RU2015100900A - Обработка плюрипотентных клеток - Google Patents

Обработка плюрипотентных клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2015100900A
RU2015100900A RU2015100900A RU2015100900A RU2015100900A RU 2015100900 A RU2015100900 A RU 2015100900A RU 2015100900 A RU2015100900 A RU 2015100900A RU 2015100900 A RU2015100900 A RU 2015100900A RU 2015100900 A RU2015100900 A RU 2015100900A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
RU2015100900A
Other languages
English (en)
Inventor
Джанет ДЭВИС
Цзяцзянь ЛЮ
Original Assignee
Янссен Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байотек, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Инк.
Publication of RU2015100900A publication Critical patent/RU2015100900A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0676—Pancreatic cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
    • C12N2500/02—Atmosphere, e.g. low oxygen conditions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/105—Insulin-like growth factors [IGF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/115—Basic fibroblast growth factor (bFGF, FGF-2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/16—Activin; Inhibin; Mullerian inhibiting substance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/40—Regulators of development
    • C12N2501/415—Wnt; Frizzeled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Способ наращивания биомассы и дифференцировки плюрипотентных клеток, включающий в себя следующие стадии: a. культивирование плюрипотентных клеток и b. обработка плюрипотентных клеток ингибитором активности фермента GSK-3B.2. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой эмбриональные стволовые клетки.3. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой клетки, экспрессирующие маркеры плюрипотентности, полученные из эмбриональных стволовых клеток.4. Способ по п. 3, в котором клетки, экспрессирующие маркеры плюрипотентности, экспрессируют по меньшей мере один из следующих маркеров плюрипотентности, выбранных из группы, состоящей из: ABCG2, cripto, FoxD3, Connexin43, Connexin45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tra1-60 и Tra1-81.5. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры, характерные для линии сформированной эндодермы.6. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B от приблизительно 1 ч до приблизительно 72 ч.7. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B от приблизительно 12 ч до приблизительно 48 ч.8. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B приблизительно 48 ч.9. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 100 нМ до приблизительно 100 мкM.10. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ.11. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации приблизительно 10 мкM.12. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B

Claims (126)

1. Способ наращивания биомассы и дифференцировки плюрипотентных клеток, включающий в себя следующие стадии: a. культивирование плюрипотентных клеток и b. обработка плюрипотентных клеток ингибитором активности фермента GSK-3B.
2. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой эмбриональные стволовые клетки.
3. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой клетки, экспрессирующие маркеры плюрипотентности, полученные из эмбриональных стволовых клеток.
4. Способ по п. 3, в котором клетки, экспрессирующие маркеры плюрипотентности, экспрессируют по меньшей мере один из следующих маркеров плюрипотентности, выбранных из группы, состоящей из: ABCG2, cripto, FoxD3, Connexin43, Connexin45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tra1-60 и Tra1-81.
5. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры, характерные для линии сформированной эндодермы.
6. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B от приблизительно 1 ч до приблизительно 72 ч.
7. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B от приблизительно 12 ч до приблизительно 48 ч.
8. Способ по п. 1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B приблизительно 48 ч.
9. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 100 нМ до приблизительно 100 мкM.
10. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ.
11. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации приблизительно 10 мкM.
12. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
.
13. Способ по п. 12, в котором R1 представляет собой фенил, замещенный фенил, при этом заместители фенила выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, галогена, нитрогруппы, трифторметила и нитрила, или пиримидинила.
14. Способ по п. 12, в котором R2 представляет собой фенил, замещенный фенил, при этом заместители фенила выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, галогена, нитрогруппы, трифторметила и нитрила, или пиримидинила, который может быть замещен C1-4алкилом, и по меньшей мере одно из следующего: R1 и R2 представляет собой пиримидинил.
15. Способ по п. 12, в котором R3 представляет собой водород, 2-(триметилсилил)этоксиметил, C1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилС1-5алкилоксикарбонил, арилС1-5алкил, замещенный арилС1-5алкил, при этом один или более из заместителей арила независимо выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкоксила, галогена, амина, C1-5алкиламина, и диС1-5алкиламина, фталимидС1-5алкила, аминС1-5алкила, диаминС1-5алкила, сукцинимидС1-5алкила, C1-5алкилкарбонила, арилкарбонила, C1-5алкилкарбонилС1-5алкила и арилоксикарбонилС1-5алкила.
16. Способ по п. 12, в котором R4 представляет собой -(A)-(CH2)q-X.
17. Способ по п. 16, в котором А представляет собой винилен, этинилен или
Figure 00000002
18. Способ по п. 17, в котором R5 выбирается из группы, состоящей из водорода, C1-5алкила, фенила и фенилС1-5алкила.
19. Способ по п. 16, в котором q = 0-9.
20. Способ по п. 16, в котором X выбирается из группы, состоящей из водорода, гидроксила, винила, замещенного винила, в котором один или более заместителей винила каждый выбирается из группы, состоящей из фтора, брома, хлора или йода, этинила, замещенного этинила, в котором заместители этинила выбираются из группы, состоящей из фтора, брома, хлора или йода, C1-5алкила, замещенного C1-5алкила, в котором один или более заместителей алкила каждый выбираются из группы, состоящей из C1-5алкоксигруппы, тригалоалкила, фталамида и аминогруппы, C3-7циклоалкила, C1-5алкоксигруппы, замещенной C1-5алкоксигруппы, в которой заместители алкила выбираются из группы, состоящей из фталимида и амина, фталимидоксигруппы, феноксигруппы, замещенной феноксигруппы, в которой один или более заместителей фенильной группы каждый выбирается из группы, содержащей C1-5алкил, галоген и C1-5алкоксигрупу, фенил, замещенный фенил, в котором один или более заместителей фенила каждый выбирается из группы, состоящей из C1-5алкила, галогена и C1-5алкоксигруппы, арил-C1-5алкила, замещенного арил-C1-5алкила, в котором один или более заместителей арила каждый выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, галогена и C1-5алкоксигруппы, арилокси-C1-5алкиламина, C1-5алкиламина диС1-5алкиламина, нитрила, оксима, бензилоксимина, C1-5алкилоксиминогруппы, фталимида, сукцинимиа, C1-5алкилкарбонилоксигруппы, фенилкарбонилоксигруппы, замещенной фенилкарбонилоксигруппы, в которой один или более заместителей фенила каждый выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, галогена и C1-5алкоксигруппы, фенилС1-5алкилкарбонилоксигруппы, при этом один или более заместителей фенила каждый выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, галогена и C1-5алкоксигруппы, аминокарбонилоксигруппы, C1-5алкиламинкарбонилоксигруппы, ди-C1-5алкиламинкарбонилоксигруппы, C1-5алкоксикарбонилоксигруппы, замещенной C1-5алкоксикарбонилоксигруппы, при этом один или более из заместителей алкила выбираются из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и гексила, феноксигруппы, карбонилоксигруппы, замещенной феноксикарбонилоксигруппы, в котором один или более заместителей фенила каждый выбираются из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкоксигруппы и галогена, C1-5алкилтиогруппы, замещенной C1-5алкилтиогруппы, в которой заместители алкила выбираются из группы, состоящей из гидроксила и фталимида, C1-5алкилсульфонила, фенилсульфонила, замещенного фенилсульфонила, в котором один или более заместителей фенила каждый выбираются из группы, состоящей из брома, фтора, хлора, C1-5алкоксигруппы и трифторметила; если A представляет собой
Figure 00000003
, q = 0 и X представляет собой H, тогда R3 может не быть 2-(триметилсилил)этоксиметилом; и их фармацевтически приемлемых солей.
21. Способ по п. 12, в котором R1 представляет собой замещенный фенил, и R2 представляет собой пиримидин-3-ил.
22. Способ по п. 12, в котором R1 представляет собой 4-фторфенил.
23. Способ по п. 12, в котором R3 представляет собой водород, арилС1-5алкил или замещенный арилС1-5алкил.
24. Способ по п. 12, в котором R3 представляет собой водород или фенилС1-5алкил.
25. Способ по п. 16, в котором A представляет собой этинилен и q = 0-5.
26. Способ по п. 16, котором X представляет собой сукцинимид, гидроксил, метил, фенил, C1-5алкилсульфонил, C3-6циклоалкил, C1-5алкилкарбонилоксигруппу, C1-5алкоксигруппу, фенилкарбонилоксил, C1-5алкиламин, диС1-5алкиламин или нитрил.
27. Способ по п. 12, в котором соединение формулы I представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридил)имидазол.
28. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000004
.
29. Способ по п. 28, в котором R выбирается из группы, состоящей из Ra, -C1-8алкил-Ra, -C2-8алкенил-Ra, -C2-8алкинил-Ra и цианогруппы.
30. Способ по п. 29, в котором Ra выбирается из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
31. Способ по п. 28, в котором R1 выбирается из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-8алкил-R5, -C2-8алкенил-R5, -C2-8алкинил-R5, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-арил-R8, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6; при этом гетероциклил и гетероарил присоединяются к атому азота в азаиндоле в одном положении через углеродный атом кольца гетероциклила или гетероарила.
32. Способ по п. 31, в котором R5 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -O-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-OH, -O-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-NH2, -O-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -O-(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-SO2-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-SO2-NH2, -O-(C1-8)алкил-SO2-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-SO2-N(C1-8алкил)2, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-8)алкил, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-8алкил), -O-C(O)-N(C1-8алкил)2, -O-(C1-8)алкил-C(O)H, -O-(C1-8)алкил-C(O)-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-CO2H, -O-(C1-8)алкил-C(O)-O-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-C(O)-NH2, -O-(C1-8)алкил-C(O)-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-C(O)-N(C1-8алкил)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8алкил)2, -SH, -S-(C1-8)алкил, -S-(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкил, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-OH, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-NH2, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -S-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -SO2-(C1-8)алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -N-R7, цианогруппа, (галоген)1-3, гидроксил, нитрогруппа, оксогруппа, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6.
33. Способ по п. 31, в котором R6 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода или азота и независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-8алкил, -C2-8алкенил, -C2-8алкинил, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8)алкил)2, -SO2-(C1-8)алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -(C1-8)алкил-N-R7, -(C1-8)алкил-(галоген)1-3, -(C1-8)алкил-OH, -арил-R8, -(C1-8)алкиларил-R8 и -(C1-8)алкил-гетероарил-R8; если R6 присоединен к атому углерода, то R6 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -C1-8алкоксигруппы, -(C1-8)алкокси(галоген)1-3, -SH, -S-(C1-8)алкила, -N-R7, цианогруппы, галогена, гидроксила, нитрогруппы, оксогруппы и -гетероарил-R8.
34. Способ по п. 33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-8алкил, -C2-8алкенил, -C2-8алкинил, -(C1-8)алкил-OH, -(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил, -(C1-8)алкил-NH2, -(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкил, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил, -C(O)-O-(C1-8)алкил, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8алкил)2, -SO2-(C1-8)алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -C(N)-NH2, -циклоалкил-R8, -(C1-8)алкил-гетероциклил-R8, -арил-R8, -(C1-8)алкил-арил-R8 и -(C1-8)алкил-гетероарил-R8.
35. Способ по п. 31, в котором R8 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода или азота и независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкила, -(C1-8)алкил-(галоген)1-3 и -(C1-8)алкил-OH; если R8 присоединен к атому углерода, тогда R8 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -C1-8алкокси, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, цианогруппы, галогена, -(C1-8)алкокси-(галоген)1-3, гидроксила и нитрогруппы.
36. Способ по п. 31, в котором R9 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкокси, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, цианогруппы, (галоген)1-3, гидроксила и нитрогруппы.
37. Способ по п. 28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или азота и выбранный из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-8алкил-R5, -C2-8алкенил-R5, -C2-8алкинил-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-8)алкил-N-R7; если R2 присоединен к атому углерода, R2 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -C1-8алкокси-R5, -N-R7, цианогруппы, галогена, гидроксила, нитрогруппы, оксогруппы, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
38. Способ по п. 28, в котором R3 представляет собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из нижеперечисленного: водород, -C1-8алкил-R10, -C2-8алкенил-R10, -C2-8алкинил-R10, -C1-8алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -N-R7, цианогруппа, галоген, гидроксил, нитрогруппа, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
39. Способ по п. 38, где R10 - это 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, цианогруппы, группы (галоген)1-3, гидроксила, нитрогруппы и оксогруппы.
40. Способ по п. 28, в котором R4 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода и независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-8алкил-R10, -C2-8алкенил-R10, -C2-8алкинил-R10, -C1-8алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SH, -S-(C1-8)алкил-R10, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил-R9), -SO2-N(C1-8алкил-R9)2, -N-R7, цианогруппа, галоген, гидроксил, нитрогруппа, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
41. Способ по п. 40, в котором R10 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, цианогруппы, группы (галоген)1-3, гидроксила, нитрогруппы и оксогруппы.
42. Способ по п. 28, в котором Y и Z независимо выбираются из группы, состоящей из O, S, (H,OH) и (H,H); если одно из Y и Z представляет собой O, другое выбирается из группы, состоящей из O, S, (H,OH) и (H,H); и их фармацевтически приемлемых солей.
43. Способ по п. 28, в котором R выбирается из группы, состоящей из Ra, -C1-4алкил-Ra, -C2-4алкенил-Ra, -C2-4алкинил-Ra и цианогруппы.
44. Способ по п. 29, в котором Ra выбирается из группы, состоящей из гетероциклила, арила и гетероарила.
45. Способ по п. 29, в котором Ra выбирается из группы, состоящей из дигидропиранила, фенила, нафтила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, азаиндолила, индазолила, бензофурила, бензотиенила, дибензофурила и дибензотиенила.
46. Способ по п. 28, в котором R1 выбирается из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-арил-R8, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6; при этом гетероциклил и гетероарил присоединяются к атому азота в азаиндоле в одном положении через углеродный атом кольца гетероциклила или гетероарила.
47. Способ по п. 28, в котором R1 выбирается из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкил-R5, -арил-R6 и -гетероарил-R6; при этом гетероарил присоединяется к атому азота в азаиндоле в одном положении через углеродный атом кольца гетероарила.
48. Способ по п. 28, в котором R1 выбирается из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкил-R5 и -нафтил-R6.
49. Способ по п. 31, в котором R5 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -O-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-OH, -O-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-NH2, -O-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -O-(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-SO2-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-SO2-NH2, -O-(C1-4)алкил-SO2-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-SO2-N(C1-4алкил)2, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-4)алкил, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-4алкил), -O-C(O)-N(C1-4алкил)2, -O-(C1-4)алкил-C(O)H, -O-(C1-4)алкил-C(O)-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-CO2H, -O-(C1-4)алкил-C(O)-O-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-C(O)-NH2, -O-(C1-4)алкил-C(O)-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-C(O)-N(C1-4алкил)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4алкил)2, -SH, -S-(C1-4)алкил, -S-(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкил, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-OH, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-NH2, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -S-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -SO2-(C1-4)алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -N-R7, цианогруппа, (галоген)1-3, гидроксил, нитрогруппа, оксогруппа, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6.
50. Способ по п. 31, в котором R5 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -O-(C1-4)алкила, -N-R7, гидроксила и -гетероарил-R6.
51. Способ по п. 31, в котором R5 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -O-(C1-4)алкила, -N-R7, гидроксила, -имидазолил-R6, -триазолил-R6 и -тетразолил-R6.
52. Способ по п. 31, в котором R6 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода или азота и независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-4алкил, -C2-4алкенил, -C2-4алкинил, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4)алкил)2, -SO2-(C1-4)алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -(C1-4)алкил-N-R7, -(C1-4)алкил-(галоген)1-3, -(C1-4)алкил-OH, -арил-R8, -(C1-4)алкил-арил-R8 и -(C1-4)алкил-гетероарил-R8; если R6 присоединен к атому углерода, тогда R6 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -C1-4алкокси, -(C1-4)алкокси-(галоген)1-3, -SH, -S-(C1-4)алкила, -N-R7, цианогруппы, галогена, гидроксила, нитрогруппы, оксогруппы и гетероарил-R8.
53. Способ по п. 31, где R6 представляет собой водород.
54. Способ по п. 33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из следующего: водород, -C1-4алкил, -C2-4алкенил, -C2-4алкинил, -(C1-4)алкил-OH, -(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил, -(C1-4)алкил-NH2, -(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкил, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил, -C(O)-O-(C1-4)алкил, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4алкил)2, -SO2-(C1-4)алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -C(N)-NH2, -циклоалкил-R8, -(C1-4)алкил-гетероциклил-R8, -арил-R8, -(C1-4)алкил-арил-R8 и -(C1-4)алкил-гетероарил-R8.
55. Способ по п. 33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкила) и -SO2-N(C1-4алкила)2.
56. Способ по п. 31, в котором R8 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода или азота и независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкила, -(C1-4)алкил-(галоген)1-3 и -(C1-4)алкил-OH; если R8 присоединен к атому углерода, тогда R8 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(C1-4алкила)2, цианогруппы, галогена, -(C1-4)алкокси-(галоген)1-3, гидроксила и нитрогруппы.
57. Способ по п. 31, где R8 представляет собой водород.
58. Способ по п. 31, в котором R9 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, цианогруппы, (галоген)1-3, гидроксила и нитрогруппы.
59. Способ по п. 31, где R9 представляет собой водород.
60. Способ по п. 28, в котором R2 - один заместитель, присоединенный к атому углерода или азота и выбранный из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-4)алкил-N-R7; если R2 присоединен к атому углерода, тогда R2 дополнительно выбирается из группы, состоящей из C1-4алкокси-R5, -N-R7, цианогруппы, галогена, гидроксила, нитрогруппы, оксогруппы, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
61. Способ по п. 28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или азота и выбранный из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-4)алкил-N-R7; если R2 присоединен к атому азота, образуется четвертичная соль; и, если R2 присоединен к атому углерода, тогда R2 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -C1-4алкокси-R5, -N-R7, цианогруппы, галогена, гидроксила, нитрогруппы, оксогруппы, -гетероциклила-R6 и -гетероарила-R6.
62. Способ по п. 28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или азота и выбираемый из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкил-R5 и -арил-R6; если R2 присоединен к атому азота, образуется четвертичная соль; и, если R2 присоединен к атому углерода, тогда R2 дополнительно выбирается из группы, состоящей из -N-R7, галогена, гидроксила и -гетероарила-R6.
63. Способ по п. 28, в котором R3 представляет собой 1-3 заместителя, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -N-R7, -(C1-4)алкил-N-R7, цианогруппа, галоген, гидроксил, нитрогруппа, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
64. Способ по п. 28, в котором R3 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода и выбираемый из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, цианогруппы, галогена, гидроксила и нитрогруппы.
65. Способ по п. 28, в котором R3 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода и выбранный из группы, состоящей из водорода, -C1-4алкил-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, галогена и гидроксила.
66. Способ по п. 28, в котором R4 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода и независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SH, -S-(C1-4)алкил-R10, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил-R9), -SO2-N(C1-4алкил-R9)2, -N-R7, цианогруппа, галоген, гидроксил, нитрогруппа, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
67. Способ по п. 28, в котором R4 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода и независимо выбираемых из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, цианогруппа, галоген, гидроксил, нитрогруппа, -циклоалкил, -гетероциклил, -арил и -гетероарил.
68. Способ по п. 28, в котором R4 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода и независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, C1-4алкил-R10, C1-4алкокси-R10, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(C1-4алкила)2, галогена и гидроксила.
69. Способ по п. 28, в котором R4 представляет собой 1-4 заместителя, присоединенных к атому углерода и независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, C1-4алкил-R10, C1-4алкокси-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, хлора, фтора и гидроксила.
70. Способ по п.п. 38 и 41, в котором R10 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, цианогруппы, группы (галоген)1-3, гидроксила, нитрогруппы и оксогруппы.
71. Способ по пп. 38 и 41, в котором R10 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и (галоген)1-3.
72. Способ по пп. 38 и 41, в котором R10 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и (фтора)3.
73. Способ по п. 28, в котором Y и Z независимо выбираются из группы, состоящей из O, S, (H,OH) и (H,H); если одно из Y и Z представляет собой O, другое выбирается из группы, состоящей из O, S, (H,OH) и (H,H).
74. Способ по п. 28, в котором Y и Z независимо выбираются из группы, состоящей из O и (H,H); если одно из Y и Z представляет собой O, другое выбирается из группы, состоящей из O и (H,H).
75. Способ по п. 28, в котором Y и Z независимо выбираются из O.
76. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2,5-дион.
77. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион.
78. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-пиразин-2-ил-пиррол-2,5-дион.
79. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
80. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 4-{3-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-пиррол[2,3-b]пиридин-1-ил}-бутиронитрил.
81. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 4-{3-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-пиррол[2,3-b]пиридин-1-ил}-бутиронитрил.
82. Способ по п. 28, в котором соединение формулы II представляет собой 3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-(1-фенилэтил-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
83. Способ по п. 1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (III):
Figure 00000005
.
84. Способ по п. 83, в котором А и E независимо выбираются из группы, состоящей из атома углерода с замещенным водородом и атома азота; при этом
Figure 00000006
независимо выбирается из группы, состоящей из 1H-индола, 1H-пиррол[2,3-b]пиридина, 1H-пиразол[3,4-b]пиридина и 1H-индазола.
85. Способ по п. 83, в котором Z выбирается из O; альтернативно, Z выбирается из дигидро; при этом каждый водородный атом присоединен одинарной связью.
86. Способ по п. 83, в котором R4 и R5 независимо выбираются из C1-8алкила, C2-8алкенила и C2-8алкинила, необязательно замещенного окосогруппой.
87. Способ по п. 83, в котором R2 выбирается из группы, состоящей из нижеперечисленного: -C1-8алкил-, -C2-8алкенил-, -C2-8алкинил-, -O-(C1-8)алкил-O-, -O-(C2-8)алкенил-O-, -O-(C2-8)алкинил-O-, -C(O)-(C1-8)алкил-C(O)- (при этом любые из связывающих групп алкила, алкенила и алкинила представляют собой неразветвленные углеродные цепи, необязательно замещенные одним - четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нижеперечисленного: C1-8алкил, C1-8алкокси, C1-8алкокси(C1-8)алкил, карбоксил, карбоксил(C1-8)алкил, -C(O)O-(C1-8)алкил, -C1-8алкил-C(O)O-(C1-8)алкил, амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксил, гидрокси(C1-8)алкил и оксогруппа; и при этом любая из перечисленного выше связывающих групп алкила, алкенила и алкинила необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(C1-8)алкила, арил(C1-8)алкила, гетероарила(C1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (при этом любые из перечисленных выше заместителей циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкоксигруппы, C1-8алкокси(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(C1-8)алкила, амина (замещенного заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(C1-8)алкила, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкила; и при этом любой из вышеперечисленных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксогруппой)), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (при этом циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним - четырьмя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из нижеперечисленного: C1-8алкил, C1-8алкокси, C1-8алкокси(C1-8)алкил, карбоксил, карбоксил(C1-8)алкил, амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкил; и при этом гетероциклил необязательно замещен оксогруппой), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6-C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-NR7- и -SO2- (при этом R6, R7 и R8 независимо выбираются из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, C1-8алкил, C1-8алкокси(C1-8)алкил, карбоксил(C1-8)алкил, амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), гидрокси(C1-8)алкил, гетероциклил(C1-8)алкил, арил(C1-8)алкил и гетероарил(C1-8)алкил (при этом вышеуказанные заместители гетероциклила, арила и гетероарила необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нижеперечисленного: C1-8алкил, C1-8алкоксил, C1-8алкокси(C1-8)алкил, карбоксил, карбоксил(C1-8)алкил, амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкоксил, гидроксил и гидрокси(C1-8)алкил; и при этом гетероциклил необязательно замещен оксогруппой)); если A и E выбираются из углеродного атома с замещенным водородом, тогда R2 выбирается из группы, состоящей из -C2-8алкинил-, -O-(C1-8)алкил-O-, -O-(C2-8)алкенил-O-, -O-(C2-8)алкинил-O-, -C(O)-(C1-8)алкил-C(O)- (при этом любая из вышеперечисленных связывающих групп алкила, алкенила и алкинила представляет собой неразветвленные углеродные цепи, необязательно замещенные одним - четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(C1-8)алкила, -C(O)O-(C1-8)алкила, -C1-8алкил-C(O)O-(C1-8)алкила, амина (замещенного заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(C1-8)алкила, (галоген)1-3(C1-8)алкоксила, гидроксила, гидрокси(C1-8)алкила и оксогруппы и при этом любая из вышеперечисленных связывающих групп алкила, алкенила и алкинила необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(C1-8)алкила, арил(C1-8)алкила, гетероарила(C1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (при этом любые из перечисленных выше заместителей циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(C1-8)алкила, амина (замещенного заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(C1-8)алкила, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкила; и при этом любой из вышеперечисленных гетероциклиловых заместителей необязательно замещен оксогруппой), циклоалкила (при этом циклоалкил необязательно замещен одним - четырьмя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из нижеперечисленного: C1-8алкил, C1-8алкокси, C1-8алкокси(C1-8)алкил, карбоксил, карбоксил(C1-8)алкил, амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкил), -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9-C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-NR7- (при этом R6, R7 и R8 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, C1-8алкила, C1-8алкокси(C1-8)алкила, карбоксил(C1-8)алкила, амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), гидрокси(C1-8)алкила, гетероциклил(C1-8)алкила, арил(C1-8)алкила и гетероарил(C1-8)алкила (при этом вышеперечисленные заместители гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нижеперечисленного: C1-8алкил, C1-8алкокси, C1-8алкокси(C1-8)алкил, карбоксил, карбоксил(C1-8)алкил, амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкил), амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкил; и при этом гетероциклил необязательно замещен оксогруппой); и при этом R9 выбирается из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкокси(C1-8)алкила, карбоксил(C1-8)алкила, амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), гидрокси(C1-8)алкила, гетероциклил(C1-8)алкила, арил(C1-8)алкила и гетероарил(C1-8)алкила (при этом вышеперечисленные заместители гетероциклила, арила и гетероарила необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкоксила, C1-8алкокси(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(C1-8)алкила, амина (замещенного заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкила, (галоген)1-3(C1-8)алкоксила, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкила; и при этом гетероциклил необязательно замещен оксогруппой).
88. Способ по п. 83, в котором R1 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из нижеперечисленного: водород, C1-8алкил, C2-8алкенил, C2-8алкинил (при этом алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, состоящей из C1-8алкоксила, алкокси(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(C1-8)алкила, амина (замещенного заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), амин(C1-8)алкила (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), (галоген)1-3, (галоген)1-3(C1-8)алкила, (галоген)1-3(C1-8)алкоксила, гидроксила, гидрокси(C1-8)алкила и оксогруппы), C1-8алкоксила, C1-8алкоксикарбонила, (галоген)1-3(C1-8)алкоксила, C1-8алкилтиогруппы, арила, гетероарила (при этом арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, состоящей из нижеперечисленного: C1-8алкил, C1-8алкоксил, алкокси(C1-8)алкил, карбоксил, карбоксил(C1-8)алкил, амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкил), амин(C1-8)алкил (при этом амин замещен заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидроксила и гидрокси(C1-8)алкил), амин (замещенный заместителем, независимо выбираемым из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила), цианогруппа, галоген, гидроксил и нитрогруппа; и их фармацевтически приемлемые соли.
89. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13,15,16-октагидро-23H-5,26:17,22-диметен-5H-дипиридо[2,3-k:3',2'-q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]триоксадиазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
90. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23-декагидро-9,4:24,29-диметен-1H-дипиридо[2,3-n:3',2'-t]пиррол[3,4-q][1,4,7,10,13,22]тетраоксадиазациклотетракозин-1,3(2H)-дион.
91. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23,25,26-додекагидро-9,4:27,32-диметен-1H-дипиридо[2,3-q:3',2'-w]пиррол[3,4-t][1,4,7,10,13,16,25]пентаоксадиазациклогептакозин-1,3(2H)-дион.
92. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13-гексагидро-20H-5,23:14,19-диметен-5H-дибензо[h,n]пиррол[3,4-k][1,4,7,16]диоксадиазациклооктадецин-20,22(21H)-дион.
93. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13,15,16-октагидро-23H-5,26:17,22-диметен-5H-дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]триоксадиазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
94. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23-декагидро-9,4:24,29-диметен-1H-дибензо[n,t]пиррол[3,4-q][1,4,7,10,13,22]тетраоксадиазациклотетракозин-1,3(2H)-дион.
95. Способ по п. 83, где соединение, имеющее формулу (III), представляет собой соединение 1a.
96. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламин]пропил]-1H-индазол-3-ил]-4-[1-(3-пиридинил)-1H-индол-3-ил]-1H-пиррол-2,5-дион.
97. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3,5-дихлор-N-[3-хлор-4-[(3,4,12,12a-тетрагидро-1H-[1,4]тиазин[3,4-c][1,4]бензодиазепин-11(6H)-ил)карбонил]фенил]бензамид.
98. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидрокси-этил)-1H-индол-3-ил]-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
99. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(2-метоксифенил)-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
100. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6-[[2-[[4-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амин]этил]амин]-3-пиридинкарбонитрил.
101. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-имидазол-1-ил-пропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
102. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-пропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
103. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
104. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой Соединение 10a.
105. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1H-индазол-3-ил]-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
106. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-4-(1-пиримидин-5-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
107. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-4-(1-пиримидин-5-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
108. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой (11Z)-8,9,10,13,14,15-гексагидро-2,6:17,21-ди(метен)пиррол[3,4-h][1,15,7]диоксазациклотрикозин-22,24(1H,23H)-дион.
109. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-гидрокси-пропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
110. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(2-метоксифенил)-4-[1-(3-меокси-пропил)-1H-пиррол[3,2-c]пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
111. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-индазол-3-ил]-4-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-индол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
112. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 2-{3-[4-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-индазол-1-ил}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид.
113. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 4-(3-хлорфенил)-6-(3-диметиламинпропил)-5,6-дигидро-4H-2,4,6-триазациклопента[c]фтор-1,3-дион.
114. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-этил-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-диметендибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
115. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-бензил-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22ди(метен)дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
116. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(1-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)-этокси]-этил}-1H-индол-3-ил)-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
117. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,8,9,10,11,12,13-октагидро-8,11-диметил-5,23:14,19-диметен-20H-дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10]тетраазациклооктадецин-20,22(21H)-дион.
118. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 7,8,9,10,12,13,16,17,18,19-декагидро-8,17-диметил-15H,26H-5,29:20,25-диметен-6H-дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19,22]диоксатетраазациклотетракозин-26,28(27H)-дион.
119. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(2-фурилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22ди(метен)дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
120. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(2-тиенилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метен)дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
121. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(1-нафтилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метен)дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
122. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(пиридин-4-илметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метен)дибензо[k,q]пиррол[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогеникозин-23,25(24H)-дион.
123. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-{2-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин)-этокси]-этокси}-этил)-1H-индол-3-ил]-4-{1-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин)-этил]-1H-индол-3-ил}-пиррол-2,5-дион.
124. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-диметиламинфенил)-1H-индол-3-ил]-4-[1-(2-гидрокси-этил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
125. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[5-хлор-1-(6-диметиламинпиридин-3-ил)-1H-индол-3-ил]-4-[1-(2-гидрокси-этил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
126. Способ по п. 83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 5-(5-хлор-3-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-индол-1-ил)-никотиновой кислоты метиловый эфир.
RU2015100900A 2012-06-14 2013-06-13 Обработка плюрипотентных клеток RU2015100900A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261741776P 2012-06-14 2012-06-14
US61/741,776 2012-06-14
PCT/US2013/045617 WO2013192005A2 (en) 2012-06-14 2013-06-13 Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015100900A true RU2015100900A (ru) 2016-08-10

Family

ID=49756254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015100900A RU2015100900A (ru) 2012-06-14 2013-06-13 Обработка плюрипотентных клеток

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20130337564A1 (ru)
EP (1) EP2861723A4 (ru)
JP (1) JP2015519085A (ru)
KR (1) KR20150030709A (ru)
CN (1) CN104603262A (ru)
AR (1) AR091457A1 (ru)
BR (1) BR112014031424A2 (ru)
CA (1) CA2876671A1 (ru)
MX (1) MX2014015419A (ru)
PH (1) PH12014502748A1 (ru)
RU (1) RU2015100900A (ru)
SG (1) SG11201408150UA (ru)
WO (1) WO2013192005A2 (ru)
ZA (1) ZA201500224B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2758006C2 (ru) * 2016-11-16 2021-10-25 Сината Терапьютикс Лимитед Анализ плюрипотентных стволовых клеток

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102280614B1 (ko) 2013-03-15 2021-07-21 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
RU2016100219A (ru) 2013-06-11 2017-07-17 Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж КЛЕТКИ SC-β И КОМПОЗИЦИИ, И СПОСОБЫ ДЛЯ ИХ СОЗДАНИЯ
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10253298B2 (en) 2014-12-18 2019-04-09 President And Fellows Of Harvard College Methods for generating stem cell-derived beta cells and methods of use thereof
WO2016100909A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 President And Fellows Of Harvard College METHODS FOR GENERATING STEM CELL-DERIVED β CELLS AND USES THEREOF
US10443042B2 (en) 2014-12-18 2019-10-15 President And Fellows Of Harvard College Serum-free in vitro directed differentiation protocol for generating stem cell-derived beta cells and uses thereof
AU2017325511B2 (en) * 2016-08-18 2021-12-09 National University Of Singapore Substituted azole derivatives for generation, proliferation and differentiation of hematopoietic stem and progenitor cells
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
MA49398A (fr) 2017-05-05 2020-04-22 Eric Steven Burak Anticorps monoclonaux anti-igf-1r et utilisations de ceux-ci
US11191854B2 (en) 2017-05-05 2021-12-07 Centre For Probe Development And Commercialization Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
KR101966523B1 (ko) * 2017-05-29 2019-04-05 차의과학대학교 산학협력단 오가노이드 배양을 위한 조성물 및 방법
US10391156B2 (en) 2017-07-12 2019-08-27 Viacyte, Inc. University donor cells and related methods
IL312134A (en) 2017-11-15 2024-06-01 Vertex Pharma Preparations for the production of islet cells and methods of use
WO2019236949A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Avexis Inc. Cell-based assay for measuring drug product potency
CA3108275A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stem cell derived islet differentiation
US20200080107A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Crispr Therapeutics Ag Universal donor cells
US11104918B2 (en) 2019-09-05 2021-08-31 Crispr Therapeutics Ag Universal donor cells
MX2022002663A (es) 2019-09-05 2022-04-07 Crispr Therapeutics Ag Celulas donantes universales.
KR20230146008A (ko) 2020-12-31 2023-10-18 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 범용 공여자 세포
WO2024124463A1 (zh) * 2022-12-15 2024-06-20 武汉睿健医药科技有限公司 一种吡咯并吡啶衍生物及其药物组合物与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060030042A1 (en) * 2003-12-19 2006-02-09 Ali Brivanlou Maintenance of embryonic stem cells by the GSK-3 inhibitor 6-bromoindirubin-3'-oxime
AU2006292021B2 (en) * 2005-09-12 2012-05-31 Es Cell International Pte Ltd. Cardiomyocyte production
US8741643B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
US7939322B2 (en) * 2008-04-24 2011-05-10 Centocor Ortho Biotech Inc. Cells expressing pluripotency markers and expressing markers characteristic of the definitive endoderm
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2758006C2 (ru) * 2016-11-16 2021-10-25 Сината Терапьютикс Лимитед Анализ плюрипотентных стволовых клеток
US11591571B2 (en) 2016-11-16 2023-02-28 Cynata Therapeutics Limited Pluripotent stem cell assay

Also Published As

Publication number Publication date
US20130337564A1 (en) 2013-12-19
PH12014502748A1 (en) 2015-02-02
WO2013192005A2 (en) 2013-12-27
SG11201408150UA (en) 2015-01-29
AR091457A1 (es) 2015-02-04
JP2015519085A (ja) 2015-07-09
EP2861723A4 (en) 2016-01-20
MX2014015419A (es) 2015-07-14
BR112014031424A2 (pt) 2017-06-27
CN104603262A (zh) 2015-05-06
CA2876671A1 (en) 2013-12-27
ZA201500224B (en) 2017-09-27
EP2861723A2 (en) 2015-04-22
WO2013192005A3 (en) 2014-03-13
KR20150030709A (ko) 2015-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015100900A (ru) Обработка плюрипотентных клеток
RU2010147818A (ru) Обработка плюрипотентных клеток
RU2503676C2 (ru) Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
AU652840B2 (en) Imidazo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, compositions and method of use
AU2018218965B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
HRP20220096T1 (hr) Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
CA3075727A1 (en) Pyridazinones and methods of use thereof
NZ601656A (en) Pyridyloxyindoles inhibitors of VEGF-R2 and use thereof for treatment of disease
RU2012126129A (ru) Производное индола и его фармацевтическое применение
HRP20230595T1 (hr) Inhibitori lizina specifične demetilaze-1
RS53939B1 (en) 4-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS AS ANTAGONISTS OF ADENOSIN A2A RECEPTOR
AR090037A1 (es) Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
NZ706236A (en) Antiviral compounds
NZ597533A (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
ES2926931T3 (es) Inhibidores de caseína quinasa 1 basados en azoles 2,4,5-tri-sustituidos como inductores de la cardiomiogénesis
MX2010004819A (es) Derivados de [1h-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilo o piridin-2-ilo como proteina cinasa c-theta.
AR078841A1 (es) Derivados de imidazo(1,2-b) piridazina y su uso como inhibidores de pde10
JP2011522866A5 (ru)
JP2006522799A5 (ru)
PE20140226A1 (es) Compuestos de triazolopiridina
MXPA06012829A (es) Pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas sustituidas con pirrolilo y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
KR20130121126A (ko) 카세인 키나제 억제제로서의 신규한 융합된 피리딘 화합물
RU2013104866A (ru) Производное тетрагидрокарболина
MX2010007927A (es) Derivados de 4-(pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamina.
RS53101B (en) HETEROAROMATIC ARYL TRIAZOLE DERIVATIVES AS PDE10A ENZYME INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20160614