = 3-CL and R ^ = 5-Me), operating as described in Example 2.

30 Exemple 2730 Example 27

On ajoute 37,6 g de 1-(4-chlorophényl)-1-cyclobutane carbonitrile (préparé comme le 1-(3,4-dichlorophényl)-1-cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exemple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium dans 370 ml de 35 diéthylëneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la solution résultante L· 49 à l'éther. On ajoute la couche aqueuse à un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 ml) et de glace, on recueille le précipité résultant d'acide 1-(4-chlorophényl)-1-cyclo-butanecarboxylique (F = 86-88°C), on le lave à l'eau et on 5 le sèche.37.6 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutane carbonitrile (prepared as 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile described in Example 1) are added to a solution of 32.4 g of potassium hydroxide in 370 ml of diethylene glycol, and the mixture is heated at reflux for 3.5 hours. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water and the resulting solution L · 49 is washed with ether. The aqueous layer is added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice, the resulting precipitate is collected 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclo-butanecarboxylic acid (M = 86-88 ° C ), washed with water and dried.

On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (2 g) dans du tétra-10 hydrofuranne (150 ml). On agite le mélange au reflux pendant deux heures et on ajouté de l'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE - RTM) et on extrait le produit à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage, on . évapore l'éther, ce qui donne un résidu qu'on recristaHise 15 dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°). Le produit est * l'alcool 1-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/mëthylique (F = 60-62°C).A solution of 10.5 g of the acid prepared as described above in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetra-10 hydrofuran (150 ml). The mixture is stirred at reflux for two hours and water is added. The mixture is filtered on diatomaceous earth (CELITE - RTM) and the product is extracted with ether. After washing with water and drying,. evaporate the ether, which gives a residue which is recrystallized from petroleum ether (bp 60-80 °). The product is * 1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / methyl alcohol (mp = 60-62 ° C).

t ’ On ajoute goutte à goutte une solution de 60 g de l'alcool préparé comme décrit ci-dessus dans 52 ml de pyri-20 dine à une -solution de 60 g de chlorure de p-toluènesulfo-nyle dans 100 ml de pyridine refroidie sur de la glace. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante et s'y maintenir pendant 18 heures. On obtient un précipité de p-toluènesuifonate de 1-/T-(4-chlorophënyl)-25 cyclobutyl7mêthyle (F = 99-100°C) en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré (200 ml).A solution of 60 g of the alcohol prepared as described above in 52 ml of pyri-20 dine is added dropwise to a solution of 60 g of p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml of pyridine cooled on ice. The temperature is allowed to rise to ambient temperature and to be maintained there for 18 hours. A precipitate of 1- / T- (4-chlorophenyl) -25 cyclobutyl7 methyl p-toluenesulfonate (F = 99-100 ° C) is obtained by pouring the reaction mixture onto a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml ).

On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 heures, une solution de 97 g du suifonate préparé comme décrit ci-' 30 dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'éther. Après lavage et séchage, l'éther .est évaporé, ce qui laisse un résidu solide de 2-/1-(4-chlorophényl) cyclobutyl/acétonitr il e (F = 63-65°C).A solution of 97 g of the sulfonate prepared as described above and 16.6 g of sodium cyanide in 370 ml of dimethyl sulfoxide is heated on a steam bath for 18 hours. The mixture is poured onto water and extracted with ether. After washing and drying, the ether is evaporated, which leaves a solid residue of 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile (m = 63-65 ° C).

35 On dissout 20 g de l'acétonitrile préparé ci-dessus dans 120 ml d'éther et on ajoute la solution glutte à goutte, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de 50 lithium et d'aluminium (5,84 g) dans de l'éther (80 ml).20 g of the acetonitrile prepared above are dissolved in 120 ml of ether and the glutte solution is added dropwise, under nitrogen, to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (5.84 g ) in ether (80 ml).

On agite le mélange à température ambiante pendant lf5 heure, puis au reflux pendant encore 2 heures. On ajoute de l'eau goutte à goutte et on filtre le mélange résultant 5 sur terre de diatomées. On lave le résidu à l'éther. On extrait le filtrat à 1'éther, après quoi les solutions ëthérées réunies sont lavées à l'eau et extraites à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution acide à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de NaOH. On 10 extrait le produit à l'éther et l'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé, ce qui laisse un résidu qui, par distil-i lation, donne la 2-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/éthyl- ? amine (éb. 119-121°C/1,5 mm de Hg).The mixture is stirred at room temperature for 15 hours, then at reflux for a further 2 hours. Water is added dropwise and the resulting mixture is filtered through diatomaceous earth. The residue is washed with ether. The filtrate is extracted with ether, after which the combined ethereal solutions are washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acid solution is washed with ether and an aqueous NaOH solution is added. The product is extracted with ether and the extract is washed with water, dried and evaporated, leaving a residue which, by distillation, gives 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / ethyl-? amine (bp 119-121 ° C / 1.5 mm Hg).

On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 heures, 15 6,9 g de l'éthylamine préparée comme décrit ci-dessus, 6,6 ml d'acide formique à 98%, 0,9 g d'eau et 9 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40%. On refroidit le mélange et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré. On obtient un résidu solide jaune, après évaporation 20 à sec. On partage le produit solide entre du dichloromé-thane et une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait la couche aqueuse en ajoutant encore du dichloromé-thane. On réunit les solutions dans le dichlorométhane qu'on lave à l'eau, sèche et évapore en obtenant un résidu 25 solide qu'on dissout dans 15 ml' de propan-2-ol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2.6.9 g of ethylamine prepared as described above, 6.6 ml of 98% formic acid, 0.9 g of water and 9 ml are heated on a steam bath for 18 hours. 37-40% aqueous formaldehyde solution. The mixture is cooled and an excess of concentrated hydrochloric acid is added. A yellow solid residue is obtained, after evaporation to dryness. The solid product is partitioned between dichlorome-thane and a 5N sodium hydroxide solution and the aqueous layer is extracted by further adding dichlorome-thane. The dichloromethane solutions are combined and washed with water, dried and evaporated, obtaining a solid residue which is dissolved in 15 ml of propan-2-ol, and concentrated hydrochloric acid is added until 'at pH 2.

On évapore le mélange à sec et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi des cristaux incolores de chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/T- (4-chlorophënyl) » 30 cyclobutyl7éthylamine (F = 220-222°C) (Formule (I): n = 1; R^, R£ = H; R^, R^ = Me; R^ = 4-Cl; Rg, R^ et Rg = H) . l En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants: hThe mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate, thus obtaining colorless crystals of N, N-dimethyl-2- / T- (4-chlorophenyl) "cyclobutyl7ethylamine hydrochloride (F = 220 -222 ° C) (Formula (I): n = 1; R ^, R £ = H; R ^, R ^ = Me; R ^ = 4-Cl; Rg, R ^ and Rg = H). l By operating in a similar manner to that described above, the following compounds are prepared: h

UU

f 51f 51

AAT

__v CH,CHJIMe5.HCl v-Of, r6 5 Exemple R Rfi Point de fusion du _ _ _ chlorhydrate (°C) 27(a) Cl Cl 218-220 27(b) I H 263-265 27 (c) -CH=CH - CH=CH- 234-236 10 27(d) On prépare d'une manière similaire le chlorhydrate de N,N-dimëthy 1-2-/1- (4-chloro-2-fluorophënyl) cy- * clobutyl/éthylamine (F = 232-233°C (déc)).__v CH, CHJIMe5.HCl v-Of, r6 5 Example R Rfi Melting point of _ _ _ hydrochloride (° C) 27 (a) Cl Cl 218-220 27 (b) IH 263-265 27 (c) -CH = CH - CH = CH- 234-236 10 27 (d) N, N-dimethy 1-2- / 1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cy- * clobutyl hydrochloride is prepared in a similar manner / ethylamine (mp 232-233 ° C (dec)).

? Exemple 28? Example 28

Dans 100 ml de xylène on mélange 12 g de 2-/1-(4- 15 chlorophényl)cyclobutyl/éthylamine préparée comme décrit à l'exemple 27, 12,4 g de 1,4-dibromobutane et 14,3 g de carbonate de sodium anhydre et on chauffe le mélange au.In 12 ml of xylene, 12 g of 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine prepared as described in Example 27 are mixed, 12.4 g of 1,4-dibromobutane and 14.3 g of carbonate anhydrous sodium and the mixture is heated to.

reflux, en agitant, pendant seize heures. On refroidit le mélange, on filtre et on élimine le xylène par évaporation 20 ce gui fournit un résidu qui, par distillation, donne la N-2-/T- (4-chlorophënyl) cyclobutyl/éthylpyrrolidine (éb.reflux, with shaking, for sixteen hours. The mixture is cooled, filtered and the xylene is removed by evaporation. This mistletoe provides a residue which, by distillation, gives N-2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / ethylpyrrolidine (eb.

148-150°/1,5 mm de Hg) (Formule (I): n = 1: R^, R2 = H; R^ et. R^, ensemble et avec l'atome d'azote sur-lequel ils sont fixés formant un noyau pyrrolidine; R^ = 4-C1; Rg, • 25 R? et Rg = H).148-150 ° / 1.5 mm Hg) (Formula (I): n = 1: R ^, R2 = H; R ^ and. R ^, together and with the nitrogen atom on which they are fixed forming a pyrrolidine nucleus; R ^ = 4-C1; Rg, • 25 R? and Rg = H).

D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus on prépare les composés suivants qu’on isole sous la forme de chlorhydrates. ( i ,_v CH„CH-N J .HCl ; ” °In a similar manner to that described above, the following compounds are prepared which are isolated in the form of hydrochlorides. (i, _v CH „CH-N J .HCl;” °

Exemple Rc R, Point de fusion du chlorhydrate (°C) _ d b __ 28(a) Cl Cl 213 35 28(b) -CH=CH-CH=CH- 232-233Example Rc R, Melting point of the hydrochloride (° C) _ d b __ 28 (a) Cl Cl 213 35 28 (b) -CH = CH-CH = CH- 232-233

Exemple 29 /On ajoute une solution de 30 g de 2-/l-(4-chlorophényl)- 52 cyclobutyl/acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27) dans 100 ml d'éther, au produit de réaction de bromure de méthyle gazeux et de tournures de magnésium (5,95 g) dans 80 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 quatre heures. On ajoute de la glace, puis 105 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à dissolution de tout le produit solide. On lave la couche aqueuse à l'éther et l'éther utilisé pour le lavage est réuni à la phase ëthérée du mélange réactionnel. Les 10 extraits ëthérës réunis sont lavés à l'eau, séchés et évaporés en donnant un résidu qu'on distille deux fois, obte-» nant ainsi la 1-/Ï- (4-chlorophênyl) cyclobuty3./-propane-2- : one (éb. l33-l36°/2,5 mm de Hg).Example 29 / A solution of 30 g of 2- / l- (4-chlorophenyl) -52 cyclobutyl / acetonitrile (prepared as described in Example 27) in 100 ml of ether is added to the bromide reaction product. methyl gas and magnesium turnings (5.95 g) in 80 ml of ether. The mixture is heated at reflux for four hours. Ice is added, then 105 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is heated to reflux until all the solid product has dissolved. The aqueous layer is washed with ether and the ether used for washing is combined with the ethereal phase of the reaction mixture. The 10 combined ether extracts are washed with water, dried and evaporated to give a residue which is distilled twice, thus obtaining 1- / Ï- (4-chlorophenyl) cyclobuty3./-propane-2- : one (eb. 133-136 ° / 2.5 mm Hg).

* On mélange la cëtone préparée comme décrit ci-dessus 15 (5,4 g) avec 18 ml de N-mëthylformamide, 4 ml d’acide for mique à 98% et 0,6 ml d'une solution aqueuse de méthyl amine à 25%, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 ^ heures. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'aide de dichlorométhane. On lave l'extrait, on le 20 sèche et on l'évapore, ce qui donne un résidu qu'on chauffe au reflux avec 10 ml d'acide chlorhydrique dilué pendant 6 heures. On évapore le mélange à sec et on sèche le résidu en ajoutant et en évaporant sous vide,.plusieurs fois, un mélange alcool dênaturé/toluène. On recristallise le 25 résidu solide dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/- 1-méthyléthylamine (F = 193-194°C)(Formule (I): n = 1?* The ketone prepared as described above (5.4 g) is mixed with 18 ml of N-methylformamide, 4 ml of 98% formic acid and 0.6 ml of an aqueous methyl amine solution at 25%, and the mixture is heated at reflux for 16 ^ hours. The mixture is poured onto water and extracted with dichloromethane. The extract is washed, dried and evaporated to give a residue which is heated to reflux with 10 ml of dilute hydrochloric acid for 6 hours. The mixture is evaporated to dryness and the residue is dried by adding and evaporating under vacuum several times a mixture of denatured alcohol / toluene. The solid residue is recrystallized from propan-2-ol, thus obtaining N-methyl-1-2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / - 1-methylethylamine hydrochloride (mp 193-194 ° C) (Formula (I): n = 1?

Rj, R2 * H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me; , R8 = H) · f 30 Exemple 30Rj, R2 * H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me; , R8 = H) · f 30 Example 30

On ajoute goutte à goutte un mélange de 15 g de 1-/1-l (4-chlorophënyl)cyclobuty^/propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 4 ml d'acide formique à 98% à 12 ml de formamide à 160°C. On porte la température à 180°c et 35 on la maintient à ce niveau pendant dix heures. On refroidit le mélange qu'on dilue à l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave l'extrait, on sèche et on évapore, ce qui fi ' 53 donne une huile jaune qu'on hydrolyse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré au reflux. Après dilution à l'eau, la solution aqueuse résultante est lavée à l'éther, additionnée d'une solution aqueuse de NaOH et extraite â l'aide 5 d'éther. On lave les extraits, on sèche et on évapore, ce qui fournit un résidu qui, par distillation, fournit de la 2-/T-(4-chlorophényl) cyclobutyl/-l-mëthyléthylamine (ëb. 105-l07°C/0,7 mm de Hg).A mixture of 15 g of 1- / 1-l (4-chlorophenyl) cyclobuty ^ / propan-2-one prepared as described in Example 29 and 4 ml of 98% formic acid is added dropwise. ml of formamide at 160 ° C. The temperature is brought to 180 ° C and maintained at this level for ten hours. The mixture is cooled and diluted with water and extracted with dichloromethane. The extract is washed, dried and evaporated, which gives a yellow oil which is hydrolyzed using concentrated hydrochloric acid at reflux. After dilution with water, the resulting aqueous solution is washed with ether, added with an aqueous NaOH solution and extracted with ether. The extracts are washed, dried and evaporated, which gives a residue which, by distillation, gives 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -l-methylethylamine (mp 105-107 ° C / 0 , 7 mm Hg).

On dissout l'amine obtenue ci-dessus (2,65 g) dans du 10 propan-2-ol (15 ml) et on ajoute goutte à goutte de l'aci de chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille des cristaux in-colores de chlorhydrate de 2-/1- (4-chlorophënyl)cyclobutyV , -l-mëthylëthylamine (F = 184-185°C)(Formule (I): n = 1; 15 Rx, R2 = H; R3, R4 = H; R& = 4-C1; Rg = H; R? = Me et - R8 = H) .The amine obtained above (2.65 g) is dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid is added dropwise until a pH of 2 is obtained. 110 ml of ether are added and colorless crystals of 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyV, -1-methylethylamine hydrochloride (M = 184-185 ° C) are collected (Formula (I): n = 1; 15 Rx, R2 = H; R3, R4 = H; R & = 4-C1; Rg = H; R? = Me and - R8 = H).

Exemple 31 c . On mélange 3,94 g de 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/- 1-méthyléthylamine préparée comme décrit à l'exemple 30, 20 3,82 g de 1,4-dibromobutane, 4,4 g de carbonate de sodium anhydre et 30 ml de xylène, et on chauffe au reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on filtre et on évapore, on obtient un résidu qu'on distille deux fois (éb.130-132°/0,5 mm de Hg) . On dissout le produit de la distilla-25 tion dans 5 ml de propan-2-ol et 70 ml d'éther et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On évapore la solution sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-^2-/l-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-l-méthyl^ éthylpyrroli-30 dine (F = 15l-152°C). (Formule (I): n = 1; R^, R2 = H; R^ et R^, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau pyrrolidine; R,- = 4-Cl; R g = H; R? = Me; Rg = H) .Example 31 c. 3.94 g of 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-methylethylamine, prepared as described in Example 30, are mixed. 3.82 g of 1,4-dibromobutane, 4.4 g of carbonate anhydrous sodium and 30 ml of xylene, and heated to reflux for 16 hours. The mixture is cooled, filtered and evaporated, a residue is obtained which is distilled twice (eb. 130-132 ° / 0.5 mm Hg). The product of distillation is dissolved in 5 ml of propan-2-ol and 70 ml of ether and concentrated hydrochloric acid is added until pH 2. The solution is evaporated in vacuo and the product is recrystallized. residue in ethyl acetate, thus obtaining N- ^ 2- / l- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-methyl ^ ethylpyrroli-dine hydrochloride (mp = 15-152 ° C). (Formula (I): n = 1; R ^, R2 = H; R ^ and R ^, together and with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring; R, - = 4-Cl; R g = H; R? = Me; Rg = H).

Exemple 32 35 A 22 ml de formamide, à 160°C, on ajoute 25 g de 1-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 10 ml d'acide formique à 98%.Example 32 To 22 ml of formamide, at 160 ° C., 25 g of 1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / propan-2-one prepared as described in Example 29 and 10 ml of acid are added. 98% formic.

/a ' 54/ to '54

On porte la température à 175°C et on la maintient à ce niveau pendant seize heures. On refroidit le mélange et on l'extrait au dichloromëthane. On lave l'extrait à l'eau et on évapore, ce qui donne une gomme qu'on cristallise dans 5 l'éther de pétrole (ëb. 40-60°C), obtenant ainsi de la N-formy 1-2-/1- (4-chlorophënyl) cyclobutyjL/- 1-méthyléthyl-amine (F = 71-73°C).The temperature is brought to 175 ° C and maintained at this level for sixteen hours. The mixture is cooled and extracted with dichloromethane. The extract is washed with water and evaporated, which gives a gum which is crystallized from petroleum ether (m.b. 40-60 ° C), thus obtaining N-formy 1-2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyjL / - 1-methylethyl-amine (mp 71-73 ° C).

On chauffe au reflux, pendant six heures, 11,06 g de N-formy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-l-mëthyléthyΙ-ΙΟ amine préparée comme décrit ci-dessus, avec un mélange d’acide chlorhydrique concentré (34 ml), d'eau (34 ml) et d'éther dimëthylique du diëthylèneglycol (40 ml). On refroidit le mélange qu'on lave à l'éther et basifie à l'ai-’ de d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait 15 la solution basifiée à l'éther, on lave à l'eau, sèche, . évapore et distille, et on obtient de la 2-/T-(4-chlorophényl) cyclobutyl7-l -méthylé thylamine (ëb. 119-121°C à 0,8 mm de Hg). On dissout l'amine (2,65 g) -dans 15 ml de propane-2-ol et on ajoute de l'acide chlorhydrique concen-20 tré jusqu'à pH 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille les cristaux de chlorhydrate de 2-/1-(4-chlorophényl)cyclo-butyl/-l-méthyléthylamine (F = 184-185°C)(Formule (I)ï n = 1; R , R2 = H; R3, R^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me et Rg = H).11.06 g of N-formy1-2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-methylethyl-Ι amine prepared as described above, with a mixture of acid, are heated at reflux for six hours. concentrated hydrochloric acid (34 ml), water (34 ml) and diethylene glycol dimethyl ether (40 ml). The mixture is cooled and washed with ether and basified with an aqueous solution of sodium hydroxide. The basified solution is extracted with ether, washed with water, dried,. evaporates and distills, and 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl7-1-methylethyl thylamine (mp 119-121 ° C at 0.8 mm Hg) is obtained. The amine (2.65 g) is dissolved in 15 ml of propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid is added to pH 2. 110 ml of ether are added and the 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / -1-methylethylamine hydrochloride crystals (F = 184-185 ° C) (Formula (I) ï n = 1; R, R2 = H; R3, R ^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me and Rg = H).

25 Exemple 3325 Example 33

On mélange 1,8 g de 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/- 1-méthyléthylamine préparée comme décrit à l'exemple 32 avec 4,5 ml d'acide formique. On ajoute 6 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe le mélange ~ 30 tout d'abord à 45-50°C pendant 30 minutes puis au reflux pendant deux heures. On refroidit le mélange, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau et on extrait à l'acide chlorhydrique 5N. On lave 1'extrait acide 35 à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogêne gazeux dans 1'extrait éthéré !s\ / 55 et il se forme un produit solide blanc qu'on recueille et recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl7“l-mëthyléthylamine (F = 108-110°C)(Formule (I): 5 n = 1; Rlf R2 = H; R3, R4 = Me; Rg = 4-Cl; Rß = H; R? = Me et Rg = H).1.8 g of 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-methylethylamine prepared as described in Example 32 are mixed with 4.5 ml of formic acid. 6 ml of a 37-40% aqueous formaldehyde solution are added and the mixture is heated ~ 30 first at 45-50 ° C for 30 minutes and then at reflux for two hours. The mixture is cooled, basified with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ether, the ether extract is washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acid extract is washed with ether, basified with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. Hydrogen chloride gas is passed through the ethereal extract! S / 55 and a white solid product is formed which is collected and recrystallized from ethyl acetate, thereby obtaining N, N- hydrochloride dimethyl-2- / l- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl7 “1-methylethylamine (M = 108-110 ° C) (Formula (I): 5 n = 1; Rlf R2 = H; R3, R4 = Me; Rg = 4-Cl; Rß = H; R? = Me and Rg = H).

Exemple 34Example 34

On ajoute goutte à goutte 35 ml d'une solution toluënique à 70% de bis (2-méthoxyéthoxy) aluminohydrure de sodium (fournie 10 sous la marque commerciale Red-al) à une solution de 5 g de N-formy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-l-méthyl-. éthylamine(préparée comme décrit à l'exemple 32) dans 100 ml d'éther sec, tout en refroidissant afin de maintenir la température à une valeur inférieure à 10°C. On laisse la 15 température atteindre 25°C environ, puis on chauffe le mé-‘ lange au reflux pendant deux heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace pilée et d'acide chlorhydrique concentré. On lave le mélange résultant à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hy-20 droxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait ëthëré à la saumure, on sèche et on évapore, ce qui fournit un liquide qu'on dissout dans de l'éther de pétrole (éb. 40-60°C). On fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution ce qui fait précipiter un produit 25 solide qu'on recristallise dans le propane-2-ol,t obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthy1-2-/1-(4-chlorophényl)-cyclobutyl/-l-méthyléthylamine (Formule (I): n= 1; Rlf R2 = H; R3 = H; R4 = Me; R5 = 4-Cl; Rg *= H; R? = Me et R8 = H)(F = 192-194°C).35 ml of a 70% toluene solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (supplied under the trade name Red-al) are added dropwise to a solution of 5 g of N-formy1-2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-methyl-. ethylamine (prepared as described in Example 32) in 100 ml of dry ether, while cooling in order to maintain the temperature below 10 ° C. The temperature is allowed to reach about 25 ° C, then the mixture is heated to reflux for two hours. The reaction mixture is poured onto a mixture of crushed ice and concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture is washed with ether, basified with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal extract is washed with brine, dried and evaporated, which gives a liquid which is dissolved in petroleum ether (bp 40-60 ° C). Hydrogen chloride gas is bubbled through the solution which precipitates a solid product which is recrystallized from propan-2-ol, thereby obtaining N-methyl-1-2- / 1- hydrochloride (4- chlorophenyl) -cyclobutyl / -l-methylethylamine (Formula (I): n = 1; Rlf R2 = H; R3 = H; R4 = Me; R5 = 4-Cl; Rg * = H; R? = Me and R8 = H) (mp 192-194 ° C).

30 Exemple 3530 Example 35

On ajoute une solution dans de l'éther (80 ml) de 2-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile (23 g) préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 27 pour le 2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile 35 au produit de la réaction entre 3,53 g de tournures de magnésium et 10,8 ml de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther sec, tout en agitant et en chauffant sur un bain de vapeur.A solution in ether (80 ml) of 2- / T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile (23 g), prepared in a similar manner to that described in Example 27 for 2, is added. - / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile 35 to the reaction product between 3.53 g of magnesium turnings and 10.8 ml of ethyl bromide in 80 ml of dry ether, while stirring and heating on a steam bath.

5656

On élimine l'éther qu'on remplace par du toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On ajoute de l'eau et on ajoute le mélange à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange sur 5 un bain de vapeur pendant une heure et on filtre sur terre de diatomées fournie sous la marque déposée CELITE. On extrait le filtrat au dichloromêthane et on lave l'extrait à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on 10 distille le résidu, obtenant ainsi la 1-/T-(3,4-dichloro-phênyl)cyclobutyl/butane-2-one (éb. 149-150°/1,1 mm de Hg). - On convertit la cëtone préparée ci-dessus en chlorhy drate de 1-^/ï-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/mëthyl^-pro-» pylamine (F = 225-2260C)(Formule (I): n = 1; R^, R2, Rg, 15 R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = 3-Cl; R? = Et; Rg = H) d'une mani- * ère similaire à celle décrite à l'exemple 32.The ether is removed and replaced with toluene, and the mixture is heated under reflux for one hour. Water is added and the mixture is added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated on a steam bath for one hour and filtered through diatomaceous earth supplied under the registered trademark CELITE. The filtrate is extracted with dichloromethane and the extract is washed with water and using a solution of sodium bicarbonate and dried. The solvent is removed by evaporation and the residue is distilled, thus obtaining 1- / T- (3,4-dichloro-phenyl) cyclobutyl / butane-2-one (eb. 149-150 ° / 1.1 mm of Hg). - The ketone prepared above is converted into 1 - ^ / ï- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / methyl ^ -pro- »pylamine chlorhy drate (F = 225-2260C) (Formula (I): n = 1; R ^, R2, Rg, 15 R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = 3-Cl; R? = Et; Rg = H) in a similar manner to that described in the example 32.

En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de 2-/1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/-l-méthylêthylamine (F = 179°C) 20 (Exemple 35a; Formule (I): n = 1; R^, R2, Rg et R^ = H; R5 = 4-C1; Rß = 3-Cl; R? = Me et Rg = H).Operating in a similar manner to that described above, 2- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / -1-methylethylamine hydrochloride (M = 179 ° C) is prepared (Example 35a; Formula (I): n = 1; R ^, R2, Rg and R ^ = H; R5 = 4-C1; Rß = 3-Cl; R? = Me and Rg = H).

Exemple 36Example 36

En opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 33, on convertit des composés préparés d’une 25 manière similaire à celle décrite à l'exemple 35 en les composés Ν,Ν-diméthylës correspondants.By operating in a manner similar to that described in Example 33, compounds prepared in a similar manner to that described in Example 35 are converted into the corresponding Ν, Ν-dimethyl compounds.

CH2CHR7NMe2.HCl .· , R6CH2CHR7NMe2.HCl. ·, R6

Exemple Substance Rj. Rc R_ Point de fusion _ de départ _ _ _ _(°C)_ 36(a) 35 Cl Cl Et 177-178 35 36(b) 35(a) Cl Cl Me 204-205Example Substance Rj. Rc R_ Melting point _ starting point _ _ _ _ (° C) _ 36 (a) 35 Cl Cl Et 177-178 35 36 (b) 35 (a) Cl Cl Me 204-205

Exemple 37Example 37

En opérant d'une manière similaire a celle décrite à l'exemple 34, on convertit des composés N-formylés préparés L· , 57 comme décrit à l'exemple 32 à partir de cétones préparées comme à l'exemple 35, en les composés N-méthylés correspondants .By operating in a similar manner to that described in Example 34, N-formylated compounds prepared L ·, 57 as described in Example 32 are converted from ketones prepared as in Example 35, into the compounds Corresponding N-methylated.

CH2CHR7NHMe.HCl s R6CH2CHR7NHMe.HCl s R6

Exemple R^ Rg R^ Point de fusion (°C) 37(a) Cl H Et 170-172 10 37(b) Cl Cl Et 193-194Example R ^ Rg R ^ Melting point (° C) 37 (a) Cl H Et 170-172 10 37 (b) Cl Cl Et 193-194

Exemple 38 > On chauffe un mélange de 10,1 g de 2-/T-(4-chloro- : phényl)cyclobutyl/acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27), 8,1 g d'hydroxyde de potassium et 92 ml de 15 diêthylèneglycol au reflux, pendant 3,5 heures. On verse le mélange sur un mélange d'eau et de glace et on lave la solution résultante trois.fois à l'éther, et on l'ajoute à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. Ûn produit solide se sépare"lors du refroidissement: on le 20 recristallise dans l'éther de pétrole (ëb. 62-68°C) en utilisant du charbon. Le produit recristallisé est l'acide 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/acêtique (F = 83-84°C).Example 38> A mixture of 10.1 g of 2- / T- (4-chloro-: phenyl) cyclobutyl / acetonitrile (prepared as described in Example 27), 8.1 g of potassium hydroxide and 92 ml of ethylene glycol at reflux for 3.5 hours. The mixture is poured onto a mixture of water and ice and the resulting solution is washed three times with ether, and added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. A solid product separates "upon cooling: it is recrystallized from petroleum ether (bp 62-68 ° C) using charcoal. The recrystallized product is 2- / T- (4-chlorophenyl acid) ) cyclobutyl / acetate (mp 83-84 ° C).

On ajoute 5 g de l'acide préparé comme décrit ci-des-sus à 20 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux 25 pendant une heure. On élimine l'excès de chlorure de thionyle et on verse le résidu dans une solution de pipéridine (3,8 g) et d'éther (20 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute de l'eau afin de dissoudre le , chlorhydrate de pipéridine. On sépare la couche éthérée 5 30 et on lave la couche aqueuse à l'éther. On réunit les phases éthérëes qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, ce qui donne une huile brune qu'on purifie par distillation (éb. 168°/1 mm de Hg) et cristallisation dans l'éther de pétrole (éb. 40-60°C). Le produit solide est la N-2-/l-(4-35 chlorophényl)cyclobutyl7acétylpipéridine (F = 66-68°C).5 g of the acid prepared as described above are added to 20 ml of thionyl chloride and the mixture is heated at reflux for one hour. The excess thionyl chloride is removed and the residue is poured into a solution of piperidine (3.8 g) and ether (20 ml). The mixture is stirred for 30 minutes, then water is added to dissolve the piperidine hydrochloride. The ethereal layer is separated and the aqueous layer is washed with ether. The ethereal phases are combined and washed with water, dried and evaporated, which gives a brown oil which is purified by distillation (eb. 168 ° / 1 mm Hg) and crystallization from petroleum ether ( bp 40-60 ° C). The solid product is N-2- / 1- (4-35 chlorophenyl) cyclobutyl7acetylpiperidine (mp 66-68 ° C).

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g du composé préparé comme décrit ci-dessus dans 20 ml d'éther 58 à un mélange agité d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,7 g) et d'éther, sous azote. On continue à agiter pendant une heure à température ambiante puis en chauffant au reflux pendant deux heures. Après refroidissement sur 5 de la glace, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE). On lave la partie aqueuse du filtrat à l'aide d'une portion d'éther et on réunit cette portion aux portions d'éther utilisées pour laver le rési-10 du solide. On lave l'ensemble des portions éthérëes à l'eau, on sèche et on évapore. On purifie le résidu par distillation. Le produit est la N-2-/T-(4-chlorophënyl)cyclo-butyl/ëthylpipéridine (ëb. 152-156°/1,5 mm de Hg)(Formule (I): n = 1; R , R2 = H; R3 et R4, ensemble et avec l'atome 15 d'azote forment un noyau pipëridine; R^ = 4-Cl; Rg, R^ et s R8 = H) .A solution of 2.7 g of the compound prepared as described above in 20 ml of ether 58 is added dropwise to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (0.7 g) and ether , under nitrogen. Stirring is continued for one hour at room temperature then with reflux for two hours. After cooling on ice, the excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding water. The mixture is filtered on diatomaceous earth (CELITE). The aqueous part of the filtrate is washed with a portion of ether and this portion is combined with the portions of ether used to wash the residue from the solid. All the ethereal portions are washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by distillation. The product is N-2- / T- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / ethylpiperidine (eb. 152-156 ° / 1.5 mm of Hg) (Formula (I): n = 1; R, R2 = H; R3 and R4, together and with the nitrogen atom form a piperidine ring; R ^ = 4-Cl; Rg, R ^ and s R8 = H).

En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants qu'on isole sous forme de chlorhydrates en faisant barboter du chlorure 20 d'hydrogène gazeux sec dans une solution de la base dans de l'éther de pétrole (ëb. 62-68°C).By operating in a similar manner to that described above, the following compounds are prepared, which are isolated in the form of hydrochlorides by bubbling dry hydrogen chloride gas into a solution of the base in ether of petroleum (eb. 62-68 ° C).

,__ CH5CH5NR,R..HC1 ' vf)-A ., __ CH5CH5NR, R..HC1 'vf) -A.

25 L25 L

Exemple R5 Rg NR3R4 F (°C)Example R5 Rg NR3R4 F (° C)

Me 38 (a) Cl H _ifS 167-169Me 38 (a) Cl H _ifS 167-169

Me 38 (b) Cl H -lOi-Me' 281-283 (déc) = V—/ 38 (c) Cl H -iQ 246-248° 30 Exemple 39Me 38 (b) Cl H -lOi-Me '281-283 (dec) = V— / 38 (c) Cl H -iQ 246-248 ° 30 Example 39

On agite un mélange de 9 g d'hydrure de sodium, 9 g d'huile minérale et 150 ml de diméthylformamide sec sous 59A mixture of 9 g of sodium hydride, 9 g of mineral oil and 150 ml of dry dimethylformamide is stirred under 59

PP

azote à 0°C. On ajoute, en vingt minutes, une solution d'isocyanure de p-toluènesulfonylmëthyle vendue sous le nom commercial TosMIC (24,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml) . On additionne ensuite le mélange de 18 g d'alcool 5 absolu, à 0°C, en une heure. On ajoute 24 g de 1-acétyl- 1- (4-chlorophényl)cyclobutane(préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1 pour le 1-acëtyl-l-(3, 4-dichlorophényl) cyclobutane) dissous dans 20 ml de diméthylformamide sec, et on agite .le mélange pendant 16 heu- 10 res au cours desquelles la température s'élève jusqu'à la température ambiante. Le mélange devient visqueux et on ajoute 25 ml d'éther de pétrole (éb. 80-100°C) . On verse le mélange sur de l'eau et on amène le pH à 6 par addition d'acide chlorhydrique 5N. On extrait le mélange résultant 15 à l'éther et on lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche - · et on évapore partiellement. Un produit solide marron se sépare: on le retire par filtration et on évapore le filtrat, puis on recueille le 2-/T- (4-chlorophényl)cyclobutyl/ propionitrile (êb. 128-136°/0,6 mm) par distillation.nitrogen at 0 ° C. A solution of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide sold under the trade name TosMIC (24.6 g) in dimethylformamide (50 ml) is added over twenty minutes. The mixture of 18 g of absolute alcohol is then added, at 0 ° C., over one hour. 24 g of 1-acetyl- 1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (prepared in a similar manner to that described in Example 1 for 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane) are added. in 20 ml of dry dimethylformamide, and the mixture is stirred for 16 hours during which the temperature rises to room temperature. The mixture becomes viscous and 25 ml of petroleum ether (bp 80-100 ° C) are added. The mixture is poured onto water and the pH is brought to 6 by the addition of 5N hydrochloric acid. The resulting mixture is extracted with ether and the ethereal extract is washed with water, dried - · and partially evaporated. A brown solid product separates: it is removed by filtration and the filtrate is evaporated, then the 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / propionitrile (bp 128-136 ° / 0.6 mm) is collected by distillation .

20 On ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g du propionitrile(préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 ml d'éther sec à un mélange agité de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther, à une température de 15 à 20°C. On agite le mélange à température ambiante 25 pendant deux heures, puis en chauffant au reflux pendant encore trois heures. On ajoute 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et 50 ml d'eau, et on filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE) . On lave le milieu de filtration à l'éther et on réunit les lavages à l'éther 30 du mélange réactionnel. On extrait l'ensemble des extraits à l'acide chlorhydrique 5N. Un produit solide se forme à l'interface qu'on recueille par filtration, lave à l'acétone et sèche. Le produit solide est du chlorhydrate de 2- /1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/propylamine (F = 210-230¾) 35 On dissout 1 g du chlorhydrate préparé ci-dessus dans de l'eau, on ajoute une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution à l'éther. On sèche l'ex-A solution of 3.5 g of propionitrile (prepared as described above) in 20 ml of dry ether is added dropwise to a stirred mixture of 0.9 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of ether, at a temperature of 15 to 20 ° C. The mixture was stirred at room temperature for two hours, then heated to reflux for another three hours. 20 ml of a 5N sodium hydroxide solution and 50 ml of water are added, and the mixture is filtered on diatomaceous earth (CELITE). The filtration medium is washed with ether and the ether washes of the reaction mixture are combined. All the extracts are extracted with 5N hydrochloric acid. A solid product is formed at the interface which is collected by filtration, washed with acetone and dried. The solid product is 2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / propylamine hydrochloride (F = 210-230¾). 35 g of the hydrochloride prepared above are dissolved in water, a 5N aqueous solution is added. of sodium hydroxide and the solution is extracted with ether. We dry the ex-

LL

60 trait et on 1’évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on chauffe au reflux pendant 6 heures avec 0,82 g de 1,4-dibromobutane, 0,96 g de carbonate de sodium anhydre et 6,5 ml de xylëne. On refroidit le mélange, on le filtre 5 sur terre de diatomées (CELITE) et on évapore à sec. On dissout le résidu dans 10 ml de propane-2-ol et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange à sec et on recueille le résidu qu'on lave à l'éther et sèche. Le produit est le chlorhydrate de Ν-2-/Γ-(4-chloro-10 phényl)cyclobutyl/propylpyrrolidine (F = 238-248°C) (formule (I): n = 1; = Me; = H; R^ èt R^, ensemble et avec j l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau pyrrolidine; R^ = 4-C1; R^, R^ et Rg = H).60 lines and evaporated until an oil which is heated at reflux for 6 hours with 0.82 g of 1,4-dibromobutane, 0.96 g of anhydrous sodium carbonate and 6.5 ml of xylene. The mixture is cooled, filtered through diatomaceous earth (CELITE) and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of propan-2-ol and 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture is evaporated to dryness and the residue is collected, which is washed with ether and dried. The product is Ν-2- / Γ- (4-chloro-10 phenyl) cyclobutyl / propylpyrrolidine hydrochloride (F = 238-248 ° C) (formula (I): n = 1; = Me; = H; R ^ et R ^, together and with j the nitrogen atom on which they are fixed form a pyrrolidine nucleus; R ^ = 4-C1; R ^, R ^ and Rg = H).

* Exemple 40 15 On mélange une solution de 70 g de 1- (3,4-dichloro- ' phényl) -1-cyclobutane carbonitrile (préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1) dans 200 ml d'alcool dénaturé avec une solution de 3,7 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte une solution de per-20 oxyde d'hydrogène à 30%. On chauffe le mélange à 50°C pendant une heure et on agite avec du charbon palladié à 10% (0,5 g) pendant une heure. On filtre le mélange et on évapore à sec, obtenant ainsi du 1-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutane-carboxamide.* Example 40 A solution of 70 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutane carbonitrile (prepared in a manner similar to that described in Example 1) is mixed in 200 ml of denatured alcohol with a solution of 3.7 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and a solution of 30% hydrogen peroxide is added dropwise. The mixture is heated at 50 ° C for one hour and stirred with 10% palladium on carbon (0.5 g) for one hour. The mixture is filtered and evaporated to dryness, thus obtaining 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutane-carboxamide.

25 On dissout le carboxamide préparé ci-dessus dans 500 ml de dioxanne et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré puis une solution de 35 g de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte. On chauffe le mélange à une température de 85 à 95°C pendant 16 heures, puis on 30 verse sur de l'eau. On extrait le mélange à l'éther et on extrait l'extrait, en retour, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On lave l'extrait basique à l'éther et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, obtenant ainsi l'acide 1-(3,4-dichlorophé-35 nyl)-1-cyclobutane carboxylique (F = 120-121°C).The carboxamide prepared above is dissolved in 500 ml of dioxane and 100 ml of concentrated hydrochloric acid, then a solution of 35 g of sodium nitrite in 80 ml of water is added dropwise. The mixture is heated to 85 to 95 ° C for 16 hours, then poured onto water. The mixture is extracted with ether and the extract is extracted, in return, using an aqueous solution of potassium carbonate. The basic extract is washed with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid, thus obtaining 1- (3,4-dichlorophé-35 nyl) -1-cyclobutane carboxylic acid (F = 120- 121 ° C).

On convertit l’acide préparé ci-dessus en le composé de l'exemple 27(a) d'une manière similaire à celle décrite f; 61 / à l'exemple 27, et en le composé de l'exemple 28(a) d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 28.The acid prepared above is converted to the compound of Example 27 (a) in a similar manner to that described f; 61 / in Example 27, and in the compound of Example 28 (a) in a similar manner to that described in Example 28.

Exemple 41Example 41

On ajoute une solution de 23 g de 2-/1-(3,4-dichloro-5 phényl)cyclobutyl/acétonitrile (préparé d'une manière similaire au 2-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/acétonitrile décrit ä l'exemple 27) dans 50 ml d'éther sec à une solution de bromure d'éthyl magnésium préparée par addition goutte â goutte de 15,83 g de bromure d'éthyle dans 80 ml 10 d'éther sec à un mélange agité de 3,53 g de tournures de magnésium et 80 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, et on agité sans continuer à chauffer pendant 16 heures, puis au reflux,pendant encore 2 heures. On recueille du bromure de 1-/1-(3,4-dichlorophényl)cyclo-15 butyl7-2-butaniminyl magnésium par filtration, et on ajoute *· un échantillon du produit solide (environ 1 g) à une solu tion de 3 g de borohydrure de sodium dans 30 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol. On agite, le mélange à 45°C pendant 90 minutes. On extrait le mélange réactionnel 20 ^ l'acide chlorhydrique 5N. On basifie la phase aqueuse à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait afin d'obtenir un précipité de chlorhydrate de l-£/—1-(3,4-25 dichlorophényl) cyclobutyl/méthyl^-propylamine (F = 223-224°C)(Formule (I): n = 1; R^ R2, R3 et R4 = H? R5 = 4-Cl; Rg = 3-Cl; R? = Et; Rg = H) .A solution of 23 g of 2- / 1- (3,4-dichloro-5 phenyl) cyclobutyl / acetonitrile (prepared in a similar manner to the 2- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / acetonitrile described in 1) is added. Example 27) in 50 ml of dry ether to a solution of ethyl magnesium bromide prepared by dropwise addition of 15.83 g of ethyl bromide in 80 ml of dry ether to a stirred mixture of 3 , 53 g of magnesium turnings and 80 ml of ether. The mixture is heated at reflux for 30 minutes, and stirred without continuing to heat for 16 hours, then at reflux for another 2 hours. 1- / 1- (3,4-Dichlorophenyl) cyclo-butyl7-2-butaniminyl magnesium bromide is collected by filtration, and a sample of the solid product (about 1 g) is added to a solution of 3 g of sodium borohydride in 30 ml of diethylene glycol dimethyl ether. The mixture is stirred at 45 ° C for 90 minutes. The reaction mixture is extracted with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase is basified with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal extract is dried and hydrogen chloride gas is passed through the extract to obtain a precipitate of 1- (3-dichlorophenyl) cyclobutyl / methyl ^ -propylamine hydrochloride (F = 223-224 ° C) (Formula (I): n = 1; R ^ R2, R3 and R4 = H? R5 = 4-Cl; Rg = 3-Cl; R? = Et; Rg = H) .

Exemple 42Example 42

On ajoute goutte à goutte 7 ml d'acide formique à 15 30 ml de pyrrolidine, à une température de 135 à 140°C. On 0 ajoute goutte à goutte 3 g de l-/l-(3,4-dichlorophényl)- cyclobutyl7butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 35) et on chauffe le mélange à 140°C pendant une heure. On porte la température à 185-190°C pendant seize heures. On 35 refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur de l'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution à l'éther;on basifie et extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et L· 62 on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait. Par évaporation à sec on obtient un produit solide qu'on triture avec de l'éther sec et recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et de propane-2-ol, obtenant 5 ainsi du chlorhydrate de N-l-^/1-(3,4-dichlorophényl)cyclo butyl/méthyl^-propylpyrrolidine (F = 157-160°F)(Formule (I): n = 1; R^, R2 = H; R3 et R^, ensemble, et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pyrro-lidine; R^ = 4-C1; Rg = 3-C1; = Et et Rg = H).7 ml of formic acid are added dropwise to 30 ml of pyrrolidine, at a temperature of 135 to 140 ° C. 3 g of l- / l- (3,4-dichlorophenyl) - cyclobutyl7butane-2-one (prepared as described in Example 35) are added dropwise and the mixture is heated at 140 ° C for one hour. The temperature is brought to 185-190 ° C for sixteen hours. The reaction mixture is cooled and poured onto 5N hydrochloric acid. The solution is washed with ether, basified and extracted with ether. The ether extract is dried and L · 62 gaseous hydrogen chloride is passed through the extract. By dry evaporation a solid product is obtained which is triturated with dry ether and recrystallized from a mixture of petroleum ether and propan-2-ol, thus obtaining Nl - ^ / 1- hydrochloride ( 3,4-dichlorophenyl) cyclo butyl / methyl ^ -propylpyrrolidine (F = 157-160 ° F) (Formula (I): n = 1; R ^, R2 = H; R3 and R ^, together, and with the nitrogen atom on which they are fixed, form a pyrrolidine nucleus; R ^ = 4-C1; Rg = 3-C1; = Et and Rg = H).

10 Exemple 43 25 g de bromure de 1-/1- (3,4-dichlorophënyl) cyclo-butyl7-2-butaniminyl magnésium (préparé comme décrit à l'exemple 41) sont chauffés à 90-95°C pendant 2 heures * avec un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré 15 et 30 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnelà l'éther, puis on sèche l'extrait éthérë et on évapore à sec. On obtient par distillation la 1-/Γ- (3,4-dichlorophënyl)-cyclobutyl/butane-2-one (ëb. 122-124° à 0,1 mm' de Hg).Example 43 25 g of 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl7-2-butaniminyl magnesium bromide (prepared as described in Example 41) are heated at 90-95 ° C for 2 hours * with a mixture of 20 ml of concentrated hydrochloric acid 15 and 30 ml of water. The reaction mixture is extracted with ether, then the ether extract is dried and evaporated to dryness. 1- / Γ- (3,4-Dichlorophenyl) -cyclobutyl / butane-2-one (dist. 122-124 ° at 0.1 mm 'Hg) is obtained by distillation.

On agite à température ambiante, pendant 16 heures, 20 un mélange de 4,3 g de 1-/T-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl./-butane-2-one (préparée comme décrit ci-dessus), 2,65 g de sulfate d'hydroxylamine, 4,0 g d'acétate de sodium, 56 ml d'alcool dénaturé et 23 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel a l'éther. On lave l'extrait ëthëré à l'eau, 25 on sèche et on évapore, ce qui donne un produit solide qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (ëb. 80-100°C) obtenant ainsi le 1-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/-butane-2-one oxime (F = 106-110°C).A mixture of 4.3 g of 1- / T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl ./- butane-2-one (prepared as described above) is stirred at room temperature for 16 hours, 2 , 65 g of hydroxylamine sulfate, 4.0 g of sodium acetate, 56 ml of denatured alcohol and 23 ml of water. The reaction mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated, which gives a solid product which is recrystallized from petroleum ether (b. 80-100 ° C), thus obtaining the 1- / T - (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / -butane-2-one oxime (mp 106-110 ° C).

On ajoute une solution de 2,33 ml d'acide trifluor-30 acétique dans 5 ml de tëtrahydrofuranne à une suspension agitée de 1,13 g de borohydrure de sodium dans 30 ml de tëtrahydrofuranne, en cinq minutes. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de 1'oxime (préparé comme décrit ci-dessus) dans 25 ml de tëtrahydrofuranne, et on 35 chauffe le mélange au reflux pendant six heures. On refroidit le mélange et ajoute 25 ml d'eau suivis de 25 ml d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange Î t 63A solution of 2.33 ml of trifluoracetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran is added to a stirred suspension of 1.13 g of sodium borohydride in 30 ml of tetrahydrofuran, over five minutes. A solution of 1.7 g of oxime (prepared as described above) in 25 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, and the mixture is heated at reflux for six hours. The mixture is cooled and 25 ml of water are added, followed by 25 ml of a 5N sodium hydroxide solution. Extract the mixture Î t 63

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à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, et on dissout le résidu résultant dans 25 ml d'éther de pétrole. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans la solution éthérée, obtenant ainsi le chlorhy-5 drate de 1-^/1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/mëthyl^- propylamine (F = 222-224°C) (Formule (I) : n = 1; 1*2' R2f ^3 et R4 = H; R5 = 4-Cl; Rß = 3-C1; R? = Et et Rg = H).with ether, the extract is washed with water, dried and evaporated, and the resulting residue is dissolved in 25 ml of petroleum ether. Dry hydrogen chloride gas is passed through the ethereal solution, thus obtaining 5 - chlorhy-drate of 1 - ^ / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / methyl ^ - propylamine (mp 222-224 ° C ) (Formula (I): n = 1; 1 * 2 'R2f ^ 3 and R4 = H; R5 = 4-Cl; Rß = 3-C1; R? = Et and Rg = H).

Exemple 44Example 44

On fait réagir au reflux, pendant 72 heures, une solu-10 tion de 5,0 g de 1-/1- (3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/-- butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 43) et 1,63 g de chlorhydrate de méthoxyamine dans un mélange de 60 ml de pyridine et 60 ml d'éthanol. On évapore le mëlan-3 ge réactionnel à sec et on additionne le résidu d'un më- 15 lange d'eau et d'éther. On lave la couche éthérée S l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi l'éther O-méthylique du 1-/1- (3,4-dichlorophényl) cyclobutyl/butane-2-one oxime.A solution of 5.0 g of 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl / - butane-2-one (prepared as described in example) is reacted at reflux for 72 hours. 43) and 1.63 g of methoxyamine hydrochloride in a mixture of 60 ml of pyridine and 60 ml of ethanol. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is added to a mixture of water and ether. The ethereal layer is washed with a sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated, thus obtaining 1- / 1- (3,4-dichlorophenyl) O-methyl ether cyclobutyl / butane-2-one oxime.

L'éther d'oxime préparé comme décrit ci-dessus (15 g) 20 est ensuite réduit en le produit de l'exemple 43 en utilisant du borohydrure de sodium (0,95 g), en opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 43.The oxime ether prepared as described above (15 g) is then reduced to the product of Example 43 using sodium borohydride (0.95 g), operating in a similar manner to that described in Example 43.

• Exemple 45• Example 45

On ajoute 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium à une 25 solution de 2,45 g de 1-/Ï-(3,4-dichlorophényl)cyclobutylT-butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 42) et 7 g d'acétate d'ammonium dans 28 ml de méthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 jours. On ajoute goutte a goutte 25 ml d'eau, en refroidissant. On v 30 extrait le mélange aqueux à l'éther, on lave la couche éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique 5N (50 ml). Le composé de l'exemple 43 précipite sous la forme d'un produit solide blanc.0.4 g of sodium cyanoborohydride is added to a solution of 2.45 g of 1- / Î- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutylT-butane-2-one (prepared as described in Example 42) and 7 g of ammonium acetate in 28 ml of methanol, and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. 25 ml of water are added dropwise, while cooling. The aqueous mixture is extracted with ether, the ethereal layer is washed with water and 5N hydrochloric acid (50 ml). The compound of Example 43 precipitates in the form of a white solid product.

Exemple 4 6 35 On chauffe de l'acide 2-/1-(4-chlorophényl)cyclobytyl/- acétique (1,5 g; préparé comre décrit à l'exemple 38) , au reflux, avec du chlorure de thionyle. On élimine l'excèsExample 4 6 2- / 1- (4-Chlorophenyl) cyclobytyl / acetic acid (1.5 g; prepared as described in Example 38) is heated under reflux with thionyl chloride. We eliminate the excess

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64 de chlorure de thionyle sous vide et on ajoute le résidu, goutte à goutte, à une solution de 0,94 g de cyclopropyl-amine dans 10 ml d'éther et on agite le mélange pendant trente minutes. On ajoute de l’eau et on extrait la phase 5 aqueuse à l'éther. On sèche l'extrait éthérë et on élimine l'éther, obtenant ainsi le 2-/,1-(4-chlorophënyl)cyclo- i butyl/-N-cyclopropylacétamide.64 of thionyl chloride in vacuo and the residue is added dropwise to a solution of 0.94 g of cyclopropylamine in 10 ml of ether and the mixture is stirred for thirty minutes. Water is added and the aqueous phase 5 is extracted with ether. The ether extract is dried and the ether is removed, thereby obtaining 2 - /, 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -N-cyclopropylacetamide.

Une solution de 1,45 g de l'amide préparé ci-dessus dans 15 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à une sus- 10 pension agitée de 0,42 g d'hydrure de lithium et d'alumi nium dans 7,5 ml d'éther sous azote. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure, puis on chauffe au reflux pendant encore deux heures. Après refroidissement, on ajoute 0,45 ml d'eau, puis 0,45 ml d'une solution 15 d'hydroxyde de sodium à 15%, puis enfin 1,35 ml d'eau, et * on agite le mélange pendant 15 minutes. On filtre le mé lange, on extrait à l'éther. On secoue l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique N et un produit solide se forme dans la couche aqueuse. Le produit solide est du 20 chlorhydrate de N-cyclopropy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclo-butyl/éthylamine (F = 166-170°C).A solution of 1.45 g of the amide prepared above in 15 ml of ether is added dropwise to a stirred suspension of 0.42 g of lithium aluminum hydride in 7 , 5 ml of ether under nitrogen. The mixture is stirred at room temperature for one hour, then heated to reflux for another two hours. After cooling, 0.45 ml of water is added, then 0.45 ml of a 15% sodium hydroxide solution, then finally 1.35 ml of water, and the mixture is stirred for 15 minutes. The mixture is filtered and extracted with ether. The ether extract is shaken with N hydrochloric acid and a solid product is formed in the aqueous layer. The solid product is N-cyclopropy1-2- / 1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl / ethylamine hydrochloride (mp 166-170 ° C).

On chauffe à une température de 85 â 90°C, pendant 'dix-huit heures, un mélange de 0,41 g du chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus, 0,1 g de formiate de sodium 25 et 0,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40%. On refroidit le mélange réactionnel et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthérë à l'eau, on sèche et on filtre. On fait passer du chlorure d'hydrogêne gazeux dans le filtrat qu'on chauffe, ce qui donne un produit solide: le chlorhy-v 30 drate de N-cyclopropy l-N-mëthyl-2-/T-(4-chlorophényl) cyclo- butyl/éthylamine (F = 149-153°C) (Formule (X) : n = 1; ^ et R2 = H; R3 = cyclopropyle; R^ = Me; R^ = 4-Cl; R^, R? et Rg = H).A mixture of 0.41 g of the hydrochloride prepared as described above, 0.1 g of sodium formate and 0.5 ml of '' 37-40% aqueous formaldehyde solution. The reaction mixture is cooled and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and filtered. Gaseous hydrogen chloride is passed through the filtrate which is heated, which gives a solid product: chlorhy-v 30 drate of N-cyclopropy lN-methyl-2- / T- (4-chlorophenyl) cyclo- butyl / ethylamine (M = 149-153 ° C) (Formula (X): n = 1; ^ and R2 = H; R3 = cyclopropyl; R ^ = Me; R ^ = 4-Cl; R ^, R? and Rg = H).

Exemple 47 35 On prépare comme suit des compositions pharmaceutiques contenant l'un quelconque des composés de formule (I) décrits dans les exemples 1 à 46.Example 47 Pharmaceutical compositions containing any of the compounds of formula (I) described in Examples 1 to 46 are prepared as follows.

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Exemple 47(a)Example 47 (a)

On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants:Tablets are prepared from the following ingredients:

Parties en poids 5 Ingrédient actif 50,0Parts by weight 5 Active ingredient 50.0

Lactose 78,5Lactose 78.5

Polyvinylpyrrolidone 5,0Polyvinylpyrrolidone 5.0

Amidon de mais 15,0Corn starch 15.0

Stéarate de magnésium 1,5 10 On mélange l'ingrédient actif, le lactose et un peu de 1' amidon et on transforme en granules à l'aide d'une solution éthanoligue de la polyvinylpyrrolidone. On mélange le produit granulaire avec l'acide stéarique et le reste de l'amidon et on comprime le mélange dans un appareil 15 à comprimer de façon à obtenir des comprimés contenant * 50,0 mg de l'ingrédient actif.Magnesium stearate 1.5 10 The active ingredient, lactose and a little starch are mixed and made into granules using an ethanolic solution of polyvinylpyrrolidone. The granular product is mixed with the stearic acid and the rest of the starch and the mixture is compressed in a compression apparatus so as to obtain tablets containing * 50.0 mg of the active ingredient.

. Exemple 47(b). Example 47 (b)

On prépare des gélules de. la façon suivante. On intro- duit un mélange de l'ingrédient actif (45 parties en poid^ 20 et de lactose pulvérulent (205 parties en poids) dans des gélules en gélatine dure, chaque gélule contenant 45 mg de l'ingrédient actif.We prepare capsules of. the following way. A mixture of the active ingredient (45 parts by weight and powdered lactose (205 parts by weight) is introduced into hard gelatin capsules, each capsule containing 45 mg of the active ingredient.

Exemple 47(c)Example 47 (c)

Pour préparer des comprimés à enrobage entérique, on 25 applique sur les comprimés décrits à l'exemple 47(a) un mince revêtement de gomme-laque suivi de 20 couchesd'acéto-phtalate de cellulose, d'une manière bien connue dans la technique. D'une manière similaire, on peut appliquer sur les gélules de l'exemple 47(b) un enrobage entérique.To prepare enteric coated tablets, a thin coating of shellac followed by 20 layers of cellulose acetate phthalate is applied to the tablets described in Example 47 (a) in a manner well known in the art . Similarly, an enteric coating can be applied to the capsules of Example 47 (b).

30 Exemple 47(d)30 Example 47 (d)

On prépare des flacons contenant une solution de composés hydrosolubles suivant la présente invention utilisables en injections, en utilisant les ingrédients suivants : 35 Ingrédient actif 1100 gVials containing a solution of water-soluble compounds according to the present invention which can be used in injections are prepared, using the following ingredients: Active ingredient 1100 g

Mannitol 1100 gMannitol 1100 g

Eau, fraîchement distillée pour faire 11 litres.Water, freshly distilled to make 11 liters.

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On dissout l'ingrédient actif et le mannitol dans une partie de l'eau et on amène le volume de la solution à 11 litres. On stérilise la solution résultante par filtration et on l'introduit dans des fioles stériles contenant .cha-5 cune 1,65 ml de solution.The active ingredient and the mannitol are dissolved in part of the water and the volume of the solution is brought to 11 liters. The resulting solution is sterilized by filtration and introduced into sterile flasks containing 1.65 ml of solution.

Exemple 47(e)Example 47 (e)

Pour préparer des suppositoires, on incorpore 100 parties en poids de l'ingrédient actif finement broyé dans 1214 parties en poids de base pour suppositoires de type 10 triglycéride, et on met le mélange sous forme de suppositoires contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif.To prepare suppositories, 100 parts by weight of the finely ground active ingredient are incorporated into 1214 parts by weight of base for triglyceride suppositories, and the mixture is put into the form of suppositories each containing 100 mg of the active ingredient. .

Dans les exemples précédents ont été décrites de nouvelles cétones de formule (V) dans lesquelles R , et Rg ont les significations données aux exemples 1, 1(a) à 1(e), 15 3, 4, 4 (a) à 4 (e) , 6, 7, 7 (a) à 7(d), 9, 9 (a) à 9 (n) , 10, 10 (a) à 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k) et 11(1). Ces nouvelles cétones de formule (V) sont préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule (XVI) dans lesquelles Y = MgBr et R^, R^ et Rg ont les significations données 20 dans les exemples précités.In the previous examples, new ketones of formula (V) have been described in which R, and Rg have the meanings given in Examples 1, 1 (a) to 1 (e), 15 3, 4, 4 (a) to 4 (e), 6, 7, 7 (a) to 7 (d), 9, 9 (a) to 9 (n), 10, 10 (a) to 10 (z), 10 (aa), 10 (bb ), 11 (i), 11 (k) and 11 (1). These new ketones of formula (V) are prepared by hydrolysis of new imines of formula (XVI) in which Y = MgBr and R ^, R ^ and Rg have the meanings given in the above examples.

Dans les exemples précédents ont été décrites de nouvelles cétones de formule (VI) dans lesquelles R^, R2, R^, Rg et R^ ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43. Ces nouvelles cétones de formule (VI) ont 25 été préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule (XVIII) dans lesquelles Y = MgBr et R^, R2, R^, Rg et R^ ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43.In the previous examples, new ketones of formula (VI) have been described in which R ^, R2, R ^, Rg and R ^ have the meanings given in Examples 29, 35, 36 and 43. These new ketones of formula (VI) ) were prepared by hydrolysis of new imines of formula (XVIII) in which Y = MgBr and R ^, R2, R ^, Rg and R ^ have the meanings given in Examples 29, 35, 36 and 43.

Dans les exemples précédents ont été décrits de nou-“ 30 veaux composés de type cyano de formule (XVII) dans les quels Rj. et Rg ont les significations données aux exemples 1, 1 (d), 1 (e) , 4 (g), 9 (e) , 9 (m) , 10 (k), 10 (e), 10 (p), 10 (r), 10 (v), 10 (y), 10 (z), 10 (aa), 10 (bb) , 11 (k), 11(11) et 26.In the previous examples, new cyano-type compounds of the formula (XVII) have been described in which Rj. and Rg have the meanings given in Examples 1, 1 (d), 1 (e), 4 (g), 9 (e), 9 (m), 10 (k), 10 (e), 10 (p), 10 (r), 10 (v), 10 (y), 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (k), 11 (11) and 26.

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Dans les exemples précédents sont décrits de nouveaux formamides de formule (XVIII) dans lesquels R^f R^, Rg,In the previous examples, new formamides of formula (XVIII) are described in which R ^ f R ^, Rg,

Rg r Ry, Rg et n ont les significations données aux exemples 1, 1 (a) à 1 (e) , 3, 4, 4 (a) à 4 (e) , 6, 7, 7(a) à 7.(d) , 5 9, 9 (a) à 9(n), 10, 10(a) à 10(z) , 10(aa), 10(bb), 11(i), 11(k), 11(1), 29, 32, 35 et 36.Rg r Ry, Rg and n have the meanings given in Examples 1, 1 (a) to 1 (e), 3, 4, 4 (a) to 4 (e), 6, 7, 7 (a) to 7. (d), 5 9, 9 (a) to 9 (n), 10, 10 (a) to 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k), 11 (1), 29, 32, 35 and 36.

UU

//

Claims (34)

1. An r\ -GC; danslaquelle et R^q, gui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un radical halo, ou un 20 groupe alcoxy en Cl à C3; dans laquelle, lorsque n - 1, R^ = H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; R2 représente H ou un groupe alcoyle en Cl ä C3; et R^, qui peuvent être identiques ou différents, re-25 présentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire . ou ramifiée en Cl à C4, un groupe alcényle en C3 à C6, un ' groupe alcynyle en C3 à C6, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule R^CO ^ans lequel R·^ = H; ou, ensemble 30 et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R^ forment un hétérocycle éventuellement substitué conte- ü- r 69 A nant 5 ou 6 atomes dans le noyau et contenant éventuellement d'autres hétéroatomes en plus de l’atome d'azote; Rj. et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluoro-5 méthyle, un groupe alcoyle en Cl à C3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C3, un groupe phënyle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R5 et Rg forment un second royau benzénique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle 10 ou alcoxy en Cl à C4 ou les substituants du second noyau benzénique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un autre noyau benzénique; R_ et R0, qui peuvent être identiques ou différents, re- ' / O présentent chacun H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; 15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.1. An r \ -GC; in which and R ^ q, which may be the same or different, each represents H, a halo radical, or a C1-C3 alkoxy group; in which, when n - 1, R ^ = H or a C1 to C3 alkyl group; R2 represents H or a C1 to C3 alkyl group; and R ^, which may be the same or different, each has H, a straight chain alkyl group. or branched from C1 to C4, a C3 to C6 alkenyl group, a C3 to C6 alkynyl group, a cycloalkyl group in which the nucleus contains from 3 to 7 carbon atoms, a group of formula R ^ CO ^ and which R · ^ = H; or, together and with the nitrogen atom to which they are attached, R3 and R ^ form an optionally substituted heterocycle containing 69 having 5 or 6 atoms in the nucleus and optionally containing other hetero atoms in more than the nitrogen atom; Rj. and Rg, which may be the same or different, each represents H, a halo group, a 5-trifluoro-methyl group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy or alkylthio group, a phenyl group or, together and with the carbon atom to which they are attached, R5 and Rg form a second benzene kingdom which can be substituted by one or more halo groups, a C1-C4 alkyl or alkoxy group or the substituents of the second benzene ring, with the two carbon atoms to which they are attached can form another benzene ring; R_ and R0, which may be the same or different, each represents H or a C1 to C3 alkyl group; As well as their pharmaceutically acceptable salts. - 2. Composés de formule (X) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que n = 0; R^ représente un groupe < alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C4, un groupe cyçlo- alcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylméthyle dans le-20 quel le noyau cycloalcoyle est en C3 à C6, ou un groupe de formule (II) dans lequel R^ et R^q = H, fluoro ou mêthoxy, et R3 = H ou méthyle;- 2. Compounds of formula (X) according to claim 1, characterized in that n = 0; R ^ represents a linear or branched C1 to C4 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, a cycloalkylmethyl group in which the cycloalkyl group is C3 to C6, or a group of formula (II) in which R ^ and R ^ q = H, fluoro or methoxy, and R3 = H or methyl; 1. Composés répondant à la formule (I): R5 CR1R2(CR7R8)nNR3R4 .)0-h R6 dans laquelle n = 0 ou 1; dans laquelle, lorsque n = 0, R^ représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire du ramifiée en Cl à C6, un grou-v 10 pe cycloalcoyle en C3 à C7f un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C3 à C6 et le groupe alcoyle est en Cl à C3, un groupe alcényle ou un groupe alcynyle en C2 à C6, ou un groupe de formule (II):1. Compounds corresponding to formula (I): R5 CR1R2 (CR7R8) nNR3R4.) 0-h R6 in which n = 0 or 1; in which, when n = 0, R ^ represents a branched C1 to C6 straight chain alkyl group, a group C3 to C7 to C7 cycloalkyl a cycloalkoylalkyl group in which the cycloalkyl group is to C3 to C6 and the C1 to C3 alkyl group, an alkenyl group or a C2 to C6 alkynyl group, or a group of formula (II): 3. Composés de formule (I) suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R^ représente un groupe méthyle, 25 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, eyclopentylméthyle, cyclohexylmêthyle ou phényle.3. Compounds of formula (I) according to claim 2, characterized in that R ^ represents a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl group , cyclobutylmethyl, eyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl. 4. Composés de formule (I) suivant la revendication 30 1, caractérisés en ce que n =1, R^ = H ou méthyle et R3 = H.4. Compounds of formula (I) according to claim 30 1, characterized in that n = 1, R ^ = H or methyl and R3 = H. 5. VI dans lesquels t r^, r^., r^. et R^ ont les significations précitées.5. VI in which t r ^, r ^., R ^. and R ^ have the above meanings. 5. Composés de formule (I) suivant l'une quelconque t des revendications précédentes caractérisés en ce que R^ et R^ = H, méthyle, éthyle ou formule.5. Compounds of formula (I) according to any one of the preceding claims, characterized in that R ^ and R ^ = H, methyl, ethyl or formula. 6. Composés de formule (I) suivant l’une quelconque 35 des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que, ensemble et avec l'atone d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R4 L A 70 forment un hétérocyde contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, ou un hétérocyde contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylë 5 ou un hétérocyde contenant une ou plusieurs doubles liaisons.6. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, characterized in that, together and with the nitrogen atom to which they are attached, R3 and R4 LA 70 form a heterocyde containing a nitrogen atom and 4 or 5 carbon atoms which is optionally substituted by one or more alkyl groups, or a heterocyde containing a second nitrogen atom which is optionally alkyl or a heterocyde containing one or more double bonds. 7. Composés de formule (I) caractérisés en ce que R,. et Rg = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromëthyle, méthyle, mëthoxy, 10 phényle, ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés R^ et Rg forment un second noyau » benzënique éventuellement substitué par un groupe halo.7. Compounds of formula (I) characterized in that R ,. and Rg = H or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl group or, together and with the carbon atoms to which they are attached R ^ and Rg form a second optionally substituted benzene ring by a halo group. - 8. Composés de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1, 4, 5, 6 et 7, caractérisés en ce que 15 R^ = H, méthyle ou éthyle et Rg = H.- 8. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1, 4, 5, 6 and 7, characterized in that 15 R ^ = H, methyl or ethyl and Rg = H. 9. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (III) > . CRLR2(CR7R8)nSR3R4 20 5 \ / □ III dans laquelle R^, R2* Rg» ^4r **5' Rg» **7' e*" — son^ tels que définis à la revendication 1.9. Compounds according to claim 1, corresponding to formula (III)>. CRLR2 (CR7R8) nSR3R4 20 5 \ / □ III in which R ^, R2 * Rg "^ 4r ** 5 'Rg" ** 7' e * "- its ^ as defined in claim 1. 10. Composés suivant la revendication 9, caractérisés 25 en ce que R,- et Rg»’ qui peuvent être identiques ou différents, représentent H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromëthyle, méthyle, méthoxy, phênyle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils - sont fixés, R^ et Rg forment un second noyau benzénique 30 éventuellement substitué par un groupe chloro.10. Compounds according to claim 9, characterized in that R, - and Rg '' which may be the same or different, represent H or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl or group. and with the carbon atoms to which they are attached, R 1 and R 6 form a second benzene ring optionally substituted by a chloro group. 11. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (IV) : ” " ' ^2(^8^3¾ 35 -^ _ IV R6 /_ » 71 dans laquelle R^, R2, Rg, R^, Rg, R^ , Rg et n sont tels que définis â la revendication 1 et Rg représente un groupe fluoro ou méthyle.11. Compounds according to claim 1, corresponding to formula (IV): ”" '^ 2 (^ 8 ^ 3¾ 35 - ^ _ IV R6 / _ ”71 in which R ^, R2, Rg, R ^, Rg, R ^, Rg and n are as defined in claim 1 and Rg represents a fluoro or methyl group. 12. Composés de formule (IV) suivant la revendication 5 11, caractérisés en ce que R^ = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou phênyle et Rg représente un groupe fluoro ou méthyle.12. Compounds of formula (IV) according to claim 5 11, characterized in that R ^ = H or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group and Rg represents a fluoro or methyl group. 13. Composés de formule (I) qui sont: la 1-/1-(4-chlorcphényl) cyclobutyl/butylamine , 10 la N,N-diméthyl-l-/l-(4-chlorophényl)cyclobutyl/buT- tylamine , " la N-méthyl^l-/l-(3,4Tdichlorophényl) cyclobutyl/bu·:;. tylamine , la N, N- dimé thy 1-r l-r/l- C3y 4 -r di ch lorophényl ) cyclobutyl/ 15 butylamine , - la H-méthyl-i-/l-(4-chlorophënyl) cyclobutyl/-3-méthyl-butylamine , la N, N- dimé thy 1-1- /1- (4-ch lorophényl) cyclobutyl/w3-2q méthylbutylamine, la N,N-diméthy 1-1-/1 t··(3,4 -rdichlorophényl) cyclobuty l/'r- 3-mé thy lbuty lamine , la 1-/1- (3,4-di chlorophényl) cyclobutyl7ë thy lamine f 25 la N,N-dimëthyl-l^/l-r (3,4-d±chlorophényl) cyclobutyl/· éthylamine , la c( /1- C4-ch lorophényl) cyclobutyl/benzy lamine, e.t s leurs sels pharmaceutiquement acceptables, if. h A 7213. Compounds of formula (I) which are: 1- / 1- (4-chlorcphenyl) cyclobutyl / butylamine, N, N-dimethyl-1- / 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / buT-tylamine, "N-methyl ^ l- / l- (3,4Tdichlorophenyl) cyclobutyl / bu ·:;. tylamine, N, N- dimé thy 1-r lr / l- C3y 4 -r di ch lorophenyl) cyclobutyl / 15 butylamine, - H-methyl-i- / l- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / -3-methyl-butylamine, N, N- dimé thy 1-1- / 1- (4-ch lorophenyl) cyclobutyl / w3 -2q methylbutylamine, N, N-dimethyl 1-1- / 1 t ·· (3,4 -rdichlorophenyl) cyclobuty l / 'r- 3-me thy lbuty lamine, 1- / 1- (3,4- di chlorophenyl) cyclobutyl7ë thy lamine f 25 N, N-dimethyl-l ^ / lr (3,4-d ± chlorophenyl) cyclobutyl / · ethylamine, c (/ 1- C4-ch lorophenyl) cyclobutyl / benzy lamine, and s their pharmaceutically acceptable salts, if h A 72 14. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (X) suivant l'une quelconque des revendications précédentes.14. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (X) according to any one of the preceding claims. 15. Composition pharmaceutique comprenant une quantité 5 thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (III) suivant la revendication 9 ou 10.15. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (III) according to claim 9 or 10. 16. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (IV) suivant la revendication 11 ou 12.16. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (IV) according to claim 11 or 12. 17. Composition pharmaceutique suivant l'une quelcon que des revendications 14, 15 ou 16, sous forme de doses - unitaires. c.17. Pharmaceutical composition according to any one of claims 14, 15 or 16, in the form of doses - unit. vs. - 18. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la reven-15 dication 13.- 18. Pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to claim 13. 19. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à .une amidation réductrice pne cétone de formule (V): R6 afin d'obtenir un composé dans lequel n « 0? R7 = H; R4 = CHO et Ri, Rg et Rg sont tels que définis à la revendica-. 25 tion 1, ou une cétone o.u un aldéhyde de formule (VI): R5 CR^CQRy , HsCJ Π VI - -30 afin d'obtenir un composé dans lequel n = 1; R^ = CHO, Rg = H et R^ R2, R5, Rg et R? sont tels que définis à la - revendication 1.19. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, comprising subjecting to a reductive amidation pne ketone of formula (V): R6 in order to obtain a compound in which n "0? R7 = H; R4 = CHO and Ri, Rg and Rg are as defined in the claim. 25 tion 1, or a ketone or an aldehyde of formula (VI): R5 CR ^ CQRy, HsCJ Π VI - -30 in order to obtain a compound in which n = 1; R ^ = CHO, Rg = H and R ^ R2, R5, Rg and R? are as defined in claim - 1. 20 R. = CHO. 4A. = CHO. 4 20. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à une 35 amination réductrice une cétone de formule (V): L 73 r6 lj v 5 afin d'obtenir un composé dans lequel n = 0; R2 = H et R , Rg et Rg sont tels que définis à la revendication 1, ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI): R5 CR-^COFL, 10 ~~Ί VI R6 ' » afin d'obtenir un composé dans lequel n = 1; Rg = H et R^, s - R2/ Rj, Rg et sont tels que définis à la revendication 1.20. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, comprising subjecting to a reductive amination a ketone of formula (V): L 73 r6 lj v 5 in order to obtain a compound in which n = 0 ; R2 = H and R, Rg and Rg are as defined in claim 1, or a ketone or an aldehyde of formula (VI): R5 CR- ^ COFL, 10 ~~ Ί VI R6 '"in order to obtain a compound where n = 1; Rg = H and R ^, s - R2 / Rj, Rg and are as defined in claim 1. 21. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la .revendication 1, consistant à réduire un composé de formule (VII): t. R5 z . 20 /--Ί 1 r6^C=/ U vil dans lequel: a) z représente un groupe de formule -CR=N0H ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de formule 25 (I) dans lequel n = 0 et R2, R3 et R^ = H; b) Z représente un groupe de formule -CR^NR^ afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R^ et R4 = H; c) z représente un groupe de formule -CRj=NY dans lequel * 30 Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un composé de ^ formule (I).dans lequel n = 0 et R2, R^ et R^ = H; d) Z représente un groupe de formule -CR^^CN, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R^,21. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, consisting in reducing a compound of formula (VII): t. R5 z. 20 / - Ί 1 r6 ^ C = / U vil in which: a) z represents a group of formula -CR = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain a compound of formula 25 (I) in which n = 0 and R2, R3 and R ^ = H; b) Z represents a group of formula -CR ^ NR ^ in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 0 and R ^ and R4 = H; c) z represents a group of formula -CRj = NY in which * 30 Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent, in order to obtain a compound of ^ formula (I). in which n = 0 and R2 , R ^ and R ^ = H; d) Z represents a group of formula -CR ^^ CN, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R ^, 35 R4, R? et Rg = H; e) Z représente un groupe de formule -CRjR2CR7=NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de 74 formule (I) dans lequel n = 1 et Rg, R^ et Rg = H; f) Z représente un groupe de formule -CRjRgCR-^NRg r afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R4 et Rg = H; 5 g) Z représente un groupe de formule -CR^RgCR^NY dans lequel Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et Rg, R^ et Rg = H; h) Z représente un groupe de formule -CR^RgCONRgR^, 10 afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R^ et Rg - H.35 R4, R? and Rg = H; e) Z represents a group of formula -CRjR2CR7 = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain a compound of formula 74 in which n = 1 and Rg, R ^ and Rg = H; f) Z represents a group of formula -CRjRgCR- ^ NRg r in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R4 and Rg = H; 5 g) Z represents a group of formula -CR ^ RgCR ^ NY in which Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and Rg, R ^ and Rg = H; h) Z represents a group of formula -CR ^ RgCONRgR ^, 10 in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R ^ and Rg - H. » 22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que Y représente MgBr ou Li.22. Method according to claim 21, characterized in that Y represents MgBr or Li. 23. Procédé de préparation de composés de formule (I) 15 suivant la revendication 1, consistant (a) à faire réagir E un réactif organométallique avec une imine de formule (VIII): r • · -s 5ΝΓΛ .'CH:bNR3 ,Wh 20 o et (b) à hydrolyser le produit résultant, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0.23. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, comprising (a) reacting E an organometallic reagent with an imine of formula (VIII): r • · -s 5ΝΓΛ .'CH: bNR3, Wh 20 o and (b) to hydrolyze the resulting product, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 0. 24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que le réactif organométallique est un réactif de24. The method of claim 23, characterized in that the organometallic reagent is a reagent of 25. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant (a) à faire réagir un réactif organométallique avec une imine de formule (IX) - 30 . - R5 *£>-b 35 et (b) à hydrolyser le produit résultant, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1. /L· » 75 A25. A process for preparing compounds of formula (I) according to claim 1, comprising (a) reacting an organometallic reagent with an imine of formula (IX) - 30. - R5 * £> -b 35 and (b) to hydrolyze the resulting product, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1. / L · "75 A 25 Grignard répondant à la formule R^MgBr ou un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.25 Grignard with the formula R ^ MgBr or an organic lithium compound with the formula R ^ Li. 26. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que le réactif organométallique est un réactif de Grignard répondant à la formule R^MgBr ou un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.26. The method of claim 25, characterized in that the organometallic reagent is a Grignard reagent having the formula R ^ MgBr or an organic lithium compound having the formula R ^ Li. 27. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à effectuer le rëarrangement par décarboxylation de (a)-un amide de formule (X) : R5 CR,R5C0NHo « . I 2 I HXJ'U ε afin d'obtenir une amine dans-laquelle n = 0; (b) un amide de formule (XI) : 15 r . b . ( ^i^2^R7^C0NH2 I v^ô-b . afin d'obtenir une amine dans laquelle n = 1; 20 (c) un azide d'acyle obtenu par réaction d'azoture de so dium sur un chlorure d'acide de formule (XII): ^ S)£s*\ :R1R2C0C1 j 25 *6 U XU afin d'obtenir une amine dans laquelle n = 0; (d) un azide d'acyle obtenu par réaction d'azoture de sodium sur un chlorure d'acide de formule (XIII) : ~ 30 I ' *5 CRlR2CR^gCOCl p)-- I /W=/ · _ mi r6 35 afin d'obtenir une amine dans laquelle n = 1. fi 76 *27. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, comprising carrying out the rearrangement by decarboxylation of (a) -an amide of formula (X): R5 CR, R5CONHo ". I 2 I HXJ'U ε in order to obtain an amine in which n = 0; (b) an amide of formula (XI): 15 r. b. (^ i ^ 2 ^ R7 ^ C0NH2 I v ^ ô-b. in order to obtain an amine in which n = 1; 20 (c) an acyl azide obtained by reaction of sodium azide azide with a chloride d acid of formula (XII): ^ S) £ s * \: R1R2C0C1 j 25 * 6 U XU in order to obtain an amine in which n = 0; (d) an acyl azide obtained by reaction of sodium azide on an acid chloride of formula (XIII): ~ 30 I * 5 CRlR2CR ^ gCOCl p) - I / W = / · _ mi r6 35 in order to obtain an amine in which n = 1. fi 76 * 28. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à faire réagir de 1' acide azothydrigue sur (a) un acide carboxyligue de formule (XIV) : 5 ΒΝ<ΓΛ “Λ0000 □ =» afin d'obtenir une amine dans laguelle n = 0 10 ou (b) un acide carboxyligue de formule (XV) * "’Vt, crir2cW00H ‘ jÉ>-b , r6 15 w afin d'obtenir une amine dans laguelle n = 1.28. A method of preparing compounds of formula (I) according to claim 1, comprising reacting azothydrigue acid on (a) a carboxylic acid of formula (XIV): 5 ΒΝ <ΓΛ “Λ0000 □ =” in order to 'obtain an amine in laguelle n = 0 10 or (b) a carboxylic acid of formula (XV) * "' Vt, crir2cW00H 'jÉ> -b, r6 15 w in order to obtain an amine in laguelle n = 1. : 29. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1 dans lesguels R^ - H, consistant à hydrolyser un composé de formule (I) dans lequel: 29. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1 in lesguels R ^ - H, consisting in hydrolyzing a compound of formula (I) in which 30. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, dans lesguels R^ = méthyle, consistant à réduire un composé de formule (I) dans lequel R„ = CHO. 430. A process for preparing compounds of formula (I) according to claim 1, in lesguels R ^ = methyl, consisting in reducing a compound of formula (I) in which R „= CHO. 4 31. Procédé de préparation de composés de formule (I) . suivant là revendication 1 dans lesguels R^ et/ou R^ ne représentent pas de l'hydrogène, consistant â convertir un composé de formule (I) dans lequel R^ et/ou R^ = H en le composé cherché. l 3031. Process for the preparation of compounds of formula (I). according to claim 1 in which R ^ and / or R ^ do not represent hydrogen, consisting in converting a compound of formula (I) in which R ^ and / or R ^ = H into the desired compound. l 30 32. Composés de formule (V) r C0Rl v£>h 35 dans lesquels Rx, R5 et Rg ont les significations précitées sous réserve que lorsque R1 = méthyle ou éthyle R^ ne représente pas un atome d'hydrogène. /_ 7732. Compounds of formula (V) r C0Rl v £> h 35 in which Rx, R5 and Rg have the abovementioned meanings provided that when R1 = methyl or ethyl R ^ does not represent a hydrogen atom. / _ 77 33. ComjJHhftfe de formule (VI) :R1R2^.0R7 ,33. ComjJHhftfe of formula (VI): R1R2 ^ .0R7, 34. Compt»tof^ répondant à la formule (XXV): ίο t ; ·1λ»ααΌ ' · IL \=y ' V _ xxv dans laquelle Ηχ, R.,, R^'R,., Rg, R?, Rg et n ont les significat définies ä la revendication 1. Î.VàAAha- 5S34. Compt »tof ^ corresponding to the formula (XXV): ίο t; · 1λ »ααΌ '· IL \ = y' V _ xxv in which Ηχ, R. ,, R ^ 'R,., Rg, R ?, Rg and n have the meanings defined in claim 1. Î.VàAAha- 5S
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