Der
Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die
zur Prävention
und Behandlung von Adipositas geeignet sind.
Die
Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
A 3-12
gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder
mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und
der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO
2, CF
3, OCF
3, CN, (C
1-C
6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14),
OH, O-(C
1-C
6)-Alkyl, S-(C
1-C
6)-Alkyl, N(R15)CO(C
1-C
6)-Alkyl oder
COO-(C
1-C
6)-Alkyl
tragen kann;
R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl, Heterocyclus;
n
0, 1;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R1 R8, (C
1-C
6)-Alkylen-R8, (C
2-C
6)-Alkenylen-R9, (SO
2)-R8,
(SO
2)-(C
1-C
6)-Alkylen-R8,
(SO
2)-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8,
(C=O)-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, COO-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9,
Alkinylen-R9, (C
1-C
4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei
die Alkylengruppen mit F substituiert sein könne;
R8, R9 unabhängig voneinander
H, F, Cl, Br, I, OH, CF
3, Aryl, Heterocyclus,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme
bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH,
CF
3, NO
2, CN, OCF
3, O-(C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkyl, NH
2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO
2-CH
3, COOH, COO-(C
1-C
6)-Alkyl, CONH
2;
B eine Bindung, -(C
1-C
6)-Alkylen-, (C
2-C
6)-Alkenylen-, -(SO
2)-,
-(SO
2)-(C
1-C
6)-Alkylen-,
-(SO
2)-(C
2-C
6)-Alkenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(C
1-C
6)-Alkylen(C=O)-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
-(C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C
1-C
6)-Alkylen-, -(C=O)-NH-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
COO-, COO-(C
1-C
6)-Alkylen-,
COO-(C
2-C
6)-Alkenylen-, -NH-SO
2-, -NH-SO
2-(C
1-C
6)-Alkylen-,
-NH-SO
2-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
-NR11-SO
2-, -NR11-SO
2-(C
1-C
6)-Alkylen-, -NR11-SO
2-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
-N(CO)-, -N(CO)-(C
1-C
6)-Alkylen-,
-N(CO)-(C
2-C
6)-Alkenylen-;
R2
ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder
einem Aminosäurederivat substituiert
ist;
R3, R4, R5 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF
3, NO
2, CN, OCF
3, O-(C
1-C
6)-Alkyl, O-(C
1-C
4)-Alkoxy-(C
1-C
4)-alkyl, S-(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, O-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkenyl,
O-(C
3-C
8)-Cycloalkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
Aryl, O-Aryl(C
1-C
8)-Alkylen-Aryl,
O-(C
1-C
8)-Alkylen-Aryl,
S-Aryl, N((C
1-C
6)-Alkyl)
2, SO
2-CH
3,
COOH, COO-(C
1-C
6)-Alkyl,
CO-N((C
1-C
6)-Alkyl)
2;
R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF
3, NO
2, CN, OCF
3, O-(C
1-C
6)-Alkyl, O-(C
1-C
4)-Alkoxy-(C
1-C
4)-alkyl, S-(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
O-(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkenyl,
O-(C
3-C
8)-Cycloalkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, (C
0-C
8)-Alkylen-Aryl, O-(C
0-C
8)-Alkylen-Aryl,
S-Aryl, N((C
1-C
6)-Alkyl)
2, SO
2-CH
3, COOH, COO-(C
1-C
6)-Alkyl,
CO-N((C
1-C
6)-Alkyl)
2;
sowie deren physiologisch verträglichen
Salze.
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I der folgenden Struktur Ia
worin bedeuten
A 3-12
gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder
mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und
der 3–12
gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO
2,
CF
3, OCF
3, CN, (C
1-C
6)-Alkyl, Aryl,
CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C
1-C
6)-Alkyl, S-(C
1-C
6)-Alkyl, N(R15)CO(C
1-C
6)-Alkyl oder COO-(C
1-C
6)-Alkyl tragen kann;
R11, R12, R13,
R14, R15 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
Heterocyclus;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R1 R8, (C
1-C
6)-Alkylen-R8,
(C
2-C
6)-Alkenylen-R9,
(SO
2)-R8, (SO
2)-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, (SO
2)-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9,
(C=O)-R8, (C=O)-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8,
(C=O)-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C
1-C
6)-Alkylen-R8, COO-(C
2-C
6)-Alkenylen-R9,
Alkinylen-R9, (C
1-C
4-Alkyl)-Heterocyclus;
R8,
R9 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF
3, Aryl,
Heterocyclus, (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein
können
mit F, Cl, Br, I, OH, CF
3, NO
2,
CN, OCF
3, O-(C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkyl, NH
2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO
2-CH
3, COOH, COO-(C
1-C
6)-Alkyl, CONH
2;
B eine Bindung, -(C
1-C
6)-Alkylen-, (C
2-C
6)-Alkenylen-, -(SO
2)-,
-(SO
2)-(C
1-C
6)-Alkylen-,
-(SO
2)-(C
2-C
6)-Alkenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(C
1-C
6)-Alkylen(C=O)-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
-(C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C
1-C
6)-Alkylen-, -(C=O)-NH-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
COO-, COO-(C
1-C
6)-Alkylen-,
COO-(C
2- C
6)-Alkenylen-, -NH-SO
2-, -NH-SO
2-(C
1-C
6)-Alkylen-,
-NH-SO
2-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
-NR11-SO
2-, -NR11-SO
2-(C
1-C
6)-Alkylen-, -NR11-SO
2-(C
2-C
6)-Alkenylen-,
-N(CO)-, -N(CO)-(C
1-C
6)-Alkylen-,
-N(CO)-(C
2-C
6)-Alkenylen-;
R2
ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder
einem Aminosäurederivat substituiert
ist;
R3, R4, R5 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF
3, NO
2, CN, OCF
3, O-(C
1-C
6)-Alkyl, O-(C
1-C
4)-Alkoxy-(C
1-C
4)-alkyl, S-(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, O-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkenyl,
O-(C
3-C
8)-Cycloalkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
Aryl, O-Aryl(C
0-C
8)-Alkylen-Aryl,
O-(C
0-C
8)-Alkylen-Aryl,
S-Aryl, N((C
1-C
6)-Alkyl)
2, SO
2-CH
3,
COOH, COO-(C
1-C
6)-Alkyl,
CO-N((C
1-C
6)-Alkyl)
2;
R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF
3, NO
2, CN, OCF
3, O-(C
1-C
6)-Alkyl, O-(C
1-C
4)-Alkoxy-(C
1-C
4)-alkyl, S-(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
O-(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkenyl,
O-(C
3-C
8)-Cycloalkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C
1-C
8)-Alkylen-Aryl, O-(C
1-C
8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C
1-C
6)-Alkyl)
2, SO
2-CH
3, COOH, COO-(C
1-C
6)-Alkyl, CO-N((C
1-C
6)-Alkyl)
2;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
worin bedeuten
A
Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann mit F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14),
OH, O-(C1- C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl;
R11,
R12, R13, R14, R15 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
Heterocyclus;
m 1;
R1 R8, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8,
(SO2)-(C1-C6)-Alkylen-R8,
(SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)NH-R8,
(C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9,
Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus;
R8,
R9 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl,
Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl,
wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein
können
mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
B eine Bindung, -(C1-C6)-Alkylen-, (C2-C6)-Alkenylen-, -(SO2)-,
-(SO2)-(C1-C6)-Alkylen-,
-(SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(C1-C6)-Alkylen(C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-,
-(C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-, -(C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-,
COO-, COO-(C1-C6)-Alkylen-,
COO-(C2-C6)-Alkenylen-, -NH-SO2-, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkylen-,
-NH-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-,
-NR11-SO2-, -NR11-SO2-(C1-C6)-Alkylen-, -NR11-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-,
-N(CO)-, -N(CO)-(C1-C6)-Alkylen-,
-N(CO)-(C2-C6)- Alkenylen-;
R2
ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit
mindestens einer Aminosäure
oder einem Aminosäurederivat
substituiert ist;
R3 H
R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl,
Br, OH, CF3, OCF3,
O-(C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkyl;
R6 H;
sowie deren physiologisch
verträglichen
Salze.
Ganz
besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
worin
bedeuten
A Aryl, wobei der Arylring substituiert sein kann
mit F, Cl, Br, NO2, CF3,
OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14),
OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl;
R11,
R12, R13, R14, R15 unabhängig
voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,
Heterocyclus;
m 1;
R1 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-R8;
R8, R9 unabhängig voneinander
F, Cl, Br, I, OH, CF3;
B eine Bindung,
-(C1-C6)-Alkylen-,
(C2-C6)-Alkenylen-,
-(SO2)-, -(SO2)-(C1-C6)-Alkylen-, -(SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-,
-(C=O)-, -(C=O)-(C1-C6)-Alkylen- (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-, – (C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C1-C6)-Alkylen-, -(C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-,
COO-, COO-(C1-C6)-Alkylen-,
COO-(C2-C6)-Alkenylen-, -NH-SO2-, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkylen-,
-NH-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-,
-NR11-SO2-, -NR11-SO2-(C1-C6)-Alkylen-, -NR11-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-,
-N(CO)-, -N(CO)-(C1-C6)-Alkylen-,
-N(CO)-(C2-C6)-Alkenylen-;
R2
ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit
mindestens einer Aminosäure
substituiert ist;
R3 H
R4 F, Cl, Br, OH, CF3,
OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
R6
H;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Können Reste
oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten,
wie zum Beispiel CON(R11)(R12), so können sie alle unabhängig voneinander
die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Die
Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer
Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere
sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten A, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 können sowohl
geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
Unter
dem Begriff "Aryl" wird eine Phenyl
oder Naphthylgruppe verstanden.
Unter
Heterocyclus bzw. Heterocyclischer Rest werden Ringsysteme verstanden,
die außer
Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser
Definition, worin der Heterocylus bzw. der Heterocyclische Rest
mit Benzolkernen kondensiert ist.
Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl,
Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl,
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl,
Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl,
Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl,
Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl,
Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl,
Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl,
Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl,
Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl,
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl,
Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl,
Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl,
Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl,
Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole,
Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl,
2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl,
6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl,
1,2,5-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
Pyridyl
steht sowohl für
2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als
auch 3-Thienyl.
Furyl steht sowohl für
2- als auch 3-Furyl.
Umfasst
sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also
z.B. 1-Oxy-2-, 3-
oder 4-pyridyl.
Umfasst
sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser
Heterozyklen.
Die
Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein
oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
O-(C1-C6)-Alkyl,
wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e)
durch Fluor ersetzt sein können;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl; S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl,
SO2-(CH2)n-Phenyl,
wobei n = 0–6
sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH,
CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0–6 sein kann, wobei der Phenylring
ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Mit
dem Begriff Aminosäuren
bzw. Aminosäurereste
sind die stereoisomeren Formen, d.h. D- oder L-Formen, folgender
Verbindungen gemeint:
Die
Kurzschreibweise der Aminosäuren
erfolgte nach der allgemein üblichen
Schreibweise (vgl. Schröder,
Lübke,
The Peptides, Band I, New York 1965, Seiten XXII-XXIII; Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart 1974).
Die Aminosäure
D-Asp steht für
die D-Form von Asparaginsäure.
Peptide sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei
der Hydrolyse in Aminosäuren.
Unter
Aminosäurederivaten
werden geschützte
Aminosäure,
Ester von Aminosäuren,
N-alkylierte Aminosäuren oder α-alkylierte
Aminosäuren
verstanden.
Unter
dem Begriff Aminosäureschutzgruppen
sind geeignete Gruppen zu verstehen mit denen die funktionellen
Gruppen der Seitenketten der Aminosäurereste geschützt sind
(siehe z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons,
New York 1991). Hauptsächlich
wurden verwendet: t- butyloxy-carbonyl
(BOC), 9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc), benzyloxy-carbonyl (Z),
2-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-yloxycarbonyl (Ddz), methyl, t-butyl,
trityl, S-t-butyl.
Pharmazeutisch
verträgliche
Salze sind aufgrund ihrer höheren
Wasserlöslichkeit
gegenüber
den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen
ein pharmazeutisch verträgliches
Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind Salze anorganischer Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und
Schwefelsäure
sowie organischer Säuren,
wie z.B. Essigsäure,
Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,
Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische
Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche
basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-
und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze
mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls
in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung
in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der
hier verwendete Begriff "physiologisch
funktionelles Derivat" bezeichnet
jedes physiologisch verträgliche
Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie
z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine
Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu
bilden.
Zu
den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Solche Prodrugs können
in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung
metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder
nicht.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe
und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend
beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en)
gemäß Formel
(I)" auf Verbindung(en) der
Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate
und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die
Menge einer Verbindung gemäß Formel
(I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt
zu erreichen, ist abhängig
von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der
beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen
Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich
von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro
Kilogramm Körpergewicht,
z.B. 3–10
mg/kg/Tag. Eine intravenöse
Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die
geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm
pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese
Zwecke können
z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro
Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g
des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen
beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis
1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch
verträglicher
Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht
der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe
oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel
(I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen
sie jedoch mit einem verträglichen
Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein,
in dem Sinne, daß er
mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist
und nicht gesundheitsschädlich
für den
Patienten ist. Der Träger
kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%
des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen
können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen
gemäß Formel
(I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,
die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch
verträglichen
Träger- und/oder Hilfsstoffen
gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische,
perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale
oder intravenöse)
Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise
in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden
Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel
(I) abhängig
ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen
gehören in
den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete
pharmazeutische Verbindungen für
die orale Verabreichung können
in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge
der Verbindung gemäß Formel
(I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer
wäßrigen oder
nicht-wäßrigen Flüssigkeit;
oder als eine Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in Öl-Emulsion.
Diese Zusammensetzungen können,
wie bereits erwähnt,
nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,
die einen Schritt umfaßt,
bei dem der Wirkstoff und der Träger
(der aus einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden
die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen
des Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das
Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise
eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat
der Verbindung verpreßt
oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen. Gepreßte
Tabletten können
durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise
einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel,
Gleitmittel, inertem Verdünner
und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden
Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können
durch Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden.
Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen
Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff
enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die
Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder
Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung
umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen
einer Verbindung gemäß Formel
(I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind.
Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die
Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion
erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt
werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene
Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen
enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt
werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder
mehreren herkömmlichen
festen Trägern,
beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in
Form bringt.
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf
der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray,
Aerosol oder Öl
vor. Als Träger
können
Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen
von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff
ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%
der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch
eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für
transdermale Anwendungen können
als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt
mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten
geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten
wäßrigen Lösung, gelöst und/oder
dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer.
Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca.
3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit
kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research,
2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese
freigesetzt werden.
Die
Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel
aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter
Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren
und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich
durch ihre geringe Toxizität
und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die
Verbindungen können
allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder
anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen
Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt
und können
auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus
erhöhen
und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche
den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass
eine erhöhte
Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine
normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des
Organismus führt.
Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur
Behandlung von Übergewicht
oder Adipositas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe
sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose
sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung
des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als Melanocortin-Rezeptor
Agonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des
Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel
Depressionen, Angstzuständen,
Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert
mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Weiterhin
eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Schlafstörungen,
Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher
Sexualstörungen,
Entzündungen,
Akne, Pigmentierung der Haut, des metabolischen Syndroms, Störungen des
Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten
und Alzheimer-Krankheit.
Bei
einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel
I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch
wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind
aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen,
Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention
von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes
assoziiert sind.
Geeignete
Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate
wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart
wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die
oral wirksamen hypoglykämischen
Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine,
Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren,
Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie
z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk
A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer; Aktivatoren der Insulin
Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation
der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren
der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung,
den Fettstoffwechsel verändernde
Verbindungen wie antihyperlipidämische
Wirkstoffe und antilipidämische
Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der
Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren
des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die
die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe,
die auf den ATP-abhängigen
Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination
mit Insulin verabreicht.
Bei
einer weiteren Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff
wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon,
Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht.
Bei
einer anderen Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid
wie z.B. Metformin verabreicht.
Bei
wieder einer anderen Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid
wie z.B. Repaglinid verabreicht.
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindion
wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder
den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's
Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion,
verabreicht.
Bei
einer weiteren Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor
wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
Bei
einer anderen Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff
verabreicht, der auf den ATP-abhängigen
Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid,
Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid.
Bei
noch einer anderen Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antihyperlidämischen
Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff
wie z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil,
Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin,
Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder Dextrothyroxin verabreicht.
Bei
einer weiteren Ausführungsform
werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als
einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination
mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff
und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff
Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin,
etc. verabreicht.
Weiterhin
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden
Wirkstoffen verabreicht werden.
Solche
Wirkstoffe können
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, MCH-Antagonisten,
Orexin-Antagonisten, H3-Antagonisten,
TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten,
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren,
gemischte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren,
5HT-Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten,
Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten,
Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten,
Dopamin-Agonisten (Bromcriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, Antagonisten
des Cannabinoid Rezeptors 1, Modulatoren des die Acylierung stimulierende
Protein (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika
oder TR-β-Agonisten.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin.
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist das Antiadipositum Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei
noch einer anderen Ausführungsform
ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten
Wirkmetabolite von Sibutramin.
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist das Antiadipositum Orlistat.
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.
Weiterhin
können
die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren
antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive
Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol,
Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer
wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril,
Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin,
Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie
Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin
kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton,
PA, 1995.
Es
versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und
wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen
Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
fallend angesehen wird.
Die
Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Biologisches Prüfmodell:
Die
Prüfung
der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach
24stündigem
Futterentzug wurde über
eine Schlundsonde das Testpräparat
verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser
wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten.
Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt
und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch
wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen.
Tabelle
1: Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten
Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
Aus
der Tabelle ist anzulesen, dass die Verbindungen der Formel I eine
gute anorektische Wirkung zeigen und damit sehr gut als Antiadipositum
geeignet sind.
Die
nachfolgend aufgeführten
Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung
der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Allgemeine Verfahren
Die
bei der Synthese verwendeten Ausgangsmaterialien wurden von Chemikalienlieferanten
wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech,
Bachem, Lancaster und anderen Firmen bezogen.
Bei
der Synthese wurden die funktionellen Gruppen der verwendeten Aminosäurederivate
zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei den Kopplungsschritten durch
Schutzgruppen geschützt.
Beispiele für
geeignete Schutzgruppen und ihre Verwendung sind in The Peptides,
supra, 1981 und in Bd. 9, Udenfriend und Meienhofer (Hrsg.) 1987
beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kamen allgemeine Methoden der Festphasensynthese zur Anwendung.
Solche Methoden werden zum Beispiel von Steward und Young in Solid
Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co.,
San Francisco 1969) beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
Wenn
nicht anders angegeben, wurden die Verbindungen mit TentaGel HL12019
Resin (Rapp Polymere, Tübingen)
synthetisiert. Dieses handelsübliche
Polymer enthält
einen Bromacetal-Linker. Diese Art der Kopplung kann durch das von
Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162–3163, und
Patek, M., Vortrag bei Combinatorial Chemistry 2000, London, 11.–14. 7.
2000 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebene Verfahren
in alle Arten von Hydroxy-TentaGel eingebaut werden.
Im
ersten Syntheseschritt (allgemeines Syntheseschema, siehe Schema
1) wurde Amin in DMSO zum Austausch von Brom in der Bromacetalbindung
bei einer hohen Temperatur verwendet. An das dabei entstehende sekundäre Amin
auf dem Polymer wurde Fmoc-geschützte Aminosäure gekoppelt.
Die Kopplung erfolgte mittels DIC/HOAt oder HATU/DIEA, gewöhnlich in
DMF. Die Kopplung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur (RT)
oder 4–5
Stunden lang bei 55°C
durchgeführt.
Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe erfolgte mit 50 % Piperidin
in DMF (5 + 15 Minuten). Zur Bestimmung der Substitution kann die
Menge freigesetztes Fmoc aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung
des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des
bei der Synthese eingesetzten Polymers entsprechend der Beschreibung
in Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542
(wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) ermittelt werden.
Die
freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde
dann mit Fmoc-beta-alanin (oder
Fmoc-alpha-aminosäure
oder substituierter Beta-Aminosäure)
gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mit N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Anwesenheit
von HOBt, gewöhnlich
in DMF. Die Vollständigkeit
der Kopplung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
Die
Aushebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe wurde 5 + 15 Minuten lang
mit 50 % Piperidin in DMF durchgeführt. Die Menge freigesetztes
Fmoc wurde aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung
des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des
bei der Synthese eingesetzten Polymers ermittelt.
Die
freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde
dann mit bis zu 2 Äquivalenten
eines geeigneten Sulfonylchlorid/DIEA in DCM oder Acetonitril sulfonyliert.
Die
Vollständigkeit
der Sulfonylierung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
Nach
Abschluß des
Zusammenbaus des Vorläufers
der linearen Verbindung auf dem Polymer wurde die Feststoffphase
nacheinander mit DMF und DCM oder THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die
zyklative Abspaltung der angestrebten Verbindung erfolgte mit Ameisensäure 18–24 Stunden
lang bei Raumtemperatur, 6 Stunden lang bei 50°C oder durch Kombination der
beiden Bedingungen. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM oder
Ameisensäure
gewaschen. Die Waschflüssigkeit
wurde in die Ameisensäure-Lösung eingebracht.
Die Lösung
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gelöst und gefriergetrocknet.
Die
getrocknete Verbindung wurde durch HPLC mit einem geeigneten Gradienten
von 0,1 % TFA in Wasser und Acetonitril (ACN) gereinigt. Nach dem
Auffangen des Peaks, der das angestrebte synthetische Produkt enthält, wurde
die Lösung
der Verbindung gefriergetrocknet. Zur Bestätigung, daß die richtige Verbindung synthetisiert
worden war, wurde die Verbindung einer qualitativen Bestimmung mit
Elektrospray-Massenspektrum (LC/MS) und/oder einer NMR-Analyse unterzogen.
Zur
Analyse mittels HPLC wurde eine Probe der Verbindung mit dem HPLC-System
der Firma Beckman (bestehend aus dem Lösungsmittelzuführsystem
126, dem programmierbaren Detektormodul 166 und dem Autosampler
507e und gesteuert mit Datenstation mit Gold Nouveau-Sofware) mit
einer YMC ODS-AM 4,6 × 250
mm-Säule
(S-5 (5 μm),
YMC, Inc. Wilmington, NC, USA) bei 230 nm analysiert. Bei dieser
Einstellung wurde eine Durchlaufgeschwindigkeit von 1mL/min und
ein Gradient aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel
verwendet.
Die
Verbindungen können
in Analogie zur beschriebenen Synthese am Harz auch in Lösung durchgeführt werden.
(Schema 2). Anstatt des funktionalisierten Harzes wird in der ersten
Stufe 2-Brom-1,1-diethoxy-ethan mit einem primären Amin zur Reaktion gebracht.
Das
erhaltene Produkt wird mit der Aminosäure analog zur Festphasensynthese
umgesetzt. Als Aminoschutzgruppe der Aminosäure kann anstatt der FMOC die
Allyloxycarbonylschutzgruppe (Aloc) verwendet werden, die nach literaturbekannten
Methoden eingeführt
(Aloc-Cl, Triethylamin) und abgespalten (Pd(PPh3)4, Dimethylbarbitursäure)wird.
Die
Aminocarbonsäure
mit dem Rest R4 wird in Anwesenheit von Triethylamin mit dem Sulfonsäurechlorid
zur Reaktion gebracht. Die freie Carbonsäure wird nach der Carbodiimidmethode
(EDC, HOBt) oder unter Verwendung von Uroniumsalzen (HATU, HOAt)
mit dem freien Amin, das durch Abspaltung der Alocgruppe erhalten
wurde, gekoppelt.
Die
Cyclisierung verläuft
unter sauren Bedingungen und die Abspaltung der Benzyloxycarbonyl (Cbz)-gruppe
wird mittels HBr in Eisessig vorgenommen. Anschließende Funktionalisierung
verläuft
analog, wie oben beschrieben.
Zur
Reinigung des Produkts wurde eine Probe der gefriergetrockneten
Rohsubstanz in einem Gemisch aus 0,1%iger wäßriger TFA mit 10–50 % Acetonitril
oder in Essigsäure
gelöst.
Die Lösung
der Verbindung wurde gewöhnlich
durch eine Spritze filtriert, die mit einem 0,45-μm-Filter
ACRODISC 13 CR PTFE (Gelman Sciences; Ann Arbor, MI, USA) verbunden
war. Ein entsprechendes Volumen der filtrierten Lösung der Verbindung
wurde in eine halbpräparative
C 18-Säule
(YMC ODS-AM, S-5 (5 μm),
20 × 150
mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA) eingespritzt. Die Durchlaufgeschwindigkeit
eines Gradienten aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel
wurde mittels des SYSTEM GOLD HPLC der Firma Beckman (System Gold,
programmierbares Lösungsmittelmodul
126 und programmierbares Detektormodul 166, gesteuert mit SYSTEM
GOLD-Software) aufrechterhalten. Die Elution der Verbindung wurde
mittels UV-Detektion bei 230 oder 280 nm überwacht. Nach Identifizierung
des Peaks der zu synthetisierenden Verbindung mit LC/MS wurde die
Verbindung aufgefangen, gefriergetrocknet und einer biologischen
Prüfung
unterzogen.
Nach
der Reinigung wurden Verbindungen mit basischen Gruppen als Trifluoracetate
gewonnen. Hydrochloride dieser Verbindungen lassen sich durch Behandlung
des Trifluoracetats der Verbindung mit einem Überschuß an HCl/Dioxan leicht darstellen.
Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel
wurde das Hydrochlorid der Verbindung mit Diethylether ausgefällt und
durch Filtrieren isoliert.
LC/MS
erfolgte mit PE Sciex API 150EX und Sciex MassChrom-Software, ausgestattet
mit einem Liquid Handler Gilson 215, zwei Flüssigkeitsmodulen Shimadzu LC-10AD,
einem Detektor Shimadzu SPD-10A, einer Säule Keystone Betasil C-18 (2 × 30 mm,
3 μm, Durchlaufgeschwindigkeit
des Acetonitril-/Wasser-/0,1 %TFA-Gradienten 0,7 mL/min) im ES+-Modus.
Bei
der NMR-Analyse wurden die Proben in DMSO-d6 (Aldrich)
mit einem Avance DPX 300 der Firma Bruker gemessen.
Die
in Schema 3 gezeigte Synthese wurde in Analogie zu der anderen Lösungssynthese
durchgeführt. Dabei
wurden die Amidknüpfungen
jeweils mit DMTMM als Kupplungsreagenz durchgeführt. Außerdem wurde wie in der Festphasenchemie
Fmoc als Schutzgruppe eingesetzt, die mit Diethylamin wieder abgespalten
wurde. Das Sulfonamid wurde nicht bereits bei der zweiten Amidknüpfung mit
eingeführt,
sondern nach dieser unter Verwendung von Diethylamin als Base gebildet.
Die Abspaltung der Cbz-Gruppe erfolgte mit TMSI in Acetonitril.
Alle weiteren Funktionalisierungen wurden analog wie oben beschrieben
durchgeführt.
Die
bei den Synthesen verwendeten Reagenzien und Bausteine stammen von
verschiedenen Lieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova
Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster, Rapp Polymere usw.
Sofern
nichts anderes angegeben ist, kamen bei den chemischen Analysen
folgende Methoden zur Anwendung:
Flüssigkeitschromatographische/massenspektrometrische
Analyse (LC/MS): Agilent 1100 LC mit Massenspektrometer-Detektor.
Verwendet wurden: Waters (YMC) Combiscreen Pro C18 4,6 × 33,5 μ, 120 A,
3 Minuten lang mit 10 % Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure) und
90 % Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure) bis 0 % Acetonitril (0,1
% Trifluoressigsäure)
und 100 % Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure). 1-minütige Durchlaufzeit und anschließend 1-minütige Äquilibrierung
zu den Ausgangsbedingungen. Elektrospray-Massenspektrometrie, positiver
Modus (wenn nicht anders angegeben). Präparative LC: Halbpräparative
Flüssigkeitschromatogramme
wurden mit einem Gilson 215 Liquid Handler aufgezeichnet, einem
für Analysen
und halbpräparative Verfahren
geeigneten Gerät.
Mobile Phase: Wasser (0,1 % TFA) und Acetonitril (0,1 % TFA). Die
Proben wurden zunächst
mit analytischen Methoden untersucht. Danach kam ein entsprechendes
halbpräparatives
Verfahren zur Anwendung. 5 % bis 100 % Acetonitril, 12 Minuten (wenn
nicht anders angegeben). Zur Anwendung kamen Waters (YMC) Combiscreen-Säulen zur
Analyse, 4,6 × 50
pro C18, 5 μ,
120 A. Halbpräparative
Säulen Waters
Combiscreen 20 × 50,5 μ, 120 A.
Dünnschichtchromatogramme
(DC) wurden mit 0,25 mm dicken, glasverstärkten Kieselgelplatten 60F-254
aufgezeichnet.
Flash-Chromatographie:
Dieses Verfahren wurde nach der von Still, W. C., Kahn, M. und Mitra,
A. in J. Org. Chem. 1978, 43, 2923 beschriebenen Methode durchgeführt oder
an die im Handel erhältlichen
Systeme wie Biotage Horizon, Isco Opix oder Companion angepaßt. Dabei
kamen die in den Versuchsbeispielen angegebenen Lösungsmittelsysteme
zum Einsatz.
Mikrowellensynthese:
Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden die Mikrowellenreaktionen
im Personal Chemistry Creator, Optimizer oder im Synthesizer durchgeführt.
Alle
berechneten Massen werden monoisotop angegeben.
Abkürzungen
Wenn
nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden
Beispielen folgende Bedeutung:
- ACN
- = Acetonitril
- Aloc
- = Allyloxycarbonyl
- DIC
- = Diisopropylcarbodiimid
- EDC
- = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
- FMOC
- = 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
- DCE
- = 1,2-Dichlorethan
- DEA
- = Diethylamin
- DIEA
- = Diisopropylethylamin
- NaBH3CN
- = Natriumcyanoborhydrid
- DMAP
- = N,N'-Dimethylaminopyridin
- DMF
- = N,N-Dimethylformamid
- THF
- = Tetrahydrofuran
- DIC
- = Diisoporpylcarbodiimid
- DMSO
- = Dimethylsulfoxid
- DCM
- = Dichlormethan (auch
als Methylenchlorid bezeichnet)
- DMTMM
- = 4-(4,6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl]-4-methyl-morpholinium
chlorid
- HOBt
- = 1-Hydroxybenzotriazol
- HOAt
- = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
- HATU
- = Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylen-dimethylammoniumhexafluorphosphat
- EtOAc
- = Ethylacetat
- HOAc
- = Essigsäure
- Et3N
- = Triethylamin
- HCl
- = Salzsäure
- HBr
- = Bromwasserstoffsäure
- HPLC
- = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
- TEA
- = Triethylamin
- TMSI
- = Trimethylsilyliodid
Die
nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne
dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen
einzuschränken.
