JP6452119B2 - カルボキサミド誘導体およびb型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用 - Google Patents
カルボキサミド誘導体およびb型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
[式中:
は
を表し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Rhは水素であり、
Riは水素であり、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R6は、C1〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC1〜C6アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、−CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は水素を表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
基または基の一部としての「C1〜3アルキル」またはC1〜C4アルキルという用語は、式CnH2n+1(式中、nは1〜3の範囲の数字である)のヒドロカルビル基を指す。C1〜3アルキルが別の基に結合している場合、それは式CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルなどを含む。
で示される結合は、分子の主構造への、指定された断片の結合を表す。
の化合物」という用語もしくは「本化合物」または類似の用語を以下で使用する場合は常に、一般式(I)、(II)、(III)の化合物、これらの塩、立体異性形態およびラセミ混合物または任意のサブグループを含むものとする。
[式中:
は
を表し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Rhは水素であり、
Riは水素であり、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R6は、C1〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC1〜C6アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、−CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は水素を表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
または式(III)
[式中:
nは1または2の整数を示し、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、水素またはメチルから選択され、
R6は、C1〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC1〜C6アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、−CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は水素を表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
である、本発明による好ましい化合物が提供される。
(a)
は
を表し、R6は、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C6アルキルからなる群から選択される。
(b)
は
を表し、R2は水素またはフルオロである。
(c)R1およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−CNおよびメチルからなる群から選択される。
(d)R2は水素またはフルオロであり、R1およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロおよび−CNからなる群から選択される。
(e)R6は1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C3〜C6アルキルを含むか、またはR6はC3〜C6シクロアルキルを含み、ここで、このようなC3〜C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換されたC1〜C3アルキルで置換されている。
この一般的な合成の項で、R1、2、3、R7またはR6で表される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく、本発明による任意のR1、2、3またはR6置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含めた(下の方法の表を参照)。
(流速はmL/分で表し;カラム温度(T)は℃で表し;分析時間は分で表す)。使用する機器はWaters:Acquity(登録商標)UPLC(登録商標)−DADおよびSQDとした。
化合物1:(S)−N−(3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−オキソ−2−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)ピロリジン−3−カルボキサミド
工程1。(S)−N−(3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミドの合成。
N−Boc−(3S)−1−ピロリジン−3−カルボン酸[CAS 140148−70−5](1g、4.65mmol)、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリン(0.96g、4.65mmol)およびHATU(2.12g、5.58mmol)をCH2Cl2(10mL)に添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、13.9mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物をHCl(1M、水溶液、20mL)で分割した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製し、油を得た。次にBoc脱保護HCl(イソプロパノール中6M、室温で15時間)により、(S)−N−(3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩を得て、これを、さらなる精製をせずにそのまま次の工程に使用した。
(S)−N−(3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(1.8g)とトリエチルアミン(1.47mL、10.54mmol)とのCH2Cl2(20mL)中混合物を0oCまで冷却した。この混合物に、エチルクロロオキソアセタート(0.65mL、5.8mmol)を滴加し、反応混合物を0oCで1時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)を添加した。有機層を洗浄し(1M HCl水溶液、NaHCO3水溶液および塩水)、硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製中間体を、さらなる精製をせずにそのまま次の工程に使用した。
(S)−2−(3−((3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ酢酸を、水酸化ナトリウムのエタノール溶液を使用して、対応するエチルエステルを室温で15分間加水分解した後に得た。反応混合物を0oCまで冷却した。HCl(1M水溶液)を添加して、この混合物をおよそpH2にした。塩水(30mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で分割した。有機層をプールし、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去して、標題化合物を油として得た。それ以上精製を行わなかった。
(S)−2−(3−((3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ酢酸(450mg)と、HATU(0.499g、1.31mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(463mg、3.58mmol)と、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(135mg、1.19mmol)と、DMF(8mL)との混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(100mL)を添加した。有機層を、1M HCl(水溶液)、炭酸水素ナトリウム(飽和、水溶液)および塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、粗製物を、逆相分取HPLC(固定相:RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。所望の画分をプールし、溶媒を減圧留去して、化合物1を白色の固体として得た。方法A、Rt=1.63分、m/z=470.0(M−H)−、精密質量:471.0、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.97−2.31(m,2H),3.10−3.27(m,1H),3.39−3.96(m,4H),4.51−4.75(m,1H),7.57−7.80(m,2H),9.26(br.s.,1H),10.41(br.s.,1H)。
化合物2を、化合物1について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程4において、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、3−メチルオキセタン−3−アミンを使用した。方法A、Rt=1.44分、m/z=444.0(M−H)−、精密質量:445.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46−1.57(m,6H),1.92−2.32(m,4H),3.08−3.24(m,2H),3.43(dt,J=12.3,7.5Hz,1H),3.49−3.61(m,2H),3.62−3.77(m,2H),3.78−3.90(m,2H),3.99(dd,J=11.8,7.6Hz,1H),4.25−4.37(m,4H),4.58−4.70(m,4H),7.55−7.86(m,4H),9.18(br.s.,2H),10.40(br.s.,2H)、回転異性体の混合物として。
化合物3を、化合物1について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、2−メチルプロパン−2−アミンを使用した。方法A、Rt=1.63分、m/z=430.0(M−H)−、精密質量:431.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.24−1.36(m,9H),1.91−2.29(m,2H),3.06−3.25(m,1H),3.37−4.01(m,4H),7.60−7.80(m,2H),7.96−8.03(m,1H),10.39(br.s.,1H)。
工程1。(S)−tert−ブチル3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラートの製造。
N−Boc−(3S)−1−ピロリジン−3−カルボン酸CAS[140148−70−5](20g、92.9mmol)、4−フルオロ−3−メチルアニリン(11.63g、92.9mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(48mL、279mmol)を、CH2Cl2(300mL)に室温で添加した。HATU(42.4g、111.5mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物をHCl(1M、水溶液、20mL)で分割した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製し、油を得た。次にBoc−脱保護HCl(イソプロパノール中6M、室温で15時間)により、(S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩を得て、これを、さらなる精製をせずにそのまま次の工程に使用した。
(S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(0.5g)とトリエチルアミン(587mg、5.80mmol)とのCH2Cl2(10mL)中混合物を0oCまで冷却した。この混合物に、クロロオキソ酢酸エチル(290mg、2.13mmol)を滴加し、反応混合物を0oCで1時間20分撹拌し、次いで、酢酸エチルを添加した。有機層を洗浄し(1M HCl水溶液、NaHCO3水溶液および塩水)、硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製中間体を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
(S)−エチル2−(3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソアセタート(300mg)をエタノール(8mL)に溶解し、これに、イソプロピルアミン(211mg、3.58mmol)をエタノール(2mL)中溶液として添加した。3時間後、イソプロピルアミン(1mL、11.64mmol)を添加した。反応混合物を密閉容器中で室温にて3日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製物を、分取HPLC(固定相:RP Vydac Denali C18、10μm、200g、5cm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。画分をプールし、溶媒を減圧留去して、化合物4を白色の固体として得た。方法A、Rt=1.35分、m/z=336.4(M+H)+、精密質量:335.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.02−1.16(m,12H),1.93−2.20(m,4H),2.18−2.22(m,6H),3.04−3.24(m,2H),3.40(dt,J=12.1,7.7Hz,1H),3.48−3.60(m,2H),3.60−3.72(m,2H),3.73−3.85(m,2H),3.85−4.01(m,3H),6.97−7.14(m,2H),7.33−7.43(m,2H),7.46−7.61(m,2H),8.44(s,1H),8.46(s,1H),10.02(s,1H),10.05(s,1H)、回転異性体の混合物として。示差走査熱量測定(10℃/分で30〜300℃)、ピーク:137.99℃。
化合物5を、化合物4について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程3において、イソプロピルアミンではなく、シクロペンチルアミン(10当量)を使用し、室温での反応持続時間を3日ではなく2日にした。方法A、Rt=1.49分、m/z=362.1(M+H)+、精密質量:361.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.37−1.56(m,7H),1.57−1.72(m,4H),1.75−1.89(m,4H),1.96−2.20(m,5H),2.18−2.23(m,6H),3.03−3.25(m,2H),3.34−3.45(m,1H),3.48−3.59(m,2H),3.60−3.70(m,2H),3.71−3.83(m,2H),3.87−3.97(m,1H),3.97−4.11(m,2H),6.99−7.13(m,2H),7.38(dd,J=8.1,3.7Hz,2H),7.47−7.59(m,2H),8.52(s,1H),8.54(s,1H),10.03(s,1H),10.05(s,1H)、回転異性体の混合物として。示差走査熱量測定(10℃/分で30〜300℃)、ピーク:163.50℃。
化合物6を、化合物4について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程3において、イソプロピルアミンではなく、(R)−2−アミノプロパノール(10当量)を使用し、室温での反応持続時間を3日ではなく2日とした。方法A、Rt=1.14分、m/z=352.0(M+H)+、精密質量:351.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),1.93−2.15(m,3H),2.18−2.22(m,6H),3.07−3.18(m,3H),3.26−3.30(m,1H),3.32−3.46(m,4H),3.49−3.61(m,2H),3.61−3.75(m,2H),3.76−3.90(m,4H),3.99(dd,J=11.7,7.7Hz,1H),4.67−4.80(m,2H),7.00−7.11(m,2H),7.31−7.45(m,2H),7.46−7.58(m,2H),8.29(s,1H),8.31(s,1H),10.03(s,1H),10.05(s,1H)、回転異性体の混合物として。
化合物7を、化合物4について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程3において、イソプロピルアミンではなく、3−メチルオキセタン−3−アミン(2当量)を使用した。反応は、化合物4について説明したように室温で3日間ではなく、50℃で1週間進行させた。方法B、Rt=0.73分、m/z=364.4(M+H)+、精密質量:363.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.49−1.56(m,6H),1.93−2.22(m,5H),2.19−2.21(m,6H),3.07−3.25(m,2H),3.37−3.47(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.62−3.75(m,2H),3.76−3.89(m,2H),3.98(dd,J=11.6,7.6Hz,1H),4.27−4.35(m,4H),4.60−4.70(m,4H),7.01−7.11(m,1H),7.35−7.45(m,1H),7.49−7.57(m,2H),9.20(br.s.,1H),9.25(s,1H),10.10(br.s.,1H),10.12(s,1H)、回転異性体の混合物として。
化合物8を、化合物4について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程3において、イソプロピルアミンではなく、(R)−ブタン−2−アミン(2当量)を使用した。室温での反応持続時間を、化合物4について説明したように3日間ではなく、18時間とした。方法B、Rt=0.87分、m/z=348.2(M−H)−、精密質量:349.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.77−0.87(m,6H),1.05−1.10(m,6H),1.37−1.55(m,4H),1.93−2.27(m,4H),2.19−2.22(m,6H),3.07−3.26(m,2H),3.37−3.46(m,1H),3.49−3.60(m,2H),3.62−3.86(m,6H),3.96(dd,J=11.7,7.7Hz,1H),7.02−7.11(m,2H),7.35−7.44(m,2H),7.49−7.56(m,2H),8.38(s,1H),8.40(s,1H),10.03(s,1H),10.06(s,1H)、回転異性体の混合物として。
化合物9を、化合物4について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程3において、イソプロピルアミンではなく、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(2当量)を使用した。反応は、化合物4について説明したように室温で3日間ではなく、50℃で2.5日間進行させた。方法B、Rt=0.72分、m/z=364.1(M+H)+、精密質量:363.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.80−1.91(m,2H),1.96−2.26(m,6H),2.19−2.21(m,6H),3.07−3.23(m,2H),3.36−3.45(m,1H),3.47−3.59(m,4H),3.61−3.73(m,4H),3.74−3.85(m,6H),3.93(dd,J=11.4,7.7Hz,1H),4.20−4.35(m,2H),7.01−7.12(m,2H),7.33−7.45(m,2H),7.47−7.57(m,2H),8.80(s,1H),8.82(s,1H),10.03(s,1H),10.05(s,1H)、回転異性体の混合物として。
工程1。(S)−メチル2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシラートの製造。
標題化合物を、Tetrahedron Letters,Vol.33,No.30,pp.4311−4312,1992およびこの中で引用されている参考文献に記載されている方法に従って製造した。
(S)−メチル2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシラート(5.92g、24.1mmol)のアセトニトリル(190mL)中溶液に、酢酸(2.07mL、36.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.67g、36.17mmol)を添加し、撹拌を0℃で3時間継続した。溶媒を減圧留去し、粗製物をCH2Cl2中で再構成し、Na2CO3(飽和、水溶液)を添加した。この混合物を激しく撹拌した。有機層を除去し、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗製油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(100/0〜70/30)を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去した。この油をヘプタンでトリチュレートして、白色の固体、即ち(2S、3S)−メチル2−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボキシラートを得た。方法C、Rt=1.75分、m/z=248.4(M+H)+、精密質量:247.2。1H NMR(クロロホルム−d)は、Tetrahedron Letters,Vol.33,No.30,pp.4311−4312,1992に記載されているデータと一致している。
(2S,3S)−メチル2−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.40mmol)をTHF(1.2mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム(14mg、0.61mmol)の蒸留水(200μL)溶液およびメタノール(50μL)を添加すると、混合物が透明になった。得られた混合物を18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
4−フルオロ−3−メチルアニリン(253mg、2.02mmol)を、リチウム(2S,3S)−2−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボキシラート(472mg)と、HATU(1.15g、3.03mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、4.04mmol)とのCH2Cl2中混合物に添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2および水に希釈し、有機層を除去し、MgSO4で脱水し、固体を濾過によって除去した。溶媒を減圧留去し、粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル(100/0〜70/30)の勾配を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去して、白色の固体、即ち(2S,3S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボキサミドを得た。方法C、Rt=1.87分、m/z=341.2(M+H)+、精密質量:340.2。1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm 1.26(d,J=6.6Hz,3H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.82−1.97(m,1H),2.02−2.18(m,1H),2.26(d,J=1.8Hz,3H),2.56−2.73(m,2H),2.76−2.88(m,1H),2.88−2.99(m,1H),4.08−4.25(m,1H),6.85−6.98(m,1H),7.22−7.45(m,7H),9.52(br.s.,1H)。
(2S,3S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボキサミド(395mg、1.16mmol)を含有するメタノール(20mL)中溶液に、10%Pd/C(123mg)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、24時間撹拌した。水素を除去し、反応混合物をデカライト(decalite)で濾過し、残留物を減圧濃縮して無色の油を得、これを、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
エチルオキサリルクロリド(0.23mL、2.06mmol)を、(2S,3S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチルピロリジン−3−カルボキサミド(244mg、1.03mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4.12mmol)との無水CH2Cl2(10mL)中溶液に、窒素雰囲気にて室温で滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。HCl(0.5M、水溶液)を反応混合物に添加した。有機層を除去し、NaHCO3(水溶液、飽和)および塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減少下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル(100/0〜30/70)の勾配を使用して精製し、標題化合物を油として得て、これを50℃で2時間真空乾燥し、さらなる精製をせずに使用した。
2−((2S,3S)−3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソアセタート(204mg、0.61mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、NaOH(1M水溶液、1.82mL)を滴加した。反応生成物を室温で2時間撹拌し、次いで、CH2Cl2および水に希釈した。層を分離し、水性層をHCl(1M水溶液)で酸性化し、酸を沈殿させ、CH2Cl2中で再構成した。水性層をCH2Cl2で抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去して、標題化合物を得た。方法C、Rt=1.02分、m/z=307.0(M−H)−、精密質量:308.1。
2−((2S,3S)−3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソ酢酸(128mg、0.42mmol)と、HATU(236.79mg、1.5当量)と、DIPEA(145μL、2当量)とのCH2Cl2(5mL)中溶液に、3−メチルオキセタン−3−アミン(36mg、0.42mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、CH2Cl2およびHCl(1M、水溶液)を添加した。層を分離し、有機層をNaHCO3(飽和、水溶液)および塩水で洗浄した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物を、分取HPLC(固定相:RP X−Bridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去して、標題化合物10を得た。
化合物11を、化合物1、工程1について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリンを使用した。標題化合物を得るためのカップリング反応を、化合物13、工程2について説明する手順に従って行ったが、但し相違点として、1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンアミンではなく、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=1.02分、m/z=426.1(M−H)−、精密質量:427.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(d,J=7.0Hz,3H)1.98−2.28(m,2H)3.07−3.27(m,1H)3.41−4.04(m,4H)4.54−4.75(m,1H)7.46−7.72(m,2H)9.17−9.33(m,1H)10.43(m,1H)、回転異性体の混合物として。
工程1。(S)−tert−ブチル3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの製造。
(S)−1−boc−ピペリジン−3−カルボン酸CAS[88495−54−9](9g、39.3mmol)と、4−フルオロ−3−メチルアニリン(4.91g、39.3mmol)と、CH2Cl2(90mL)との混合物を0℃まで冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(20.5mL、117.8mmol)およびHATU(17.9g、47.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌してから、クエン酸(飽和、水溶液、100mL)、NaHCO3(飽和、水溶液、100mL)および塩水を添加した。有機層をNa2SO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチルの勾配(100/1〜3/1)を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.26−1.37(m,1H),1.39(s,9H),1.59(qd,J=12.1,3.4Hz,1H),1.69(d,J=13.2Hz,1H),1.91(d,J=12.6Hz,1H),2.19(d,J=1.8Hz,3H),2.40(tt,J=11.0,3.7Hz,1H),2.75(t,J=11.7Hz,1H),2.97(br.s.,1H),3.86(d,J=13.1Hz,1H),4.03(br.s.,1H),7.05(t,J=9.3Hz,1H),7.31−7.42(m,1H),7.51(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),9.97(s,1H)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.49−1.87(m,3H),1.95−2.08(m,1H),2.19(d,J=2.0Hz,3H),2.80−2.93(m,2H),3.00(q,J=10.4Hz,1H),3.17(d,J=12.0Hz,1H),3.29(d,J=11.0Hz,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.35−7.45(m,1H),7.52(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),8.90(d,J=11.2Hz,1H),9.12(m,J=9.5Hz,1H),10.31(s,1H)。
化合物12の製造は、化合物4の合成工程2と類似の手順に従ったが、但し相違点として、クロロオキソ酢酸エチルとの反応に、(S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩ではなく、(S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩を使用した。次いで、化合物4について説明した方法における次の工程3と同様に、密閉容器中でイソプロピルアミンを使用して化合物12を得た。方法C、Rt=1.47分、m/z=350.2(M+H)+、精密質量:349.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.03−1.12(m,12H)1.30−1.52(m,2H)1.60−1.71(m,2H)1.71−1.81(m,2H)1.92−2.09(m,2H)2.17−2.21(m,6H)2.38−2.46(m,1H)2.53−2.58(m,1H)2.69−2.81(m,2H)3.03(t,J=11.5Hz,1H)3.26(dd,J=13.3,10.5Hz,1H)3.68(d,J=13.3Hz,1H)3.77(d,J=13.3Hz,1H)3.83−3.96(m,2H)4.18(d,J=12.9Hz,1H)4.36(d,J=12.9Hz,1H)7.02−7.09(m,2H)7.33−7.44(m,2H)7.50(d,J=6.9Hz,2H)8.47−8.58(m,2H)9.96(s,2H)、回転異性体の混合物。
工程1。(S)−t−ブチル3−((3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラートの製造。
標題化合物を、化合物1の工程1における手順に従って製造したが、但し相違点として、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリンを使用した。次いで、Boc基の脱保護およびクロロオキソ酢酸エチルとの反応を、説明した方法に従って進行させた。
(S)−2−(3−((3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ酢酸(0.33g、0.99mmol)のDMF(10mL)中溶液を5℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.513mL、2.98mmol)および1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンアミン (0.092mL、0.992mmol)を5℃で添加し、撹拌した。HATU(0.414g、1.091mmol)のDMF(2mL)中溶液を5℃で滴加した。この溶液を5℃で1時間撹拌した。水で反応を停止し、HCl(1M、水溶液)で中和し、塩水(15mL)を添加し、この化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を除去し、MgSO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去して固体を得た。この固体を加熱しながらCH3CNに溶解し、周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過によって除去し、フィルテート(filtate)を減圧濃縮した。粗製物を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(30/70〜0/100)を使用して精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固して、化合物13を白色の固体として得た。方法B、Rt=1.02分、m/z=438.1(M−H)−、精密質量:439.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.04−1.13(m,2H)1.22−1.31(m,2H)1.97−2.27(m,2H)3.09−3.24(m,1H)3.36−4.00(m,4H)7.49−7.72(m,2H)9.44(s,1H)10.43(br.s.,1H)、回転異性体の混合物として。
化合物14を、化合物1について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程1において、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを使用した。標題化合物を得るためのカップリング反応を、化合物13、工程2について説明した手順に従って行ったが、但し相違点として、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンではなく、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=1.01分、m/z=442.1(M−H)、精密質量:443.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.87−2.37(m,2H),3.13−3.27(m,1H),3.37−3.98(m,4H),4.34−4.77(m,1H),7.41−7.55(m,1H),7.76−7.90(m,1H),8.01−8.25(m,1H),9.27(br.s.,1H),10.50(br.s.,1H)。
化合物15を、化合物1の合成について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程1において、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用した。標題化合物を得るためのカップリング反応を、化合物13、工程2について説明した手順に従って行ったが、但し相違点として、1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンアミンではなく、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.96分、m/z=408.1(M−H)−、精密質量:409.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.91−2.30(m,2H),3.10−3.27(m,1H),3.38−4.02(m,4H),4.52−4.71(m,1H),7.32−7.41(m,1H),7.43−7.51(m,1H),7.86−7.99(m,1H),9.26(br.s.,1H),10.34(br.s.,1H)、回転異性体の混合物。
化合物16を、化合物13の製造方法に従って製造したが、但し相違点として、工程2において、1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンアミンではなく、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用した。方法B、Rt=1.08分、m/z=440.1(M−H)−、精密質量:441.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54(s,6H)1.98−2.31(m,2H)3.06−3.28(m,1H)3.40−3.97(m,4H)7.50−7.80(m,2H)8.56(m,1H)10.44(br.s.,1H)、回転異性体の混合物として。
工程1。1−(t−ブトキシカルボニル)−5−メチルピロリジン−3−カルボン酸の製造。
標題化合物を、国際公開第2010059658号パンフレット(p211)に見られる方法に従って、ジアステレオマーの混合物として製造した。Foley,L.,Tetrahedron Letters 1994,vol.35,p.5989に説明されているメチル2−クロロ−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートから出発した。
4−フルオロ−3−メチルアニリン(1.09g、8.72mmol)を、1−(t−ブトキシカルボニル)−5−メチルピロリジン−3−カルボン酸(2g、8.72mmol)と、DIPEA(4.33mL、26.17mmol)と、HATU(4.98g、14.09mmol)とのCH2Cl2(50mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水で分割した。有機層を除去し、MgSO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。方法C、Rt=1.96分、m/z=335.0(M−H)−、および1.98分、m/z=335.1(M−H)− 精密質量:336.2。
窒素雰囲気下のt−ブチル4−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラートのCH2Cl2中溶液に、TFAを滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製物をCH2Cl2およびNaOH(1M、水溶液)中で再構成した。この混合物を5分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。まとめた有機層をMgSO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して油を得た。この油に、無水CH2Cl2(50mL)およびトリエチルアミン(1.09g、7.83mmol)を添加した。得られた溶液に、エチルオキサリルクロリド(0.44mL、3.92mmol)を室温で滴加し、次いで18時間撹拌した。HCl(0.5M水溶液)を反応混合物に添加した。有機層を除去し、MgSO4で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油を得、50℃で4時間真空乾燥し、さらなる精製をせずに使用した。
エチル2−(4−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソアセタートのエステル加水分解を、化合物10の工程7で説明した方法に従って行った。
標題化合物を、化合物10の合成における工程8での手順に従って製造した。各異性体を、分取SFC(固定相:Whelk−O(R、R)20×250mm)、移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むEtOH/iPrOH(50/50))によって単離した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧留去して、化合物17a(119mg)、17b(116mg)、17c(78mg)および17d(94mg)(溶離順に列挙)を得た。
フマル酸ジエチル(19.05mL/113.848mmol)と2−ニトロプロパン(10.2mL/113.8mmol)との混合物を、KF/塩基性アルミナ(20g)で処理した。反応混合物を終夜撹拌し、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗製ジエチル2−(1−メチル−1−ニトロ−エチル)ブタンジオアート(20g)を得、これをそのまま使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10−1.22(m,6H)1.54(s,3H)1.58(s,3H)2.55−2.76(m,2H)3.52(dd,J=11.00,3.96Hz,1H)3.99−4.13(m,4H)。粗製ジエチル2−(1−メチル−1−ニトロ−エチル)ブタンジオアート(2200mg、8.42mmol)とトリエチルアミン(1.17mL/8.42mmol)とエタノール(100mL)との溶液に、窒素流下でPd/C(10%)(448.04mg/0.421mmol)を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下にて周囲温度で、3当量の水素が吸収されるまで撹拌した。触媒をダイカライトでの濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、エチル2,2−ジメチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(1.05g)を固体として得、これをそのまま使用した。エチル2,2−ジメチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(750mg/4.05mmol)とローソン試薬(983mg/2.43mmol)との、分子篩上トルエン(15mL)中混合物を、70℃まで1時間加温し、冷却し、真空濃縮して固体残留物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:EtOAc−ヘプタン0:100〜100:0)を使用して精製し、エチル2,2−ジメチル−5−チオキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(432mg)をわずかに黄色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法B、Rt=0.66分、m/z=202.1(M+H)+、精密質量:201.1。エチル2,2−ジメチル−5−チオキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.5mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。これにエタノール(2mL)を添加し、この混合物を終夜撹拌した。混合物をダイカライト路で濾過し、エタノールですすぎ、真空濃縮して、粗製エチル2,2−ジメチルピロリジン−3−カルボキシラート(50mg)をベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。
を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。2,2−ジメチル−1−[2−オキソ−2−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]アセチル]ピロリジン−3−カルボン酸(45mg、0.15mmol)と、3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(58.02mg、0.29mmol)と、HATU(110.3mg、0.29mmol)と、DIPEA(0.12mL、0.75g/mL、0.73mmol)とをDMF(0.34mL、4.34mmol)に溶解した。この混合物を室温で2時間撹拌した。さらにDIPEA(0.12mL、0.75g/mL、0.73mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間振盪した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製し、さらに分取HPLC(固定相:Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、MeOH)により精製した。所望の画分を真空濃縮し、MeOHを使用して2回共蒸発させ、真空オーブン内にて55℃で24時間乾燥して、N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−2,2−ジメチル−1−[2−オキソ−2−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]アセチル]ピロリジン−3−カルボキサミド(6.3mg)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.35−1.39(m,3H),1.46−1.49(m,3H),1.69−1.80(m,3H),2.01−2.20(m,1H),2.23−2.43(m,1H),2.58−2.74(m,1H),3.86−4.09(m,1H),4.20−4.47(m,1H),4.48−4.67(m,1H),7.08(s,1H),7.28−7.36(m,1H),7.41−7.49(m,1H),7.49−7.65(m,1H)。LC方法B;Rt:1.11分。m/z:454.2(M−H)−精密質量:455.1。
エチル2−[(3S)−3−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−アセタートを、(S)−エチル2−(3−((3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソアセタートについて説明したとおりと同様に得たが、工程1において、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用した。エチル2−[(3S)−3−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−アセタート(0.6g、1.66mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。これにtert−ブチルアミン(0.18g、2.49mmol)を添加し、この混合物を氷水浴中で冷却した。次いで、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中1M)(4.99mL、1M、4.99mmol)を5分間にわたって滴加した。得られた混合物を、継続して冷却しながら1時間撹拌した。次いでこれを、NH4Cl(飽和/50mL)を使用して反応停止した。これを、EtOAc(3×50mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製し、さらに分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、MeOH)により精製して、化合物19(136mg)を白色の粉末として得た。方法B、Rt=0.95分、m/z=386.2(M−H)−、精密質量:387.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.31(s,9H),1.85−2.30(m,2H),3.15−4.33(m,5H),7.26−7.34(m,1H),7.65−7.86(m,1H),8.00(m,1H),10.08(br.s.,1H)回転異性体の混合物として。
化合物20を、化合物19について説明したとおりと同様に製造したが、工程1において、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンではなく、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用した。方法D、Rt=1.66分、m/z=359.1(M−H)−、精密質量:360.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(m,9H),1.92−2.29(m,2H),3.06−3.27(m,1H),3.34−4.01(m,4H),7.38−7.58(m,1H),7.77−7.89(m,1H),7.91−8.07(m,1H),8.09−8.19(m,1H),10.32−10.59(m,1H)回転異性体の混合物として。
化合物21を、化合物19について説明したとおりと同様に製造したが、tert−ブチルアミンではなく、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.97分、m/z=426.2(M−H)−、精密質量:427.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.27−1.33(m,3H),1.95−2.28(m,2H),3.33−4.00(m,5H),4.52−4.72(m,1H),6.97−7.48(m,1H),7.60−7.91(m,1H),9.01−9.47(m,1H),9.90−10.28(m,1H)回転異性体の混合物として。
化合物22を、化合物20について説明したとおりと同様に製造したが、tert−ブチルアミンではなく、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.87分、m/z=399.2(M−H)−、精密質量:400.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.96−2.30(m,2H),3.11−3.28(m,1H),3.38−4.00(m,4H),4.41−4.77(m,1H),7.42−7.56(m,1H),7.78−7.90(m,1H),8.04−8.23(m,1H),9.26(br.s.,1H),10.50(br.s.,1H)回転異性体の混合物として。
化合物23を、化合物14について説明したとおりと同様に製造したが、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、イソプロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.94分、m/z=388.2(M−H)−、精密質量:389.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.00−1.17(m,6H),1.94−2.30(m,2H),3.10−3.26(m,1H),3.35−4.02(m,5H),7.36−7.58(m,1H),7.75−7.95(m,1H),8.04−8.19(m,1H),8.36−8.53(m,1H),10.37−10.63(m,1H)回転異性体の混合物として。
化合物24を、化合物14について説明したとおりと同様に製造したが、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、(R)−(−)−2−アミノブタンを使用した。方法B、Rt=0.99分、m/z=402.2(M−H)−、精密質量:403.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.76−0.88(m,3H),1.00−1.15(m,3H),1.35−1.53(m,2H),1.94−2.29(m,2H),3.11−3.26(m,1H),3.37−4.01(m,5H),7.40−7.53(m,1H),7.79−7.89(m,1H),8.05−8.16(m,1H),8.29−8.46(m,1H),10.35−10.60(m,1H)回転異性体の混合物として。
化合物25を、化合物15について説明したとおりと同様に製造したが、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−アミンを使用した。
方法B、Rt=0.97分、m/z=420.1(M−H)−、精密質量:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.95−1.14(m,2H),1.22−1.29(m,2H),1.95−2.29(m,2H),3.09−3.24(m,1H),3.34−3.98(m,4H),7.32−7.41(m,1H),7.42−7.53(m,1H),7.88−7.97(m,1H),9.44(s,1H),10.19−10.35(m,1H)回転異性体の混合物として。
化合物26を、化合物15について説明したとおりと同様に製造したが、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.97分、m/z=408.1(M−H)−、精密質量:409.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.26−1.37(m,3H),1.95−2.29(m,2H),3.10−3.27(m,1H),3.34−3.98(m,4H),4.52−4.71(m,1H),7.32−7.41(m,1H),7.43−7.52(m,1H),7.86−7.99(m,1H),9.17−9.33(m,1H),10.22−10.35(m,1H)回転異性体の混合物として。
(2S,3S)−メチル2−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボキシラート(1.9g、7.68mmol)をメタノール(50mL)に溶解した。これを窒素下でPd/C(10%/0.82g、0.77mmol)に添加した。この混合物を、水素雰囲気下にて室温で24時間撹拌した。得られた混合物をダイカライトプラグで濾過し、メタノール(100mL)ですすいだ。濾液を真空濃縮して、メチル(2S,3S)−2−メチルピロリジン−3−カルボキシラート(830mg)を透明な油として得た。エチル2−クロロ−2−オキソ−アセタート(1.3mL、11.59mmol)を、メチル(2S,3S)−2−メチルピロリジン−3−カルボキシラート(0.83g、5.8mmol)とジイソプロピルエチルアミン(4.99mL、28.98mmol)との乾燥ジクロロメタン(5mL)中溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。
化合物28を、化合物27について説明したとおりと同様に(2S)−1−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソ−アセチル]−2−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸から製造したが、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用した。方法B、Rt=0.91分(48%)および0.92分(52%)、m/z=386(M−H)−、精密質量:387.1。
化合物29を、化合物27について説明したとおりと同様に(2S)−1−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソ−アセチル]−2−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸から製造したが、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく、3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリンを使用した。ジアステレオマーの混合物29(63mg)を、分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むMeOH)により分離して、29a(第2溶離、20mg)と29b(第1回避(eluding)、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタンからiPrOHへの勾配溶離(100:0〜65:35)を使用してさらに精製した後で13.2mg)とを得た。29:方法B、0.98(42%)および1.02分(58%)、m/z=386(M−H)−、精密質量:387.1。29a:方法D、Rt=1.89、m/z=386.1(M−H)−、精密質量:387.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.95−1.05(m,3H),1.06−1.16(m,6H),1.82−2.11(m,1H),2.14−2.44(m,1H),3.04−3.26(m,1H),3.35−4.10(m,3H),4.32−4.97(m,1H),7.33−7.85(m,2H),8.20−8.73(m,1H),10.07−10.68(m,1H)回転異性体の混合物として。29b:方法B、Rt=0.97m/z=386.2(M−H)−、精密質量:387.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.03−1.14(m,6H),1.23−1.31(m,3H),1.93−2.11(m,1H),2.14−2.30(m,1H),2.72−2.93(m,1H),3.30−4.70(m,4H),7.56−7.73(m,2H),8.28−8.54(m,1H),10.22−10.60(m,1H)回転異性体の混合物として。
エチル2−[(3S)−3−[[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−アセタートを、(S)−エチル2−(3−((3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソアセタートについて説明したとおりと同様に製造したが、3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−アニリンを使用した。エチル2−[(3S)−3−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−アセタートからの化合物19の合成について説明したとおりと同様に、化合物30を、エチル2−[(3S)−3−[[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−アセタートから製造したが、tert−ブチルアミンではなく、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.92分、m/z=424.1(M−H)−、精密質量:425.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19−1.40(m,3H),1.92−2.30(m,2H),3.08−3.27(m,1H),3.37−4.03(m,4H),4.47−4.78(m,1H),7.20(m,J=54.4Hz,1H),7.29−7.41(m,1H),7.55−7.80(m,1H),7.86−8.04(m,1H),9.25(br.s.,1H),10.30−10.40(m,1H)回転異性体の混合物として。
化合物31を、化合物30について説明したとおりと同様に製造したが、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、イソプロピルアミンを使用した。方法B、Rt=0.83分、m/z=370.2(M−H)−、精密質量:371.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.75−1.42(m,6H),1.95−2.29(m,2H),3.05−3.26(m,1H),3.36−4.04(m,5H),7.20(m,J=54.1,1H),7.28−7.37(m,1H),7.63−7.78(m,1H),7.87−8.03(m,1H),8.40−8.50(m,1H),10.25−10.41(m,1H)回転異性体の混合物として。
Boc−(3S)−1−ピロリジン−3−カルボン酸(1.5g、6.97mmol)と、3,4,5−トリフルオロアニリン(2.51g、17.05mmol)と、HATU(3.18g、8.36mmol)とをDMF(5mL)に溶解した。これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL、0.75g/mL、20.91mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をカラムに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮して、tert−ブチル(3S)−3−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラート(2.32g)を得た。方法B、Rt=1.13分、m/z=343.1(M−H)−、精密質量:344.1。HCl(iPrOH中6M、10mL、6M、60mmol)を、CH2Cl2(50mL)中tert−ブチル(3S)−3−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラート(2.3g、6.35mmol)に添加し、これを室温で5日間室温で撹拌した。反応生成物を濃縮した。残留物を採取してCH2Cl2(40mL)に入れると、白色の沈殿物が形成され、これをガラスフィルターに回収し、真空オーブン内にて55℃で乾燥して、(3S)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(1600mg)を明るい白色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法B、Rt=0.69分、m/z=243.0(M−H)−、精密質量:244.1。
メタノール(50mL)中メチル(2S,3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソ−アセチル)−2−メチル−ピロリジン−3−カルボキシラート(2200mg、9.04mmol)を氷水浴中で冷却した。これにNaOH(H2O中1M)(9.95mL、1M、9.95mmol)を滴加し、この混合物を30分間撹拌した。HCl(H2O中1M)(9.5mL、1M、9.5mmol)で反応を停止し、濃縮して20mLの残留物を維持した。残留物を2−メチルTHF(2×20mL)で抽出した。まとめた有機層を脱水し(Na2SO4)、蒸発乾固して、2−[(2S,3S)−3−メトキシカルボニル−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−酢酸(1930mg)を淡黄色の固体として得た。
化合物34a(44mg)および34b(52mg)を、化合物33aおよび33bについて説明したとおりと同様に製造したが、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3,4,5−トリフルオロアニリンを使用した。34a:(2S,3R)−2−メチル−1−[2−オキソ−2−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]アセチル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド。方法B、Rt=1.02分、m/z=424.1(M−H)−、精密質量:425.1。34b:(2S,3S)−2−メチル−1−[2−オキソ−2−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]アミノ]アセチル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド。方法B、Rt=1.05分、m/z=424.1(M−H)−、精密質量:425.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.99−1.05(m,3H),1.26−1.34(m,3H),1.92−2.07(m,1H),2.19−2.41(m,1H),3.08−3.28(m,1H),3.38−3.85(m,2H),4.45−4.87(m,2H),7.43−7.57(m,2H),9.30(br.s.,1H),10.41(br.s.,1H)回転異性体の混合物として。
メチル(2S,3S)−2−メチルピロリジン−3−カルボキシラートからのメチル(2S,3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソ−アセチル)−2−メチル−ピロリジン−3−カルボキシラートについて説明したとおりと同様に、エチル1−(2−エトキシ−2−オキソ−アセチル)−2−メチル−ピペリジン−3−カルボキシラートを、エチル2−メチルピペリジン−3−カルボキシラートから製造した。化合物35を、化合物33について説明したとおりと同様に製造したが、メチル(2S,3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソ−アセチル)−2−メチル−ピロリジン−3−カルボキシラートではなく、エチル1−(2−エトキシ−2−オキソ−アセチル)−2−メチル−ピペリジン−3−カルボキシラートから出発し、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリンではなく、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用した。化合物35(550mg)を、分取SFC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むEtOH)により、35a、35b、35cおよび35dの各ジアステレオ異性体に分離した。化合物35a((2S,3S)または(2R,3R)、SFCでの第1溶離、70mg)、方法D、Rt=1.86分、m/z=454.1(M−H)−、精密質量:455.1。化合物35b((2S,3S)または(2R,3R)、SFCでの第2溶離、88mg)。
方法D、Rt=1.87分、m/z=454.1(M−H)−、精密質量:455.1。
化合物35c((2S,3R)または(2R,3S)、SFCでの第3溶離、86mg)、方法D、Rt=1.89分、m/z=454.1(M−H)−、精密質量:455.1。化合物35d((2S,3R)または(2R,3S)、SFCでの第4溶離、106mg)、方法D、Rt=1.88分、m/z=454.1(M−H)−、精密質量:455.1。
安定なトランスフェクション細胞株HepG2.2.15を使用して、抗HBV活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載された。
[1]
式(I)
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Rhは水素であり、
Riは水素であり、
R 1 、R 2 およびR 3 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF 2 、−CH 2 F、−CF 3 、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R 6 は、C 1 〜C 6 アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC 1 〜C 6 アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC 1 〜C 3 アルキル、CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R 7 は水素を表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[2]
式(II)
nは1または2の整数を示し、
R 1 、R 2 およびR 3 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF 2 、−CH 2 F、−CF 3 、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R 4 およびR 5 は、独立して、水素またはメチルから選択され、
R 6 は、C 1 〜C 6 アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC 1 〜C 6 アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC 1 〜C 3 アルキル、−CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R 7 は水素を表す]
を有する[1]に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[3]
R 1 が、水素、フルオロ、クロロ、−CHF 2 、−CN、−CF 3 またはメチルから選択される、[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R 1 、R 2 およびR 3 のうち少なくとも2個がフルオロ、クロロまたはブロモである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
R 4 がメチルである、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物。
[6]
R 6 が、1個の酸素を任意選択により含有する3〜7員飽和環を含有し、このような3〜7員飽和環がメチルで任意選択により置換されている、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[7]
R 6 が、1個の酸素を含有する4員または5員の飽和環であり、このような4員または5員の飽和環がメチルで任意選択により置換されている、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[8]
R 6 が、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C 1 〜C 6 アルキルである、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[9]
式(III)
[10]
原子( * )の立体化学的配置が次のとおり
[11]
哺乳動物におけるHBV感染の予防または処置に使用される、[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物。
[12]
[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[13]
少なくとも1種の他の抗HBV剤と併用される、[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物または[12]に記載の医薬組成物。
Claims (15)
- 式(I)
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Rhは水素であり、
Riは水素であり、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R6は、C1〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC1〜C6アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は水素を表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(II)
nは1または2の整数を示し、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、水素またはメチルから選択され、
R6は、C1〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このようなC1〜C6アルキルまたは3〜7員飽和環は、フルオロ、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、−CN、OHからなる群から選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は水素を表す]
を有する請求項1に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、水素、フルオロ、クロロ、−CHF2、−CN、−CF3またはメチルから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1、R2およびR3のうち少なくとも2個がフルオロ、クロロまたはブロモである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、1個の酸素を任意選択により含有する3〜7員飽和環を含有し、このような3〜7員飽和環がメチルで任意選択により置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、1個の酸素を含有する4員または5員の飽和環であり、このような4員または5員の飽和環がメチルで任意選択により置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C1〜C6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(III)
- 原子(*)の立体化学的配置が次のとおり
- 哺乳動物におけるHBV感染の予防または処置に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の抗HBV剤と併用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の他の抗HBV剤と併用される、請求項12に記載の医薬組成物。
-
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