RU2010147818A - Обработка плюрипотентных клеток - Google Patents

Обработка плюрипотентных клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2010147818A
RU2010147818A RU2010147818/10A RU2010147818A RU2010147818A RU 2010147818 A RU2010147818 A RU 2010147818A RU 2010147818/10 A RU2010147818/10 A RU 2010147818/10A RU 2010147818 A RU2010147818 A RU 2010147818A RU 2010147818 A RU2010147818 A RU 2010147818A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituents
following group
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2010147818/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2528764C2 (ru
Inventor
Джанет Е. ДЭВИС (US)
Джанет Е. ДЭВИС
Цзяцзянь ЛЮ (US)
Цзяцзянь ЛЮ
Original Assignee
Сентокор Орто Байотек Инк. (Us)
Сентокор Орто Байотек Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентокор Орто Байотек Инк. (Us), Сентокор Орто Байотек Инк. filed Critical Сентокор Орто Байотек Инк. (Us)
Publication of RU2010147818A publication Critical patent/RU2010147818A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2528764C2 publication Critical patent/RU2528764C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0608—Germ cells
    • C12N5/0609—Oocytes, oogonia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0676—Pancreatic cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/105—Insulin-like growth factors [IGF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/115—Basic fibroblast growth factor (bFGF, FGF-2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/117—Keratinocyte growth factors (KGF-1, i.e. FGF-7; KGF-2, i.e. FGF-12)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/119—Other fibroblast growth factors, e.g. FGF-4, FGF-8, FGF-10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/16—Activin; Inhibin; Mullerian inhibiting substance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/40—Regulators of development
    • C12N2501/415—Wnt; Frizzeled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/40—Regulators of development
    • C12N2501/48—Regulators of apoptosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/70—Enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток, включающий: ! а. культивирование плюрипотентных клеток, и ! b. обработку плюрипотентных клеток ингибитором активности фермента GSK-3B. ! 2. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой эмбриональные стволовые клетки. ! 3. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой экспрессирующие маркеры плюрипотентности, производные от эмбриональных стволовых клеток человека клетки. ! 4. Способ по п.3, в котором экспрессирующие маркеры плюрипотентности клетки экспрессируют по меньшей мере один из следующих маркеров плюрипотентности, выбранных из следующей группы маркеров: ABCG2, cripto, FoxD3, Connexin43, Connexin45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tra1-60 и Tra1-81. ! 5. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры, характерные для линии сформированной эндодермы. ! 6. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 1 до приблизительно 72 часов. ! 7. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 12 до приблизительно 48 ч. ! 8. Способ по п.1, где упомянутые плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение приблизительно 48 ч. ! 9. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 100 нМ до приблизительно 100 мкМ. ! 10. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ. ! 11. Способ по п.1, в кот�

Claims (126)

1. Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток, включающий:
а. культивирование плюрипотентных клеток, и
b. обработку плюрипотентных клеток ингибитором активности фермента GSK-3B.
2. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой эмбриональные стволовые клетки.
3. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой экспрессирующие маркеры плюрипотентности, производные от эмбриональных стволовых клеток человека клетки.
4. Способ по п.3, в котором экспрессирующие маркеры плюрипотентности клетки экспрессируют по меньшей мере один из следующих маркеров плюрипотентности, выбранных из следующей группы маркеров: ABCG2, cripto, FoxD3, Connexin43, Connexin45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tra1-60 и Tra1-81.
5. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры, характерные для линии сформированной эндодермы.
6. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 1 до приблизительно 72 часов.
7. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 12 до приблизительно 48 ч.
8. Способ по п.1, где упомянутые плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение приблизительно 48 ч.
9. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 100 нМ до приблизительно 100 мкМ.
10. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ.
11. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации приблизительно 10 мкМ.
12. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
13. Способ по п.12, в котором R1 представляет собой фенил, замещенный фенил, где заместители для фенила выбраны из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена, нитро, трифторметила и нитрила, или пиримидинила.
14. Способ по п.12, в котором R2 представляет собой фенил, замещенный фенил, где заместители для фенила выбраны из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена, нитро, трифторметила и нитрила, или пиримидинила, который необязательно несет в качестве заместителя C1-4алкил, и по меньшей мере один из заместителей R1 и R2 представляет собой пиримидинил.
15. Способ по п.12, в котором R3 представляет собой водород, 2-(триметилсилил)этоксиметил, C1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-C1-5алкилоксикарбонил, арил-C1-5алкил, замещенный арил-C1-5алкил, где упомянутые один или несколько заместителей для арильного фрагмента независимо выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, C1-5алкокси, галогена, амино, C1-5алкиламино и ди-C1-5алкиламино, фталимидо-C1-5алкила, амино-C1-5алкила, диаминоC1-5алкила, сукцинимидо-C1-5алкила, C1-5алкилкарбонила, арилкарбонила, C1-5алкилкарбонил-C1-5алкила и арилоксикарбонил-C1-5алкила.
16. Способ по п.12, в котором R4 представляет собой фрагмент -(A)-(CH2)q-X.
17. Способ по п.16, в котором A представляет собой винилен, этинилен или
Figure 00000002
18. Способ по п.17, в котором R5 выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-5алкила, фенила и фенил-C1-5алкила.
19. Способ по п.16, в котором q равен 0-9.
20. Способ по п.16, в котором X выбран из следующей группы заместителей: водорода, гидрокси, винила, замещенного винила, где один или несколько заместителей для винильной группы выбираются из следующей группы заместителей: фтора, брома, хлора и йода, этинила, замещенного этинила, где заместители для этинильной группы выбираются из следующей группы заместителей: фтора, брома, хлора и йода, C1-5алкила, замещенного C1-5алкила, где упомянутые один или несколько заместителей для алкильной группы выбраны из следующей группы заместителей: C1-5алкокси, тригалоалкила, фталимидо и амино, C3-7циклоалкила, C1-5алкокси, замещенного C1-5алкокси, где заместители для алкильной группы выбираются из следующей группы заместителей: фталимидо и амино, фталимидоокси, фенокси, замещенного фенокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, фенила, замещенного фенила, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, арил-C1-5алкила, замещенного арил-C1-5алкила, где упомянутые один или несколько заместителей для арильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, арилокси-C1-5алкиламино, C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, нитрила, оксима, бензилоксиимино, C1-5алкилоксиимино, фталимидо, сукцинимидо, C1-5алкилкарбонилокси, фенилкарбонилокси, замещенного фенилкарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, фенил-C1-5алкилкарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, аминокарбонилокси, C1-5алкиламинокарбонилокси, ди-C1-5алкиламинокарбонилокси, C1-5алкоксикарбонилокси, замещенного C1-5алкоксикарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для алкильной группы выбираются из следующей группы заместителей: метила, этила, изопропила и гексила, феноксикарбонилокси, замещенного феноксикарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, C1-5алкокси и галогена, C1-5алкилтио, замещенного C1-5алкилтио, где заместители для алкильной группы выбираются из следующей группы заместителей: гидрокси и фталимидо, C1-5алкилсульфонила, фенилсульфонила, замещенного фенилсульфонила, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: брома, фтора, хлора, C1-5алкокси и трифторметила; с тем условием, что если A представляет собой
Figure 00000003
, q равен 0 и X представляет собой H, то R3 не может представлять собой 2-(триметилсилил)этоксиметил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
21. Способ по п.12, в котором R1 представляет собой замещенный фенил, а R2 представляет собой пиримидин-3-ил.
22. Способ по п.12, в котором R1 представляет собой 4-фторфенил.
23. Способ по п.12, в котором R3 представляет собой водород, арил-C1-5алкил или замещенный арил-C1-5алкил.
24. Способ по п.12, в котором R3 представляет собой водород или фенил-C1-5алкил.
25. Способ по п.16, в котором A представляет собой этинилен, а q равен 0-5.
26. Способ по п.16, в котором X представляет собой сукцинимидо, гидрокси, метил, фенил, C1-5алкилсульфонил, C3-6циклоалкил, C1-5алкилкарбонилокси, C1-5алкокси, фенилкарбонилокси, C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино или нитрил.
27. Способ по п.12, в котором соединение формулы (I) представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридил)имидазол.
28. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000004
29. Способ по п.28, в котором R выбран из следующей группы заместителей: Ra, -C1-8алкил-Ra, -C2-8алкенил-Ra, -C2-8алкинил-Ra и циано.
30. Способ по п.29, в котором Ra выбран из следующей группы заместителей: циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
31. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R5, -C2-8алкенил-R5, -C2-8алкинил-R5, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-арил-R8, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6; где гетероциклил и гетероарил присоединяются к атому азота в первом положении азаиндольного ядра через кольцевой атом углерода гетероциклильного или гетероарильного фрагмента.
32. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-OH, -O-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-NH2, -O-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -O-(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-SO2-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-SO2-NH2, -O-(C1-8)алкил-SO2-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-SO2-N(C1-8алкил)2, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-8)алкила, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-8алкил), -O-C(O)-N(C1-8алкил)2, -O-(C1-8)алкил-C(O)H, -O-(C1-8)алкил-C(O)-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-CO2H, -O-(C1-8)алкил-C(O)-O-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-C(O)-NH2, -O-(C1-8)алкил-C(O)-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-C(O)-N(C1-8алкил)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8алкил)2, -SH, -S-(C1-8)алкила, -S-(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкила, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкила, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-OH, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-NH2, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -S-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -SO2-(C1-8)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -N-R7, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6.
33. Способ по п.31, в котором R6 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкила, -C2-8алкенила, -C2-8алкинила, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8)алкил)2, -SO2-(C1-8)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -(C1-8)алкил-N-R7, -(C1-8)алкил-(гало)1-3, -(C1-8)алкил-OH, -арил-R8, -(C1-8)алкил-арил-R8 и -(C1-8)алкил-гетероарил-R8; с тем условием, что когда заместитель R6 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R6 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-8алкокси, -(C1-8)алкокси-(гало)1-3, -SH, -S-(C1-8)алкила, -N-R7, циано, гало, гидрокси, нитро, оксо и -гетероарил-R8.
34. Способ по п.33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкила, -C2-8алкенила, -C2-8алкинила, -(C1-8)алкил-OH, -(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкила, -(C1-8)алкил-NH2, -(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкила, -C(O)-O-(C1-8)алкила, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8алкил)2, -SO2-(C1-8)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -C(N)-NH2, -циклоалкил-R8, -(C1-8)алкил-гетероциклил-R8, -арил-R8, -(C1-8)алкил-арил-R8 и -(C1-8)алкил-гетероарил-R8.
35. Способ по п.31, в котором R8 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкила, -(C1-8)алкил-(гало)1-3 и -(C1-8)алкил-OH; с тем условием, что когда заместитель R8 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R8 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-8алкокси, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, гало, -(C1-8)алкокси-(гало)1-3, гидрокси и нитро.
36. Способ по п.31, где R9 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкокси, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси и нитро.
37. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R5, -C2-8алкенил-R5, -C2-8алкинил-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-8)алкил-N-R7; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-8алкокси-R5, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
38. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой от 1 до 3 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R10, -C2-8алкенил-R10, -C2-8алкинил-R10, -C1-8алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
39. Способ по п.38, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро и оксо.
40. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R10, -C2-8алкенил-R10, -C2-8алкинил-R10, -C1-8алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SH, -S-(C1-8)алкил-R10, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил-R9), -SO2-N(C1-8алкил-R9)2, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
41. Способ по п.40, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро и оксо.
42. Способ по п.28, в котором Y и Z каждый независимо выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H); с тем условием, что один из Y и Z представляет собой атом O, а второй выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H); а также их фармацевтически приемлемые соли.
43. Способ по п.28, в котором R выбран из следующей группы заместителей: Ra, -C1-4алкил-Ra, -C2-4алкенил-Ra, -C2-4алкинил-Ra и циано.
44. Способ по п.29, в котором Ra выбран из следующей группы заместителей: гетероциклила, арила и гетероарила.
45. Способ по п.29, в котором Ra выбран из следующей группы заместителей: дигидропиранила, фенила, нафтила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, азаиндолила, индазолила, бензофурила, бензотиенила, дибензофурила и дибензотиенила.
46. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-арил-R8, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циалоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6; где гетероциклил и гетероарил присоединяются к атому азота в первом положении азаиндольного ядра через кольцевой атом углерода гетероциклильного или гетероарильного фрагмента.
47. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -арил-R6 и -гетероарил-R6; где гетероарил присоединяется к атому азота в первом положении азаиндольного ядра через кольцевой атом углерода гетероарильного фрагмента.
48. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5 и -нафтил-R6.
49. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-OH, -O-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-NH2, -O-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -O-(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-SO2-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-SO2-NH2, -O-(C1-4)алкил-SO2-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-SO2-N(C1-4алкил)2, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-4)алкила, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-4алкил), -O-C(O)-N(C1-4алкил)2, -O-(C1-4)алкил-C(O)H, -O-(C1-4)алкил-C(O)-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-CO2H, -O-(C1-4)алкил-C(O)-O-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-C(O)-NH2, -O-(C1-4)алкил-C(O)-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-C(O)-N(C1-4алкил)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4алкил)2, -SH, -S-(C1-4)алкила, -S-(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкила, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкила, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-OH, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-NH2, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -S-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -SO2-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -N-R7, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6.
50. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-4)алкила, -N-R7, гидрокси и -гетероарил-R6.
51. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-4)алкила, -N-R7, гидрокси, -имидазолил-R6, -триазолил-R6 и -тетразолил-R6.
52. Способ по п.31, в котором R6 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -C2-4алкенила, -C2-4алкинила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4)алкил)2, -SO2-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -(C1-4)алкил-N-R7, -(C1-4)алкил-(гало)1-3, -(C1-4)алкил-OH, -арил-R8, -(C1-4)алкил-арил-R8 и -(C1-4)алкил-гетероарил-R8; с тем условием, что когда заместитель R6 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R6 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси, -(C1-4)алкокси-(гало)1-3, -SH, -S-(C1-4)алкила, -N-R7, циано, гало, гидрокси, нитро, оксо и -гетероарил-R8.
53. Способ по п.31, в котором R6 представляет собой водород.
54. Способ по п.33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -C2-4алкенила, -C2-4алкинила, -(C1-4)алкил-OH, -(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкила, -(C1-4)алкил-NH2, -(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4алкил)2, -SO2-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -C(N)-NH2, -циклоалкил-R8, -(C1-4)алкил-гетероциклил-R8, -арил-R8, -(C1-4)алкил-арил-R8 и -(C1-4)алкил-гетероарил-R8.
55. Способ по п.33, где R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил) и -SO2-N(C1-4алкил)2.
56. Способ по п.31, в котором R8 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -(C1-4)алкил-(гало)1-3 и -(C1-4)алкил-OH; с тем условием, что когда заместитель R8 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R8 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, гало, -(C1-4)алкокси-(гало)1-3, гидрокси и нитро.
57. Способ по п.31, в котором R8 представляет собой водород.
58. Способ по п.31, в котором R9 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси и нитро.
59. Способ по п.31, в котором R9 представляет собой водород.
60. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-4)алкил-N-R7; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси-R5, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
61. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-4)алкил-N-R7; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому азота, не происходит образования четвертичной соли; и с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси-R5, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
62. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5 и -арил-R6; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому азота, не происходит образования четвертичной соли; и с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -N-R7, галогена, гидрокси и -гетероарил-R6.
63. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой от 1 до 3 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -N-R7, -(C1-4)алкил-N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
64. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, галогена, гидрокси и нитро.
65. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, галогена и гидрокси.
66. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SH, -S-(C1-4)алкил-R10, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил-R9), -SO2-N(C1-4алкил-R9)2, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
67. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил, -гетероциклил, -арил и -гетероарил.
68. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, C1-4алкил-R10, C1-4алкокси-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, галогена и гидрокси.
69. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, C1-4алкил-R10, C1-4алкокси-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, хлора, фтора и гидрокси.
70. Способ по пп.38 и 41, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро и оксо.
71. Способ по пп.38 и 41, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода и (гало)1-3.
72. Способ по пп.38 и 41, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода и (фторо)3.
73. Способ по п.28, в котором Y и Z каждый независимо выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H); с тем условием, что один из Y и Z представляет собой атом O, а второй выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H).
74. Способ по п.28, в котором Y и Z каждый независимо выбран из группы O и (H,H); с тем условием, что один из Y и Z представляет собой атом O, а второй выбран из группы O и (H,H).
75. Способ по п.28, в котором Y и Z представляют собой атомы O.
76. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2,5-дион.
77. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион.
78. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-пиразин-2-ил-пиррол-2,5-дион.
79. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
80. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 4-{3-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-пирроло[2,3-b]пирилин-1-ил}-бутиронитрил.
81. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 4-{3-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-бутиронитрил.
82. Способ по п.28, где соединение формулы (II) представляет собой 3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-(1-фенэтил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
83. Способ по п.1, в котором упомянутый ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (III):
Figure 00000005
84. Способ по п.83, в котором фрагменты A и E каждый независимо выбран из фрагмента CH и атома азота; где
Figure 00000006
независимо выбран из следующей группы: 1H-индола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1H-индазола.
85. Способ по п.83, в котором Z представляет собой атом O; в качестве альтернативы Z представляет собой два атома водорода, где каждый атом водорода присоединен через одинарную связь.
86. Способ по п.83, в котором R4 и R5 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C2-8алкенила и C2-8алкинила, необязательно несущие в качестве заместителей оксогруппы.
87. Способ по п.83, в котором R2 выбран из следующей группы заместителей: -C1-8алкил-, -C2-8алкенил-, -C2-8алкинил-, -O-(C1-8)алкил-O-, -O-(C2-8)алкенил-O-, -O-(C2-8)алкинил-O-, -C(O)-(C1-8)алкил-C(O)- (где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп предсталяет собой линейную углеводородную цепь, необязательно несущую от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, -C(O)O-(C1-8)алкила, -C1-8алкил-C(O)O-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси-(C1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп необязательно несет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила, гетероарил-(C1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеупомянутых циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного заместителей необязательно несет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где любой из вышеупомянутых гетероциклильных заместителей необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы)), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6-C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-NR7- и -SO2- (где R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-8алкила, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), гидрокси-(C1-8)алкила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила и гетероарил-(C1-8)алкила (где вышеупомянутые гетероциклильные, арильные и гетероарильные заместители необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы)); с тем условием, что если в качестве A и E выбраны фрагменты CH, то заместитель R2 выбран из следующей группы заместителей: -C2-8алкинил-, -O-(C1-8)алкил-O-, -O-(C2-8)алкенил-O-, -O-(C2-8)алкинил-O-, -C(O)-(C1-8)алкил-C(O)- (где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп предсталяет собой линейную углеводородную цепь, необязательно несущую от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, -C(O)O-(C1-8)алкила, -C1-8алкил-C(O)O-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси-(C1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп необязательно несет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила, гетероарил-(C1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеупомянутых циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного заместителей необязательно несет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где любой из вышеупомянутых гетероциклильных заместителей необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы)), циклоалкил (где циклоалкил необязательно несет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила), -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9-C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-NR7- (где R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-8алкила, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), гидрокси-(C1-8)алкила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила и гетероарил-(C1-8)алкила (где вышеупомянутые гетероциклильные, арильные и гетероарильные заместители необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водород и C1-4алкил), амино-(C1-8)алкил (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно дополнительно несет в качестве заместителей оксогруппы); и где R9 выбран из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), гидрокси-(C1-8)алкила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила и гетероарил-(C1-8)алкила (где вышеупомянутые гетероциклильные, арильные и гетероарильные заместители необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: C1-4алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно дополнительно несет в качестве заместителей оксогруппы)).
88. Способ по п.83, в котором R1 и R3 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-8алкила, C2-8алкенила, C2-8алкинила (где алкил, алкенил и алкинил необязательно несут заместитель, выбранный из следующей группы заместителей: C1-8алкокси, алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), (гало)1-3, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси-(C1-8)алкил и оксо), C1-8алкокси, C1-8алкоксикарбонила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, C1-8алкилтио, арила, гетероарила (где арил и гетероарил необязательно несут заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкил, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкил), амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), циано, галогена, гидрокси и нитро; а также их фармацевтически приемлемые соли.
89. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13,15,16-октагидро-23H-5,26:17,22-диметено-5H-дипиридо[2,3-k:3',2'-q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]триоксадиазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
90. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23-декагидро-9,4:24,29-диметено-1H-дипиридо[2,3-n:3',2'-t]пирроло[3,4-q][1,4,7,10,13,22]тетраоксадиазациклотетракозан-1,3(2H)-дион.
91. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23,25,26-додекагидро-9,4:27,32-диметено-1H-дипиридо[2,3-q:3',2'-w]пирроло[3,4-t][1,4,7,10,13,16,25]пентаоксадиазациклогептакозан-1,3(2H)-дион.
92. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13-гексагидро-20H-5,23:14,19-диметено-5H-дибензо[h,n]пирроло[3,4-k][1,4,7,16]диоксадиазациклооктадецин-20,22(21H)-дион.
93. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13,15,16-октагидро-23H-5,26:17,22-диметено-5H-дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]триоксадиазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
94. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23-декагидро-9,4:24,29-диметено-1H-дибензо[n,t]пирроло[3,4-q][1,4,7,10,13,22]тетраоксадиазациклотетракозан-1,3(2H)-дион.
95. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение 1a.
96. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-1H-индазол-3-ил]-4-[1-(3-пиридинил)-1H-индол-3-ил]-1H-пиррол-2,5-дион.
97. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3,5-дихлор-N-[3-хлор-4-[(3,4,12,12a-тетрагидро-1H-[1,4]тиазино[3,4-c][1,4]бензодиазепин-11(6H)-ил)карбонил]фенил]-бензамид.
98. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
99. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(2-метоксифенил)-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
100. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6-[[2-[[4-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]этил]амино]-3-пиридинкарбонитрил.
101. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-имидазол-1-ил-пропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
102. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-[1,2,3]триазол-1-илпропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
103. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
104. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение 10a.
105. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1H-индазол-3-ил]-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
106. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-4-(1-пиримидин-5-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
107. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-4-(1-пиримидин-5-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
108. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой (11Z)-8,9,10,13,14,15-гексагидро-2,6:17,21-ди(метено)пирроло[3,4-h][1,15,7]диоксазациклотрикозан-22,24(1H,23H)-дион.
109. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-гидроксипропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
110. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(2-метоксифенил)-4-[1-(3-метоксипропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
111. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-индазол-3-ил]-4-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-индол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
112. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 2-{3-[4-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-индазол-1-ил}-N-(2-гидроксиэтил)-ацетамид.
113. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 4-(3-хлорфенил)-6-(3-диметиламинопропил)-5,6-дигидро-4H-2,4,6-триазациклопента[c]фтор-1,3-дион.
114. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-этил-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-диметенодибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
115. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-бензил-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
116. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(1-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)-этокси]-этил}-1H-индол-3-ил)-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
117. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,8,9,10,11,12,13-октагидро-8,11-диметил-5,23:14,19-диметено-20H-дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10]тетраазациклооктадецин-20,22(21H)-дион.
118. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 7,8,9,10,12,13,16,17,18,19-декагидро-8,17-диметил-15H,26H-5,29:20,25-диметено-6H-дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19,22]диоксатетраазациклотетракозан-26,28(27H)-дион.
119. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(2-фурилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
120. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(2-тиенилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
121. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(1-нафтилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
122. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(пиридин-4-илметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
123. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-{2-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино)-этокси]-этокси}-этил)-1H-индол-3-ил]-4-{1-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино)-этил]-1H-индол-3-ил}-пиррол-2,5-дион.
124. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-диметиламинофенил)-1H-индол-3-ил]-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
125. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[5-хлор-1-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-1H-индол-3-ил]-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
126. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 5-(5-хлор-3-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-индол-1-ил)-никотиновой кислоты метиловый эфир.
RU2010147818/10A 2008-04-24 2009-04-22 Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток RU2528764C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/108,852 2008-04-24
US12/108,852 US8623648B2 (en) 2008-04-24 2008-04-24 Treatment of pluripotent cells
PCT/US2009/041356 WO2009132068A2 (en) 2008-04-24 2009-04-22 Treatment of pluripotent cells

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014128548A Division RU2014128548A (ru) 2008-04-24 2014-07-11 Обработка плюрипотентных клеток

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010147818A true RU2010147818A (ru) 2012-05-27
RU2528764C2 RU2528764C2 (ru) 2014-09-20

Family

ID=40793135

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010147818/10A RU2528764C2 (ru) 2008-04-24 2009-04-22 Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток
RU2014128548A RU2014128548A (ru) 2008-04-24 2014-07-11 Обработка плюрипотентных клеток

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014128548A RU2014128548A (ru) 2008-04-24 2014-07-11 Обработка плюрипотентных клеток

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8623648B2 (ru)
EP (2) EP2664669B1 (ru)
JP (4) JP2011518563A (ru)
KR (4) KR20160070157A (ru)
CN (2) CN107189978A (ru)
AU (1) AU2009239447B2 (ru)
BR (1) BRPI0910738A2 (ru)
CA (2) CA2722623C (ru)
ES (2) ES2656265T3 (ru)
MX (1) MX2010011738A (ru)
PH (2) PH12014502257A1 (ru)
PL (2) PL2283114T3 (ru)
RU (2) RU2528764C2 (ru)
SG (2) SG10201802522SA (ru)
WO (1) WO2009132068A2 (ru)
ZA (1) ZA201008392B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
BRPI0814894A2 (pt) 2007-07-31 2014-10-21 Lifescan Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias de ser humano.
WO2009070592A2 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US10066203B2 (en) 2008-02-21 2018-09-04 Janssen Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US7939322B2 (en) * 2008-04-24 2011-05-10 Centocor Ortho Biotech Inc. Cells expressing pluripotency markers and expressing markers characteristic of the definitive endoderm
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
EP2942392B1 (en) 2008-06-30 2018-10-03 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9234178B2 (en) 2008-10-31 2016-01-12 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human pluripotent stem cells
CN102333862B (zh) 2008-10-31 2018-04-27 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌谱系的分化
CN102257132B (zh) 2008-11-20 2014-09-03 森托科尔奥索生物科技公司 用于在平面基底上进行细胞附着和培养的方法和组合物
JP2012509085A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド マイクロキャリア上での多能性幹細胞の培養
GB2484873B (en) 2009-07-20 2014-04-30 Janssen Biotech Inc Differentiation of pancreatic endoderm cells.
EP2470643A2 (en) * 2009-11-27 2012-07-04 Stem Cells For Safer Medicines Limited Composition and method for differentiation of human embryonic stem cells
US9005604B2 (en) 2009-12-15 2015-04-14 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Aligned and electrospun piezoelectric polymer fiber assembly and scaffold
RU2610176C2 (ru) 2009-12-23 2017-02-08 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
US9969981B2 (en) 2010-03-01 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
ES2728900T3 (es) 2010-05-12 2019-10-29 Janssen Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas
RU2599420C2 (ru) 2010-08-31 2016-10-10 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток
SG187944A1 (en) 2010-08-31 2013-04-30 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
CN103221536B (zh) 2010-08-31 2016-08-31 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
EP2474541A1 (en) * 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
WO2012175633A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Novo Nordisk A/S Efficient induction of definitive endoderm from pluripotent stem cells
WO2013095953A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
EP2823037A4 (en) 2012-03-07 2015-09-16 Janssen Biotech Inc DEFINED MEDIA FOR THE EXPANSION AND CARE OF PLURIPOTENTAL STEM CELLS
JP6469003B2 (ja) 2012-06-08 2019-02-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞へのヒト胚性幹細胞の分化
EP2861723A4 (en) * 2012-06-14 2016-01-20 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONAL STEM CELLS IN ENDOCRINE PANCREAS CELLS
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
JP6529440B2 (ja) 2012-12-31 2019-06-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞への分化のためのヒト多能性細胞の懸濁及びクラスタリング
CN105008518B (zh) 2012-12-31 2020-08-07 詹森生物科技公司 在空气-液体界面处培养人胚胎干细胞以用于分化成胰腺内分泌细胞
KR101942769B1 (ko) 2012-12-31 2019-01-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
RU2016100219A (ru) 2013-06-11 2017-07-17 Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж КЛЕТКИ SC-β И КОМПОЗИЦИИ, И СПОСОБЫ ДЛЯ ИХ СОЗДАНИЯ
GB201322334D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
JP6588969B2 (ja) 2014-05-16 2019-10-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞内のｍａｆａ発現を強化するための小分子の使用
WO2016100909A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 President And Fellows Of Harvard College METHODS FOR GENERATING STEM CELL-DERIVED β CELLS AND USES THEREOF
US10443042B2 (en) 2014-12-18 2019-10-15 President And Fellows Of Harvard College Serum-free in vitro directed differentiation protocol for generating stem cell-derived beta cells and uses thereof
US10253298B2 (en) 2014-12-18 2019-04-09 President And Fellows Of Harvard College Methods for generating stem cell-derived beta cells and methods of use thereof
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
IL312134A (en) 2017-11-15 2024-06-01 Vertex Pharma Preparations for the production of islet cells and methods of use
KR20200110338A (ko) 2018-01-18 2020-09-23 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디하이드로인돌리지논 유도체
CA3108275A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stem cell derived islet differentiation
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
AU2020283150B2 (en) 2019-05-31 2023-08-17 Viacyte, Inc. Cell encapsulation devices with controlled oxygen diffusion distances
JP2022535239A (ja) 2019-05-31 2022-08-05 ダブリュ．エル．ゴア アンド アソシエイツ，インコーポレイティド 生体適合性メンブレン複合体
WO2020243663A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 W. L. Gore & Associates, Inc. A biocompatible membrane composite
WO2020243665A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 W. L. Gore & Associates, Inc. A biocompatible membrane composite
JP7553030B2 (ja) 2019-07-08 2024-09-18 国立大学法人東京工業大学 ジヒドロインドリジノン誘導体を用いたインスリン産生細胞の作製法

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935067A (en) * 1974-11-22 1976-01-27 Wyo-Ben Products, Inc. Inorganic support for culture media
CA1201400A (en) 1982-04-16 1986-03-04 Joel L. Williams Chemically specific surfaces for influencing cell activity during culture
US4557264A (en) 1984-04-09 1985-12-10 Ethicon Inc. Surgical filament from polypropylene blended with polyethylene
US5089396A (en) * 1985-10-03 1992-02-18 Genentech, Inc. Nucleic acid encoding β chain prodomains of inhibin and method for synthesizing polypeptides using such nucleic acid
US5215893A (en) * 1985-10-03 1993-06-01 Genentech, Inc. Nucleic acid encoding the ba chain prodomains of inhibin and method for synthesizing polypeptides using such nucleic acid
US4737578A (en) * 1986-02-10 1988-04-12 The Salk Institute For Biological Studies Human inhibin
US5863531A (en) * 1986-04-18 1999-01-26 Advanced Tissue Sciences, Inc. In vitro preparation of tubular tissue structures by stromal cell culture on a three-dimensional framework
CA1340581C (en) * 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5567612A (en) * 1986-11-20 1996-10-22 Massachusetts Institute Of Technology Genitourinary cell-matrix structure for implantation into a human and a method of making
US5804178A (en) * 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
NZ229354A (en) 1988-07-01 1990-09-26 Becton Dickinson Co Treating polymer surfaces with a gas plasma and then applying a layer of endothelial cells to the surface
EP0363125A3 (en) 1988-10-03 1990-08-16 Hana Biologics Inc. Proliferated pancreatic endocrine cell product and process
US5837539A (en) * 1990-11-16 1998-11-17 Osiris Therapeutics, Inc. Monoclonal antibodies for human mesenchymal stem cells
HU218140B (hu) 1991-04-25 2000-06-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Humán interleukin-6-receptorral szembeni átalakított humán antitest
US5449383A (en) * 1992-03-18 1995-09-12 Chatelier; Ronald C. Cell growth substrates
GB9206861D0 (en) 1992-03-28 1992-05-13 Univ Manchester Wound healing and treatment of fibrotic disorders
JP3525221B2 (ja) 1993-02-17 2004-05-10 味の素株式会社 免疫抑制剤
US5523226A (en) * 1993-05-14 1996-06-04 Biotechnology Research And Development Corp. Transgenic swine compositions and methods
GB9310557D0 (en) * 1993-05-21 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
US6703017B1 (en) * 1994-04-28 2004-03-09 Ixion Biotechnology, Inc. Reversal of insulin-dependent diabetes by islet-producing stem cells, islet progenitor cells and islet-like structures
US5834308A (en) * 1994-04-28 1998-11-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. In vitro growth of functional islets of Langerhans
US6001647A (en) 1994-04-28 1999-12-14 Ixion Biotechnology, Inc. In vitro growth of functional islets of Langerhans and in vivo uses thereof
EP0800829B2 (en) 1994-12-29 2012-07-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of a pm-1 antibody or of a mh 166 antibody for enhancing the anti-tumor effect of cisplatin or carboplatin
US5843780A (en) * 1995-01-20 1998-12-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Primate embryonic stem cells
US5718922A (en) * 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
US5908782A (en) * 1995-06-05 1999-06-01 Osiris Therapeutics, Inc. Chemically defined medium for human mesenchymal stem cells
UA65572C2 (en) * 1997-04-24 2004-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases
DK1028737T3 (da) * 1997-07-03 2007-08-13 Osiris Therapeutics Inc Humane mesenchymale stamceller fra perifert blod
US6670127B2 (en) 1997-09-16 2003-12-30 Egea Biosciences, Inc. Method for assembly of a polynucleotide encoding a target polypeptide
DK1015576T3 (da) * 1997-09-16 2005-08-29 Egea Biosciences Llc Fremgangsmåde til fuldstændig kemisk syntese og aggregering af gener og genomer
AU729377B2 (en) * 1997-10-23 2001-02-01 Asterias Biotherapeutics, Inc. Methods and materials for the growth of primate-derived primordial stem cells in feeder-free culture
AR014195A1 (es) * 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
DK1066052T3 (da) 1998-03-18 2006-06-12 Osiris Therapeutics Inc Mesenchymstamceller til forebyggelse og behandling af immunreaktioner ved transplantationer
MY132496A (en) * 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
US7410798B2 (en) 2001-01-10 2008-08-12 Geron Corporation Culture system for rapid expansion of human embryonic stem cells
US6667176B1 (en) * 2000-01-11 2003-12-23 Geron Corporation cDNA libraries reflecting gene expression during growth and differentiation of human pluripotent stem cells
US6610540B1 (en) 1998-11-18 2003-08-26 California Institute Of Technology Low oxygen culturing of central nervous system progenitor cells
EP1135562B1 (en) * 1998-12-01 2008-01-16 EMEH, Inc. Wall protector assemblies
US6413556B1 (en) * 1999-01-08 2002-07-02 Sky High, Llc Aqueous anti-apoptotic compositions
IL144359A0 (en) * 1999-01-21 2002-05-23 Vitro Diagnostics Inc Immortalized cell lines and methods of making the same
US6815203B1 (en) * 1999-06-23 2004-11-09 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of making pancreatic islet cells
US6333029B1 (en) 1999-06-30 2001-12-25 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue
US6306424B1 (en) * 1999-06-30 2001-10-23 Ethicon, Inc. Foam composite for the repair or regeneration of tissue
US6685936B2 (en) * 1999-10-12 2004-02-03 Osiris Therapeutics, Inc. Suppressor cells induced by culture with mesenchymal stem cells for treatment of immune responses in transplantation
US20030082155A1 (en) * 1999-12-06 2003-05-01 Habener Joel F. Stem cells of the islets of langerhans and their use in treating diabetes mellitus
EP1240518A4 (en) 1999-12-13 2006-05-17 Scripps Research Inst MARKERS FOR THE IDENTIFICATION AND INSULATION OF PRE-GENERIC CELLS OF A AND B PANCREAS ISOLATED CELLS
US7439064B2 (en) * 2000-03-09 2008-10-21 Wicell Research Institute, Inc. Cultivation of human embryonic stem cells in the absence of feeder cells or without conditioned medium
US7005252B1 (en) * 2000-03-09 2006-02-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Serum free cultivation of primate embryonic stem cells
US6436704B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Raven Biotechnologies, Inc. Human pancreatic epithelial progenitor cells and methods of isolation and use thereof
US6458589B1 (en) 2000-04-27 2002-10-01 Geron Corporation Hepatocyte lineage cells derived from pluripotent stem cells
AU2001274624A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 Renomedix Institute Inc. Cell fraction containing cells capable of differentiating into nervous system cells
WO2002059083A2 (en) * 2000-10-23 2002-08-01 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CA2431187A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Macroheterocylic compounds useful as kinase inhibitors
CA2431166A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
US6599323B2 (en) * 2000-12-21 2003-07-29 Ethicon, Inc. Reinforced tissue implants and methods of manufacture and use
US6656488B2 (en) 2001-04-11 2003-12-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioabsorbable bag containing bioabsorbable materials of different bioabsorption rates for tissue engineering
DE10290025T1 (de) * 2001-04-19 2003-10-09 Develogen Ag Verfahren zur Differenzierung von Stammzellen in Insulin-produzierende Zellen
CN100516204C (zh) 2001-04-24 2009-07-22 味之素株式会社 干细胞及其分离方法
EP1393066A4 (en) 2001-05-15 2006-01-25 Rappaport Family Inst For Res INSULIN-PRODUCING CELLS DERIVED FROM HUMAN EMBRYONAL STEM CELLS
US6626950B2 (en) 2001-06-28 2003-09-30 Ethicon, Inc. Composite scaffold with post anchor for the repair and regeneration of tissue
KR100418195B1 (ko) 2001-07-05 2004-02-11 주식회사 우리기술 전력케이블의 다중절연진단장치 및 그 방법
GB0117583D0 (en) * 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003014313A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bresagen, Ltd. Alternative compositions and methods for the culture of stem cells
US6617152B2 (en) * 2001-09-04 2003-09-09 Corning Inc Method for creating a cell growth surface on a polymeric substrate
EP1444345A4 (en) * 2001-10-18 2004-12-08 Ixion Biotechnology Inc TRANSFORMATION OF STEM CELLS AND LIVER PROGENITORS INTO FUNCTIONAL CELLS OF PANCREAS
DE60233248D1 (de) 2001-11-15 2009-09-17 Childrens Medical Center Verfahren zur isolierung, expansion und differenzierung fötaler stammzellen aus chorionzotte, fruchtwasser und plazenta und therapeutische verwendungen davon
EP2264146A1 (en) * 2001-12-07 2010-12-22 Geron Corporation Islet cells from human embryonic stem cells
US20030162290A1 (en) 2002-01-25 2003-08-28 Kazutomo Inoue Method for inducing differentiation of embryonic stem cells into functioning cells
US20050208029A1 (en) * 2002-04-17 2005-09-22 Akihiro Umezawa Method of forming pancreatic beta cells from mesenchymal cells
US20040161419A1 (en) * 2002-04-19 2004-08-19 Strom Stephen C. Placental stem cells and uses thereof
CA2485527A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US20060003446A1 (en) * 2002-05-17 2006-01-05 Gordon Keller Mesoderm and definitive endoderm cell populations
WO2003102134A2 (en) 2002-05-28 2003-12-11 Becton, Dickinson And Company Pancreatic acinar cells into insulin producing cells
CN1671694A (zh) * 2002-06-05 2005-09-21 詹森药业有限公司 作为激酶抑制剂的二吲哚基－顺丁烯二酰亚胺衍生物
US6877147B2 (en) * 2002-07-22 2005-04-05 Broadcom Corporation Technique to assess timing delay by use of layout quality analyzer comparison
US7838290B2 (en) * 2002-07-25 2010-11-23 The Scripps Research Institute Hematopoietic stem cells and methods of treatment of neovascular eye diseases therewith
EP1539930A4 (en) 2002-07-29 2006-08-09 Es Cell Int Pte Ltd METHOD IN MULTIPLE STAGES OF DIFFERENTIATION OF POSITIVE INSULIN-SENSITIVE CELLS, GLUCOSE
US20040063204A1 (en) 2002-08-14 2004-04-01 Lijun Yang Bone marrow cell differentiation
US7371576B2 (en) * 2002-09-06 2008-05-13 Reneuron, Inc. CD56 positive human adult pancreatic endocrine progenitor cells
US9969977B2 (en) * 2002-09-20 2018-05-15 Garnet Biotherapeutics Cell populations which co-express CD49c and CD90
US20040062753A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Alireza Rezania Composite scaffolds seeded with mammalian cells
US7144999B2 (en) * 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
WO2004055155A2 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Technion Research & Development Foundation Ltd. Methods of preparing feeder cells-free, xeno-free human embryonic stem cells and stem cell cultures prepared using same
US20070155661A1 (en) * 2003-02-14 2007-07-05 The Board Of Trustees Of The Leland Standord Junior University Methods and compositions for modulating the development of stem cells
WO2005045001A2 (en) * 2003-02-14 2005-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Insulin-producing cells derived from stem cells
CA2520861A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Ixion Biotechnology, Inc. Method for transdifferentiation of non-pancreatic stem cells to the pancreatic pathway
WO2004090110A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 Bresagen Inc. Compositions and methods for the control, differentiation and/or manipulation of pluripotent cells through a gamma-secretase signaling pathway
US20090203141A1 (en) * 2003-05-15 2009-08-13 Shi-Lung Lin Generation of tumor-free embryonic stem-like pluripotent cells using inducible recombinant RNA agents
CA2530533C (en) * 2003-06-27 2015-02-10 Ethicon, Incorporated Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making and using the same
IL161903A0 (en) * 2003-07-17 2005-11-20 Gamida Cell Ltd Ex vivo progenitor and stem cell expansion for usein the treatment of disease of endodermally- deri ved organs
ITRM20030395A1 (it) 2003-08-12 2005-02-13 Istituto Naz Per Le Malattie Infettive Lazz Terreno di coltura per il mantenimento, la proliferazione e il differenziamento di cellule di mammifero.
US7569385B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-04 The Regents Of The University Of California Multipotent amniotic fetal stem cells
US7157275B2 (en) * 2003-08-15 2007-01-02 Becton, Dickinson And Company Peptides for enhanced cell attachment and growth
EP1670900A4 (en) * 2003-08-27 2008-06-11 Stemcells California Inc ENHANCED PANCREATIC STEM CELL AND PRECURSOR CELL POPULATIONS AND METHOD OF IDENTIFYING, INSULATING AND ENRICHING SUCH POPULATIONS
EP1696899A1 (en) 2003-12-17 2006-09-06 Allergan, Inc. Methods for treating retinoid responsive disorders using selective inhibitors of cyp26a and cyp26b
US20060030042A1 (en) * 2003-12-19 2006-02-09 Ali Brivanlou Maintenance of embryonic stem cells by the GSK-3 inhibitor 6-bromoindirubin-3'-oxime
US7625753B2 (en) * 2003-12-23 2009-12-01 Cythera, Inc. Expansion of definitive endoderm cells
AU2004309421B2 (en) * 2003-12-23 2011-04-21 Viacyte, Inc. Definitive endoderm
US20050266554A1 (en) 2004-04-27 2005-12-01 D Amour Kevin A PDX1 expressing endoderm
TWI334443B (en) * 2003-12-31 2010-12-11 Ind Tech Res Inst Method of single cell culture of undifferentiated human embryonic stem cells
WO2005065354A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 The Burnham Institute Defined media for pluripotent stem cell culture
US20080241107A1 (en) * 2004-01-23 2008-10-02 Copland Iii John A Methods and Compositions For Preparing Pancreatic Insulin Secreting Cells
WO2005080598A1 (ja) * 2004-02-19 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 体細胞核初期化物質のスクリーニング方法
CA2581424A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Gang Xu Methods for generating insulin-producing cells
US20090155218A1 (en) 2004-03-10 2009-06-18 Alberto Hayek Compositions and methods for growth of embryonic stem cells
GB2427874B (en) * 2004-04-01 2008-09-10 Wisconsin Alumni Res Found Differentiation of stem cells to endoderm and pancreatic lineage
EP1740612B1 (en) 2004-04-27 2019-08-07 Viacyte, Inc. Pdx1 expressing endoderm
AU2005272078B2 (en) 2004-07-09 2011-04-14 Viacyte, Inc. Methods for identifying factors for differentiating definitive endoderm
CA2576872C (en) 2004-08-13 2013-11-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells
US20080268533A1 (en) * 2004-08-25 2008-10-30 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods and Compositions Utilizing Myc and Gsk3Beta to Manipulate the Pluripotency of Embryonic Stem Cells
DE102004043256B4 (de) 2004-09-07 2013-09-19 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Skalierbarer Prozess zur Kultivierung undifferenzierter Stammzellen in Suspension
WO2006029197A1 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Medium and culture of embryonic stem cells
MX2007002389A (es) * 2004-09-08 2009-02-12 Wisconsin Alumni Res Found Cultivo de celulas progenitoras embrionarias humanas.
WO2006083782A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Es Cell International Pte Ltd. Directed differentiation of embryonic stem cells and uses thereof
JP5265204B2 (ja) 2005-03-04 2013-08-14 ライフスキャン・インコーポレイテッド 成人膵臓由来間質細胞
GB0505970D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Univ Edinburgh Culture medium containing kinase inhibitor, and uses thereof
EP1875234B1 (en) 2005-04-26 2011-06-22 Aarhus Universitet Biosurface structure array
CA2610598A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Irm Llc Compounds that maintain pluripotency of embryonic stem cells
WO2006138433A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 The Regents Of The University Of California Induction of cell differentiation by class i bhlh polypeptides
WO2006137787A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Method for cell culture
WO2007003525A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic anilino-pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
WO2007016485A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Athersys, Inc. Use of a gsk-3 inhibitor to maintain potency of cultured cells
WO2007012144A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Australian Stem Cell Centre Limited Compositions and methods for growth of pluripotent cells
WO2007027156A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Agency For Science, Technology And Research Method of deriving mesenchymal stem cells
AU2006292021B2 (en) * 2005-09-12 2012-05-31 Es Cell International Pte Ltd. Cardiomyocyte production
SG169324A1 (en) 2005-10-14 2011-03-30 Univ Minnesota Differentiation of non-embryonic stem cells to cells having a pancreatic phenotype
CA2626152A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Agency For Science, Technology And Research Methods of specifying mesodermal, endodermal and mesoendodermal cell fates
CN101351547A (zh) 2005-10-27 2009-01-21 赛瑟拉公司 表达pdx1的背侧和腹侧前肠内胚层
EA018039B1 (ru) * 2005-12-13 2013-05-30 Киото Юниверсити Ядерный фактор перепрограммирования
WO2007082963A1 (es) 2006-01-18 2007-07-26 Fundación Instituto Valenciano De Infertilidad Líneas de células madre embrionarias humanas y métodos para usar las mismas
SG10201405107YA (en) * 2006-02-23 2014-10-30 Viacyte Inc Compositions and methods useful for culturing differentiable cells
DK1999253T3 (da) 2006-03-02 2019-08-12 Viacyte Inc Endokrine precursorceller, pankreatiske hormon-udtrykkende celler og fremgangsmåder til fremstilling
US7695965B2 (en) * 2006-03-02 2010-04-13 Cythera, Inc. Methods of producing pancreatic hormones
US8741643B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
SE534150C2 (sv) 2006-05-02 2011-05-10 Wisconsin Alumni Res Found Förfarande för differentiering av stamceller till celler av den endodermala och pankreatiska utvecklingslinjen
WO2007139929A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 The Burnham Institute For Medical Research Methods for culture and production of single cell populations of human embryonic stem cells
WO2007149182A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Geron Corporation Differentiation and enrichment of islet-like cells from human pluripotent stem cells
US20080003676A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Millipore Corporation Growth of embryonic stem cells
CA2893679C (en) 2006-06-26 2018-10-30 Lifescan, Inc. Conditioned medium for pluripotent stem cell culture
WO2008004990A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Es Cell International Pte Ltd Method for stem cell culture and cells derived therefrom
WO2008013664A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Cythera, Inc. Methods of producing pancreatic hormones
JP2008099662A (ja) 2006-09-22 2008-05-01 Institute Of Physical & Chemical Research 幹細胞の培養方法
WO2008039521A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Nmt Medical, Inc. Method for modifying a medical implant surface for promoting tissue growth
WO2008048647A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Cythera, Inc. Modulation of the phosphatidylinositol-3-kinase pathway in the differentiation of human embryonic stem cells
US8835163B2 (en) 2006-10-18 2014-09-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Embryonic-like stem cells derived from adult human peripheral blood and methods of use
WO2008094597A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Early mesoderm cells, a stable population of mesendoderm cells that has utility for generation of endoderm and mesoderm lineages and multipotent migratory cells (mmc)
GB0703188D0 (en) 2007-02-19 2007-03-28 Roger Land Building Large scale production of stem cells
RU2465323C2 (ru) 2007-07-18 2012-10-27 Лайфскен, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
BRPI0814894A2 (pt) 2007-07-31 2014-10-21 Lifescan Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias de ser humano.
WO2009070592A2 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
SG154367A1 (en) 2008-01-31 2009-08-28 Es Cell Int Pte Ltd Method of differentiating stem cells
US20100330677A1 (en) 2008-02-11 2010-12-30 Cambridge Enterprise Limited Improved Reprogramming of Mammalian Cells, and Cells Obtained
US10066203B2 (en) 2008-02-21 2018-09-04 Janssen Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
EP2271747B1 (en) * 2008-03-17 2016-09-07 Agency for Science, Technology And Research Microcarriers for pluripotent stem cell culture
DK2283117T3 (da) 2008-04-21 2014-01-20 Viacyte Inc Fremgangsmåde til oprensning af pancreatiske endodermceller afledt fra humane embryoniske stamceller
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
US20090298178A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 D Amour Kevin Allen Growth factors for production of definitive endoderm
EP2942392B1 (en) * 2008-06-30 2018-10-03 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
DE102008032236A1 (de) 2008-06-30 2010-04-01 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Isolierung und/oder Identifizierung von Stammzellen mit adipozytärem, chondrozytärem und pankreatischem Differenzierungspotential
US20100028307A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
US8008075B2 (en) * 2008-11-04 2011-08-30 Viacyte, Inc. Stem cell aggregate suspension compositions and methods of differentiation thereof
AR077766A1 (es) 2009-07-20 2011-09-21 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas

Also Published As

Publication number Publication date
CA2926674C (en) 2019-10-15
JP2015119724A (ja) 2015-07-02
PL2283114T3 (pl) 2017-08-31
SG10201802522SA (en) 2018-05-30
EP2664669A1 (en) 2013-11-20
RU2528764C2 (ru) 2014-09-20
EP2283114A2 (en) 2011-02-16
EP2283114B1 (en) 2017-03-01
CA2926674A1 (en) 2009-10-29
US9845460B2 (en) 2017-12-19
CA2722623A1 (en) 2009-10-29
AU2009239447B2 (en) 2015-11-05
ZA201008392B (en) 2016-07-27
PH12014502257A1 (en) 2015-09-07
WO2009132068A2 (en) 2009-10-29
SG190577A1 (en) 2013-06-28
CN102105580B (zh) 2017-06-27
MX2010011738A (es) 2010-11-22
PL2664669T3 (pl) 2018-06-29
RU2014128548A (ru) 2016-02-10
JP2017012184A (ja) 2017-01-19
KR101658876B1 (ko) 2016-09-22
US20180127723A1 (en) 2018-05-10
KR20160070157A (ko) 2016-06-17
AU2009239447A1 (en) 2009-10-29
PH12014502258A1 (en) 2015-09-07
CN102105580A (zh) 2011-06-22
ES2624713T3 (es) 2017-07-17
KR20110004879A (ko) 2011-01-14
EP2664669B1 (en) 2017-12-27
ES2656265T3 (es) 2018-02-26
CN107189978A (zh) 2017-09-22
JP2011518563A (ja) 2011-06-30
JP2018057397A (ja) 2018-04-12
US20090325293A1 (en) 2009-12-31
US20140080210A1 (en) 2014-03-20
CA2722623C (en) 2016-06-28
BRPI0910738A2 (pt) 2019-12-03
WO2009132068A3 (en) 2009-12-17
KR20180091974A (ko) 2018-08-16
US8623648B2 (en) 2014-01-07
KR20170110742A (ko) 2017-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010147818A (ru) Обработка плюрипотентных клеток
RU2015100900A (ru) Обработка плюрипотентных клеток
RU2503676C2 (ru) Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
ES2561277T3 (es) Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas
ES2733946T3 (es) Derivados de pirimido[4,5-b]indol y su uso en la expansión de células madre hematopoyéticas
JP2006522799A5 (ru)
MA29433B1 (fr) COMPOSES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLE INHIBITEURS DU VEGF-R2.
RU2012126129A (ru) Производное индола и его фармацевтическое применение
MX2012011941A (es) Imidazo [1, 2-c] pirimidinas 5, 7-substituidas como inhibidores de jak cinasas.
HRP20220096T1 (hr) Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
AR095706A1 (es) Indazoles sustituidos con heteroarilo
HRP20140111T1 (hr) Antagonisti receptora za cgrp
NZ601656A (en) Pyridyloxyindoles inhibitors of VEGF-R2 and use thereof for treatment of disease
RS53939B1 (en) 4-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS AS ANTAGONISTS OF ADENOSIN A2A RECEPTOR
MXPA06012829A (es) Pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas sustituidas con pirrolilo y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
JP2009507758A5 (ru)
JP2011522866A5 (ru)
CA2599860A1 (en) 1, 2, 4-triazole derivatives and their use as oxytocin antagonists
RU2005136429A (ru) Производные азаспироалканов в качестве тнгибиторов металлопротеаз
EA201100031A1 (ru) 3-(3-пиримидин-2-илбензил)-1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин производные в качестве ингибиторов мет киназы
RU2009126576A (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение
MX2010007927A (es) Derivados de 4-(pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamina.
WO2021247606A1 (en) Nitrogen-containing fused bicyclic compounds and their use as ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors
CN116507626A (zh) 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
JP2011529959A5 (ru)