EA034448B1 - Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b - Google Patents

Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b Download PDF

Info

Publication number
EA034448B1
EA034448B1 EA201690760A EA201690760A EA034448B1 EA 034448 B1 EA034448 B1 EA 034448B1 EA 201690760 A EA201690760 A EA 201690760A EA 201690760 A EA201690760 A EA 201690760A EA 034448 B1 EA034448 B1 EA 034448B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
methyl
mixture
hbv
Prior art date
Application number
EA201690760A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690760A1 (ru
Inventor
Коэн Вандик
Жервен Ивонн Поль Аше
Барт Рудольф Романи Кестелейн
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201690760A1 publication Critical patent/EA201690760A1/ru
Publication of EA034448B1 publication Critical patent/EA034448B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Ингибиторы репликации HBV формулы (I)в том числе стереохимически изомерные формы, а также их соли, гидраты, сольваты, где X, R-Rимеют значения, определенные в документе. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HBV в терапии HBV.

Description

Уровень техники
Вирус гепатита В (HBV) представляет собой оболочечный вирус из семейства гепаднавирусов (Hepadnaviridae) с частично двухцепочечной ДНК (dsDNA). Его геном содержит 4 перекрывающиеся рамки считывания: прекоровый/коровый ген; ген полимеразы; гены L, М и S, которые кодируют 3 белка оболочки; и ген X.
При инфицировании геном с частично двухцепочечной ДНК (релаксированной кольцевой ДНК; rcDNA) превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA) в ядре клетки-хозяина, и транскрибируются вирусные мРНК. Сразу после заключения в капсид прегеномная РНК (pgRNA), которая также кодирует коровый белок и Pol, служит в качестве матрицы для обратной транскрипции, которая восстанавливает геном с частично dsDNA (rcDNA) в нуклеокапсиде.
HBV приводил к возникновению эпидемий в ряде регионов Азии и Африки и он является эндемичным в Китае. HBV инфицировано приблизительно 2 млрд людей во всем мире, из которых у приблизительно 350 млн людей развились хронические инфекции. Вирус вызывает заболевание гепатит В, и хроническая инфекция связана со значительно возрастающим риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Передача вируса гепатита В происходит в результате контакта с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, при этом вирусную ДНК обнаруживали в слюне, слезах и моче хронических носителей с высоким титром ДНК в сыворотке крови.
Эффективная и с хорошей переносимостью вакцина существует, но варианты направленного лечения в настоящее время ограничены применением интерферона и следующих противовирусных средств: тенофовир, ламивудин, адефовир, энтекавир и телбивудин.
Кроме того, гетероарилдигидропиримидины (НАР) идентифицировали как класс ингибиторов HBV в тканевой культуре и в животных моделях (Weber et al., Antiviral Res., 54: 69-78).
WO2013/006394, опубликованная 10 января 2013 г., относится к сульфамоилариламидам, активным против HBV.
WO2013/096744, опубликованная 26 июня 2013 г., относится к соединениям, активным против HBV.
Среди проблем, с которыми можно столкнуться в случае противовирусных средств, направленных против HBV, могут быть токсичность, мутагенность, отсутствие селективности, низкая действенность, низкая биологическая доступность и трудности в синтезе.
Существует потребность в дополнительных ингибиторах HBV, которые могут преодолеть по меньшей мере один из этих недостатков или которые обладают дополнительными преимуществами, такими как повышенная эффективность или увеличенное окно безопасности.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его стереоизомеру или таутомерной форме, λλν Хаг где обозначает
каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
Rh представляет собой водород;
Ri представляет собой водород;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN и метила;
R6 выбран из группы, состоящей из ^-^-алкила и 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такие ^-^-алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, CrCs-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, -CN, OH;
R7 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
- 1 034448
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве медикамента, предпочтительно для применения в предупреждении или лечении у млекопитающего инфекции, вызванной HBV.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) и другого ингибитора HBV.
Определения.
Термин Ci-залкил или Cl-C4-алкил как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n является числом в диапазоне от 1 до 3. В случае, если Ci-залкил связан с дополнительным радикалом, он относится к формуле CnH2n. C1-3Алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. C1-3Алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода и, таким образом, включает такие как, например, метил, этил, н-пропил и изопропил.
C1-4Алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группа, определенная для C1-3алкила, и бутил и т.п.
C1-6Алкил, ^^алкил и ^^алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, или от 2 до 6 атомов углерода, или от 3 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для C1-4алкила и пентила, гексила, 2-метилбутила и т.п.
Применяемый в данном документе термин 3-7-членное насыщенное кольцо означает насыщенный циклический углеводород с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода и является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила или C3-, C4-, C5-, C6- или ^-циклоалкила.
Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности из N и О. Примеры включают оксетан, тетрагидро-2Н-пиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиолан, 1,1-диоксид и пирролидинил. Предпочтительным является насыщенный циклический углеводород с 3 или 4 атомами углерода и 1 атомом кислорода. Примеры включают в себя оксетан и тетрагидрофуранил.
Термины галогенид и галоген являются общими для фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор.
Также следует отметить, что положения радикала на каком-либо молекулярном фрагменте, применяемом в определениях, могут находиться в любом месте на таком фрагменте при условии, что он будет химически стабильным. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Связь, указанная при помощи ОХО, указывает на присоединение указанного фрагмента к основной структуре молекулы.
Положения, указанные на фениле (например, орто, мета и/или пара), указываются относительно связи, присоединяющей фенил к основной структуре. Примером положения R1 является любое расположение, указанное относительно азота (*), соединенного с основной структурой (I)
Если какая-либо переменная (например, галоген или ^^алкил) встречается более одного раза в каком-либо компоненте, то каждое определение является независимым.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, независимо от того являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы солей присоединения, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, можно беспрепятственно получать с помощью соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; серная с образованием гемисульфатов, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, энантовая, капроновая, никотиновая, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п- 2 034448 толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные формы солей присоединения кислоты можно превращать в форму свободного основания путем обработки с помощью соответствующего основания.
Термин соли также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в своих таутомерных формах. Например, таутомерными формами амидных (-C(=O)-NH-) групп являются иминоспирты (-C(OH)=N-). Подразумевается, что таутомерные формы, хотя они явно и не указаны в представленных в данном документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, применяемый в данном документе выше, определяет все возможные соединения, составленные из одних и тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, но имеющие разные пространственные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры с основной молекулярной структурой указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых в данном документе, определяются как изомеры, по сути не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере от 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) и до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100%, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94% до 100%, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении соответственно энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению можно получать путем применения известных в данной области техники процедур. Например, энантиомеры можно разделять при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфарсульфоновая кислота. В качестве альтернативы энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с применением хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если необходим определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно будут использовать энантиомерно чистые исходные вещества.
Диастереомерные формы формулы (I) можно получать отдельно традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно применять, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14.
Подробное описание изобретения
Во всех дальнейших случаях применения в данном документе термин соединения формулы (I)
или соединения по настоящему изобретению, или подобный термин подразумевает включение соединений общих формул (I)-(III), солей, стереоизомерных форм и рацемических смесей или любых их подгрупп.
В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I)
- 3 034448
или его стереоизомер или таутомерную форму, 'алл г где обозначает
каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из водорода и ме тила;
Rh представляет собой водород;
Ri представляет собой водород;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, -CHF2, -CH2F,-CF3, -CN и метила;
R6 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила и 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такие ^-^-алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, C1-C3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, -CN, OH;
R7 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Во втором аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (II)
или формулы (III)
или его стереоизомер или таутомерную форму, где n указывает на целое число 1 или 2;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, -CHF2, -CH2F,-CF3, -CN и метила;
R4 и R5 независимо выбраны из водорода или метила;
R6 выбран из группы, состоящей из ^-^-алкила и 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такие CrQ-алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, C1-C3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, -CN, OH;
R7 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В первом варианте осуществления предусмотрены соединения формул (I), (II) или (III), где R6 выбран из группы, состоящей из Q-Cts-алкила и 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такие CrQ-алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, ^-^-алкила, -CN, OH.
В одном из вариантов осуществления предусмотрены соединения по настоящему изобретению, где R1 выбран из водорода, фтора, хлора, -CHF2, -CN, -CF3 или метила. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере два из R1, R2 и R3 представляют собой фтор, хлор или бром. В дополнительном
- 4 034448 варианте осуществления R1 не является водородом.
В другом варианте осуществления R4 представляет собой метил.
В еще одном варианте осуществления указаны соединения согласно настоящему изобретению, где R6 содержит 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено метилом. Предпочтительно, чтобы R6 представлял собой 4- или 5-членное насыщенное кольцо, содержащее один атом кислорода, при этом такое 4- или 5-членное насыщенное кольцо необязательно замещено метилом.
В другом варианте осуществления R6 представляет собой разветвленный СгС6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Предусмотрены предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению, где стереохимическая конфигурация атома (*) выглядит следующим образом:
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I), (II) или (III) или их любой подгруппе, упоминаемым в любом из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
(а) отображает
a R6 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
*/V\ N аал (b) отображает
a R2 представляет собой водород или фтор;
(c) R1 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -CN и метила;
(d) R2 представляет собой водород или фтор, a R1 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и -CN;
(e) R6 включает разветвленный С3-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или где R6 содержит С3-С6-циклоалкил, где такой С3-С6-циклоалкил замещен С1-С3алкилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора.
Дополнительные комбинации любых вариантов осуществления также охватываются объемом настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения 1-35 или их стереоизомер или таутомерная форма, указанные в табл. 1.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество соединения формулы (I), определенного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Профилактически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для предупреждения инфекции, вызываемой HBV, у субъектов, подвергающихся риску инфицирования. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для стабилизации инфекции, вызываемой HBV, для ослабления инфекции, вызываемой HBV, или для устранения инфекции, вызываемой HBV, у инфицированных субъектов. В следующем дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, определенной в данном документе, который включает тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически или профилактически эффективным количеством соединения формулы (I), опре деленного в данном документе.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве пригодных композиций
- 5 034448 могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции были представлены в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п.; а в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток - твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере, в значительной степени будет включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования в препараты в жидкой форме непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проникновение через кожу, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с применением любой системы доставки, известной в данной области.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как применяется в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации HBV, и их можно применять в лечении и профилактике инфекции, вызываемой HBV, или заболеваний, ассоциированных с HBV. Последние включают в себя прогрессирующие фиброз, воспаление и некроз печени, ведущие к циррозу, конечную стадию заболевания печени и гепатоцеллюлярную карциному.
Благодаря их противовирусным свойствам, в частности их свойствам, направленным против HBV, соединения формулы (I) или любая их подгруппа являются пригодными при ингибировании цикла репликации HBV и, в частности, при лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных HBV, и при профилактике инфекций, вызываемых HBV. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности человека, инфицированного HBV или подвергающегося риску инфицирования HBV, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Поэтому соединения формулы (I), определенные в данном документе, могут применяться в качестве медицинского препарата, в частности в качестве медицинского препарата для лечения или предупреждения инфекции, вызываемой HBV. Указанное применение в качестве медицинского препарата или способ лечения включают систематическое введение субъектам, инфицированным HBV, или субъектам, восприимчивым к инфекции, вызываемой HBV, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с инфекцией, вызываемой HBV, или количества, эффективного для предупреждения инфекции, вызываемой HBV.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению при получении медикамента для лечения или предупреждения инфекции, вызываемой HBV.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное суточное количество должно составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/кг веса тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы на протяжении дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от приблизительно
- 6 034448 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (I) или любой его подгруппы, определенных в данном документе, с другими средствами против HBV. Термин комбинация может касаться продукта или набора, содержащего (а) соединение формулы (I), определенное выше, и (b) по меньшей мере одно другое соединение, способное лечить инфекцию, вызываемую HBV (в данном документе обозначенное средством против HBV), в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с одним средством против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с двумя средствами против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с тремя средствами против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с четырьмя средствами против HBV.
Термин средство против HBV также включает соединения, способные лечить инфекцию, вызываемую HBV, посредством иммуномодуляции. Примерами иммуномодуляторов являются интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α или стимуляторы врожденной иммунной системы, такие как агонисты толл-подобного рецептора 7 и/или 8. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к комбинациям соединения формулы (IA) или любой его подгруппы, определенных в данном документе, с иммуномодулирующим соединением, более конкретно с агонистом толл-подобного рецептора 7 и/или 8.
Комбинацию известных ранее средств против HBV, таких как интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α, 3ТС, адефовир или их комбинация, и соединения формулы (I) или любой его подгруппы можно применять в качестве медицинского препарата в комбинированной терапии.
Общий синтез.
Подразумевают, что заместители, представленные в этом разделе общего синтеза как R1,2,3, R7 или R6, включают любой заместитель или реакционноспособные частицы, подходящие для преобразования в любой из заместителей R1,2,3 или R6 согласно настоящему изобретению без излишних затруднений для специалиста в данной области.
Возможный синтез соединений общей формулы (I) описан на схеме 1. N-Защищенная аминокарбоновая кислота общей формулы (IV) (где Pg является защитной группой) может селективно вступать в реакцию с анилином общей формулы (V), например, за счет добавления анилина (V) к смеси соединения (IV) и средства для сочетания (например, HATU) в апротонном растворителе (например, дихлорметане, DMF), а также с органическим основанием (например, триэтиламином) с получением соединения (VI). После этого защитная группа (Pg) может быть снята согласно известным способам (например, применительно к boc-группе снятие защитной группы заключается в добавлении сильной кислоты по типу HCl). Бензильные защитные группы удаляют посредством каталитического гидрирования посредством известных для специалиста в данной области способов с образованием соли амина, которая после удаления растворителя и добавления основания (например, диизопропилэтиламина) может дополнительно вступать в реакцию в том же реакторе с этилхлороксоацетатом при пониженной температуре в апротонном растворителе (например, дихлорметане) с получением соединений типа (VIII). Сложноэфирную группу (VIII) затем подвергают гидролизу с помощью известных способов (например, добавления водного раствора основания). Из этого же реактора после понижения рН и удаления растворителя при пониженном давлении выделяют только что образованную кислоту. Кислотную функциональную группу превращают в амидную функциональную группу за счет применения средства для сочетания (например, HATU) в апротонном растворителе (например, дихлорметане, DMF), а также органического основания (например, триэтиламина) и аминов (IX) с получением соединений формулы (I). В качестве альтернативы сложноэфирную функциональную группу в соединениях (VIII) можно преобразовать в амид посредством проведения реакции с амином (IX) в закрытом сосуде или необязательно в присутствии лития бис(триметилсилил)амида при 0°С в растворителе по типу THF.
- 7 034448
Схема 1
На схеме 2 представлен другой возможный синтез соединения общей формулы I. Соединение общей формулы X подвергают реакции с этилхлороксоацетатом с получением соединения общей формулы XI. После селективного гидролиза, например, в присутствии основания по типу NaOH при 0°С в MeOH образуется соединение XII. Данное соединение можно присоединить к амину общей формулы IX в присутствии средства для сочетания (например, HATU) в апротонном растворителе (например, дихлорметане, DMF), а также к органическому основанию (например, триэтиламину). В качестве альтернативы соединение XI можно напрямую преобразовать в соединение общей формулы XIII путем проведения реакции с амином IX (например, в случае если IX соответствует изопропиламину, в EtOH при 60°С), что приводит в результате к селективному образованию соединения формулы XIII. Гидролиз сложноэфирной функциональной группы XIII дает в результате соединение общей формулы XIV, которое может быть связано с амином общей формулы V, например, под воздействием средства для сочетания (например, HATU) в апротонном растворителе (например, дихлорметане, DMF), а также с органическим основанием (например, триэтиламином) с образованием в результате соединения общей формулы I.
Схема 2
Схема 3
Реагент общей формулы XVI может быть образован, начиная с проведения реакции этилхлороксоацетата с амином общей формулы IX, с последующим гидролизом сложного эфира, как показано на схеме 3. Данный реагент XVI может быть связан с амином, например, полученным после снятия защитной группы VI, в присутствии средства для сочетания (например, HATU) в апротонном растворителе (напри- 8 034448 мер, дихлорметане, DMF), а также с органическим основанием (например, триэтиламином) с получением соединения общей формулы I.
Общая методика способов LCMS.
Измерение в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, определенных в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (смотри приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.д.) для получения ионов, дающих возможность определить номинальный моноизотопный молекулярный вес (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион соответствует [М+Н]+ (протонированная молекула) и/или [М-Н]- (депротонированная молекула). В случае, если соединение не было способно к непосредственной ионизации, указан тип аддукта (т.е. [M+NH4]+, [M+HCOO]- и т.п.). Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно ассоциированы с применяемым способом.
Далее в данном документе SQD означает одиночный квадрупольный детектор, MSD означает масс-селективный детектор, RT означает комнатную температуру, ВЕН означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, DAD означает детектор на диодной матрице, HSS означает диоксид кремния повышенной прочности, Q-Tof означает квадрупольные времяпролетные масс-спектрометры, CLND означает хемилюминесцентный азотный детектор, ELSD означает испарительный детектор светорассеяния.
Способы LCMS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Т) в °С; время анализа в минутах). Применяли прибор Waters: Acquity® UPLC® - DAD и SQD.
Код способа Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Т колонки Время анализа
А Waters: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2, 1x50 мм) А: 0,1% НСООН + 5% СН3ОН в Н2О В: CH3CN От 95% А до 0%. А за 2,5 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 8 3
В Waters: ВЕН С18 (1,7 мкм, 2, 1x50 мм) А: 10 мМ CH3COONH4 в 95% Н2О + 5% CH3CN В: CH3CN От 95% А до 5%. А за 1,3 мин., удерживание в течение 0,7 мин. 0, 8 55 2
с Waters: HSS ТЗ (1,8 мкм, 2,1x100 мм) А: 10 мМ CH3COONH4 в 95% Н2О + 5% CH3CN В: CH3CN От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 8 55 3,5
D Waters: HSS ТЗ (1,8 мкм, 2,1*100 А: 10 мМ СН3СООЫН4 в 95% Н2О + 5% CH3CN В: CH3CN От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 7 55 3,5
Синтез соединений.
Соединение 1. (S)-N-(3 -Бром-4,5-дифторфенил)-1 -(2-оксо-2-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамид
Вг
Стадия 1. Синтез ^)^-(3-бром-4,5-дифторфенил)пирролидин-3-карбоксамида.
N-Boc-(3S)-1-Пирролидин-3-карбоновую кислоту [CAS 140148-70-5] (1 г, 4,65 ммоль), 3-бром-4,5дифторанилин (0,96 г, 4,65 ммоль) и HATU (2,12 г, 5,58 ммоль) добавляли к CH2Cl2 (10 мл). Добавляли ^^диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разделяли с помощью HCl (1 М, водн., 20 мл). Органический слой отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат, с получением масла. Последующим снятием защитной группы Boc с помощью HCl (6 М в изопропаноле, 15 ч при комнатной температуре) получали ^)-№(3-бром-4,5-дифторфенил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорид, который применяли как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез ^)-этил-2-(3-((3-бром-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2оксоацетата.
Смесь ^)-№(3-бром-4,5-дифторфенил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (1,8 г) и триэтиламина (1,47 мл, 10,54 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли по каплям этилхлороксоацетат (0,65 мл, 5,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С с последующим добавлением этилацетата (100 мл). Органический слой промывали (1 М HCl водн.,
- 9 034448
NaHCO3 водн. и солевым раствором), высушивали над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение применяли как есть без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3.
(8)-2-(3-((3-Бром-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2-оксоуксусную кислоту получали после того, как подвергали гидролизу соответствующий этиловый сложный эфир, применяя гидроксид натрия в этаноле в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли HCl (1 М, водн.), чтобы довести рН смеси до приблизительно 2. Добавляли солевой раствор (30 мл) и смесь разделяли с помощью этилацетата (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли посредством фильтрации, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. Дополнительной очистки не проводили.
Стадия 4. Получение (8)-№(3-бром-4,5-дифторфенил)-1-(2-оксо-2-(((К)-1,1,1-трифторпропан-2ил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамида.
Смесь (8)-2-(3-((3-бром-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты (450 мг), HATU (0,499 г, 1,31 ммоль), диизопропилэтиламина (463 мг, 3,58 ммоль), (Я)-1,1,1-трифтор-2пропиламина (135 мг, 1,19 ммоль) и DMF (8 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат (100 мл). Органический слой промывали 1 М HCl (водн.), бикарбонатом натрия (насыщ. водн.) и солевым раствором. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP Vydac Denali C18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Требуемые фракции объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества. Способ А, время удерживания = 1,63 мин, масса/заряд = 470,0 (M-H)-, точная масса: 471,0, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,97-2,31 (м, 2H), 3,10-3,27 (м, 1H), 3,39-3,96 (м, 4H), 4,51-4,75 (м, 1H), 7,57-7,80 (м, 2H), 9,26 (уш.с, 1H), 10,41 (уш.с, 1H).
Соединение 2. (S)-N-(3-Бром-4,5-дифторфенил)-1 -(2-((3 -метилокситан-3 -ил)амино)-2-оксоацетил)пирролидин-3 -карбоксамид
Вг
Соединение 2 готовили согласно способу, описанному для соединения 1, за исключением того, что на стадии 4 использовали 3-метилокситан-3-амин вместо ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ А, время удерживания = 1,44 мин, масса/заряд = 444,0 (M-H)-, точная масса: 445,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч/млн 1,46-1,57 (м, 6H), 1,92-2,32 (м, 4H), 3,08-3,24 (м, 2H), 3,43 (дт, J=12,3, 7,5 Гц, 1H), 3,493,61 (м, 2H), 3,62-3,77 (м, 2H), 3,78-3,90 (м, 2H), 3,99 (дд, J=11,8, 7,6 Гц, 1H), 4,25-4,37 (м, 4H), 4,58-4,70 (м, 4H), 7,55-7,86 (м, 4H), 9,18 (уш.с, 2H), 10,40 (уш.с, 2H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 3. ^)-№-(3-Бром-4,5-дифторфенил)-1-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоацетил)пирролидин3-карбоксамид
Вг
Соединение 3 готовили согласно способу, описанному для соединения 1, за исключением того, что на стадии четыре использовали 2-метилпропан-2-амин вместо ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ А, время удерживания = 1,63 мин, масса/заряд = 430,0 (M-H)-, точная масса: 431,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ ч/млн 1,24-1,36 (м, 9H), 1,91-2,29 (м, 2H), 3,06-3,25 (м, 1H), 3,37-4,01 (м, 4H), 7,60-7,80 (м, 2H), 7,96-8,03 (м, 1H), 10,39 (уш.с, 1H).
Соединение 4. (3S)-N-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-{[(1-метилэтил)амино](оксо)ацетил}пирролидин-3карбоксамид
Стадия 1. Получение ^)-трет-бутил-3-((4-фтор-3-етилфенил)карбамоил)пирролидин-1карбоксилата.
- 10 034448
К-Бое-(38)-1-Пирролидин-3-карбоновую кислоту CAS [140148-70-5] (20 г, 92,9 ммоль), 4-фтор-3метиланилин (11,63 г, 92,9 ммоль) и К,И-диизопропилэтиламин (48 мл, 27 9 ммоль) добавляли к CH2Cl2 (300 мл) при комнатной температуре. HATU (42,4 г, 111,5 ммоль) добавляли небольшими порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разделяли с помощью HCl (1 М, водн., 20 мл). Органический слой отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат, с получением масла. Последующим снятием защитной группы Boc с помощью HCl (6 М в изопропаноле, 15 ч при комнатной температуре) получали ^)-Н-(4-фтор-3метилфенил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорид, который применяли как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение ^)-этил-2-(3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2оксоацетата.
Смесь ^)-И-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (0,5 г) и триэтиламина (587 мг, 5,80 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли по каплям этилхлороксоацетат (290 мг, 2,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 20 мин при 0°С с последующим добавлением этилацетата. Органический слой промывали (1 М HCl, водн., NaHCO3, водн. и солевым раствором), высушивали над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3. Получение ^)^-(4-фтор-3-метилфенил)-1-{[(1-метилэтил)амино](оксо)ацетил}пирролидин-3-карбоксамида.
^)-Этил-2-(3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2-оксоацетат (300 мг) растворяли в этаноле (8 мл) и к ним добавляли изопропиламин (211 мг, 3,58 ммоль) в виде раствора в этаноле (2 мл). Через 3 ч добавляли изопропиламин (1 мл, 11,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытом сосуде в течение 3 дней. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP Vydac Denali С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества. Способ А, время удерживания = 1,35 мин, масса/заряд = 336,4 (M+H)+, точная масса: 335,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,02-1,16 (м, 12H), 1,93-2,20 (м, 4H), 2,18-2,22 (м, 6H), 3,043,24 (м, 2H), 3,40 (дт, J=12,1, 7,7 Гц, 1H), 3,48-3,60 (м, 2H), 3,60-3,72 (м, 2H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,85-4,01 (м, 3H), 6,97-7,14 (м, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,46-7,61 (м, 2H), 8,44 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), в виде смеси ротамеров. Дифференциальная сканирующая калориметрия (от 30 до 300°С при 10°С/мин), пик: 137,99°С.
Соединение 5. (S)-1 -(2-(Циклопентиламино)-2-оксоацетил)^-(4-фтор-3 -метилфенил)пирролидин-3 карбоксамид
СН3
Соединение 5 готовили согласно способу, описанному для соединения 4, за исключением того, что на стадии 3 использовали циклопентиламин (10 экв.) вместо изопропиламина, и продолжительность реакции при комнатной температуре составляла два дня вместо трех. Способ А, время удерживания = 1,49 мин, масса/заряд = 362,1 (M+H)+, точная масса: 361,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч/млн 1,37-1,56 (м, 7H), 1,57-1,72 (м, 4H), 1,75-1,89 (м, 4H), 1,96-2,20 (м, 5H), 2,18-2,23 (м, 6H), 3,03-3,25 (м, 2H), 3,34-3,45 (м, 1H), 3,48-3,59 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,71-3,83 (м, 2H), 3,87-3,97 (м, 1H), 3,97-4,11 (м, 2H), 6,997,13 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,1, 3,7 Гц, 2H), 7,47-7,59 (м, 2H), 8,52 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), в виде смеси ротамеров. Дифференциальная сканирующая калориметрия (от 30 до 300°С при 10°С/мин), пик: 163,50°С.
Соединение 6. ^)^-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-(2-((^)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)-2-оксоацетил)пирролидин-3 -карбоксамид
СН3
Соединение 6 готовили согласно способу, описанному для соединения 4, за исключением того, что на стадии 3 использовали ^)-2-аминопропанол (10 экв.) вместо изопропиламина, и продолжительность реакции при комнатной температуре составляла два дня вместо трех. Способ А, время удерживания = 1,14 мин, масса/заряд = 352,0 (M+H)+, точная масса: 351,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч/млн 1,06 (д,
- 11 034448
J=6,6 Гц, 6H), 1,93-2,15 (м, 3H), 2,18-2,22 (м, 6H), 3,07-3,18 (м, 3H), 3,26-3,30 (м, 1H), 3,32-3,46 (м, 4H),
3,49-3,61 (м, 2H), 3,61-3,75 (м, 2H), 3,76-3,90 (м, 4H), 3,99 (дд, J=11,7, 7,7 Гц, 1H), 4,67-4,80 (м, 2H), 7,007,11 (м, 2H), 7,31-7,45 (м, 2H), 7,46-7,58 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 7. (38)-П-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-{[(3-метилокситан-3-ил)амино](оксо)ацетил}пирролидин-3 -карбоксамид
Соединение 7 готовили согласно способу, описанному для соединения 4, за исключением того, что на стадии 3 использовали 3-метилокситан-3-амин (2 экв.) вместо изопропиламина. Реакцию проводили при 50°С в течение 1 недели, а не при комнатной температуре в течение трех дней, как описано для соединения 4. Способ В, время удерживания = 0,73 мин, масса/заряд = 364,4 (M+H)+, точная масса: 363,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 1,49-1,56 (м, 6H), 1,93-2,22 (м, 5H), 2,19-2,21 (м, 6H), 3,07-3,25 (м, 2H), 3,37-3,47 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,62-3,75 (м, 2H), 3,76-3,89 (м, 2H), 3,98 (дд, J=11,6, 7,6 Гц, 1H), 4,27-4,35 (м, 4H), 4,60-4,70 (м, 4H), 7,01-7,11 (м, 1H), 7,35-7,45 (м, 1H), 7,49-7,57 (м, 2H), 9,20 (уш.с, 1H), 9,25 (с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 10,12 (с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 8. (3 8)-П-(4-Фтор-3 -метилфенил)-1-[{[(1 R)-1 -метилпропил] амино } (оксо)ацетил] пирролидин-3 -карбоксамид
Соединение 8 готовили согласно способу, описанному для соединения 4, за исключением того, что на стадии 3 использовали ^)-бутан-2-амин (2 экв.) вместо изопропиламина.
Продолжительность реакции при комнатной температуре составляла 18 ч вместо трех дней, как описано для соединения 4. Способ В, время удерживания = 0,87 мин, масса/заряд = 348,2 (M-H)-, точная масса: 349,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч/млн 0,77-0,87 (м, 6H), 1,05-1,10 (м, 6H), 1,37-1,55 (м, 4H), 1,93-2,27 (м, 4H), 2,19-2,22 (м, 6H), 3,07-3,26 (м, 2H), 3,37-3,46 (м, 1H), 3,49-3,60 (м, 2H), 3,62-3,86 (м, 6H), 3,96 (дд, J=11,7, 7,7 Гц, 1H), 7,02-7,11 (м, 2H), 7,35-7,44 (м, 2H), 7,49-7,56 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 10,06 (с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 9. (3 8)-П-(4-Фтор-3 -метилфенил)-1-{ оксо [(3 8)-тетрагидрофуран-3 -иламино] ацетил } пирролидин-3 -карбоксамид
Соединение 9 готовили согласно способу, описанному для соединения 4, за исключением того, что на стадии 3 использовали (8)-тетрагидрофуран-3-амин (2 экв.) вместо изопропиламина. Реакцию проводили при 50°С в течение 2,5 дня, а не при комнатной температуре в течение трех дней, как описано для соединения 4. Способ В, время удерживания = 0,72 мин, масса/заряд = 364,1 (M+H)+, точная масса: 363,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 1,80-1,91 (м, 2H), 1,96-2,26 (м, 6H), 2,19-2,21 (м, 6H), 3,07-3,23 (м, 2H), 3,36-3,45 (м, 1H), 3,47-3,59 (м, 4H), 3,61-3,73 (м, 4H), 3,74-3,85 (м, 6H), 3,93 (дд, J=11,4, 7,7 Гц, 1H), 4,20-4,35 (м, 2H), 7,01-7,12 (м, 2H), 7,33-7,45 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 2H), 8,80 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 10. (28,38)-П-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1-{[(3-метилокситан-3-ил)амино](оксо)ацетил}пирролидин-3-карбоксамид
о,
Стадия 1. Получение (8)-метил-2-метил-1-(1 -фенилэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилата. Указанное в заголовке соединение получали согласно способам, приведенным в Tetrahedron Letters, т. 33, № 30, с. 4311-4312, 1992, и ссылках, упомянутых там.
Стадия 2. Получение (28,38)-метил-2-метил-1-((8)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилата.
К раствору (8)-метил-2-метил-1-(1-фенилэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилата (5, 92 г, 24,1 ммоль) в ацетонитриле (190 мл) добавляли уксусную кислоту (2,07 мл, 36,2 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,67 г, 36,17 ммоль) и перемешивание
- 12 034448 продолжали при 0°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт повторно растворяли в CH2Cl2 и добавляли Na2CO3 (насыщ, водн.). Смесь энергично перемешивали. Органический слой удаляли, промывали водой, затем высушивали над сульфатом магния. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат (от 100/0 до 70/30). Лучшие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении. Масло растирали в гептане с получением белого твердого вещества (2S,3S)метил-2-метил-1-((Б)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилата. Способ С, время удерживания = 1,75 мин, масса/заряд = 248,4 (M+H)+, точная масса: 247,2. 1H ЯМР (хлороформ-d) соответствует данным, описанным в Tetrahedron Letters, т. 33, № 30, с. 4311-4312, 1992.
Стадия 3. Получение (2S,3S)-2-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилата лития.
^^)-Метил-2-метил-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль) растворяли в THF (1,2 мл). К нему добавляли гидроксид лития (14 мг, 0,61 ммоль) в дистиллированной воде (200 мкл) и метанол (50 мкл), и смесь становилась прозрачной. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 4. Получение (2S,3S)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3карбоксамида.
4-Фтор-3-метиланилин (253 мг, 2,02 ммоль) добавляли к смеси (2S,3S)-2-метил-1-((S)-1фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилата лития (472 мг), HATU (1,15 г, 3,03 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (0,7 мл, 4,04 ммоль) в CH2Cl2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разводили в CH2Cl2 и воде, органический слой удаляли, высушивали над MgSO4 и твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат (от 100/0 до 70/30). Лучшие фракции объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (2S,3S)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1-((S)1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксамида. Способ С, время удерживания = 1,87 мин, масса/заряд = 341,2 (M+H)+, точная масса: 340,2. 1H ЯМР (360 МГц, хлороформ-d) δ ч/млн 1,26 (д, J=6, 6 Гц, 3H), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,82-1,97 (м, 1H), 2,02-2,18 (м, 1H), 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,56-2,73 (м, 2H), 2,76-2,88 (м, 1H), 2,88-2,99 (м, 1H), 4,08-4,25 (м, 1H), 6,85-6,98 (м, 1H), 7,22-7,45 (м, 7H), 9,52 (уш.с, 1H).
Стадия 5. Получение ^^)-И-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида.
К раствору, содержащему ^^)-И-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксамид (395 мг, 1,16 ммоль) в метаноле (20 мл), добавляли 10% Pd/C (123 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 24 ч. Водород удаляли, реакционную смесь фильтровали через декалит и остаток концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 6. Получение 2-((2S,3S)-3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-ил)-2оксоацетата этила.
Этилоксалилхлорид (0,23 мл, 2,06 ммоль) добавляли по каплям к раствору ^^)-И-(4-фтор-3метилфенил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида (244 мг, 1,03 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,71 мл, 4,12 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. HCl (0,5 М, водн.) добавляли к реакционной смеси. Органический слой удаляли, промывали NaHCO3 (водн. насыщ.) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат (от 100/0 до 30/70), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое высушивали под действием вакуума при 50°С в течение 2 ч и применяли без дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение 2-(^^)-3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-ил)-2оксоуксусной кислоты.
К раствору 2-(^^)-3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-ил)-2оксоацетата (204 мг, 0,61 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли по каплям NaOH (1 M водн., 1,82 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разводили в CH2Cl2 и воде. Слои разделяли и водный слой подкисляли HCl (1 М водн.), кислоту осаждали и повторно растворяли в CH2Cl2. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Способ С, время удерживания = 1,02 мин, масса/заряд = 307,0 (M-H)-, точная масса: 308,1.
Стадия 8. Получение (2S,3S)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1-{[(3-метилокситан-3-ил)амино]оксо)ацетил}пирролидин-3-карбоксамида.
К раствору 2-(^^)-3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоуксус
- 13 034448 ной кислоты (128 мг, 0,42 ммоль), HATU (236,79 мг, 1,5 экв.) и DIPEA (145 мкл, 2 экв.) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли 3-метилокситан-3-амин (36 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли CH2Cl2 и HCl (1 М, водн.). Слои разделяли и органический слой промывали NaHCO3 (насыщ. водн.) и солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP X-Bridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Лучшие фракции объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 10.
Способ С, время удерживания = 1,46 мин, масса/заряд = 376,0 (M-H)-, точная масса: 377,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ ч/млн 0,99-1,05 (м, 6H), 1,53 (м, J=4,2 Гц, 6H), 1,86-2,05 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 6H), 2,25-2,36 (м, 2H), 3,02-3,23 (м, 2H), 3,38-3,70 (м, 3H), 3,83-3,95 (м, 1H), 4,27-4,35 (м, 4H), 4,46-4,57 (м, 1H), 4,60-4,66 (м, 4H), 4,81-4,94 (м, 1H), 6,99-7,12 (м, 2H), 7,33-7,42 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), в качестве смеси ротамеров 1/1.
Соединение 11. ^)-№(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-1-(2-оксо-2-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 11 готовили согласно способу, описанному для соединения 1 на первой стадии, за исключением того, что использовали 3-хлор-4,5-дифторанилин вместо 3-бром-4,5-дифторанилина. Реакцию сочетания с получением указанного в заголовке соединения проводили согласно процедуре, описанной для соединения 13 на второй стадии, за исключением того, что использовали ^)-1,1,1-трифтор-2пропиламин вместо 1-(трифторметил)циклопропанамина. Способ В, время удерживания = 1,02 мин, масса/заряд = 426,1 (M-H)', точная масса: 427,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,98-2,28 (м, 2H), 3,07-3,27 (м, 1H), 3,41-4,04 (м, 4H), 4,54-4,75 (м, 1H), 7,46-7,72 (м, 2H), 9,17-9,33 (м, 1H), 10,43 (м, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 12. (3 S)-N-(4-Фтор-3 -метилфенил)-1 -{[(1 -метилэтил)амино](оксо)ацетил}пиперидин-3карбоксамид
Стадия 1. Получение ^)-трет-бутил-3-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)пиперидин-1карбоксилата.
Смесь (S)-1-boc-пиперидин-3-карбоновой кислоты CAS [88495-54-9] (9 г, 39,3 ммоль), 4-фтор-3метиланилин (4,91 г, 39,3 ммоль) и CH2Cl2 (90 мл) охлаждали до 0°С с последующим добавлением диизопропилэтиламина (20,5 мл, 117,8 ммоль) и HATU (17,9 г, 47,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч с последующим добавлением лимонной кислоты (насыщ. водн., 100 мл), NaHCO3 (насыщ. водн., 100 мл) и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na2SO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали, применяя градиент петролейный эфир/этилацетат (от 100/1 до 3/1). Лучшие фракции объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч/млн 1,26-1,37 (м, 1H), 1,39 (с, 9H), 1,59 (кв.д, J=12,1, 3,4 Гц, 1H), 1,69 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,91 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,19 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,40 (тт, J=11,0, 3,7 Гц, 1H), 2,75 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,97 (уш.с, 1H), 3,86 (д, J=13,l Гц, 1H), 4,03 (уш.с, 1H), 7,05 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,31-7,42 (м, 1H), 7,51 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H).
Последующее снятие защитной boc-группы было возможным за счет добавления CH2Cl2 (100 мл) и HCl (100 мл, в диоксане) при комнатной температуре в течение 24 ч с получением промежуточного продукта ^)-№(4-фтор-3-метилфенил)пиперидин-3-карбоксамида гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч/млн 1,49-1,87 (м, 3H), 1,95-2,08 (м, 1H), 2,19 (д, J=2,0 Гц, 3H), 2,80-2,93 (м, 2H), 3,00 (кв., J=10,4 Гц, 1H), 3,17 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,29 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,07 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,35-7,45 (м, 1H), 7,52 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1H), 8,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 9,12 (м, J=9,5 Гц, 1H), 10,31 (с, 1H).
Стадия 2.
При получении соединения 12 придерживались аналогичных процедур, как в синтезе соединения 4 на стадии 2, за исключением того, что в реакции с этилхлороксоацетатом использовали ^)-№-(4-фтор-3метилфенил)пиперидин-3-карбоксамида гидрохлорид вместо ^)-№-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-
3-карбоксамида гидрохлорида. Затем, как на последующей стадии 3 в способе, описанном для соединения 4, применяли изопропиламин в закрытом сосуде с получением соединения 12. Способ С, время
- 14 034448 удерживания = 1,47 мин, масса/заряд = 350,2 (M+H)+, точная масса: 349,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч/млн 1,03-1,12 (м, 12H), 1,30-1,52 (м, 2H), 1,60-1,71 (м, 2H), 1,71-1,81 (м, 2H), 1,92-2,09 (м, 2H), 2,172,21 (м, 6H), 2,38-2,46 (м, 1H), 2,53-2,58 (м, 1H), 2,69-2,81 (м, 2H), 3,03 (т, J=11,5 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=13,3, 10,5 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,83-3,96 (м, 2H), 4,18 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,36 (д, J=12,9 Гц, 1H), 7,02-7,09 (м, 2H), 7,33-7,44 (м, 2H), 7,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 8,47-8,58 (м, 2H), 9,96 (с, 2H), смесь ротамеров.
Соединение 13. (8)-^-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-1-(2-оксо-2-((1-(трифторметил)циклопропил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамид
CI
Стадия 1. Получение (8)-трет-бутил-3-((3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре синтеза соединения 1 на стадии 1, за исключением того, что использовали 3-хлор-4,5-дифторанилин вместо 3-бром-4,5-дифторанилина. Затем приступали к снятию защитной boc-группы и реакции с этилхлороксоацетатом согласно описанным способам.
Стадия 2. Получение (8)-Х-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1-(2-оксо-2-((1-(трифторметил)циклопропил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамида.
Раствор (8)-2-(3-((3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты (0,33 г, 0,99 ммоль) в DMF (10 мл) охлаждали до 5°С. Затем диизопропилэтиламин (0,513 мл, 2,98 ммоль) и 1-(трифторметил)циклопропанамин (0,092 мл, 0,992 ммоль) добавляли и перемешивали при 5°С. Раствор HATU (0,414 г, 1,091 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли по каплям при 5°С. Раствор перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и нейтрализовали HCl (1 М, водн.), добавляли солевой раствор (15 мл) и соединение экстрагировали этилацетатом. Органический слой удаляли, высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в CH3CN при нагревании и охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, применяя градиент гептан/этилацетат (от 30/70 до 0/100). Требуемые фракции собирали и выпаривали досуха с получением соединения 13 в виде белого твердого вещества. Способ В, время удерживания = 1,02 мин, масса/заряд = 438,1 (M-H)-, точная масса: 439,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч/млн 1,04-1,13 (м, 2H), 1,22-1,31 (м, 2H), 1,97-2,27 (м, 2H), 3,09-3,24 (м, 1H), 3,36-4,00 (м, 4H), 7,49-7,72 (м, 2H), 9,44 (с, 1H), 10,43 (уш.с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 14. ^)-№(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1 -(2-оксо-2-(((Я)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 14 готовили согласно способу, описанному для соединения 1, за исключением того, что на стадии 1 использовали 4-фтор-3-(трифторметил)анилин вместо 3-бром-4,5-дифторанилина. Реакцию сочетания с получением указанного в заголовке соединения проводили согласно процедуре, описанной для соединения 13 на второй стадии, за исключением того, что использовали (Я)-1,1,1-трифтор-2пропиламин вместо 1-(трифторметил)циклопропанамина. Способ В, время удерживания = 1,01 мин, масса/заряд = 442,1 (M-H), точная масса: 443,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч/млн 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,87-2,37 (м, 2H), 3,13-3,27 (м, 1H), 3,37-3,98 (м, 4H), 4,34-4,77 (м, 1H), 7,41-7,55 (м, 1H), 7,76-7,90 (м, 1H), 8,01-8,25 (м, 1H), 9,27 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H).
Соединение 15. ^)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-1 -(2-оксо-2-(((Я)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 15 готовили согласно способам, описанным для синтеза соединения 1, за исключением того, что на первой стадии применяли 3-хлор-4-фторанилин вместо 3-бром-4,5-дифторанилина. Реакцию сочетания с получением указанного в заголовке соединения проводили согласно процедуре, описанной для соединения 13 на второй стадии, за исключением того, что использовали (Я)-1,1,1-трифтор-2- 15 034448 пропиламин вместо 1-(трифторметил)циклопропанамина. Способ В, время удерживания = 0,96 мин, масса/заряд = 408,1 (M-H)-, точная масса: 409,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ ч/млн 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H),
1,91-2,30 (м, 2H), 3,10-3,27 (м, 1H), 3,38-4,02 (м, 4H), 4,52-4,71 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 1H), 7,43-7,51 (м,
1H), 7,86-7,99 (м, 1H), 9,26 (уш.с, 1H), 10,34 (уш.с, 1h), смесь ротамеров.
Соединение 16. (S)-N-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-1 -(2-оксо-2-(( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)амино)ацетил)пирролидин-3-карбоксамид
CI
Соединение 16 получали согласно способу получения соединения 13, за исключением того, что на второй стадии использовали 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-амин вместо 1-(трифторметил)циклопропанамина. Способ В, время удерживания = 1,08 мин, масса/заряд = 440,1 (M-H)-, точная масса: 441,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ ч/млн 1,54 (с, 6H), 1,98-2,31 (м, 2H), 3,06-3,28 (м, 1H), 3,40-3,97 (м, 4H), 7,50-7,80 (м, 2H), 8,56 (м, 1H), 10,44 (уш.с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Синтез соединения 17. №(4-Фтор-3-метилфенил)-5-метил-1-(2-((3-метилокситан-3-ил)амино)-2оксоацетил)пирролидин-3-карбоксамид
Стадия 1. Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси диастереомеров согласно способам, найденным в WO2010059658 (с. 211), начиная с метил-2-хлор-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата, как описано в Foley, L., Tetrahedron Letters 1994, т. 35, с. 5989.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата.
4-Фтор-3-метиланилин (1,09 г, 8,72 ммоль) добавляли к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-5метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль), DIPEA (4,33 мл, 26,17 ммоль) и HATU (4,98 г, 14,09 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разделяли с помощью воды. Органический слой удаляли, высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. Способ С, время удерживания = 1,96 мин, масса/заряд = 335,0 (M-H)-, и 1,98 мин, масса/заряд = 335,1 (M-H)- точная масса: 336,2.
Стадия 3. Получение этил-2-(4-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-ил)-2оксоацетата.
К раствору трет-бутил-4-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата в CH2Cl2 в атмосфере азота добавляли по каплям TFA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт повторно растворяли в CH2Cl2 и NaOH (1 M, водн.). Смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением масла. К этому маслу добавляли безводный CH2Cl2 (50 мл) и триэтиламин (1,09 г, 7,83 ммоль). К полученному раствору добавляли по каплям этилоксалилхлорид (0,44 мл, 3,92 ммоль) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли HCl (0,5 М водн.). Органический слой удаляли, высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали с получением масла, высушивали под действием вакуума при 50°С в течение 4 ч и применяли без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 2-(4-((4-фтор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-ил)-2оксоуксусной кислоты.
Сложноэфирный гидролиз этил-2-(4-((4-фтор-3 -метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1 -ил)2-оксоацетата осуществляли согласно способу, описанному для соединения 10 на стадии 7.
Стадия 5. Получение №(4-фтор-3-метилфенил)-5-метил-1-(2-((3-метилокситан-3-ил)амино)-2оксоацетил)пирролидин-3-карбоксамида.
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре синтеза соединения 10 на стадии 8. Изомеры выделяли посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Whelk-0 (R, R) 20x250 мм), подвижная фаза: СО2, EtOH/iPrOH (50/50) с 0,2% iPrNH2). Требуемые фракции собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединений 17а (119 мг), 17b (116 мг), 17с (78 мг) и 17d (94 мг), названных в порядке элюирования.
- 16 034448
Соединение LC-MS Способ, Время удерживания (минуты) масса/заряд (М+Н)+ Конфигурация
17а с, 1,39 378,2 (3R,5S) или (3S,5R)
17Ь с, 1,39 378,2 (3R,5S) или (3S,5R)
17с с, 1,37 378,2 (3S,5S) или (3R,5R)
17d с, 1,37 378,2 (3S,5S) или (3R,5R)
Соединение 17а: 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО^) δ ч/млн 1,21 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,75 (ддд, J=12,7, 10,1, 8,1 Гц, 1H), 1,87 (ддд, J=13,0, 7,5, 5,6 Гц, 1H), 2,19-2,22 (м, 6H), 2,41 (дт, J=12,6, 7,5 Гц, 1H), 2,46-2,53 (м, 1H), 3,01-3,12 (м, 2H), 3,52 (дд, J=12,2, 7,9 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=11,4, 9,8 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=12,2, 8,1 Гц, 1H), 4,01-4,07 (м, 1H), 4,09 (дд, J=11,4, 7,5 Гц, 1H), 4,294,35 (м, 4H), 4,37-4,48 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 4H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 2H), 9,19 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 17b: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ ч/млн 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,49-1,56 (м, 6H), 1,75 (ддд, J=12,7, 10,0, 8,0 Гц, 1H), 1,87 (ддд, J=13,0, 7,4, 5,8 Гц, 1H), 2,17-2,23 (м, 6H), 2,41 (дт, J=12,7, 7,5 Гц, 1H), 2,45-2,54 (м, 1H), 2,96-3,13 (м, 2H), 3,52 (дд, J=12,1, 7,9 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=11,4, 9,8 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=12,2, 8,0 Гц, 1H), 3,98-4,15 (м, 2H), 4,27-4,36 (м, 4H), 4,37-4,49 (м, 1H), 4,59-4,70 (м, 4H), 7,07 (т, J=9,l Гц, 2H), 7,34-7,44 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 2H), 9,18 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 10,03 (уш.с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 17с: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ ч/млн 1,13-1,27 (м, 6H), 1,51 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,86 (ддд, J=12,3, 6,8, 2,9 Гц, 1H), 1,98 (дд, J=12,0, 6,9 Гц, 1H), 2,07-2,17 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 6H), 3,263,31 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,84 (дд, J=11,7, 7,9 Гц, 1H), 3,92-4,01 (м, 1H), 4,17-4,26 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 4H), 4,54-4,62 (м, 1H), 4,61-4,66 (м, 4H), 7,01-7,12 (м, 2H), 7,32-7,43 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 10,07 (с, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 17d: 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-сГ) δ ч/млн 1,20 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,86 (ддд, J=12,3, 6,8, 2,9 Гц, 1H), 1,98 (дд, J=12,1, 6,8 Гц, 1H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 6H), 3,28-3,32 (м, 2H), 3,60-3,68 (м, 2H), 3,84 (дд, J=11,6, 7,9 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=11,7, 7,8 Гц, 1H), 4,18-4,26 (м, 1H), 4,28-4,35 (м, 4H), 4,56-4,61 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 4H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 2H), 9,19 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), в виде смеси ротамеров.
Соединение 18. К-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-2,2-диметил-1-[2-оксо-2-[[(1Я)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксамид
Смесь диэтилфумарата (19,05 мл/113,848 ммоль) и 2-нитропропана (10,2 мл/113,8 ммоль) обрабатывали KF/основным оксидом алюминия (20 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного диэтил-2-(1-метил-1-нитроэтил)бутандиоата (20 г), который применяли как есть. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч/млн 1,10-1,22 (м, 6H), 1,54 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 2,55-2,76 (м, 2H), 3,52 (дд, J=11,00, 3,96 Гц, 1H), 3,99-4,13 (м, 4H). К раствору неочищенного диэтил-2-(1-метил-1-нитро-этил)бутандиоата (2200 мг, 8,42 ммоль), триэтиламина (1,17 мл/8,42 ммоль) и этанола (100 мл) добавляли Pd/C (10%) (448,04 мг/0,421 ммоль) под потоком азота. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды до тех пор, пока абсорбировалось 3 экв. водорода. Катализатор удаляли посредством фильтрации через декалит и фильтрат выпаривали с получением этил-2,2-диметил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (1,05 г) в виде твердого вещества, которое применяли как есть. Смесь этил-2,2-диметил-5-оксопирролидин-3карбоксилата (750 мг/4,05 ммоль) и реагента Лавессона (983 мг/2,43 ммоль) в толуоле на молекулярных ситах (15 мл) нагревали до 70°С в течение 1 ч, охлаждали и концентрировали in vacuo с получением твердого остатка. Неочищенный продукт очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (градиентное элюирование: EtOAc-гептан от 0:100 до 100:0), с получением этил-2,2-диметил-5тиоксопирролидин-3-карбоксилата (432 мг) в виде светло-желтого порошка, который применяли как есть. Способ В, время удерживания = 0,66 мин, масса/заряд = 202,1 (M+H)+, точная масса: 201,1. Этил-
2,2-диметил-5-тиоксопирролидин-3-карбоксилат (100 мг, 0,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2
- 17 034448 мл). К нему добавляли этанол (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через слой дикалита, прополаскивали этанолом и концентрировали in vacuo с получением неочищенного этил2,2-диметилпирролидин-3-карбоксилата (50 мг) в виде бежевого порошка, который применяли как есть.
Этилоксалилхлорид (65,35 мкл/0,58 ммоль) добавляли по каплям к раствору неочищенного этил-
2,2-диметилпирролидин-3-карбоксилата (50 мг, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,25 мл/1,46 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) и CH2Cl2 (5 мл) добавляли к реакционной смеси и слои разделяли. Органический слой высушивали на MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo с получением этил-1-(2-этокси-2-оксоацетил)-2,2-диметилпирролидин-3-карбоксилата (80 мг) в виде прозрачного бесцветного масла, которое применяли как есть. Этил-1-(2-этокси-2-оксоацетил)-2,2-диметилпирролидин-3карбоксилат (80 мг, 0,29 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл/17,13 ммоль) и охлаждали в ванне со льдом. Добавляли NaOH (0,59 мл/1 М/0,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, при этом продолжали охлаждение. HCl (0,59 мл, 1 М, 0,59 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между водой и Ме-THF. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2-(3-этоксикарбонил-2,2диметилпирролидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты (70 мг) в виде масла, которое применяли как есть. Раствор 2-(3-этоксикарбонил-2,2-диметилпирролидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты (70 мг, 0,29 ммоль) в DMF (10 мл) охлаждали до 5°С в ванне с ледяной водой. Затем добавляли DIPEA (0,15 мл, 0,75 г/мл, 0,86 ммоль) и (Я)-1,1,1-трифтор-2-пропиламин (39,05 мг, 0,35 ммоль) и перемешивали. Раствор HATU (120,36 мг, 0,32 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли по каплям, при этом охлаждение продолжали. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при охлаждении. Реакцию гасили водой и нейтрализовали 1н. раствором HCl. Добавляли солевой раствор (10 мл) и соединение экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические вещества высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния с градиентом от гептана до EtOAc (100/0-0/100). Требуемые фракции собирали и выпаривали досуха с получением этил-2,2-диметил-1-[2-оксо-2-[[(1Я)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксилата (70 мг) в виде белого твердого вещества, которое применяли как есть. Этил-2,2-диметил-1-[2-оксо-2[[(1Я)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксилат (70 мг, 0,21 ммоль) растворяли в THF (5 мл). К нему добавляли LiOH (17,7 мг, 0,74 ммоль) в воде (5 мл). Добавляли MeOH (0,2 мл) для растворения всех реагентов. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее концентрировали in vacuo, пока не осталась только вода. Далее добавляли HCl (0,74 мл, 1 М, 0,74 ммоль) и экстрагировали, применяя Me-THF (3x10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2диметил-1-[2-оксо-2-[[(1Я)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (45 мг) в виде белого порошка, который применяли как есть. 2,2-Диметил-1-[2-оксо-2-[[(1Я)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоновую кислоту (45 мг, 0,15 ммоль), 3-хлор-4,5дифторанилин (58,02 мг, 0,29 ммоль), HATU (110,3 мг, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,75 г/мл, 0,73 ммоль) растворяли в DMF (0,34 мл, 4,34 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли в избытке DIPEA (0,12 мл, 0,75 г/мл, 0,73 ммоль) и смесь встряхивали при 60°С в течение 2 ч. Эту смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100), и дополнительно посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: Uptisphere C18 ODB - 10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали in vacuo, дважды выпаривали совместно с MeOH и высушивали в вакуумной печи при 55°С в течение 24 ч с получением Х-(3-хлор-4,5дифторфенил)-2,2-диметил-1-[2-оксо-2-[[(1Я)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3карбоксамида (6,3 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч/млн 1,351,39 (м, 3H), 1,46-1,49 (м, 3H), 1,69-1,80 (м, 3H), 2,01-2,20 (м, 1H), 2,23-2,43 (м, 1H), 2,58-2,74 (м, 1H), 3,86-4,09 (м, 1H), 4,20-4,47 (м, 1H), 4,48-4,67 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,28-7,36 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,49-7,65 (м, 1H). LC способ В; Rt: 1,11 мин масса/заряд: 454,2 (M-H)-, точная масса: 455,1.
Соединение 19. ^)-1-[2-(трет-Бутиламино)-2-оксоацетил]^-(3-хлор-2,4-дифторфенил)пирролидин-3 -карбоксамид
CI
Этил-2-[^)-3-[(3-хлор-2,4-дифторфенил)карбамоил]пирролидин-1-ил]-2-оксоацетат получали подобно тому, как описано для ^)-этил-2-(3-((3-бром-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-2оксоацетата, применяя на первой стадии 3-хлор-2,4-дифторанилин вместо 3-бром-4,5-дифторанилина. Этил-2-[^)-3-[(3-хлор-2,4-дифторфенил)карбамоил]пирролидин-1-ил]-2-оксоацетат (0,6 г, 1,66 ммоль)
- 18 034448 растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). К нему добавляли трет-бутиламин (0,18 г, 2,49 ммоль) и эту смесь охлаждали в ванне с ледяной водой. Затем лития бис-(триметилсилил)амид (1 М в толуоле) (4,99 мл, 1 М, 4,99 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, при этом охлаждение продолжали. Затем ее гасили, применяя NH4Cl (насыщенный/50 мл). Полученное экстрагировали, применяя EtOAc (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100), и дополнительно посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH) с получением соединения 19 (136 мг) в виде белого порошка. Способ В, время удерживания = 0,95 мин, масса/заряд = 386,2 (M-H)-, точная масса: 387,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,31 (с, 9H), 1,85-2,30 (м, 2H), 3,15-4,33 (м, 5H), 7,26-7,34 (м, 1H), 7,65-7,86 (м, 1H), 8,00 (м, 1H), 10,08 (уш.с, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 20. ^)-1-[2-(трет-Бутиламино)-2-оксоацетил]-№(3-циано-4-фторфенил)пирролидин-3карбоксамид
CN
Соединение 20 получали подобно тому, как описано для соединения 19, применяя на первой стадии
5-амино-2-фтор-бензонитрил вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина. Способ D, время удерживания = 1,66 мин, масса/заряд = 359,1 (M-H)-, точная масса: 360,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,30 (м, 9H), 1,92-2,29 (м, 2H), 3,06-3,27 (м, 1H), 3,34-4,01 (м, 4H), 7,38-7,58 (м, 1H), 7,77-7,89 (м, 1H), 7,91-8,07 (м,
1H), 8,09-8,19 (м, 1H), 10,32-10,59 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 21. ^)-№(3-Хлор-2,4-дифторфенил)- 1-|2-оксо-2-||(11<)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] амино] ацетил] пирролидин-3 -карбоксамид
CI
Соединение 21 получали подобно тому, как описано для соединения 19, применяя (R)-1,1,1трифтор-2-пропиламин вместо трет-бутиламина. Способ В, время удерживания = 0,97 мин, масса/заряд = 426,2 (M-H)’, точная масса: 427,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч/млн 1,27-1,33 (м, 3H), 1,95-2,28 (м, 2H), 3,33-4,00 (м, 5H), 4,52-4,72 (м, 1H), 6,97-7,48 (м, 1H), 7,60-7,91 (м, 1H), 9,01-9,47 (м, 1H), 9,90-10,28 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 22. ^)-№(3-Циано-4-фторфенил)- 1-|2-оксо-2-||(11<)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 22 получали подобно тому, как описано для соединения 20, применяя (R)-1,1,1трифтор-2-пропиламин вместо трет-бутиламина. Способ В, время удерживания = 0,87 мин, масса/заряд = 399,2 (M-H)-, точная масса: 400, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,96-2,30 (м, 2H), 3,11-3,28 (м, 1H), 3,38-4,00 (м, 4H), 4,41-4,77 (м, 1H), 7,42-7,56 (м, 1H), 7,78-7,90 (м, 1H), 8,04-8,23 (м, 1H), 9,26 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 23. (3S)-N-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 23 получали подобно тому, как описано для соединения 14, применяя изопропиламин вместо ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ В, время удерживания = 0,94 мин, масса/заряд = 388,2 (M-H)-, точная масса: 389,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 1,00-1,17 (м, 6H), 1,94-2,30 (м, 2H), 3,10-3,26 (м, 1H), 3,35-4,02 (м, 5H), 7,36-7,58 (м, 1H), 7,75-7,95 (м, 1H), 8,04-8,19 (м, 1H), 8,36-8,53 (м,
- 19 034448
1H), 10,37-10,63 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 24. (38)-Н-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-[[(1К)-1-метилпропил]амино]-2оксоацетил]пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 24 получали подобно тому, как описано для соединения 14, применяя (R)-(-)-2аминобутан вместо ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ В, время удерживания = 0,99 мин, масса/заряд = 402,2 (M-H)’, точная масса: 403,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d.J δ ч/млн 0,76-0,88 (м, 3H), 1,001,15 (м, 3H), 1,35-1,53 (м, 2H), 1,94-2,29 (м, 2H), 3,11-3,26 (м, 1H), 3,37-4,01 (м, 5H), 7,40-7,53 (м, 1H), 7,79-7,89 (м, 1H), 8,05-8,16 (м, 1H), 8,29-8,46 (м, 1H), 10,35-10,60 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 25. (38)-Н-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-[2-оксо-2-[[1-(трифторметил)циклопропил]амино]ацетил]пирролидин-3 -карбоксамид
Соединение 25 получали подобно тому, как описано для соединения 15, применяя 1(трифторметил)циклопропан-1 -амин вместо (R)-1,1,1 -трифтор-2-пропиламина.
Способ В, время удерживания = 0,97 мин, масса/заряд = 420,1 (M-H)-, точная масса: 421,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч/млн 0,95-1,14 (м, 2H), 1,22-1,29 (м, 2H), 1,95-2,29 (м, 2H), 3,09-3,24 (м, 1H), 3,343,98 (м, 4H), 7,32-7,41 (м, 1H), 7,42-7,53 (м, 1H), 7,88-7,97 (м, 1H), 9,44 (с, 1H), 10,19-10,35 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 26. (38)-Х-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-[2-оксо-2-[[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино] ацетил]пирролидин-3 -карбоксамид
Соединение 26 получали подобно тому, как описано для соединения 15, применяя (S)-1,1,1трифтор-2-пропиламин вместо ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ В, время удерживания = 0,97 мин, масса/заряд = 408,1 (M-H)-, точная масса: 409,1 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч/млн 1,26-1,37 (м, 3H), 1,95-2,29 (м, 2H), 3,10-3,27 (м, 1H), 3,34-3,98 (м, 4H), 4,52-4,71 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 1H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,86-7,99 (м, 1H), 9,17-9,33 (м, 1H), 10,22-10,35 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 27. ^)-Х-(3-Циано-4-фторфенил)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2метилпирролидин-3 -карбоксамид
0 СН3 ^^)-Метил-2-метил-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилат (1,9 г, 7,68 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл). Его добавляли к Pd/С (10%/0,82 г, 0,77 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через подушку из дикалита и прополаскивали, применяя метанол (100 мл). Фильтрат концентрировали in vacuo с получением метил-^^)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата (830 мг) в виде прозрачного масла. Этил-2-хлор-2-оксоацетат (1,3 мл, 11,59 ммоль) добавляли по каплям к раствору метил^^)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата (0,83 г, 5,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,99 мл, 28,98 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) добавляли к реакционной смеси и слои разделяли. Затем ее экстрагировали, применяя дихлорметан (2x10 мл). Объединенные экстракты высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo с получением метил-^^)-1-(2-этокси-2оксоацетил)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата (890 мг) в виде желтого масла.
Метил-^^)-1-(2-этокси-2-оксоацетил)-2-метилпирролидин-3-карбоксилат (250 мг, 1 ммоль) рас
- 20 034448 творяли в этаноле (10 мл) и изопропиламине (1698 мкл, 19,94 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением метил-(28)-1-[2(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2-метилпирролидин-3-карбоксилата (380 мг) в виде прозрачного масла, которое применяли как есть.
Метил-(28)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2-метилпирролидин-3-карбоксилат (0,38 г, 1,48 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. К нему добавляли LiOH (178 мг, 7,41 ммоль) в воде (2 мл), а за ним - метанол (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли HCl (1 М и Н2О) (7,41 мл, 1 М, 7,41 ммоль) и смесь концентрировали in vacuo, пока не осталась только вода. Добавляли воду (5 мл) и этот раствор экстрагировали, применяя 2-метилтетрагидрофуран (3x15 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (15 мл), высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением (28)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (312 мг), которую применяли как есть.
^)-1-[2-(Изопропиламино)-2-оксоацетил]-2-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (104 мг, 0,43 ммоль) растворяли в ^^диметилформамиде (1 мл). Затем добавляли HATU (0,18 г, 0,47 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли DIPEA (0,22 мл, 0,75 г/мл, 1,29 ммоль) с последующим добавлением 5-амино-2-фторбензонитрил (0,12 г, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Затем эту смесь охлаждали до комнатной температуры и вводили непосредственно в подушку из диоксида кремния. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100), и дополнительно с помощью препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении, дважды выпаривали совместно с метанолом (2x15 мл) и высушивали в вакуумной печи при 55°С в течение 18 ч с получением соединения 27 (57 мг) в виде белого порошка. Способ В, время удерживания = 0,81 (31 %) и 0,83 мин (69 %), масса/заряд = 359,2 (M-H)-, точная масса: 360,2.
Соединение 28. ^)-№-(3-Хлор-2,4-дифторфенил)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2метилпирролидин-3 -карбоксамид
F
Соединение 28 получали из (2S)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2-метилпирролидин-3карбоновой кислоты подобно тому, как описано для соединения 27, применяя 3-хлор-2,4-дифторанилин вместо 5-амино-2-фторбензонитрила. Способ В, время удерживания = 0,91 (48%) и 0,92 мин (52%), масса/заряд = 386 (M-H)-, точная масса: 387,1.
Соединение 29. ^)-№-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2метилпирролидин-3 -карбоксамид
Соединение 29 получали из ^)-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]-2-метилпирролидин-3карбоновой кислоты подобно тому, как описано для соединения 27, применяя 3-хлор-4,5-дифторанилин вместо 5-амино-2-фторбензонитрила. Диастереомерную смесь 29 (63 мг) отделяли посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2) с получением 29а (второе элюирование, 20 мг) и 29b (первое элюирование, 13,2 мг, после дополнительной очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до iPrOH (от 100:0 до 65:35)). 29: способ В, 0,98 (42 %) и 1,02 мин (58 %), масса/заряд = 386 (M-H)-, точная масса: 387,1. 29а: способ D, время удерживания = 1,89, масса/заряд = 386,1 (M-H)-, точная масса: 387,1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d.J δ ч/млн 0,95-1,05 (м, 3H), 1,06-1,16 (м, 6H), 1,82-2,11 (м, 1H), 2,14-2,44 (м, 1H), 3,04-3,26 (м, 1H), 3,35-4,10 (м, 3H), 4,32-4,97 (м, 1H), 7,33-7,85 (м, 2H), 8,208,73 (м, 1H), 10,07-10,68 (м, 1H) в виде смеси ротамеров. 29b: способ В, время удерживания = 0,97 масса/заряд = 386,2 (M-H), точная масса: 387,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 1,03-1,14 (м, 6H), 1,231,31 (м, 3H), 1,93-2,11 (м, 1H), 2,14-2,30 (м, 1H), 2,72-2,93 (м, 1H), 3,30-4,70 (м, 4H), 7,56-7,73 (м, 2H), 8,28-8,54 (м, 1H), 10,22-10,60 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 30. ^)-№-[3-(Дифторметил)-4-фторфенил]-1-[2-оксо-2-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксамид
- 21 034448
Этил-2-[(38)-3-[[3-(дифторметил)-4-фторфенил]карбамоил]пирролидин-1-ил]-2-оксоацетат получали подобно тому, как описано для (8)-этил-2-(3-((3-бром-4,5-дифторфенил)карбамоил)пирролидин-1-ил)2-оксоацетата, применяя 3-(дифторметил)-4-фтор-анилин вместо 3-бром-4,5-дифторанилина. Соединение 30 получали из этил-2-[(38)-3-[[3-(дифторметил)-4-фторфенил]карбамоил]пирролидин-1-ил]-2оксоацетата подобно тому, как описано для синтеза соединения 19 из этил-2-[(38)-3-[(3-хлор-2,4дифторфенил)карбамоил]пирролидин-1-ил]-2-оксоацетата, применяя (8)-1,1,1-трифтор-2-пропиламин вместо трет-бутиламина. Способ В, время удерживания = 0,92 мин, масса/заряд = 424,1 (M-H)-, точная масса: 425,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-З,.) δ ч/млн 1,19-1,40 (м, 3H), 1,92-2,30 (м, 2H), 3,08-3,27 (м, 1H), 3,37-4,03 (м, 4H), 4,47-4,78 (м, 1H), 7,20 (м, J=54,4 Гц, 1H), 7,29-7,41 (м, 1H), 7,55-7,80 (м, 1H), 7,86-8,04 (м, 1H), 9,25 (уш.с, 1H), 10,30-10,40 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 31. (38)-№-[3-(Дифторметил)-4-фторфенил]-1-[2-(изопропиламино)-2-оксоацетил]пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 31 получали подобно тому, как описано для соединения 30, применяя изопропиламин вместо (8)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ В, время удерживания = 0,83 мин, масса/заряд = 370,2 (M-H)-, точная масса: 371,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч/млн 0,75-1,42 (м, 6H), 1,95-2,29 (м, 2H), 3,05-3,26 (м, 1H), 3,36-4,04 (м, 5H), 7,20 (м, J=54,1, 1H), 7,28-7,37 (м, 1H), 7,63-7,78 (м, 1H), 7,87-8,03 (м, 1H), 8,40-8,50 (м, 1H), 10,25-10,41 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 32. (3S)-1- [2-Оксо-2-[[(1 И)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] амино] ацетил] -N-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-3-карбоксамид
F
Boc-(3S)-1-Пирролидин-3-карбоновую кислоту (1,5 г, 6,97 ммоль), 3,4,5-трифторанилин (2,51 г, 17,05 ммоль) и HATU (3,18 г, 8,36 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). К ним добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (3,6 мл, 0,75 г/мл, 20,91 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь загружали в колонку и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (от 100:0 до 0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo с получением трет-бутил-(38)-3-[(3,4,5трифторфенил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (2,32 г). Способ В, время удерживания = 1,13 мин, масса/заряд = 343,1 (M-H)-, точная масса: 344,1. HCl (6 М в iPrOH, 10 мл, 6 М, 60 ммоль) добавляли к трет-бутил-(38)-3-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилату (2,3 г, 6,35 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) и это перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали. Остаток абсорбировали в CH2Cl2 (40 мл) и получали белый осадок, который собирали на стеклянном фильтре и высушивали в вакуумной печи при 55°С с получением (3S)-N-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (1600 мг) в виде ярко-белого порошка, который применяли как есть. Способ В, время удерживания = 0,69 мин, масса/заряд = 243,0 (M-H)-, точная масса: 244,1.
Этил-2-хлор-2-оксоацетат (1,98 мл, 1,22 г/мл, 17,69 ммоль) добавляли к раствору (И)-1,1,1-трифтор2-пропиламина (2 г, 17,69 ммоль) и триэтиламина (4,9 мл, 35,37 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли NaOH (1 М и Н2О) (26,5 мл, 1 М, 26,53 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 2 ч. Органический слой удаляли, а водный слой подкисляли HCl. Соединение экстрагировали диэтиловым эфиром (4x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2-оксо-2-[[(1И)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]уксусной кислоты (2,72 г) в виде белого порошка.
^)-и-(3,4,5-Трифторфенил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорид (200 мг) и 2-оксо-2-[[(1И)-
2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]уксусную кислоту (118 мг, 0,64 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Последовательно добавляли HATU (266,74 мг, 0,7 ммоль) и DIPEA (0,44 мл, 0,75 г/мл, 2,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали в колонку и очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100%), с получением соединения 32 (83 мг) в виде белого порошка. Способ В, время удерживания = 1,04 мин,
- 22 034448 масса/заряд = 410,1 (M-H)-, точная масса: 411,1. Дифференциальная сканирующая калориметрия: температура плавления 197,3°С (от 30 до 300°С при 10°С/мин). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ч/млн 1,30 (д,
J=7,0 Гц, 3H), 1,92-2,30 (м, 2H), 3,09-3,26 (м, 1H), 3,38-3,99 (м, 4H), 4,50-4,70 (м, 1H), 7,40-7,60 (м, 2H),
9,20-9,31 (м, 1H), 10,42-10,49 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 33. (28)-№-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-2-метил-1-[2-оксо-2-[(1И)-(2,2,2-трифтор-1метилэтил)амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксамид
CI
Метил-(28,38)-1-(2-этокси-2-оксоацетил)-2-метилпирролидин-3-карбоксилат (2200 мг, 9,04 ммоль) в метаноле (50 мл) охлаждали в ванне с ледяной водой. К ним добавляли по каплям NaOH (1 М и Н2О) (9,95 мл, 1 М, 9,95 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили HCl (1 М и Н2О) (9,5 мл, 1 М, 9,5 ммоль) и концентрировали так, чтобы сохранить 20 мл остатка. Остаток экстрагировали 2метил-THF (2x20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и выпаривали досуха с получением 2-[ДО^)-3-метоксикарбонил-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоуксусной кислоты (1930 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Раствор 2-[(2S,3S)-3-метоксикарбонил-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоуксусной кислоты (800 мг, 3,64 ммоль) в DMF (4 мл, 51,44 ммоль) и (И)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина (494 мг, 4,37 ммоль) охлаждали до 0°С в ванне с ледяной водой. Затем добавляли HATU (1524 мг, 4,01 ммоль), при этом охлаждение продолжали. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и давали ей нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь загружали в колонку и очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100%), с получением метил-(2S,3S)-2метил-1-[2-оксо-2-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксилата (1000 мг) в виде бесцветного масла. Способ D, время удерживания = 1,59 мин, масса/заряд = 309,3 (M-H)-, точная масса: 310,1.
Метил-(2S,3S)-2-метил-1-[2-оксо-2-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3карбоксилат (400 мг, 1,29 ммоль) перемешивали в метаноле (10 мл) при комнатной температуре. К ним добавляли по каплям NaOH (1 М и Н2О) (1,35 мл, 1 М, 1,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч. Через 20 ч снова добавляли NaOH (1 М и Н2О) (0,26 мл, 1 М, 0,26 ммоль) к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили HCl (1 М в Н2О) (1,61 мл, 1 М, 1,61 ммоль) и концентрировали так, чтобы сохранить 3 мл остатка. Остаток экстрагировали 2-метил-THF (2x20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и выпаривали досуха с получением ^^)-2-метил-1-[2-оксо-2-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (440 мг) в виде белого твердого вещества после отстаивания.
Раствор ДО^)-2-метил-1-[2-оксо-2-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3карбоновой кислоты (190 мг, 0,64 ммоль) в DMF (2 мл) и 3-хлор-4, 5-дифторанилина (115,4 мг, 0,71 ммоль) охлаждали до 0°С в ванне с ледяной водой. Затем добавляли HATU (292,6 мг, 0,77 ммоль), при этом охлаждение продолжали. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и давали ей нагреться до комнатной температуры в течение 24 ч. Реакционную смесь загружали в колонку и очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100%) и дополнительно препаративную HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN), с получением соединения 33 а (40 мг) и соединения 33b (33 мг). 33а: (2S,3R)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-метил-1-[2-оксо-2-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксамид Способ В, время удерживания = 1,06 мин, масса/заряд = 440,1 (M-H)-, точная масса: 441,1. 33b: ^^)-№-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-метил-1-[2-оксо2-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]пирролидин-3-карбоксамид. Способ В, время удерживания = 1,11 мин, масса/заряд = 440,1 (M-H)-, точная масса: 441,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч/млн 0,99-1,05 (м, 3H), 1,26-1,34 (м, 3H), 1,95-2,06 (м, 1H), 2,23-2,39 (м, 1H), 3,11-3,27 (м, 1H), 3,38-3,84 (м, 2H), 4,46-4,87 (м, 2H), 7,60-7,69 (м, 2H), 9,17-9,43 (м, 1H), 10,24-10,51 (м, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 34. ДО)-2-Метил-1-[2-оксо-2-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]-№-(3,4,5трифторфенил)пирролидин-3-карбоксамид
Соединение 34а (44 мг) и 34b (52 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 33а и 33b, применяя 3,4,5-трифторанилин вместо 3-хлор-4,5-дифторанилина. 34а: (2S,3R)-2-метил-1-[2-оксо-2[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]-М-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоксамид.
- 23 034448
Способ В, время удерживания = 1,02 мин, масса/заряд = 424,1 (M-H)', точная масса: 425,1. 34b: (2S,3S)-2метил-1-[2-оксо-2-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]ацетил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин3-карбоксамид. Способ В, время удерживания = 1,05 мин, масса/заряд = 424,1 (M-H)-, точная масса: 425,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ ч/млн 0,99-1,05 (м, 3H), 1,26-1,34 (м, 3H), 1,92-2,07 (м, 1H), 2,192,41 (м, 1H), 3,08-3,28 (м, 1H), 3,38-3,85 (м, 2H), 4,45-4,87 (м, 2H), 7,43-7,57 (м, 2H), 9,30 (уш.с, 1H), 10,41 (уш.с, 1H) в виде смеси ротамеров.
Соединение 35. Н-(3-Хлор-2,4-дифторфенил)-2-метил-1-[2-оксо-2-[((1Я)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино] ацетил]пиперидин-3 -карбоксамид
CI
Этил-1-(2-этокси-2-оксоацетил)-2-метилпиперидин-3-карбоксилат получали из этил-2метилпиперидин-3-карбоксилата подобно тому, как описано для метил-(2S,3S)-1-(2-этокси-2оксоацетил)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата из метил-^^)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата. Соединение 35 получали подобно тому, как описано для соединения 33, начиная с этил-1-(2-этокси-2оксоацетил)-2-метилпиперидин-3-карбоксилата вместо метил-^^)-1-(2-этокси-2-оксоацетил)-2метилпирролидин-3-карбоксилата и применяя 3-хлор-2,4-дифторанилин вместо 3-хлор-4,5дифторанилина. Соединение 35 (550 мг) разделяли на диастереоизомеры 35 a, 35b, 35c и 35d посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak Daicel IC 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH с 0,2% iPrNH2). Соединение 35а ((2S,3S) или (2R,3R), первое элюирование на SFC, 70 мг), способ D, время удерживания = 1,86 мин, масса/заряд = 454,1 (M-H)', точная масса: 455,1. Соединение 35b ((2S,3S) или (2R,3R), второе элюирование на SFC, 88 мг).
Способ D, время удерживания = 1,87 мин, масса/заряд = 454,1 (M-H)-, точная масса: 455,1. Соединение 35с ((2S,3R) или (2R,3S), третье элюирование на SFC, 86 мг), способ D, время удерживания = 1,89 мин, масса/заряд = 454,1 (M-H)', точная масса: 455,1. Соединение 35d ((2S,3R) или (2R,3S), четвертое элюирование на SFC, 106 мг), способ D, время удерживания = 1,88 мин, масса/заряд = 454,1 (M-H)-, точная масса: 455,1.
Биологические примеры - активность соединений формулы (I) против HBV.
Активность против HBV измеряли с применением стабильно трансфицированной клеточной линии HepG2.2.15. Описано, что эта клеточная линия секретирует относительно постоянные высокие уровни вирионных частиц HBV, которые, как было показано, вызывают как острую, так и хроническую инфекцию и заболевание у шимпанзе.
Для анализа в отношении противовирусной активности клетки дважды обрабатывали в течение 3 дней с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 6 дней обработки определяли противовирусную активность путем количественного подсчета очищенной ДНК HBV из секретированных вирионов с применением ПЦР в режиме реального времени, и HBV-специфического набора праймеров, и зонда.
Активность против HBV также измеряли с применением клеточной линии HepG2.117, стабильно индуцибельно продуцирующей HBV клеточной линии, которая реплицирует HBV в отсутствии доксициклина (система Tet-off). Для анализа в отношении противовирусной активности индуцировали репликацию HBV с последующей обработкой с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 3 дней обработки определяли противовирусную активность путем количественного подсчета внутриклеточной ДНК HBV с применением ПЦР в режиме реального времени, и HBV-специфического набора праймеров, и зонда.
Цитотоксичность соединения тестировали с применением клеток HepG2, инкубированных в течение 4 дней в присутствии соединений. Жизнеспособность клеток оценивали с применением анализа с резазурином. Результаты представлены в табл. 1.
- 24 034448
Таблица 1
№ соед. HepG2 2,15 ЕС50 (мкМ) HepG2 117 ЕС50 (мкМ) HepG2 4 дня СС50 (мкМ)
1 0, 020 0, 018 >25
2 0, 070 0, 033 >25
3 0, 141 0, 026 >25
4 0, 126 0, 071 >25
5 0, 112 0, 046 >25
6 0,301 0,257 >25
7 0, 067 0, 117 >25
8 0, 065 0, 038 >25
9 0, 120 0, 134 >25
10 0, 008 0, 009 >25
11 0, 032 0, 017 >25
12 0,321 0, 115 >25
13 0, 020 0, 035 >25
14 0, 064 0, 045 >25
15 0, 025 0, 047 >25
16 0, 058 0, 035 >25
17а >1 >1 >25
17Ь 0, 918 0,796 >25
17с >1 >1 >25
17d 0, 070 0, 032 >25
18 0, 670 >25
19 0,496 0,449 >25
20 0,289 0, 645 >25
21 0, 063 0, 063 >25
22 0, 110 0, 128 >25
23 0,380 0,575 >25
24 0, 134 0,384 >25
25 0, 042 0, 031 >25
26 0, 168 0, 122 >25
27 0, 119 0, 126 >25
- 25 034448
28 0, 050 0,083 >2 5
29а 0, 010 0,011 >2 5
29Ь >1 >1 >2 5
29 0, 018 0,048 >2 5
30 0, 161 0,125 >2 5
31 0, 134 0,143 >2 5
32 0,052 >2 5
33а >0,5 >2 5
ЗЗЬ 0,005 >2 5
34а >0,5 >2 5
34Ь 0,004 >2 5
35а >1 >1 >2 5
35Ь 0, 195 0,483 >2 5
35с >1 >1 >2 5
35d >1 >1 >2 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

1. Соединение формулы (I)
или его стереоизомер, или таутомерная форма, где
обозначает
каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
Rh представляет собой водород;
Ri представляет собой водород;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN и метила;
R6 выбран из группы, состоящей из ^-^-алкила и 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из О, где кольцо выбрано из циклопропила, циклопентила, оксетанила и тетрагидрофуранила, при этом такие ^-^-алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, Q-Q-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, CN, OH;
R7 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
2. Соединение по п.1 формулы (II)
- 26 034448 или его стереоизомер, или таутомерная форма, где n представляет собой целое число 1 или 2;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, -CHF2,
-CH2F, -CF3, -CN и метила;
R4 и R5 независимо выбраны из водорода или метила;
R6 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила и 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из О, где кольцо выбрано из циклопропила, циклопентила, оксетанила и тетрагидрофуранила, при этом такие ^-^-алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, ^-^-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, CN, OH;
R7 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 выбран из водорода, фтора, хлора, -CHF2, -CN, -CF3 или метила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где по меньшей мере два из R1, R2 и R3 представляют собой фтор, хлор или бром.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R4 представляет собой метил.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода, где кольцо выбрано из циклопропила, циклопентила, оксетанила и тетрагидрофуранила, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено метилом.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой оксетанил или тетрагидрофуранил, необязательно замещенные метилом.
8. Соединение по любому из пп.1-5, где R6 представляет собой разветвленный ^-^-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов формулы (III)
R7
где R1 не является водородом.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где стереохимическая конфигурация атома (*) выглядит следующим образом:
11. Применение соединения по любому из предыдущих пунктов для предупреждения или лечения у млекопитающего инфекции, вызываемой HBV.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для предупреждения или лечения у млекопитающего инфекции, вызываемой HBV, в комбинации по меньшей мере с одним другим средством против HBV.
14. Применение фармацевтической композиции по п.12 для предупреждения или лечения у млекопитающего инфекции, вызываемой HBV, в комбинации по меньшей мере с одним другим средством против HBV.
EA201690760A 2013-10-23 2014-10-22 Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b EA034448B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189880 2013-10-23
PCT/EP2014/072690 WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2014-10-22 Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690760A1 EA201690760A1 (ru) 2016-07-29
EA034448B1 true EA034448B1 (ru) 2020-02-10

Family

ID=49447486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690760A EA034448B1 (ru) 2013-10-23 2014-10-22 Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b

Country Status (22)

Country Link
US (4) US9567299B2 (ru)
EP (1) EP3060547B1 (ru)
JP (1) JP6452119B2 (ru)
KR (1) KR102290189B1 (ru)
CN (1) CN105658624B (ru)
AP (1) AP2016009122A0 (ru)
AU (2) AU2014338947B2 (ru)
CA (1) CA2923712C (ru)
CL (1) CL2016000952A1 (ru)
CR (1) CR20160237A (ru)
DK (1) DK3060547T3 (ru)
EA (1) EA034448B1 (ru)
ES (1) ES2655518T3 (ru)
GT (1) GT201600070A (ru)
HK (1) HK1221464A1 (ru)
IL (1) IL244486A0 (ru)
MX (1) MX368158B (ru)
NZ (1) NZ717629A (ru)
PH (1) PH12016500723B1 (ru)
SG (1) SG11201602748XA (ru)
UA (1) UA117261C2 (ru)
WO (1) WO2015059212A1 (ru)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
SG11201402660YA (en) 2011-12-21 2014-10-30 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
KR102122244B1 (ko) 2012-08-28 2020-06-15 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
BR112015020242A2 (pt) 2013-02-28 2017-07-18 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoil-arilamidas e seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015059212A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) * 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
WO2017156255A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Emory University Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents
EA201892216A1 (ru) 2016-03-31 2019-03-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
BR112018068676A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-15 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indol substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JP7007290B2 (ja) 2016-04-01 2022-01-24 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール化合物誘導体
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
PL3463469T3 (pl) 2016-05-27 2024-04-22 Gilead Sciences, Inc. Kombinacja ledipaswiru i sofosbuwiru do zastosowania w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu b u ludzi
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
AU2017342536A1 (en) 2016-10-14 2019-05-02 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the Hepatitis B virus genome
CN116751200A (zh) 2016-11-07 2023-09-15 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
TW202402300A (zh) 2017-01-31 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
SG11201908569QA (en) 2017-03-21 2019-10-30 Arbutus Biopharma Corp Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CR20190530A (es) 2017-05-22 2020-01-24 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación viral de dengue
ES2884157T3 (es) 2017-05-22 2021-12-10 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
CN111601788B (zh) * 2018-02-09 2022-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
MY196582A (en) 2018-02-13 2023-04-19 Gilead Sciences Inc PD-1/PD-L1 Inhibitors
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
SG11202007097QA (en) 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
CN115974754A (zh) 2018-03-30 2023-04-18 正大天晴药业集团股份有限公司 含有n杂五元环化合物和用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
TW202016073A (zh) * 2018-06-11 2020-05-01 美商維納拓爾斯製藥公司 B型肝炎蛋白殼組裝調節劑
KR102625712B1 (ko) 2018-07-13 2024-01-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
DK3873903T3 (da) 2018-10-31 2024-04-02 Gilead Sciences Inc Substituerede 6-azabenzimidazolforbindelser som hpk1-hæmmere
CN112969505B (zh) 2018-10-31 2023-11-14 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EA202092159A1 (ru) * 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
TW202045499A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物
AU2020231201A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
MA55879A (fr) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
UY38705A (es) * 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
EP3741762A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-25 Irbm S.P.A. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021058001A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
FI4037708T3 (fi) 2019-09-30 2024-10-31 Gilead Sciences Inc Hbv-rokotteita ja menetelmiä, hbv:n hoitamiseksi
CA3157681A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
AU2021320236B2 (en) 2020-08-07 2024-10-03 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CA3217107A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Daniel J. CLOUTIER Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP2024520593A (ja) 2021-06-23 2024-05-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
AU2022298639B2 (en) 2021-06-23 2024-11-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP2024522594A (ja) 2021-06-23 2024-06-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN117777047B (zh) * 2024-02-26 2024-04-30 四川大学 N-取代氮杂螺癸单烯酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114443A1 (en) * 1999-10-01 2003-06-19 Shinichi Imamura Cyclic amine compounds as CCR5 antagonists
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection

Family Cites Families (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (ru) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
AU2534295A (en) 1994-05-27 1995-12-21 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6025367A (en) 1996-06-25 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
ID26099A (id) 1998-03-26 2000-11-23 Japan Tobacco Inc Turunan amida dan antagonis nosiseptin
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
NZ512872A (en) 1999-01-15 2003-07-25 Altana Pharma Ag Phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
JP2003506406A (ja) 1999-08-10 2003-02-18 ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 長鎖ｎ−アルキル化合物およびそのオキサ誘導体
CN1272316C (zh) 1999-09-17 2006-08-30 千禧药品公司 苯甲酰胺和相关的因子Xa抑制剂
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
EP1357123B8 (en) 2000-12-27 2006-02-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel carbapenem, medical and antibacterial comprisisng the same, and uses thereof
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
WO2003044016A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060100257A1 (en) 2002-06-05 2006-05-11 Susumu Muto Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
JP2006500390A (ja) 2002-09-06 2006-01-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 複素環式化合物
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100413861C (zh) * 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004086865A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
WO2004101562A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
EP1758856A2 (en) 2004-05-04 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for the treatment of obesity
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
CN101005838A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 先灵公司 大麻素受体配体
LT1773768T (lt) 2004-07-30 2018-11-26 Exelixis, Inc. Pirolo dariniai, kaip farmaciniai agentai
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
TW200626559A (en) 2004-10-13 2006-08-01 Wyeth Corp Anilino-pyrimidine analogs
CA2584979A1 (en) 2004-10-19 2006-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
DK1940786T3 (da) 2005-09-16 2010-11-08 Arrow Therapeutics Ltd Biphenylderivater og deres anvendelse ved behandling af hepatitis C
AU2006326494A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
AU2006331770A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
EP1981849A1 (en) 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007131168A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP2010505834A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
WO2008076270A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
GEP20125487B (en) 2007-03-15 2012-04-25 Novartis Ag Organic compounds and their use
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
WO2008137794A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
US8597949B2 (en) 2007-07-28 2013-12-03 The University Of Chicago Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination
AU2008281877A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of CNS disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
CA2722075C (en) 2008-04-24 2015-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2009158587A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2735392A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2748174A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
CN102438984A (zh) 2009-05-19 2012-05-02 拜耳作物科学公司 杀虫用芳基吡咯啉
CA3184380A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
EP2448410A4 (en) 2009-06-30 2013-12-18 Siga Technologies Inc TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIONS WITH THE DENGUE VIRUS
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
US20130018039A1 (en) 2010-03-31 2013-01-17 Bodmer Vera Q Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
CN102970869B (zh) 2010-05-07 2014-07-16 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 吲哚
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2011163593A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel Induction of immune response
EP2595665A1 (en) 2010-07-19 2013-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
EP2598478A2 (en) 2010-07-26 2013-06-05 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
BR112013001015A2 (pt) 2010-07-27 2016-05-24 Inspire Pharmaceuticals Inc método por tratar doenças oftálmicas que usam compostos de inibidor de cinase em formas de prodrug
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
US8921381B2 (en) 2010-10-04 2014-12-30 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of secretion of hepatitis B virus antigens
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (ru) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
MY170941A (en) 2011-04-08 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG11201402660YA (en) * 2011-12-21 2014-10-30 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
JP6162144B2 (ja) 2012-01-06 2017-07-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジン、及びｂ型肝炎の処置のための医薬としてのその使用
CA2865962A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6141402B2 (ja) 2012-03-31 2017-06-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療および予防のための新規４−メチル−ジヒドロピリミジン
WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2013181584A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Guo, Ju-Tao Modulation of hepatitis b virus cccdna transcription
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
KR102122244B1 (ko) 2012-08-28 2020-06-15 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
PT2890683T (pt) 2012-08-28 2017-01-17 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoílo bicíclicos fundidos e a sua utilização como medicamentos para o tratamento da hepatite b
CN104603125A (zh) 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
EP2938338A4 (en) 2012-12-27 2016-11-23 Univ Drexel NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION
RS57602B1 (sr) 2013-02-28 2018-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina
BR112015020242A2 (pt) 2013-02-28 2017-07-18 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoil-arilamidas e seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028873A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Hoffmann La Roche heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b
MX2015016029A (es) 2013-05-28 2016-03-21 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como agentes para control de plagas.
KR20160013198A (ko) 2013-05-28 2016-02-03 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3057592B1 (en) 2013-10-18 2019-05-22 Indiana University Research and Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
KR20160127714A (ko) 2013-11-14 2016-11-04 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아제판 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3498692B1 (en) 2014-01-31 2022-03-16 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease and macular degeneration
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2935811C (en) 2014-03-07 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
SG10202001506UA (en) 2014-03-13 2020-04-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis b core protein allosteric modulators
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
RU2693897C2 (ru) 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv
JP2018504373A (ja) 2014-12-02 2018-02-15 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ治療用のスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物
CN107531691A (zh) 2014-12-30 2018-01-02 诺维拉治疗公司 治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016168619A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114443A1 (en) * 1999-10-01 2003-06-19 Shinichi Imamura Cyclic amine compounds as CCR5 antagonists
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cheng-An Geng ET AL.: "Small-Molecule Inhibitors for the Treatment of Hepatitis B Virus Documented in Patents", Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 1 April 2013 (2013-04-01), pages 749-776, XP055105561, Retrieved from the Internet: URL:https://eolit.internal.epo.org/edo/day05/XP009176654.PDF [retrieved on 2014-03-05], see in particular ref [54] p.762; page 761-769; table 3 *
LI-PENG QIU, LIANG CHEN, KE-PING CHEN: "Antihepatitis B therapy: a review of current medications and novel small molecule inhibitors", FUNDAMENTAL & CLINICAL PHARMACOLOGY, BLACKWELL SCIENCE, 1 November 2013 (2013-11-01), pages n/a - n/a, XP055105340, ISSN: 07673981, DOI: 10.1111/fcp.12053 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105658624A (zh) 2016-06-08
PH12016500723A1 (en) 2016-05-30
CN105658624B (zh) 2019-01-04
KR102290189B1 (ko) 2021-08-17
EA201690760A1 (ru) 2016-07-29
IL244486A0 (en) 2016-04-21
AP2016009122A0 (en) 2016-03-31
UA117261C2 (uk) 2018-07-10
AU2014338947A1 (en) 2016-03-17
US20170158634A1 (en) 2017-06-08
MX368158B (es) 2019-09-20
DK3060547T3 (en) 2018-01-15
AU2018202000B2 (en) 2019-12-05
CR20160237A (es) 2016-07-21
KR20160065883A (ko) 2016-06-09
US20190002406A1 (en) 2019-01-03
CA2923712A1 (en) 2015-04-30
WO2015059212A1 (en) 2015-04-30
US10071961B2 (en) 2018-09-11
US20160264522A1 (en) 2016-09-15
CL2016000952A1 (es) 2016-09-23
US20180065929A1 (en) 2018-03-08
EP3060547A1 (en) 2016-08-31
US10377709B2 (en) 2019-08-13
MX2016005342A (es) 2016-08-03
NZ717629A (en) 2021-12-24
JP2016539924A (ja) 2016-12-22
GT201600070A (es) 2019-04-23
CA2923712C (en) 2021-11-02
US9567299B2 (en) 2017-02-14
ES2655518T3 (es) 2018-02-20
AU2018202000A1 (en) 2018-04-12
JP6452119B2 (ja) 2019-01-16
SG11201602748XA (en) 2016-05-30
EP3060547B1 (en) 2017-10-11
AU2014338947B2 (en) 2018-02-22
HK1221464A1 (zh) 2017-06-02
PH12016500723B1 (en) 2016-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10377709B2 (en) Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2018204027B2 (en) N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
KR102244937B1 (ko) 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
KR102055639B1 (ko) 술파모일피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
CN116438160A (zh) 用于治疗病毒感染的氨基氨基甲酰基化合物
OA17686A (en) Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM