JPH01168678A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

ベンズアミド誘導体

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JPH01168678A
JPH01168678A JP62327930A JP32793087A JPH01168678A JP H01168678 A JPH01168678 A JP H01168678A JP 62327930 A JP62327930 A JP 62327930A JP 32793087 A JP32793087 A JP 32793087A JP H01168678 A JPH01168678 A JP H01168678A
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JP
Japan
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formula
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nitro
chloroform
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Application number
JP62327930A
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English (en)
Inventor
Tsutomu Adachi
勉 足立
Akihiko Ogawa
昭彦 小川
Akihiko Kitajima
昭彦 北島
Hideyo Sakiyama
崎山 英世
Hiroyuki Tagami
田上 廣幸
Daido Takase
高瀬 大道
Keizo Nishioka
敬三 西岡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) この発明は、新規な化合物即ちベンズアミド誘導体を提
供するものであって、本発明により提供されるベンズア
ミド誘導体は、哺乳動物の消化管運動を促進するととも
に、嘔吐を抑制する作用を持っている。従って、当該分
野における医療用用途が期待される化合物である。
(従来の技術) 一般名称メトクロプラミドと呼ばれている化合物は、胃
の運動を促進し、嘔吐を抑制する作用を持っていて、当
該分野において医療用に使用されている。しかし、この
化合物の投与は、時として、錐体外路症状や、内分泌機
能異常をおこし乳汁分泌、無月経などの好ましくない症
状を生じる原因となる。
又、N−C(1−エチル−2−ピロリジニル)メチルツ
ー2−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド(一
般名称スルビリド)は潰瘍治療。
精神科領域における治療に使用されている。
これら化合物は中枢神経系にも作用点を持つものである
と考えられているが、中枢神経系に作用点を持たず、作
用点が末梢性であるほど、副作用として現われる好まし
くない症状が少なくなる訳であるから、当然のことなが
ら、しがるべく改善が試みられている状況にある。
(発明が解決しようとする問題点) 本発明は、消化管の運動を促進する下記一般式(I)で
示される新規なベンズアミド誘導体を提り、R工は水素
原子、ニトロ基、アルコキシ基のいずれかであり、R2
ばアルコキシ栽であり、R1は水素原子、ニトロ基、ア
ルコキシ基、ノ10ゲン原子のいずれかである) (問題点を解決するための手段) 本発明によって提供されるイビ合物は次のように(式中
R1、R3、R1は前記と同じ)で示される化合物又は
その反応性誘導体と、式 (Aは前記と同じ) で示されるアミンとを反応させる。
反応は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなど反応に関与しない溶媒
中、縮合剤としてN、N−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、1,1−ス
ルフィニルジイミダゾール、チオニルクロリド、オキシ
塩化燐、三塩化燐などを使って行われるか、酸ハライド
、炭酸モノエステルとの混合酸無水物、p−ニトロフェ
ノールとのエステルのようなエステル等の反応性誘導体
を使用して行われる6 かくて得られる前記式(I)で示される本発明目的化合
物は、消化管特に胃の運動を促進する作用が大きいもの
であることが判った。
得られた化合物の制吐作用と胃腸運動入の影響は、次に
示す方法で確かめられた。
イ)アポモルヒネ誘導嘔吐に対する制吐作用雄性の雑種
成犬(体重7.0〜10.0kg)を1群2匹用いた。
検体1■/kgを皮下投与して直ちに固形飼料(フレア
CCD−5)50を与えた。
その30分後にアポモルヒネ(Sigma) 0.1■
/kgを皮下投与し、アポモルヒネによって誘導される
嘔吐が抑制されるか否かを30分間にわたり81mした
。判定は2匹とも嘔吐が抑制されたものは+、2匹中1
匹にのみ嘔吐が抑制されたものは±、抑制されなかった
ものは−とした。
口)無麻酔下人の胃腸運動に対する作用予め胃および腸
にフォース・トランスジューサーを縫着させた雑種成犬
(10〜15kg)に、検体1■/kgを皮下又は静脈
内注射し、消化管の運動を無麻酔下でa察した。消化管
運動に対する作用の評価は、メトクロプラミドと同程度
の作用の強さを++とし、それより弱い作用のみられた
ちのを+、強い作用のみられたものを+++とじ、まっ
たく作用のみられなかったものを−とした。
ハ)モルモット摘出前標本に対する作用モルモットより
胃を摘出し、幽門部の粘膜及び漿膜を除去した切片を、
クレブス・リンガ−液中に輪状筋方向に懸垂し、張力の
変化を、トランスジューサーを介し等尺的に測定した。
各検体10−’Mを適用したときの収縮高の平均(n=
3〜5)を求めて、活性の強さの指標とした。高濃度に
イオン収縮を1000とし、薬物による収縮を相対比と
して算出した。
二) [3alloon法による無麻酔下でのラット胃
運動に対する作用 1晩絶食したラット(体重200〜250g)を軽エー
テル麻酔下、胃内にゴム製Ba1loonを挿入し、B
a1loon−pressure transduce
r法にて胃運動を測定した。胃運動は積分計を用いて運
動量(motility  1ndex)として定量化
した。検体は麻酔覚醒後前運動が安定してから皮下投与
した。
メトクロプラミド及びスルピリドを4■/kg投与した
ときの値はそれぞれ3.1及び1.0であった。
以下に実施例を記述して具体的に本発明を説明する。
実施例1 2−ニトロ−3,5,6−トリメトキシ安息香酸1.O
Ogをテトラヒドロフラン15m1に溶かし、氷水6下
1−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾール0.63g
、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド0.86g
、1−(2−アミノエチル)ピロリジン0.48gを順
次加え、室温で22時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からN−(2−(1−ピロリジノ)エチ
ルツー2−ニトロ−3,5,6−ドリメトキシベンズア
ミド1.36gを得た。
得られた化合物1.36gをメタノール5mlに溶解し
、冷却下21%塩化水素イソプロピルエーテル溶液5m
lを加え、析出物を濾取してN−[2−(1−ピロリジ
ノ)エチルゴー2−二トロー3゜5.6hリメトキシベ
ンズアミド・塩酸塩1゜30gを得た。
mp、181〜182℃ IR(Nujol)as  : 3180.2600,1690,1525゜無麻酔下犬
の胃腸運動に対する作用:+モルモット摘出胃標本に対
する作用=185[3alloon法による無麻酔下で
のラット胃腸運動に対する作用:2.3 実施例2 3.5−ジメトキシ安息香酸1.OOgをN。
N−ジメチルホルムアミド30m1に溶かし、氷水冷下
l−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾールQ、93g
、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド1.25g
、1−(2−アミノエチル)ピロリジン0.75gを順
次加え、室温で19時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残液にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からN−(2−(1−ピロリジノ)エチ
ル)−3,5−ジメトキシベンズアミド1.53gを得
た。
得られた化合物1.53gをクロロホルム2mlに溶解
し冷却下21%塩化水素イソプロピルエーテル溶液5m
lを加え、分離する油状物としてN−[2−(1−ピペ
リジノ)エチル)−3,5−ジメトキシベンズアミド・
塩酸塩0.60gを得た。
IR(Neat)am  : 3260.2600,2480,1660゜無麻酔下犬
の胃腸運動に対する作用:+++モルモット摘出胃標本
に対する作用=53実施例3 2.6−シニトロー3,5−ジメトキシ安息香酸2.O
Ogをテトラヒドロフラン30m1/N。
N−ジメチルホルムアミド6mlに溶かし、氷水6下1
−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾール1゜22g、
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド1.64g、
1−(2−アミノエチル)ピペリジン1.02gを順次
加え、室温で19時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、クロロホルム層からN−(2
−(1−ピペリジノ)エチル)−2,6−シニトロー3
,5−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩2.55gを得
た。
mp、209〜212℃(分解)(メタノール)IR(
Nuj o l) an  : 3130.2650,1670,1600゜1535.
1340 無麻酔下犬の胃腸運動に対する作用:++モルモット摘
出管標本に対する作用:309Balloon法による
無麻酔下でのラット胃運動に対する作用:2.8 実施例4 2.6−シニトロー3,5−ジメトキシ安息香酸2.O
Ogをテトラヒドロフラン30+al/N。
N−ジメチルホルムアミド6II11に溶かし、氷水6
下1−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾール1゜22
g、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド1.64
g、1−(2−アミノエチル)モルホリン1.04gを
順次加え、室温で17時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からN−(2−(1−モルホリノ)エチ
ル)−2,6−シニトロー3,5−ジメトキシベンズア
ミド1.37gを得た。
得られた化合物1.37gをメタノール20m1に溶解
し、冷却下21%塩化水素イソプロピルエーテル溶液1
0m1を加え、析出物を濾取してN−(2−(1−モル
ホリノ)エチル)−2,6−シニトロー3,5−ジメト
キシベンズアミド・塩酸塩1.25gを得た。
mp、203〜206.5℃(分解)(メタノール) 一コ IR(Nujol)cn  : 3150.2600,1675,1600゜1550.
1345 モルモット摘出管標本に対する作用:113Ballo
on法による無麻酔下でのラット胃運動に対する作用:
0.7 実施例5 2.6−シニトロー3,5−ジメトキシ安息香酸2.o
ogテトラヒドロフラン30 ml/ N 、 N−ジ
メチルホルムアミド6mlに溶かし、氷水6下1−ヒド
ロキシ−L H−ベンゾトリアゾール1゜22g、N、
N−ジシクロへキシルカルボジイミド1.64g、1−
ベンジルピペラジン1.41gを順次加え、室温で16
時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、クロロホルム層からN−(1
−ベンジル−4−ピペラジニル)−2,6−シニトロー
3,5−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩0.42gを
得た。
mp、193〜196℃(分解)(メタノール/エタノ
ール) IR(Nuj o l) cm  : 3650.3370,2550,2470゜1665.
1610.15’30,135OBalloon法によ
る無麻酔下でのラット胃運動に対する作用:1.0 実施例6 2−ニトロ−3,5,6−トリメトキシ安息香酸1.o
ogをテトラヒドロフラン15m1に溶かし、氷水6下
1−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾールQ、63g
、N、N−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.86g
、1− (2−アミノエチル)ピペリジン0.54gを
順次加え、室温で46時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からN−(2−(1−ピペリジノ)エチ
ル〕−2−二トロー3.5.6−ドリメトキシベンズア
ミド1.43gを得た。
得もれた化合物1.43gをメタノール20m1に溶解
し、冷却下21%塩化水素イソプロピルエーテル溶液5
+olを加え、析出物を濾取してN−[2−(1−ピペ
リジノ)エチル〕−2−二トロー3.5.6−トリメト
キシベンズアミド・塩酸塩1.40gを得た。
mp、193〜196℃(エタノール)IR(Nuj 
o l) cs  : 3170.2620,1670,1610゜1525、
 1345 モルモット摘出前標本に対する作用=213[1all
oon法による無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作
用:1.5 実施例7 2−ニトロ−3,5,6−トリメトキシ安息香酸1.O
Ogをテトラヒドロフラン15m1に溶かし、氷水6下
1−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾール0.63g
、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド0.86g
、1−(2−アミノエチル)モルホリン0.55gを順
次加え、室温で48時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残液にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からN−[2−(1−モルホリノ)エチ
ル]−2−ニトロ−3,5,6−ドリメトキシベンズア
ミド0.59gを得た。
得られた化合物0.59gをメタノール10m1に溶解
し、冷却下21%塩化水素イソプロピルエーテル溶液5
耐を加え、析出物を濾取してN−(2−(1−モルホリ
ノ)エチル〕−2−二トロー3.5,6hリメトキシベ
ンズアミド・塩酸塩Q、52gを得た。
mp、208〜213℃(分解)(メタノール)IR(
Nuj o l) tx  : 3180.2560,2450,1680゜1610.
1540,1340 モルモット摘出前標本に対する作用:92Balloo
n法による無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作用:
1.1 実施例8 2−クロロ−6−二トロー3,5−ジメトキシ安息香酸
1.50gをテトラヒドロフラン20m1に溶かし、氷
水6下1−ヒドロキシーIH−ベンゾトリアゾール0.
94g、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド1.
27g、1−(2−アミノエチル)モルホリン0.81
gを順次加え、室温で26時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からN−(2−(1−モルホリノ)エチ
ル〕−2−クロロ−6−二トロー3,5−ジメトキシベ
ンズアミド2.14gを得た。
得られた化合物2.14gをメタノール10m1に溶解
し、冷却下21%塩化水素イソプロピルエーテル溶液5
+wlを加え、析出物を濾取してN−(2−(1−モル
ホリノ)エチル〕−2−クロロ−6−ニトロ−3,5−
ジメトキシベンズアミド・塩酸塩1.97gを得た。
mp、209〜211℃(分解)(メタノール)IR(
Nuj o l) an  : 3170.2600,2480,1680゜1600.
1530,1350 モルモット摘出前標本に対する作用=214Ballo
on法による無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作用
:1.3

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Aは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼のいずれかであり、R_1は水素原子
    、ニトロ基、アルコキシ基のいずれかであり、R_2は
    アルコキシ基であり、R_3は水素原子、ニトロ基、ア
    ルコキシ基、ハロゲン原子のいずれかである) で示されるベンズアミド誘導体。
JP62327930A 1987-12-24 1987-12-24 ベンズアミド誘導体 Pending JPH01168678A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0802196A1 (en) * 1996-04-18 1997-10-22 Shiseido Company Limited Alkylenediamine derivative, antiulcer drug, and antibacterial drug
US5925667A (en) * 1997-04-04 1999-07-20 Shiseido Co., Ltd. Pyrrolidine derivative, anti-ulcer drug, and antibacterial drug

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