벤조디아제핀 과다복용

Benzodiazepine overdose
벤조디아제핀 과다복용
기타 이름벤조디아제핀 중독
US timeline. Benzodiazepine deaths.jpg
벤조디아제핀과 관련된 미국의 연간 과다 [1]복용 사망률
전문독성학, 응급의학
벤조디아제핀
Chemical structure diagram of a benzene ring fused to a diazepine ring. Another benzene ring is attached to the bottom of the diazepine ring via a single line. Attached to the first benzene ring is a side chain labeled R7; to the second, a side chain labeled R2'; and attached to the diazepine ring, two side chains labeled R1 and R2.
벤조디아제핀의 핵심 구조. "R" 라벨은 다른 벤조디아제핀의 독특한 특성을 주는 사이드 체인의 공통적인 위치를 나타낸다.

벤조디아제핀 과다 복용은 벤조디아제핀 등급의 약물 중 하나를 권장되거나 일반적으로 행해지는 양보다 더 많은 양으로 섭취하는 것을 설명한다. 과다복용의 가장 흔한 증상으로는 중추신경계(CNS) 우울증, 밸런스 저하, 아탁시아, 슬러링 스피치 등이 있다. 심한 증상으로는 혼수상태와 호흡기 우울증이 있다. 보조적 관리는 벤조디아제핀 과다복용 치료의 주축이다. 해독제인 플루마제닐이 있지만 그 용도는 논란이 있다.[2]

특히 입원 시점 이후 단약 벤조디아제핀 과다 복용으로 인한 사망자가 드물게 발생한다.[3][4] 그러나 알코올, 바비투라이트, 오피오이드 또는 삼발성 항우울제와 고선량의 벤조디아제핀의 조합은 특히 위험하며 혼수상태나 사망과 같은 심각한 합병증을 초래할 수 있다. 2013년 벤조디아제핀은 미국에서 처방약 과다복용으로 인한 사망자 2만2767명 중 31%에 관여했다.[5] 미국 식품의약국(FDA)은 이후 벤조디아제핀과 오피오이드의 동시 사용과 관련해 블랙박스 경고를 발령했다.[6] 벤조디아제핀은 가장 많이 처방된 약품 중 하나로 자가 독소에 많이 쓰인다.[7][8][9] 영국에서 10년 이상, 1512건의 치명적인 독살은 알코올이 있거나 없는 벤조디아제핀에 기인되어 왔다.[10] 테마제팜은 대다수의 벤조디아제핀보다 독성이 더 강한 것으로 나타났다. 호주(1995)의 한 연구는 옥사제팜이 대부분의 벤조디아제핀보다 독성이 적고 진정성이 약하며, 테마제팜이 독성이 더 강하며 진정성이 더 높다는 것을 발견했다.[11]

징후 및 증상

벤조디아제핀의 급성 과다복용 후 증상의 시작은 대개 4시간 이내에 대부분의 증세가 나타나면서 빠르다.[12] 초기에는 중추신경계 기능에 경미하거나 중간 정도의 장애가 있는 환자가 있다. 초기 징후와 증상으로는 취기, 졸음, 복시, 균형 손상, 운동 기능 저하, 기억상실증, 아탁시아, 슬러머드 스피치 등이 있다. 대부분의 순수한 벤조디아제핀 과다 복용 환자들은 대개 이러한 가벼운 CNS 증상만 보일 것이다.[12][13] 벤조디아제핀 과다복용에 따른 불안, 망상, 전투성, 환각, 공격성 등의 역설적 반응도 나타날 수 있다.[14] 메스꺼움과 구토 등 위장병 증상도 간혹 보고됐다.[13]

심각한 약물 과다복용 사례가 보고되었으며, 장기간의 깊은 혼수상태나 깊은 순환 혼수상태, 무호흡증, 호흡기 우울증, 저산소혈증, 저체온증, 저혈압, 흉부, 심정지, 폐 흡인 등이 나타날 수 있으며, 사망가능성이 있다.[4][12][15][16][17][18] 벤조디아제핀만 과다 복용하면 심각한 결과가 나타나는 경우는 드물지만 다른 약물과 함께 과다 복용으로 벤조디아제핀을 복용하면 약물 과다복용 정도가 크게 높아진다.[18] 오피오이드나 알코올과 같은 다른 CNS 억제제와 함께 레크리에이션 약물을 오용한 후 상당한 독성이 발생할 수 있다.[19][20][21][22] 약물 과다 복용으로 인한 증상의 지속시간은 대개 12시간에서 36시간이다.[13] 약물 관련 사망의 대부분은 벤조디아제핀이나 다른 CNS 억제 약물과 함께 헤로인이나 다른 오피오이드의 오용을 포함한다. 치명적 과다복용의 대부분의 경우 오피오이드 내성의 부족이 벤조디아제핀의 억제 효과와 결합한 것이 사망 원인일 가능성이 높다.[23]

졸음, 동요, 아탁시아와 같은 과다 복용의 증상은 어린이들에게 훨씬 더 자주, 그리고 심각하게 발생한다. 또한 심각한 경우에는 저혈압이 발생할 수 있다.[24]

독성

맨 윗줄은 미국에서 오피오이드와 관련된 벤조디아제핀 사망자의 수를 나타낸다. 하단은 오피오이드를 포함하지 않은 벤조디아제핀 사망을 나타낸다.[1]

벤조디아제핀은 치료지표가 넓으며 약물 과다복용으로만 복용하면 심각한 합병증이나 사망자가 발생하는 경우는 드물다.[13][25] 종종 처방된 복용량보다 더 많은 양을 무심코 복용한 환자는 단순히 졸음을 느끼고 몇 시간 동안 잠이 들 것이다. 알코올, 바비투라이트, 오피오이드, 삼발성 항우울제 또는 진정 항정신병 약물, 항경련제, 항히스타민제와 함께 과다 복용하는 벤조디아제핀은 특히 위험하다.[26] 또한 벤조디아제핀이 포함된 응급실 방문은 다른 진정제-하이프노틱스에 비해 입원, 환자 이송, 사망 확률이 훨씬 높다.[27] 알코올과 바비투라이트의 경우 첨가 효과가 있을 뿐만 아니라 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 벤조디아제핀의 결합 친화력을 증가시켜 CNS와 호흡기 억제 효과가 매우 큰 결과를 낳는다.[28][29][30][31][32] 또 노약자나 만성질환자는 벤조디아제핀으로 치사량 과다복용에 훨씬 취약하다. 치명적인 과다 복용은 이러한 개인에서 비교적 낮은 용량에서 발생할 수 있다.[13][33][34][35]

비교가능성

다양한 벤조디아제핀은 약물 과다복용에서 다양한 수준의 진정제를 생산하기 때문에 독성이 다르다. 1980년대 영국의 사망에 대한 1993년 연구는 플루라제팜과 테마제팜이 다른 벤조디아제핀보다 백만 명당 더 많은 사망자를 발생시켰다는 것을 발견했다. 현재 영국과 호주에서 거의 처방되지 않은 플루라제팜은 어떤 벤조디아제핀(15.0)보다 치명적인 독성 지수가 가장 높았고, 테마제팜(11.9)과 전체 벤조디아제핀(5.9)이 그 뒤를 이었다.[36] 호주(1995)의 한 연구는 옥사제팜이 대부분의 벤조디아제핀보다 독성이 적고 진정성이 약하며, 테마제팜이 독성이 더 강하며 진정성이 더 높다는 것을 발견했다.[11] 1987년부터 2002년까지 약물 과다복용에 대한 호주 연구(2004년)는 미국에서 가장 많이 처방된 벤조디아제핀인 알프라졸람이 디아제팜과 다른 벤조디아제핀보다 독성이 강하다는 사실을 발견했다. 그들은 또한 디아제팜과 관련된 30건의 치명적인 고의적 자기 독소에 비해 알프라졸람이 10년(1992~2001) 동안 34건의 치명적인 고의적 자기 독소에 관여했음을 보여주는 미국 독극물 통제 센터 국가 데이터 수집 시스템의 연례 보고서에 대한 리뷰를 인용했다.[37] 200명의 사망자를 낸 뉴질랜드 연구(2003)에서 벤조디아제핀 수용체 작용제인 조클론은 벤조디아제핀과 유사한 약물 과다복용 가능성을 보였다.[38]

병리학

벤조디아제핀은 특정 벤조디아제핀 수용체에 결합해 신경전달물질 감마-아미노부티르산(GABA)의 효과를 높여 CNS 우울증을 유발한다. 약물 과다복용 상황에서는 이러한 약리학적 효과가 확장되어 CNS 우울증이 더욱 심해지고 잠재적으로 혼수상태나 심장마비로 이어질 수 있다.[15] 벤조디아제핀과 과다 복용과 관련된 혼수상태는 중앙 신경 자극이 장기화되고 N20이 분산된 후 중심 소마토센서리 전도 시간(CCT)이 있는 알파 패턴으로 특징지어질 수 있다. 뇌줄기 청각 유발 전위는 IPL(피크간 지연) I-III, III-V, I-V를 지연시키는 것을 보여준다. 따라서 벤조디아제핀의 독성 과다 복용으로 CCT와 IPL이 장기화된다.[39][40][41]

진단

벤조디아제핀 과다복용 진단은 어려울 수 있지만, 대개 약물 과다복용 이력과 함께 환자의 임상적 제시를 바탕으로 이루어진다.[13][42] 벤조디아제핀 혈중 농도에 대한 실험실 테스트를 받는 것은 CNS 우울증이나 원인 불명의 혼수상태가 있는 환자에게 유용할 수 있다. 혈액 농도를 측정하는 데 이용 가능한 기법으로는 박층 크로마토그래피, 질량 분광기가 있거나 없는 기체 액체 크로마토그래피, 라디오임문 분석기가 있다.[13] 그러나 혈액 벤조디아제핀 농도는 독성학적 영향이나 임상 결과 예측과는 관련이 없는 것으로 보인다. 따라서 혈중 농도는 환자의 임상 관리에 유용하기보다는 진단을 확인하는 데 주로 사용된다.[13][43]

치료

플루마제닐은 벤조디아제핀 과다복용에 따른 사용 논란이 있지만 벤조디아제핀의 효과를 반전시킬 수 있는 벤조디아제핀 대항제다.

벤조디아제핀 과다복용 치료는 의료관찰과 보조진료가 주축이다.[16] 활성탄에 의해 벤조디아제핀이 흡수되지만,[44] 활성탄을 사용한 위 오염제거는 부작용의 위험이 시술로 인한 잠재적 유익성보다 더 클 것이기 때문에 순수 벤조디아제핀 과다복용에는 이롭지 않다. 벤조디아제핀을 제염에 도움이 될 수 있는 다른 약물과 함께 복용한 경우에만 권장된다.[45] 위세척(stomach pumping)이나 장 전체를 관개하는 것도 권장하지 않는다.[45] 혈액투석, 혈액투석 또는 강제이뇨로 약물의 제거를 강화하는 것은 이러한 시술이 벤조디아제핀의 유통량 및 지질 용해도가 크기 때문에 거의 효과가 없기 때문에 유익하지 않을 것으로 보인다.[45]

지원조치

지원 조치에는 활력징후 관찰, 특히 글래스고 혼수상태 척도와 기도 사용량이 포함된다. 호흡기 우울증 또는 폐 흡인이 발생하는 경우 관입 및 인공호흡기를 통한 기도 유지보수를 통한 IV 접근이 필요할 수 있다.[45] 벤조디아제핀의 퇴치 효과와 벤조디아제핀에서 발생하는 가능한 합병증으로부터 환자를 보호하기 위해 벤조디아제핀 적수를 투여하기 전에 지지 조치를 취해야 한다. 의도적인 과다복용의 결정은 적절한 정밀 조사와 환자가 추가적인 신체적 해를 입히려는 시도를 방지하기 위한 예방조치를 통해 고려되어야 한다.[11][46] 저혈압은 혈압을 증가시키기 위해 노레피네프린이나 도파민 같은 카테콜아민이 필요할 수 있지만 유체교체를 통해 교정된다.[13] 브래디카르디아는 관상동맥 혈류와 심박수를 증가시키기 위해 아트로핀이나 노르에피네프린 주입으로 치료된다.[13]

플루마제닐

플루마제닐(Romazicon)은 벤조디아제핀 과다복용의 해독제로 사용할 수 있는 경쟁력 있는 벤조디아제핀 수용체 길항제다. 그러나, 그것의 사용은 많은 금지를 가지고 있기 때문에 논란이 되고 있다.[2][47] 장기 벤조디아제핀을 복용하고 있는 환자, 발작 임계값을 낮추는 물질을 섭취한 환자, 또는 빈맥이 있는 환자, 심전도, 항콜리네르기 신호 또는 발작의 이력이 있는 환자에서 금지된다.[48] 이러한 복용과 이를 가능성 발작, 불리한 심장 마비로 인한 효과 그리고 경우에 대부분의 death,[49][50]등 심각한 부작용을 일으키고 때문에 거기 flumazenil의 benzodiazepine 과다 복용의 경영에 일반적으로 위험으로 사용에 대해서도 표시 정부의 어떤 잠재적 이득을 능가한다.[2][45] 무명 과다복용 관리에도 아무런 역할이 없다.[8][47] 또한 완전한 기도 보호가 이루어진 경우 좋은 결과가 기대되므로, 플럼제닐 투여가 필요하지 않을 것으로 보인다.[51]

플루마제닐은 벤조디아제핀과 관련된 CNS 우울증을 되돌리는 데는 매우 효과적이지만 호흡기 우울증을 되돌리는 데는 덜 효과적이다.[47] 한 연구는 벤조디아제핀 과다 복용으로 나타나는 환자 인구의 10%만이 플루마제닐에 적합한 후보라는 것을 발견했다.[47] 이 선별된 인구 중 벤조디아제핀에만 순진하고 과다복용하는 것은 고려할 수 있다.[52] 반감기가 짧기 때문에 플루마제닐의 작용 지속시간은 보통 1시간 미만이며, 복용이 필요할 수 있다.[47] 플루마제닐이 표시된 경우, 플루마제닐의 느린 선량 적정화에 의해 위험을 줄이거나 피할 수 있다.[46] 위험과 많은 금기로 인해, 플루마제닐은 독성학자와 상의한 후에만 투여되어야 한다.[52][53]

역학

스웨덴의 연구(2003)에서 벤조디아제핀은 1992-1996년 노인 마약 중독에 의한 자살의 39%에 연루되었다. 니트라제팜과 플유닛트라제팜은 자살과 관련된 벤조디아제핀의 90%를 차지했다. 벤조디아제핀이 죽음에 기여했지만 유일한 원인은 아닌 경우, 일반적으로 목욕탕에서 익사하는 것이 일반적인 방법이었다. 벤조디아제핀은 스웨덴 사망 증명서의 이 리뷰에서 자살에서 지배적인 약물 계층이었다. 72%의 경우 벤조디아제핀이 유일한 약품이었다. 따라서 벤조디아제핀 과다복용과 관련된 많은 사망자가 독성 효과의 직접적인 결과는 아닐 수 있지만 다른 약물과 결합되거나 익사 등 다른 방법을 사용하여 자살하는 도구로 사용되기 때문이다.[54]

1987년 사망에 대한 스웨덴의 회고적 연구에서 1587건의 부검 사례 중 159건이 벤조디아제핀으로 발견되었다. 이 중 44건은 자연사 또는 불분명했다. 나머지 115명의 사망자는 사고(N = 16), 자살(N = 60), 마약 중독(N = 29), 알코올 중독(N = 10) 등으로 나타났다. 자살과 자연사 비교에서, 플유닛트라제팜과 니트라제팜(수면제)의 농도가 자살자 중 유의미하게 높았다. 4건의 경우 벤조디아제핀이 유일한 사망 원인이었다.[55]

호주의 경우 1994년 7월까지 5년 동안 벤조디아제핀의 독성 농도와 관련된 16명의 사망자를 조사한 결과 11명의 특징으로 기존의 자연질환을 발견했으며 14건은 자살이었다. 에탄올 등 다른 약품이 사망에 기여한 사례는 제외됐다. 나머지 5건에서 죽음은 오로지 벤조디아제핀에 의해 일어났다. 검출된 약물은 니트라제팜과 테마제팜이 가장 많았고, 옥사제팜과 플유닛라제팜이 그 뒤를 이었다.[56] 뉴질랜드 오클랜드에서 1976 - 1977년 12개월간의 자체 독극물 검사에서 벤조디아제핀이 40%의 사례에 포함된 것을 발견했다.[57] 1993년 영국의 한 연구는 1980년대에 일반적으로 처방된 약 중 백만 명당 사망자가 가장 많은 것으로 플루라제팜과 테마제팜을 발견했다. 현재 영국과 호주에서 거의 처방되지 않은 플루라제팜은 어떤 벤조디아제핀(15.0)보다도 치명적인 독성 지수가 가장 높았고, 테마제팜(11.9)[36]이 그 뒤를 이었다.

예를 들어 스코틀랜드 국가기록부의 약물 과다복용 사망자가 증가하고 있는데, 2018년 '거리' 에티졸람 사망자가 548명으로 2017년(299명)보다 거의 두 배 가까이 늘었으며, 최초 기록된 사망자(2012년)로부터 불과 6년 만이다. 548명의 사망자는 2018년 스코틀랜드 전체 마약 관련 사망자의 45%에 달했다.[58]

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