JPH10279556A - ピロリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリに対
する抗菌作用を有する化合物を提供する。 【解決手段】 下記化１で示されるピロリジン誘導体及
びその塩、抗潰瘍剤、抗菌剤。 【化１】 （化１中、Ｒ₁はアルケニル基であり、Ｒ₂は低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子である。Ｒ₃は低級アルキル基
である。Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基であり、Ｙ
は炭素原子又は窒素原子である。ｍは１〜３の整数、ｎ
は０〜２の整数である。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピロリジン誘導体、特に
ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用ないし抗潰瘍
作用を有するピロリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】人間における潰瘍の発生原因としては各
種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ
疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用
などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明され
ており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発
することが大きな原因といわれている。このため、酸分
泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うこ
とが重要である。

【０００３】一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバク
ター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性により
アンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や
粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因
と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌
することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えら
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来より各種潰瘍治療
薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果
あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持
つ薬剤は少ない。本発明は前記従来技術の課題に鑑みな
されたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優
れたピロリジン誘導体及びそれを主成分とするヘリコバ
クター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提供するこ
とにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のピロリジ
ン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性な
いし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に有効であ
ることを見いだし、本発明を完成するにいたった。すな
わち、本発明にかかるピロリジン誘導体及びその塩は、
下記一般式化４で示されることを特徴とする。

【０００６】

【化４】 （化４中、Ｒ₁はアルケニル基であり、Ｒ₂は低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子である。Ｒ₃は低級アルキル基
である。Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基であり、Ｙ
は炭素原子又は窒素原子である。ｍは１〜３の整数、ｎ
は０〜２の整数である。） また、本発明の化合物において、下記一般式化５で示さ
れるピロリジン誘導体及びその塩が好適である。

【０００７】

【化５】 （化５中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ｍ及びｎは前記化４の
定義と同じである。） また、前記化４又は化５において、ｎが０であることが
好適である。また、前記化４又は化５において、ｎが１
又は２であることが好適であり、さらには、ｎが１又は
２で且つｍが１であることが好適である。また、前記化
４又は化５において、Ｘが−Ｏ−であることが好適であ
る。また、本発明の化合物において、下記一般式化６で
示されるピロリジン誘導体及びその塩が好適である。

【０００８】

【化６】 （化６中、Ｒ₁、Ｒ₃は前記化４の定義と同じである。） また、本発明にかかる化合物において、Ｒ₁がプレニル
基、ゲラニル基、ネリル基又はファルネシル基であるこ
とが好適である。また、本発明にかかる化合物におい
て、Ｒ₃がエチル基であることが好適である。また、本
発明にかかる抗潰瘍剤は、前記ピロリジン誘導体ないし
その薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴
とする。また、本発明にかかるヘリコバクター・ピロリ
に対する抗菌剤は、前記ピロリジン誘導体ないしその薬
理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴する。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。本発明化合物において、Ｒ₁に見られるア
ルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれる炭素数２
〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味する。な
お、二重結合の立体配置についてはシス（ｃｉｓ）、ト
ランス（ｔｒａｎｓ）の二種が存在するが、アルケニル
基中のそれぞれの二重結合の立体配置はこの何れであっ
てもよい。このようなアルケニル基のうち、好ましくは
分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、
ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基である。本発明
化合物において、Ｒ₂は低級アルコキシ基又はハロゲン
原子を意味する。このような低級アルコキシ基とは、後
述するＲ₃の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ
基を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。ま
た、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは
フッ素原子である。Ｒ₃に見られる低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基を
意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロ
ピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることがで
きるが、好ましくはエチル基である。

【００１０】本発明化合物において、Ｘは−Ｏ−又は−
Ｓ−で示される基を意味するが、好ましくは−Ｏ−であ
る。以下、本発明化合物の一般的な製法を説明するが、
特にこれに限定されるものではない

【００１１】まず、前記化４で示される本発明化合物
（I）は、図１に示す反応式Ａによって製造することが
できる。反応式Ａにおいて、カルボン酸(II)とアミン(I
II) から、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法、Ｃ
ＤＩ法あるいはアジド法等の公知のアミド結合形成反応
を用いることにより、本発明化合物であるピロリジン誘
導体(I)が得られる。なお、反応式Ａ中、Ｒ₁、Ｒ₂、
Ｒ₃、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは上記化４の定義のとおりであ
る。

【００１２】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て例えば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチ
ルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピ
バロイルクロライド等を用いて、カルボン酸 (II) をそ
の対応する酸無水物へと変換した後、アミン(III) と反
応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用い
られる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。

【００１３】酸塩化物法の場合には、活性化剤として例
えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用い
て、カルボン酸 (II) をその対応する酸塩化物へと変換
した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例え
ば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００１４】ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等が用いられる。溶媒として
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を添加して行っても良
い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００１５】ＣＤＩ法の場合には、活性化剤として例え
ば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等を用いてカ
ルボン酸 (II) をその対応するＮ−アシル誘導体へと変
換した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等が、無機塩基である水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等が用いられる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原
料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶
媒の還流温度の範囲で行われる。

【００１６】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジド等を用いてカルボン酸
(II) をその対応するアジドへと変換した後、アミン(I
II)と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であ
るトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００１７】具体的には、例えば混合酸無水物法の活性
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはジメチルホルムア
ミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を
行なうことにより目的を達する。

【００１８】前記反応式Ａで用いる原料化合物（II）
は、例えば図２に示す反応式Ｂのようにして合成するこ
とができる。反応式Ｂ中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎ
は上記化４の定義のとおりである。Ｒaはカルボキシル
保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限
りメチル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル
基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用い
ることができる。Ｚはハロゲン原子を表す。

【００１９】反応式Ｂにおいて、アルケニルハライド
(V)を、塩基存在下で化合物（IV）と反応させ、ついで
加水分解することによりカルボン酸（II）を合成するこ
とができる。本反応の一段階めは塩基の存在下に行うこ
とができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素
化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化
バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨ
ウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例え
ば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなど
の芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用され
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００２０】具体的には例えば化合物（IV）をテトラヒ
ドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、
塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ア
ルケニルハライド(V)を加えて室温から溶媒の還流温度
の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。

【００２１】また、２段階めの反応では、エステル化合
物（VI）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解すること
により、カルボン酸（II）を合成することができる。酸
としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ酸、
酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノールなど
のアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒などが使
用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に
応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温
度の範囲で行われる。

【００２２】具体的には、例えばエステル化合物（VI）
をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解
し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を
加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を
達する。

【００２３】なお、反応式Ｂで用いた原料化合物（V）
は、例えば図３に示す反応式Ｃのようにして合成するこ
とができる。反応式Ｃ中、Ｒ₁及びＺは上記反応式Ｂに
おける定義のとおりである。本反応においてアルコール
(VII)をハロゲン化することによりアルケニルハライド
(V)を得ることができる。

【００２４】本反応は水酸基のハロゲン化反応として一
般的な方法を用いることができる。例えば、ハロゲン化
の試薬として塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リ
ン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チ
オニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィ
ド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩
化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実
施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。

【００２５】具体的には例えば塩化リチウムとトリエチ
ルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用
い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で
反応を行うことにより目的を達する。なお、上記の各反
応式において用いられている原料化合物で、製造法を記
述していない化合物は商業上入手可能であるか、あるい
は公知の方法を用いて容易に合成することができる。

【００２６】また、本発明のピロリジン誘導体（I）の
酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げ
られる。これらの塩は通常の方法により容易に製造する
ことができる。

【００２７】本発明にかかるピロリジン誘導体は、強力
な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制作用を有
し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバクター・ピ
ロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性が高い。こ
のため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予防剤とし
て有用である。このように、胃酸分泌抑制作用及びヘリ
コバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有する化合
物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物が潰瘍の
予防、治療のみならず、再発防止にも有効であることが
示される。

【００２８】本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤
として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰
瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあ
り得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状
況に適合するように調節しなければならない。通常成人
１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．
０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kg
を１日１〜数回に分けて投与する。

【００２９】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。

【００３０】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。

【００３１】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。まず、各実
施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について
説明する。

【００３２】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。 ＜方法＞６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳ
ｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、
一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に
溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経
口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０
分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水
槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラ
ットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガ
スで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液
１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩
衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿
って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微
鏡下にで測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を
潰瘍係数とした。

【００３３】＜判定基準＞被験薬物１００mg/kg投与時
の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。 潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群
の潰瘍係数))×100

【００３４】ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） ＜意義＞細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また
作用機序の検討に用いることができる。 ＜方法＞まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白
色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタール^TMで麻酔死
させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を
切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面
に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流し
たのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁
を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌
・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷
冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、
はさみで２〜３mm³に細切した。さらに栄養液で２回洗
浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，
ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ ５ｍ
Ｍ，ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ₄ １．
２ｍＭ，ＣａＣｌ₂ １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，
ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌ
である。コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０
ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れ
て３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌し
た。この間、１００％Ｏ₂を栄養液表面に吹き付けてお
き、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちに
アルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加
えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの
遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させ
た。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静
置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペ
ッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ
入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウン
トし、１．６×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。

【００３５】次に［¹⁴Ｃ］−アミノピリンの取り込み実
験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０^-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μ
ｌ（最終濃度１０^-5Ｍ）、栄養液で希釈した［¹⁴Ｃ］−
アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍ
ｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌ
を加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。
３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにと
り、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブ
の蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に
乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次
いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃
で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。
上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト４
ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活
性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水
素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱
の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラ
ップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本
実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。

【００３６】ここで、原理について簡単に説明する。遊
離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄
積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中
性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性
溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できな
くなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にア
ミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリ
ンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。 Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活
性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量）） ＜判定基準＞最終濃度１０^-5Ｍにおける被験薬物の効果
は、酸分泌抑制率（％）で表した。 酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群の
Ｒ））×１００

【００３７】ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する
抗菌性試験 ＜意義＞潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するとい
われているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム
陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する
化合物を見出す。

【００３８】＜方法＞ＭＩＣは寒天希釈法にて測定し
た。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市
販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元さ
せ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、
培養条件は、３７℃，５％Ｏ₂・１０％ＣＯ₂・８５％Ｎ
₂で行った。

【００３９】次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０⁷ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
²希釈し、接種用菌液（１０⁵ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌
の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０³ｃｆｕ／ｍ
ｌ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行っ
た。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件
下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定
した。

【００４０】＜判定基準＞ＨＰのコロニーを認めない
か、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度を
ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。

【００４１】ＡＴ：単回投与毒性予備試験 ＜方法＞ ５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３〜５匹で
用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食（摂水は自
由）し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０００mg/10m
l/kgを経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与し
た。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間の
各時点で行動・症状観察を行い、一週間後まで毎日経過
観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同じ時刻に測定
した。死亡例については直ちに剖検し、臓器の肉眼的観
察を行った。生存例についても、投与一週間後にエーテ
ルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的観察を行っ
た。

【００４２】＜判定基準＞被験薬物２０００mg/kg単回
投与時の毒性を５段階に分類して表した。 ５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。 ４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ない
し体重増加に若干の毒性を認める。 ３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性
を認めない。 ２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。 １：全例死亡

【００４３】ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験 ＜意義＞細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細
胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適
当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬
物の作用が毒性によるものではないことを確認すること
ができる。

【００４４】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタール^TMで麻酔死させ、直ちに胃を摘出し
た。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨ
ＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したの
ち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭
部を取り除き、胃体部粘膜をスバチラではがし、ＢＭＥ
（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm³に細切した後、
ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/
ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間
１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃
度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更
した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced S
alt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有Ｍ
ＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振
盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナ
ーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６
０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その
後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ
Ｇ^TMを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０⁶Cells/mlと
し、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃
・５％ＣＯ₂・９５％airで３日間インキュベートしてコ
ンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用い
た。

【００４５】被験薬物は１０^-2ＭとなるようにＤＭＳＯ
に溶解し、最終濃度１０^-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒ
ｏｃｅｒ Ｇ^TM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群と
し、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１
０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ₂・９５％airで４時
間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エ
タノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解
し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−
６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアの
みによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変
わる現象を利用した方法である。

【００４６】＜判定基準＞最終濃度１０^-4Ｍにおける被
験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率
（％）として表した。 細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸
光度））×100 従って、数字が小さい方が好ましい。

【００４７】以上の効果試験及び安全性試験に基づき、
本発明の実施例にかかる化合物を試験した。化合物群１ 本化合物群１のピロリジン誘導体は前記化５に相当する
化合物のうち、ｎ＝０の化合物である。本化合物群１の
ピロリジン誘導体として、下記実施例１〜１４の化合物
を試験した。

【００４８】［実施例１］

【化７】 ［実施例２］

【化８】 ［実施例３］

【化９】 ［実施例４］

【化１０】

【００４９】［実施例５］

【化１１】 ［実施例６］

【化１２】 ［実施例７］

【化１３】 ［実施例８］

【化１４】 ［実施例９］

【化１５】

【００５０】［実施例１０］

【化１６】 ［実施例１１］

【化１７】 ［実施例１２］

【化１８】 ［実施例１３］

【化１９】 ［実施例１４］

【化２０】

【００５１】

【表１】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗ヘリコハ゛クター試験 安全性 実施例 WIS CAP AHP MTT AT ──────────────────────────────────── １ 80 ──────────────────────────────────── ２ 85 99.7 19 ──────────────────────────────────── ３ 86 61.0 -14 ──────────────────────────────────── ４ 68 100.3 5 ──────────────────────────────────── ５ 70 100.1 9 ──────────────────────────────────── ６ 84 100.2 34 3 ──────────────────────────────────── ７ 92 99.7 28 3 ──────────────────────────────────── ８ 81 100.3 5 ──────────────────────────────────── ９ 66 ──────────────────────────────────── 10 74 100.5 ＜3.13 15 3 ──────────────────────────────────── 11 75 ──────────────────────────────────── 12 82 100.4 29 ──────────────────────────────────── 13 57 ──────────────────────────────────── 14 81 98.1 27 ────────────────────────────────────

【００５２】上記表１より明らかなように、本化合物群
１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有し
ており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性を
併有するものもある。また、安全性も高いことが理解さ
れる。なお、本化合物群１において、Ｘは−Ｏ−である
ことが好ましいが、実施例１４のようにＸを−Ｓ−とし
た場合にもその効果は維持される。

【００５３】化合物群２ 本化合物群２にかかるピロリジン誘導体は、前記化５に
相当する化合物のうち、ｎが１又は２である化合物であ
る。本化合物群２のピロリジン誘導体として、下記実施
例１５〜２４の化合物を試験した。

【００５４】［実施例１５］

【化２１】 ［実施例１６］

【化２２】 ［実施例１７］

【化２３】

【００５５】［実施例１８］

【化２４】 ［実施例１９］

【化２５】 ［実施例２０］

【化２６】 ［実施例２１］

【化２７】

【００５６】［実施例２２］

【化２８】 ［実施例２３］

【化２９】 ［実施例２４］

【化３０】

【００５７】

【表２】 ─────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP MTT AT ─────────────────────────── 15 91 2 ─────────────────────────── 16 72 99.8 4 ─────────────────────────── 17 82 100.2 22 ─────────────────────────── 18 76 4 ─────────────────────────── 19 89 21 ─────────────────────────── 20 89 23 ─────────────────────────── 21 76 ─────────────────────────── 22 80 ─────────────────────────── 23 79 73.1 -3 ─────────────────────────── 24 79 12 ───────────────────────────

【００５８】上記表２より明らかなように、前記化合物
群１のピロリジン誘導体に低級アルキル基やハロゲン原
子を導入した場合にも、高い抗潰瘍作用、酸分泌抑制作
用が発揮される。また、安全性も高いことが理解され
る。

【００５９】化合物群３ 本化合物群３にかかるピロリジン誘導体は、前記化６に
相当する化合物である。本化合物群３のピロリジン誘導
体として、下記実施例２５〜２７の化合物を試験した。

【００６０】［実施例２５］

【化３１】 ［実施例２６］

【化３２】 ［実施例２７］

【化３３】

【００６１】

【表３】 ─────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP MTT ─────────────────────────── 25 90 -15 ─────────────────────────── 26 48 -8 ─────────────────────────── 27 88 81.0 ───────────────────────────

【００６２】上記表３より明らかなように、本化合物群
３のピロリジン誘導体も高い抗潰瘍作用及び酸分泌抑制
作用を有し、また、安全性も高いことが示された。

【００６３】

【実施例】以下に本発明の実施例の製造方法を示す。ま
ず、本発明の化合物を合成するために用いられた原料化
合物の合成法を参考例１〜２９として示す。

【００６４】参考例１ ４−ゲラニルオキシ安息香酸の合成 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g のアセトン溶液
80ml に、ゲラニルブロマイド 10.9g および炭酸カリウ
ム 13.8g を加えて、６時間加熱還流した。反応終了
後、水 150mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）で精製して、４−ゲラニルオキシ安息香
酸メチル 13.00gを得た。４−ゲラニルオキシ安息香酸
メチル 13.00g のメタノール溶液 50ml に、水酸化カリ
ウム 3.90g の水溶液 10ml を加えた。室温で一晩攪拌
した後、１時間加熱還流した。反応液に濃塩酸を加えて
溶液を酸性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶
して標題化合物 9.77g（71%）を得た。

【００６５】参考例２ ４−プレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
7.61g とプレニルブロマイド 7.45g から、４−プレニ
ルオキシ安息香酸 5.86g（57%）を得た。

【００６６】参考例３ ２-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２−ヒドロキシ安息香酸メチル
7.61g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニ
ルオキシ安息香酸10.23g（75%）を得た。

【００６７】参考例４ ４-ファルネシルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
5.33g とファルネシルブロマイド10.00g から、４-フ
ァルネシルオキシ安息香酸7.58g（63%）を得た。

【００６８】参考例５ ２-ゲラニルチオ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２−メルカプト安息香酸メチル
8.36g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニル
チオ安息香酸10.97g（76%）を得た。

【００６９】参考例６ ２-ゲラニルオキシ-５-メトキシ安息香酸の合成 ２−ヒドロキシ-５-メトキシ安息香酸8.40ｇのエタノー
ル溶液100mlに硫酸5mlを加え、３時間加熱還流した。反
応終了後、濃縮し、水100ml及び炭酸水素ナトリウムを
加えた。クロロホルムで抽出した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製
し、２-ヒドロキシ-５-メトキシ安息香酸エチルを得
た。得られた化合物9.10ｇ及びゲラニルブロマイド10.8
6g から、参考例１と同様にして２-ゲラニルオキシ-５-
メトキシ安息香酸7.34g（48%）を得た。

【００７０】参考例７ ３，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸
エチル9.10g とプレニルブロマイド14.90g から、３，
４-ジプレニルオキシ安息香酸11.61g（67%）を得た。

【００７１】参考例８ ３，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸
エチル9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、３，
４-ジゲラニルオキシ安息香酸13.1g（62%）を得た。

【００７２】参考例９ ２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、２，４−ジヒドロキシ安息香酸
9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、２，４-ジゲ
ラニルオキシ安息香酸8.34g（52%）を得た。

【００７３】参考例１０ ３，４-ジメトキシ-５-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，４−ジメトキシ−５−ヒド
ロキシ安息香酸メチル7.00g とゲラニルブロマイド10.3
0g から、３，４-ジメトキシ-５-ゲラニルオキシ安息香
酸5.62g（51%）を得た。

【００７４】参考例１１ ３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチルの合
成 参考例６と同様にしてシリンギン酸17.03g及びメタノー
ルから３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチ
ル13.85ｇ（76％）を得た。

【００７５】参考例１２ ３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロ
キシ安息香酸メチル7.89g とプレニルクロライド5.73g
から、３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸
5.40g（55%）を得た。

【００７６】参考例１３ ３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロ
キシ安息香酸メチル5.44g とゲラニルブロマイド8.04g
から、３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸
5.71g（67%）を得た。

【００７７】参考例１４ ４-ネリルオキシ安息香酸の合成 ネロール7.71ｇのジクロロメタン溶液200mlにＮ-クロロ
スクシンイミド10.01ｇ及びジメチルスルフィド6.56ml
を加え氷冷中４時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩
水、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
し、得られたネリルクロライドと４-ヒドロキシ安息香
酸メチル7.61g から参考例１と同様にして４-ネリルオ
キシ安息香酸7.47g（54%）を得た。

【００７８】参考例１５ ３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして３，４，５-トリヒドロキシ安息
香酸エチル4.95ｇ及びプレニルブロマイド14.90ｇから
３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸5.43ｇ（58
％）を得た。

【００７９】参考例１６ ２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２-ヒドロキシ-４-メトキシ安
息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから
２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸7.73g（51%）
を得た。

【００８０】参考例１７ ４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、４-ヒドロキシ-３-メトキシ安
息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから
４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸7.59g（63%）
を得た。

【００８１】参考例１８ ２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、２-ヒドロキシ-３-メトキシ安
息香酸16.80g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-
ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸11.54g（64%）を
得た。

【００８２】参考例１９ ３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３-ヒドロキシ-４-メトキシ安
息香酸メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド10.36ｇか
ら３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸3.60g（24
%）を得た。

【００８３】参考例２０ ３，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから３，
５-ジプレニルオキシ安息香酸10.06g（69%）を得た。

【００８４】参考例２１ ２，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２，４-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びプレルブロマイド14.90ｇから２，４-
ジプレニルオキシ安息香酸8.86g（61%）を得た。

【００８５】参考例２２ ２，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸2
3.10g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，５-ジプ
レニルオキシ安息香酸9.74g（84%）を得た。

【００８６】参考例２３ ３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから３，
５-ジゲラニルオキシ安息香酸10.09g（47%）を得た。

【００８７】参考例２４ ２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸
メチル7.12g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから２，
５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.17g（10%）を得た。

【００８８】参考例２５ ３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、３-フルオロ-６-ヒドロキシ安
息香酸10.00g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから３-
フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸11.57g（79%）を
得た。

【００８９】参考例２６ ３，４-ジメトキシ-５-プレニルオキシ安息香酸の合成 参考例６と同様にして３，４−ジメトキシ−５−ヒドロ
キシ安息香酸及びメタノールから３，４-ジメトキシ-５
-ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。参考例１と同様に
して、３，４-ジメトキシ-５-ヒドロキシ安息香酸メチ
ルとプレニルクロライドから、３，４-ジメトキシ-５-
プレニルオキシ安息香酸を得た。

【００９０】参考例２７ ６-プレニルオキシニコチン酸の合成 参考例１と同様にして、６−ヒドロキシニコチン酸6g及
びプレニルブロマイド13.5ｇから６−プレニルオキシニ
コチン酸プレニルエステルを得た。得られた化合物を参
考例１と同様にして加水分解し、６−プレニルオキシニ
コチン酸3.59gを得た。

【００９１】参考例２８ ２-プレニルオキシニコチン酸の合成 参考例１と同様にして、２−ヒドロキシニコチン酸及び
プレニルブロマイドから２−プレニルオキシニコチン酸
プレニルエステルを得た。得られた化合物を参考例１と
同様にして加水分解し、２−プレニルオキシニコチン酸
を得た。

【００９２】参考例２９ ６-ゲラニルオキシニコチン酸の合成 参考例１と同様にして、６−ヒドロキシニコチン酸及び
ゲラニルブロマイドから６−ゲラニルオキシニコチン酸
ゲラニルエステルを得た。得られた化合物を参考例１と
同様にして加水分解し、６−ゲラニルオキシニコチン酸
を得た。

【００９３】実施例１ 1-エチル-2-（4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチ
ル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸
1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlと
の縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.96g（98
%）を得た。

【００９４】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.73(2H, d, J=8.8H
z), 6.95(1H, bs), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H,
t, J=6.8Hz), 5.13-5.05(1H, m), 4.57(2H, d, J=6.4H
z), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54
(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-
1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H,
s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【００９５】実施例２ 1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチ
ル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ安息香酸
1.37ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlと
の縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.53g（80
%）を得た。

【００９６】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.34(1H, bs), 8.21
(1H, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.40(1H,dt, J=2.0Hz, 8.3
Hz), 7.05(1H, t, J=7.8Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz),
5.50(1H, t, J=6.4Hz), 5.11-5.02(1H, m), 4.72(2H,
d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m),
2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,
m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.
67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【００９７】実施例３ 1-エチル-2-（4-プレニルオキシベンゾイルアミノメチ
ル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、4-プレニルオキシ安息香酸
1.44ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 1.0mlと
の縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.02g（46
%）を得た。

【００９８】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.76(2H, d, J=8.8H
z), 6.97(1H, bs), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 5.54-5.44
(1H, m), 4.55(2H, d, J=6.4Hz), 3.69-3.64(1H, m),
3.38-3.22(2H, m), 2.90-2.70(2H, m), 2.37-2.19(2H,
m),1.97-1.87(1H, m), 1.80(3H,s), 1.75(3H, s), 1.69
-1.63(3H, m), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).

【００９９】実施例４ 1-エチル-2-（4-ネリルオキシベンゾイルアミノメチ
ル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、4-ネリルオキシ安息香酸 1.6
4ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.84mlとの
縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.69g（30%）
を得た。

【０１００】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.75(2H, d, J=8.8H
z), 6.29(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H,bs), 5.50(1H, t,
J=6.8Hz), 5.11(1H, t, J=5.8Hz), 4.54(2H, d, J=6.8
Hz),3.74-3.66(1H, m), 3.38-3.20(2H, m), 2.92-2.70
(2H, m), 2.19-2.09(4H, m),1.97-1.87(1H, m), 1.80(3
H, s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s), 1.14(3H, t, J=6.8
Hz).

【０１０１】実施例５ 1-エチル-2-（2,4-ジプレニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2,4-ジプレニルオキシ安息香
酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.96g（98
%）を得た。

【０１０２】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.19-8.15(2H, m),
6.59(1H, d, J=2.4Hz), 6.49(1H, d,J=2.2Hz), 5.52-5.
48(2H, m), 4.63(2H, d, J=5.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.3
Hz),3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54
(1H, m), 2.33-2.22(1H, m),2.20-2.00(4H, m), 1.98-
1.86(1H, m), 1.80(6H, s), 1.75(6H, s), 1.12(3H, t,
J=7.3Hz).

【０１０３】実施例６ 1-エチル-2-（2,5-ジプレニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2,5-ジプレニルオキシ安息香
酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.40g（70
%）を得た。

【０１０４】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.44(1H, bs), 7.77
(1H, d, J=3.4Hz), 6.98(1H, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.
90(1H, d, J=8.8Hz), 5.52-4.94(2H, m), 4.63(2H, d,
J=6.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m),
2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H,
m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.79(6H,
s), 1.74(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【０１０５】実施例７ 1-エチル-2-（3,4-ジプレニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,4-ジプレニルオキシ安息香
酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.09g（55
%）を得た。

【０１０６】m.p. 80.0-81.5℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 7.44(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.0
Hz),5.50-5.45(1H, m),4.64(4H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.
14(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.15-2.55(1H,m), 2.32
-2.23(1H, m), 2.20-1.98(4H,m), 1.96-1.84(1H, m),
1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(6H, s), 1.12(3H, t,
J=7.3Hz).

【０１０７】実施例８ 1-エチル-2-（3,5-ジプレニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,5-ジプレニルオキシ安息香
酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物0.78g（39
%）を得た。

【０１０８】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 6.94(2H, d, J=2.4H
z), 6.61(1H, t, J=2.4Hz), 5.49(1H,t, J=5.4Hz), 4.5
1(4H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H,
m),2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00
(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.79(6H, s), 1.74(6H,
s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【０１０９】実施例９ 1-エチル-2-（2,4-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2,4-ジゲラニルオキシ安息香
酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物2.03g（76
%）を得た。

【０１１０】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.20(1H, bs), 8.15
(1H, d, J=8.8Hz), 6.58(1H, dd, J=2.0Hz, 6.8Hz), 6.
49(1H, d, J=2.0Hz), 5.52-5.46(2H, m), 5.09-5.07(2
H, m),4.67(2H, d, J=6.4Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz),
3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H,
m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(8H,m), 1.98-1.86(1
H, m), 1.74(6H, s), 1.68-1.67(6H, m), 1.12(3H, t,
J=7.3Hz).

【０１１１】実施例１０ 1-エチル-2-（2,5-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2,5-ジゲラニルオキシ安息香
酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.47g（55
%）を得た。

【０１１２】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.44(1H, bs), 7.77
(1H, d, J=3.4Hz), 6.98(1H, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.
90(1H, d, J=8.8Hz), 5.53-5.42(2H, m), 5.11-5.02(2
H, m),4.63(2H, d, J=6.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.4Hz),
3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H,
m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1
H, m), 1.72(6H, s), 1.67(6H, s), 1.60(6H, s), 1.12
(3H, t, J=7.3Hz).

【０１１３】実施例１１ 1-エチル-2-（3,4-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,4-ジゲラニルオキシ安息香
酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.93g（72
%）を得た。

【０１１４】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.46(1H, bs), 7.76
(1H, d, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(2H,
m), 5.08-5.02(2H, m), 4.64(4H, d, J=6.8Hz), 3.27-
3.14(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.15-2.55(1H, m),
2.32-2.23(1H, m), 2.20-1.98(4H,m), 1.96-1.84(1H,
m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(6H, s), 1.59(6
H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【０１１５】実施例１２ 1-エチル-2-（3,5-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,5-ジゲラニルオキシ安息香
酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物2.14g（82
%）を得た。

【０１１６】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 6.94(2H, d, J=2.4H
z), 6.61(1H, d, J=2.4Hz), 5.49(2H,t, J=5.4Hz), 5.1
2-5.04(2H, m), 4.51(4H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.13(1H,
m),2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22
(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.73(6
H, s), 1.68(6H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3
Hz).

【０１１７】実施例１３ 1-エチル-2-（3,4,5-トリプレニルオキシベンゾイルア
ミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,4,5-トリプレニルオキシ安
息香酸 0.94ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン
0.35gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.21
g（79%）を得た。

【０１１８】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.01(2H, s), 6.73
(1H, s), 5.58-5.47(3H, m), 4.59(4H,d, J=5.9Hz), 4.
54(2H, d, J=6.8Hz), 3.71-3.63(1H, m), 3.34-3.25(1
H, m),3.24-3.16(1H, m), 2.90-2.76(1H, m), 2.75-2.6
5(1H, m), 2.32-2.18(2H, m),1.95-1.85(1H, m), 1.77
(6H, s), 1.73(9H, s), 1.66(3H, s), 1.12(3H, t, J=
7.8Hz).

【０１１９】実施例１４ 1-エチル-2-（2-ゲラニルチオベンゾイルアミノメチ
ル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2-ゲラニルチオ安息香酸 2.0
3ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 1.0mlとの縮
合反応に付すことにより、標題化合物 1.52g（54%）を
得た。

【０１２０】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.63(1H, d, J=7.8H
z), 7.48(1H, bs), 7.38-7.19(3H, m), 5.28(1H, t, J=
7.8Hz), 5.05(1H, t, J=6.4Hz), 4.72(2H, d, J=6.4H
z), 3.80-3.74(1H, m), 3.54(2H, d, J=7.8Hz), 3.47-
3.29(2H, m), 3.00-2.90(1H, m),2.40-2.26(2H, m), 2.
10-1.95(4H, m), 1.84-1.69(4H, m), 1.66(3H, s), 1.5
9(3H, s), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).

【０１２１】実施例１５ 1-エチル-2-（3-ゲラニルオキシ-4-メトキシベンゾイル
アミノメチル）ピロリジン 3-ゲラニルオキシ-4-メトキシ安息香酸 1.52ｇを、クロ
ロホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷
下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、2-アミノメチル-1-エチルピロリジ
ン 0.7mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝１５：１）で精製することにより、標題化合物
1.47g（71%）を得た。

【０１２２】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.45(1H, d, J=2.0H
z), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 6.66(1H,bs), 5.53(1H, t,
J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.4Hz), 4.67(2H, d, J=6.4
Hz),3.91(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H,
m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00
(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H,
s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【０１２３】実施例１６ 1-エチル-2-（4-ゲラニルオキシ-3-メトキシベンゾイル
アミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、4-ゲラニルオキシ-3-メトキ
シ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジ
ン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物
1.63g（79%）を得た。

【０１２４】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.45(1H, d, J=2.0H
z), 7.28(1H, dd, J=2.0Hz, 8.3Hz),6.85(1H, d, J=8.3
Hz), 7.09(1H, bs), 5.50(1H, t, J=6.4Hz), 5.06(1H,
t, J=6.8Hz), 4.65(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 3.
28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H,
m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1
H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12
(3H, t, J=7.3Hz).

【０１２５】実施例１７ 1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシ-3-メトキシベンゾイル
アミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ-3-メトキ
シ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジ
ン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物
1.84g（89%）を得た。

【０１２６】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.38(1H, bs), 7.70
(1H, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.12(1H,dt, J=2.0Hz, 7.8
Hz), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 5.53(1H, t, J=7.3Hz),
5.07-5.02(1H, m), 4.64(2H, d, J=7.3Hz), 3.91(3H,
s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54
(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-
1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H,
s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【０１２７】実施例１８ 1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシ-4-メトキシベンゾイル
アミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ-4-メトキ
シ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジ
ン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物
1.43g（69%）を得た。

【０１２８】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.24(1H, bs), 8.19
(1H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 6.
47(1H, d, J=2.4Hz), 5.55-5.46(1H, m), 5.10-5.02(1
H, m),4.67(2H, d, J=6.4Hz), 3.83(3H, s), 3.28-3.13
(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-
2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.
74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J
=7.3Hz).

【０１２９】実施例１９ 1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシ-5-メトキシベンゾイル
アミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ-5-メトキ
シ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジ
ン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物
1.78g（86%）を得た。

【０１３０】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.46(1H, bs), 7.76
(1H, dd, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(1H,
m), 5.08-5.02(1H, m), 4.64(2H, d, J=6.8Hz), 3.82
(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-
2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.
98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H,
s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).

【０１３１】実施例２０ 1-エチル-2-（3-フルオロ-6-ゲラニルオキシベンゾイル
アミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3-フルオロ-6-ゲラニルオキ
シ安息香酸 1.46ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジ
ン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物
1.68g（84%）を得た。

【０１３２】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.38(1H, bs), 7.91
(1H, d, J=9.8Hz), 7.00-7.10(1H, m), 6.90-6.83(1H,
m), 5.52-5.42(1H, m), 5.00-5.07(1H, m), 4.70(2H,
d, J=6.4Hz), 3.72-3.82(1H, m), 3.30-3.12(2H, m),
2.94-2.80(1H, m), 2.65-2.54(1H, m), 2.30-1.55(10H,
m), 1.74(3H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.11(3
H,t, J=6.8Hz).

【０１３３】実施例２１ 1-エチル-2-（3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシベンゾ
イルアミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-ゲラニル
オキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロ
リジン 0.31gとの縮合反応に付すことにより、標題化合
物 1.02g（95%）を得た。

【０１３４】実施例２２ 1-エチル-2-（3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシベンゾ
イルアミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-ゲラニル
オキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロ
リジン 0.31gとの縮合反応に付すことにより、標題化合
物 0.62g（58%）を得た。

【０１３５】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.03(1H, s), 7.02
(1H, s), 6.78(1H, s), 5.55-5.48(1H,m), 5.11-5.04(1
H, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 3.90(3H, s), 3.88(3H,
s), 3.69-3.63(1H, m), 3.32-3.29(1H, m), 3.24-3.15
(1H, m), 2.87-2.82(1H, m), 2.78-2.67(H, m), 2.32-
2.20(2H, m), 2.12-2.07(4H, m), 1.95-1.87(2H, m),
1.74-1.70(5H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.13(3
H, t, J=6.8Hz).

【０１３６】実施例２３ 1-エチル-2-（3,4-ジメトキシ-5-プレニルオキシベンゾ
イルアミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-プレニル
オキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロ
リジン 0.39gとの縮合反応に付すことにより、標題化合
物 0.78g（69%）を得た。

【０１３７】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.07(1H, s), 7.06
(1H, s), 5.56-5.49(1H, m), 4.62(2H,d, J=6.3Hz), 3.
91(3H, s), 3.89(3H, s), 3.72-3.66(1H, m), 3.38-3.3
4(1H,m), 3.31-3.20(1H, m), 2.93-2.81(2H, m), 2.36-
2.28(2H, m), 1.98-1.81(1H,m), 1.78(3H, s), 1.75(3
H, s), 1.71-1.63(2H, m), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).

【０１３８】実施例２４ 1-エチル-2-（3,5-ジメトキシ-4-プレニルオキシベンゾ
イルアミノメチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-プレニル
オキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロ
リジン 0.39gとの縮合反応に付すことにより、標題化合
物 1.01g（89%）を得た。

【０１３９】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.05(2H, s), 5.60-
5.51(1H, m), 4.55(2H, d, J=7.3Hz),3.90(6H, s), 3.7
1-3.64(1H, m), 3.37-3.34(1H, m), 3.30-3.21(1H, m),
2.92-2.84(1H, m), 2.83-2.75(1H, m), 2.35-2.28(2H,
m), 2.00-1.91(1H, m), 1.82-1.76(1H, m), 1.75(3H,
s), 1.67(3H, s), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).

【０１４０】実施例２５ 1-エチル-2-（2-プレニルオキシニコチノイルアミノメ
チル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、2-プレニルオキシニコチン酸
1.00ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.63gと
の縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.41g（92
%）を得た。

【０１４１】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 9.92(1H, s), 8.53-
8.47(1H, m), 7.55-7.48(1H, m), 6.41-6.34(1H, m),
5.35-5.29(1H, m), 4.70-4.52(2H, m), 3.78-3.71(1H,
m), 3.32-3.21(2H, m), 2.99-2.91(1H, m), 2.80-2.60
(1H, m), 2.33(2.41(1H, m), 2.27-2.21( 1H, m), 2.02
-1.92(1H, m), 1.89-1.63(9H, m), 1.16(3H, t, J=7.3H
z).

【０１４２】実施例２６ 1-エチル-2-（6-プレニルオキシニコチノイルアミノメ
チル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、6-プレニルオキシニコチン酸
0.70ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.90gと
の縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.73g（68
%）を得た。

【０１４３】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.09(1H, d, J=2.9H
z), 7.58-7.50(1H, m), 6.72(1H, s),6.54(1H, d, J=9.
8Hz), 5.35-5.28(1H, m), 4.57(2H, d, J= 7.3Hz), 3.6
7-3.01(1H, m), 3.29-3.19(2H, m), 2.75-2.67(1H, m),
2.33-2.20(2H, m), 1.79(6H,s), 1.76-1.67(1H, m),
1.66-1.55(1H, m), 1.13(3H, t, J=7.3Hz).

【０１４４】実施例２７ 1-エチル-2-（6-ゲラニルオキシニコチノイルアミノメ
チル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、6-ゲラニルオキシニコチン酸
0.75ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.36gと
の縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.95g（90
%）を得た。

【０１４５】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 8.12(1H, d, J=2.4H
z), 7.61-7.52(1H, m), 6.87(1H, s),6.55(1H, d, J=9.
3Hz), 5.35-5.27(1H, m), 5.10-5.01(1H, m), 4.60(2H,
d, J=6.8Hz), 3.68-3.62(1H, m), 3.32-3.26(2H, m),
2.88-2.77(2H, m), 2.35-2.20(2H, m), 2.13-2.02(4H,
m), 1.98-1.81(1H, m), 1.79-1.70(6H, m), 1.66(3H,
s), 1.59(3H, s), 1.15(3H, t, J=6.8Hz).

【０１４６】実施例２８ 1-エチル-2-（4-ファルネシルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン 実施例１５と同様にして、4-ファルネシルオキシ安息香
酸 1.71ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.73g（77
%）を得た。

【０１４７】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 7.74(2H, d, J=8.3H
z), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 6.83( 1H, bs), 5.48(1H,
t, J-5.4Hz), 5.14-5.07(2H, m), 4.57(2H, d, J= 6.4H
z), 3.75-3.65(1H, m), 3.32-3.19(2H, m), 2.89-2.80
(1H, m), 2.70(1H, bs), 2.33-1.88(12H, m), 1.74(3H,
s), 1.67( 3H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3H
z).

【０１４８】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるピロ
リジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリコバクター
・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明にかかるピロリジン誘導体の製造行程の
一例を示す説明図である。

【図２】本発明にかかるピロリジン誘導体の原料化合物
の製造行程の一例を示す説明図である。

【図３】本発明にかかるピロリジン誘導体の原料化合物
の製造行程の一例を示す説明図である。

【化３４】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１０年６月２６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３２】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。 ＜方法＞６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳ
ｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、
一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に
溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経
口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０
分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水
槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラ
ットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガ
スで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液
１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩
衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿
って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微
鏡下で測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を潰
瘍係数とした。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３５】次に［^１４Ｃ］−アミノピリンの取り込み
実験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０^−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０
μｌ（最終濃度１０^−５Ｍ）、栄養液で希釈した［^１４
Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ
／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０
μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させ
た。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルに
とり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチュー
ブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全
に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。
次いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０
℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移し
た。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライ
ト^ＴＭ ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター
で放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを
加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用
いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異
的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。
なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３９】次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０^７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
^２希釈し、接種用菌液（１０^５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。
菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０^３ ｃｆｕ）を
分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を
接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日
間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４４】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタール^ＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘出
した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面を
ＨＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄した
のち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前
庭部を取り除き、胃体部粘膜をスパチラではがし、ＢＭ
Ｅ（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm^３に細切した
後、ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５
０U/ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５
分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナー
ゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜
変更した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanc
ed Salt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含
有ＭＥＭ（MinimumEssential Medium）で５分間３７℃
で振盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラ
ゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０
〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。
その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃ
ｅｒ Ｇ^ＴＭを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０^６Cell
s/mlとし、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。
３７℃・５％ＣＯ_２・９５％airで３日間インキュベー
トしてコンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイ
に用いた。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７２】参考例９ ２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例６と同様にして、２，４−ジヒドロキシ安息香酸
9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、２，４-ジゲ
ラニルオキシ安息香酸8.34g（52%）を得た。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８１】参考例１８ ２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成 参考例６と同様にして、２-ヒドロキシ-３-メトキシ安
息香酸16.80g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-
ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸11.54g（64%）を
得た。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８４】参考例２１ ２，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２，４-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，
４-ジプレニルオキシ安息香酸8.86g（61%）を得た。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８５】参考例２２ ２，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例６と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸2
3.10g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，５-ジプ
レニルオキシ安息香酸9.74g（84%）を得た。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８８】参考例２５ ３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例６と同様にして、３-フルオロ-６-ヒドロキシ安
息香酸10.00g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから３-
フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸11.57g（79%）を
得た。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１４６】実施例２８ 1-エチル-2-（4-ファルネシルオキシベンゾイルアミノ
メチル）ピロリジン

【化３４】 実施例１５と同様にして、4-ファルネシルオキシ安息香
酸 1.71ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7ml
との縮合反応に付すことにより、標題化合物1.73g（77
%）を得た。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式化１で示されることを特徴と
   するピロリジン誘導体及びその塩。 【化１】 （化１中、Ｒ₁はアルケニル基であり、Ｒ₂は低級アルコ
   キシ基又はハロゲン原子である。Ｒ₃は低級アルキル基
   である。Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基であり、Ｙ
   は炭素原子又は窒素原子である。ｍは１〜３の整数、ｎ
   は０〜２の整数である。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、下記一
   般式化２で示されることを特徴とするピロリジン誘導体
   及びその塩。 【化２】 （化２中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ｍ及びｎは前記化１の
   定義と同じである。）
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物において、
   ｎが０であることを特徴とするピロリジン誘導体及びそ
   の塩。
4. 【請求項４】 請求項１又は２記載の化合物において、
   ｎが１又は２であることを特徴とするピロリジン誘導体
   及びその塩。
5. 【請求項５】 請求項４記載の化合物において、ｍが１
   であることを特徴とするピロリジン誘導体及びその塩。
6. 【請求項６】 請求項１〜５の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｘが−Ｏ−であることを特徴とするピロリジン
   誘導体及びその塩。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物において、下記一
   般式化３で示されることを特徴とするピロリジン誘導体
   及びその塩。 【化３】 （化３中、Ｒ₁、Ｒ₃は前記化１の定義と同じである。）
8. 【請求項８】 請求項１〜７の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｒ₁がプレニル基、ゲラニル基、ネリル基又は
   ファルネシル基であることを特徴とするピロリジン誘導
   体及びその塩。
9. 【請求項９】 請求項１〜８の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｒ₃がエチル基であることを特徴とするピロリ
   ジン誘導体及びその塩。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９何れかに記載のピロリジ
    ン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分と
    する抗潰瘍剤。
11. 【請求項１１】 請求項１〜９の何れかに記載のピロリ
    ジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分
    とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤。