TW200413401A

TW200413401A - Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof

Info

Publication number: TW200413401A
Application number: TW092121803A
Authority: TW
Inventors: Toshihide Shibazaki; Kazuo Shimizu; Masayuki Isaji; Nobuhiko Fushimi; Hirotaka Teranishi; Isaji Masayuki
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2004-08-01
Also published as: ES2345250T3; IL166748A0; MXPA05001549A; US7655632B2; BRPI0313290B1; KR100985502B1; RU2005106259A; CA2494179A1; AU2003254847B2; EP1544208B1; KR20050059067A; US20060166899A1; PL213095B1; PL375473A1; US7375087B2; WO2004014932A1; ATE469161T1; CA2494179C; NO20051209L; TWI341843B

Description

200413401 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於用於作為醫藥品之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅藥，含該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途，及其製造中間體。更詳言之，本發明係關於用於作為糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性併發症或肥胖症等高血糖症所引起疾病之預防或治療藥，並具有人SGLT1活性抑制作用之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅藥，含該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途，及其製造中間體。【先前技術】糖尿病為以飲食習慣之改變或運動不足為背景之生活習慣病之一種。因此對糖尿病患者實施飲食療法或運動療法，但如無法充分控制或繼續實施飲食療法或運動療法時則併用藥物療法。藉由大規模臨床試驗已確認，治療糖尿病以阻止慢性併發症之發病或病情進展，必須長期之嚴格控制血糖（參照下述文獻1及2 )。再者，關於耐糖能力異常或大血管障害之眾多疫學研究，顯示除糖尿病外，境界型之耐糖能力異常亦為大血管障害之危險因子，改正飯後高血糖之必要性亦受注目（參照下述文獻3 )。近年來由於糖尿病患者數之急遽增加而有各種藥劑被開發為糖尿病治療藥，尤其，如為改善飯後高血糖而使用之能夠延遲小腸消化、吸收糖質之α -葡萄糖苷酶（α -glucosidase)抑制藥。又，其中之一之阿卡波糖（Acarbose) 6 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 因適用於耐糖能力異常者，而有報告其具有預防或延遲糖尿病發病之效果（參照下述文獻4 )。但因α -葡萄糖苷酶抑制藥不作用於攝取單糖之葡萄糖引起之血糖上升（參照下述文獻5 )，同時伴隨最近飲食中糖質構成之改變，期望開發表現更廣泛糖質吸收抑制作用之藥劑。另一方面，已知負責吸收糖質之小腸存在S G L Τ 1 (鈉依賴性葡萄糖輸送載體1 )。又根據報告SGLT1在因先天性異常而功能不全之患者，其葡萄糖與乳糖之吸收不良（參照下述文獻6〜8 )，並已確認S G L Τ 1與葡萄糖及乳糖之吸收有關 (參照下述文獻9及1 0 )。再者，於0 L E T F大鼠或以鏈脲黴素誘發糖尿病性之大鼠，確認S G L Τ 1之m R Ν Α及蛋白質增加，葡萄糖等之吸收亢進等（參照下述文獻1 1及1 2 )。又於糖尿病患者，通常其糖質之消化、吸收亢進，例如於人類小腸，確認SGLT1之 m R Ν A及蛋白質高度表現（參照下述文獻1 3 )。因此如抑制人SGLT1則可阻止小腸吸收葡萄糖等糖質進而抑制血糖值之上升，尤其根據上述之作用機制延遲糖質之吸收應有用於改正飯後之高血糖。又於糖尿病患者糖質之吸收亢進，小腸增加S G L Τ 1亦可能為其一原因，故糖尿病之預防治療極需早日研發具有強力抑制人S G L Τ 1活性作用之藥劑。文獻 1 : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「N. Engl. J.Med·」，1993 年 9 月，第 3 2 9 卷，第 1 4 號，p . 9 7 7 - 9 8 6 ; 7 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 文獻 2: UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」， 1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號， ρ· 837-853 ; 文獻 3 :富永頁琴，「内分泌·糖尿病料」，2 0 0 1年1 1 月，第 1 3 卷，第 5 號，p . 5 3 4 - 5 4 2 ; 文獻 4: Jean-Louis Chiasson 等 5 名，「Lancet」，2002 年 6月，第 359 卷，第 9323 號，p.2072-2077; 文獻 5 :小高裕之等3名，「曰本營養•食糧學會誌」， 1 9 9 2 年，第 4 5 卷，第 1 號，p . 2 7 - 3 1 ; 文獻 6 :馬場忠雄等1名，「別冊日本臨床領域別症候群系列」，1 9 9 8年，第1 9號，p . 5 5 2 - 5 5 4 ; 文獻 7:笠原道弘等2名，「最新醫學」，1996年1月，第 5 1 卷，第 1 號，p · 8 4 - 9 0 ; 文獻 8: 土屋友房等1名，「日本臨床」，1997年8月，第5 5卷，第8號，p . 2 1 3卜2 1 3 9 ; 文獻 9:金井好克，「腎與透析」，1998年12月，第 4 5卷，臨時增刊號，p . 2 3 2 - 2 3 7 ; 文獻 10: E.Turk 等 4 名，「Nature」，1991 年 3 月，第 3 5 0 號，p · 3 5 4 - 3 5 6 ; 文獻 11: Y.Fujita 等 5 名「Diabetologia」，1998 年，第 41 卷，p. 1 4 5 9 〜1 4 6 6 ; 文獻 12: J.Dyer 等 5 名，「Biochem. S o c. Trans.」， 1997 年，第 25 卷，p.479S;) 文獻 13: J.Dyer 等 4 名，「Am.J.Physiol·」，2002 年 8 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 2 月，第 282 卷，第 2 號，p.G241-G248 【發明内容】本發明者等為發現具人S G L T 1活性抑制作用之化合而再三研究之結果，獲知以下述一般式（I )代表之某種衍生物，可如下述於小腸表現抑制人S G L T 1活性，發異之血糖值上升抑制作用乃完成本發明。本發明提供一種能表現抑制人S G L T 1活性，藉由於阻止葡萄糖等糖質之吸收，以表現優異之血糖值上升作用之新穎咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅並提供含該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途，及其中間體。亦即本發明為： (1 )以下列一般式（I )代表之吼唑衍生物或其藥理學3 之鹽，物進 σ比σ坐揮優小腸抑制藥，製造 :許

[式中： R 1為氫原子，C i - 6烷基，C 2 - 6鏈烯基，羥（C 2 - 6烷）基環烷基，C3-7環烷（C!-6烷）基，可具有1〜3個選自鹵子、羥基、氨基、Ci-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或 312/發明說明書(補件)/93-01/921218〇3 ，C 3 - 7 素原 F同 9 200413401 種取代基之芳基，或可具有1〜3個選自i素原子、羥基、氨基、C ! - 6烷基及C i - 6烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳（C ! - 6烷）基； Q及T之任一方為以下列化學式代表之基，

OH

另一方則為C i - 6烷基，代（C i - 6烷）基，C i - 6烷氧（C ! - 6烷）基或C 3 - 7環烧基； R2為氫原子，鹵素原子，羥基，Cu烷基，Ci-6烷氧基， Cl-6烧硫基，_代（Cl-6烧）基，_代（Cl-6烧氧）基，Cl-6：t完氧（C ! - 6烷氧）基，C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基，或以一般式-A-R8(式中A為單鍵、氧原子、亞曱基、次乙基、-0〇12-或-CH2〇- ，R8為C3-7環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1〜 3個選自鹵素原子、羥基、氨基、C^6烷基、Ch烷氧基、 C2-6鏈烯氧基、i代（Ci-6烷）基、羥（Cl-6烷）基、羧基、C2-7 烷氧羰基、氰基及硝基等中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有選自i素原子或C!-6烷基中之取代基之雜芳基）代表之基； X為單鍵、氧原子或硫原子； 10

312/發明說明書(補件)/93-01 /92】21803 200413401 Y為單鍵、Cl-6亞：)：完基或C2-6亞鏈稀基（但如Y為單鍵時 X為單鍵）； Ζ為幾基或績醯基； R4及R5可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3 個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種取代基之C!-6 烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Cn 烷基及羥（C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基； R3、R6及R7可相同或不同，分別為氫原子，鹵素原子， C 1 - 6烧基，C 1 - 6烧氧基；取代基群（i)為羥基，氨基，一或二（Ci-6烷）胺基，一或二〔羥（C丨-6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基，一或二（C丨-6烷）脲基，一或二（C i - 6烷）磺醯胺基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基，或以一般式-COIUR^R"(式中R9及R"可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自羥基、氨基、一或二（Ci-6烷）胺基、一或二〔羥（Ci-6烷）〕胺基、脲基、一或二（C ! - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C ! - 6烷磺醯胺基及氨曱醯中之同種或不同種取代基之Ci-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（1-6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自_素原子、羥基、氨基、1-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自鹵素原子及Ci-6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自C 1 - 6纟完基及經（C 1 - 6烧）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基’ 及可具有C ! - 6烷基為取代基之C ! - 4芳香族環胺基]; (2 ) 如前述（1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中丫為（^-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，R4及R5之任一方為可具有1〜3個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種取代基之0-6烷基，另一方為氫原子、或可具有1〜3個選自下述取代基群（i )中之同種或不同種取代基之C i - 6烷基， 11 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 取代基群（i)為羥基，氨基，一或二（C】-6烷）胺基，一或二〔羥（C丨-6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基，一或二（C丨-6烷）脲基，一或二（C ! - 6烷）磺醯胺基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基，或以一般式-C0N(R9)R1Q(式中R9及R1Q可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自羥基、氨基、一或二（C i - 6烷）胺基、一或二〔羥（C ! - 6烷）〕胺基、脲基、一或二（C i - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C ! - 6烷磺醯胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之C i - 6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自0-6烷基及羥（C!-6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自函素原子、羥基、氨基、1-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自i素原子及Ci-6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自Cl-6烧基及經（Cl-6烧）基中之取代基之C2-6環狀胺基’ 及可具有（^-6烷基為取代基之0-4芳香族環胺基； (3) 如前述（2 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 R4及R5之任一方為可具有1個選自下述取代基群（iA)中之取代基之Cl-6烧基’另一方為氫原子，取代基群（iA)為以一般式-C0N(R9A)R1()A(式中R9A及1^“兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自C! - 6烷基及羥 (C I - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基； (4 ) 如前述（1 )〜（3 )任一項之ϋ比°坐衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 X為單鍵，Υ為三亞曱基或1-次丙烯基； 12 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 (5 ) 如前述（1 )〜（3 )任一項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 X為氧原子，Y為次乙基或三亞甲基； (6 ) 如前述（1 )之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 X為單鍵，Y為單鍵，R4及R5之一方為可具有1〜3個選自下述取代基群（iB)中之同種或不同種取代基之Ci-6烷基，另一方為氫原子或可具有1〜3個選自下述取代基群 (iB)中之同種或不同種取代基之Cu烷基，取代基群（i B )為脲基，磺醯胺基，一或二（C ^ - 6烷）脲基，一或二（C ! - 6烷）磺醯胺基，C ! -6烷磺醯胺基，或以一般式—C0N(R9B)R1QB(式中R9B及R1QB之任一方為可具有1〜3 個選自經基、氨基、一或二（Cl-6烧）胺基、一或二〔經（Cl-6 烷）〕胺基、脲基、一或二（C 1 - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C 1 - 6 烷磺醯胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之C〗-6烷基，另一方為氫原子或可具有1〜3個選自羥基、氨基、一或二（C ! - 6烷）胺基、一或二〔羥（C i - 6烷）〕胺基、脲基、一或二（C ! - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C ! - 6烷磺醯胺基及氨曱醯中之同種或不同種取代基之C i - 6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、羥基、氨基、C i - 6烷基及h-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自齒素原子及Cl-6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自C i - 6烷基及羥（C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環胺基，及 13 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 可具有C ! - 6烷基為取代基之C i - 4芳香族環胺基； (7 ) 如前述（1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 R 1為氫原子或羥（C 2 - 6烷）基，T為以下列化學式

OH 或下列化學式代表之基，

Q為Ci-6烷基或鹵代（C丨-6烷）基，R3、R6及R7為氫原子； (8) 如前述（1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Q或T之任一方為以下列化學式代表之基，

OH 另一方為Cl-6烷基、鹵代（Cl-6烷）基、Cl-6烷氧（Cl-6烷）基或C 3 - 7環烧基； (9 ) 如前述（7 )或（8 )之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 14 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 τ為以下列化學式代表之基；

(1 0 )如前述（9 )之咣唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Q為異丙基；

(1 1 ) 如前述（1 )之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽之前驅藥； (1 2 )如前述（1 1 )之前驅藥，其中 Τ為以下列化學式代表之基或

ΟΗ 其4位羥基被ϋ比喃葡萄糖基或吡喃半乳糖基取代，或其6 位羥基被吼喃葡萄糖基、吼喃半乳糖基、C2-7醯基、Cl -6 烷氧（C 2 - 7醯）基、C 2 - 7烷氧羰（C 2 - 7醯）基、C 2 - 7烷氧羰基、芳（C2-7烷氧幾）基或Cl-6：t完氧（C2-7烧氧藏）基取代； (1 3 ) 如前述（1 )之吼°坐衍生物，選自下述群中之化合物及此等之藥理學容許之鹽： 15 312/發明說明書(補件)/93 -01/92121803 200413401 4 - ( ( 4 - { 3 - 〔1-氨曱醯-1 - （甲基）乙基氨甲醯〕丙基} - 2 -曱苯基）曱基〕-3 -(冷- D -吼喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基_ 1 Η - 口比σ坐； 3 - ( /3 - D - 吼喃半乳糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕- 5-異丙基-1Η -吼唑； 3 -（冷-D -啦喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 _ (3 - { 1 - 〔2 -(二甲胺基）乙基氨曱醢〕_1-(曱基）乙基氨曱醯丨丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -咄唑； 4- [ (4 - {3 - 〔 1-(2 -胺乙基氨甲醯）-1_(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕-3 -(万-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基- 1 Η -吼唑； . 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基- 4 -{〔4-(3 - {1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 - （ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 _基〕羰基} - 1 -(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}- 2 -曱苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基_4-{〔4_ (3 - { 1 - 〔（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -（甲基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 -（ /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 -(3 - { 1 - 〔（4 -異丙基旅ϋ井- 1-基）魏基〕-1_(曱基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3 - （ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { 3 - 〔（ S) - 2 - 羥基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）曱基〕-5-異 16 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 丙基-1 Η -吼唾； 3 - ( yS - D -。比喃葡萄糖氧基）_ 4 - 〔（ 4 - { ( 1 E) - 3 - 〔（S)-2 -羥基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙烯-1-基} 苯基）曱基〕-5 -異丙基-1H -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）_ 5 -異丙基-4 - {〔 4 -(2 - {1-〔（4 -曱基旅°井-1-基）叛基〕-1-(甲基）乙基氨曱醯}乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 2 -〔 2 -羥基-1，1-二（曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - ϋ比唑； 3 - ( /3 - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 2 -〔 1 - {〔 4 -(2 -經乙基底σ并-1-基〕戴基} - 1-(甲基）乙基氨曱驗〕乙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1Η-。比唑； 3 -（ /3 - D -。比喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 乙氧基）-2 -曱苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 _( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-4 - {〔 ΙΟ - { 1 - 〔（哌畊 - 1 - 基）羰基〕 - 1 - ( 甲基）乙基氨甲醯 } 丙基）-2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 -(石-D -吼喃葡萄糖氧基）-5 _異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3 - ( /3 - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 17 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 丙氧基} - 2 -甲苯基）甲基〕-5 _異丙基-1 Η -吼唑； 3 - （ /3 - D -口比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（ 4 -曱基哌畊- 1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨曱醯}丙氧基）-2 -曱苯基〕曱基} - 1H -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）- 1 - ( 3 -羥丙基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊- 1 -基）羰基〕- 1 -（曱基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3—（石_ D - ϋ比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲苯基〕曱基}-1Η -吼唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕甲基丨-3 - (yS - D-吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑； 4 - {〔 2 -氣基-4 -（ 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基}-3 - (/3-D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基- 1 Η -吼唑； (14) 如前述（1 3 )之吼唑衍生物，選自下述群中之化合物及此等之藥理學容許之鹽： 3 -（ /3 - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - { ( 4 -(2 -經乙基）異丙基。底ϋ井-1-基）幾基} - 1_ (曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η -吼唑； 3 -（冷- D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基- 4 - {〔 4 -(3 - {1-〔（口辰ϋ井-1-基）幾基〕-1-(曱基）乙基氨曱醯} 丙基）苯基〕曱基} - 1 Η -吼唑； 3 - - D -吼喃葡萄糖氧基）-4-〔（4- {3_〔 1- {〔4- (2 -經乙基）°底讲-1-基〕魏基} - 1-(曱基）乙基氨曱醯〕 18 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 丙基}-2 -曱苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1H -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 - 〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -（甲基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕曱基} - 1 Η -吼唑； 3- - D -吼口南葡萄糖氧基）-5-異丙基_4-{〔4- (2 - { 1 - 〔（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -（甲基）乙基氨甲醯丨乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -咄唑； 3 - （ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 2 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -吼唑； 3 -(点-D -吼喃葡萄糖氧基）_ 5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 乙氧基）- 2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 -（ /3 - D -咄喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基- 4 _ {〔 4 -(3 - {1-〔（旅。井-1-基）魏基〕-1-(曱基）乙基氨甲酸} 丙基）-2_曱苯基〕曱基}-1Η -吼唑； 3 - （ yS _ D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基_4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）- 2 -曱苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4- (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-111_口比唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌喷 - 1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基丨- 3-(/3 - D-吼喃 19 312/發明說明書(補件)/93-0〗/9212 ] 803 200413401 半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑； (15) 含有前述（1 )或（1 1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分之人SGLT 1活性抑制劑； (16) 含有前述（1 )或（1 1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分之飯後高血糖抑制劑； (17) 含有前述（1 )或（1 1 )之咣唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分之高血糖症引起疾病之預防或治療劑； (18) 前述（1 7 )之預防或治療劑，其中高血糖症引起之疾病為選自糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、齋血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風所構成群中之疾病； (19) 含有前述（1 )或（11 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分之耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者變成糖尿病之移行阻止劑； (20) 含有前述（1 )或（1 1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分之血中半乳糖值上升引起疾病之預防或治療劑； (21) 前述（2 0 )之預防或治療劑，其中血中半乳糖值上升引起之疾病為半乳糖血症， (22) 前述（1 5 )之人S G L Τ 1活性抑制劑，其劑型為緩釋性製劑； 20 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92 ] 21803 200413401 (23 ) 由（A )前述（1 )或（1 1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥，及（B)選自胰島素敏感性增強藥、糖吸收抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制藥、胰島素或胰島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽分解酶I I抑制藥、二肽分解酶I V抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化酶抑制藥、葡萄糖-6 -碌酸酯酶抑制藥、果糖二填酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、類升血糖激素胜肽-1類似物、類升血糖激素胜肽-1 激動（興奮）劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、酸糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥、蛋白質激酶 C抑制藥、T -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄因子 N F - /c B抑制藥、脂質過氧化酶抑制藥、N -乙醯化-α -連結酸性二肽分解酶抑制藥、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）苷、5-羥基-1 -甲基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊二醯輔酶 A還原酶抑制藥、纖維酸類化合物、/3 3 -腎上腺素受體激動劑、乙醯輔酶 A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥、丙丁酚、甲狀腺受體激動劑、膽固醇吸收抑制藥、脂酶抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥、肉驗棕櫚醯基轉移酶抑制藥、角 21 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401

鯊烯合成酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共輛膽汁酸轉移因子抑制藥、膽固醇酯轉移蛋白抑制藥、食慾抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素I I受體拮抗劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、利尿藥、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓藥、交感神經阻斷劑、中枢性降血壓藥、α 2 -腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制藥、尿酸排泄促進藥、及尿鹼性化藥等所構成群中之至少1種藥劑組合形成之醫藥； (24) 以下列一般式代表之咄唑衍生物或其鹽：

[式中 R11為氫原子，0-6烷基，C2 -6鏈烯基，可具有保護基之羥（C 2 - 6烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，可具有1 〜3個選自_素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ci-6烷基及0-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有1〜3個選自_素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ci-6烷基及0-6烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳（C i - 6烷）基； Q2及T2之任一方為2, 3, 4,6 -四-0 -乙醯-/3 - D -吼喃葡萄糖氧基或2，3，4, 6 -四-0 -乙醯-冷-D -咄喃半 22

312/發明說明書(補件)/93-01 /9212 ] 803 200413401 乳糖氧基，另一方則為C 1 - 6烧基、齒代（C 1 - 6烧）基、C 1 - 6 少完氧（Cl-6烧）基或C3-7環烧基； R 12為氫原子，函素原子，可具有保護基之羥基，C! - 6烷基，C丨-6 ：)：完氧基，C丨-6烧硫基，iS代（C I - 6 ：)：完）基，代（C 1 - 6 烷氧）基，C 1 - 6烷氧（C丨-6烷氧）基，C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基，或以一般式- A- R18(式中A為單鍵、氧原子、亞曱基、次乙基、-0CH2 -或-CH2〇- ; R18為C3-7環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1〜3個選自i素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、代（Cl-6烧）基、可具有保護基之羥（Cl-6烷）基、可具有保護基之羧基、C2-7烷氧羰基、氰基及硝基等中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有選自鹵素原子或 Cl_6烧基中之取代基之雜芳基）代表之基； X為單鍵、氧原子或硫原子； Y為單鍵、亞烷基或C2-6亞鏈烯基（但如Y為單鍵時 X為單鍵）； Z為幾基或續醯基； R14及R15可相同或不同，分別為氫原子或可具有1〜3 個選自下述取代基群（ii)中之同種或不同種基之C!-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自C! - 6烷基及羥（C i - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基； R3、R6及R7可相同或不同，分別為氫原子，鹵素原子， C ^ - 6烷基，C ! - 6烷氧基；取代基群（i i )為可具有保護基之羥基，可具有保護基之氨基，可具有保護基之一或二（C!-6烷）胺基，可具有保護基之一或二〔羥（C i - 6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基，一或二 (Cl-6烧）脈基，一^或二（Cl-6烧）續Sli胺基，C2-7S篮胺基’ Cl-6 烷磺醯胺基，以一般式-C 0 N ( R 19) R2 ° (式中R 19及R Η可相 23 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、可具有保護基之一或二（C ! - 6烷）胺基、可具有保護基之一或二〔羥（C i - 6烷）〕胺基、脲基、一或二（C i - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C ! - 6烷磺醯胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之Ci-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自C! -6烷基及羥 (C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ci-6烷基及烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自i素原子及Ci-6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自C!-6烷基及可具有保護基之羥（C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基，及可具有Ci-6烷基為取代基之C!-4芳香族環胺基]。【實施方式】於本發明，Ci-6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷基。 Cl-6亞烷基為亞甲基、次乙基、三亞甲基、四亞甲基、次丙基、1，1-二甲次乙基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈亞烧基。經（C 1 - 6烧）基為被經基取代之上述C 1 - 6纟完基。C 2 - 6 烷基為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳原子數2〜6之直鏈或支鏈烷基，羥（C2-6烷）基為2 -羥乙基、3 -羥丙基等被羥基取代之上述C2-6烷基。0-6烷氧基 24 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 為曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷氧基烷氧（Ci-6烷）基為被上述0-6烷氧基取代之上述Ci-6烷基。Ci-6烷氧（Ci-6烷氧）基為曱氧曱氧基等被上述 Ci-6烷氧基取代之上述Ci-6烷氧基。C2-6鏈烯基為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1- 丁烯基、2 - 丁烯基、 2 -曱基烯丙基等碳原子數2〜6之直鏈或支鏈鏈烯基。C2-6 亞鏈稀基為次乙晞基、次丙婦基等碳原子數2〜6之直鏈或支鏈亞鏈烯基。C2-6鏈烯氧基為烯丙氧基等具有不飽和鍵之上述C i - 6烷氧基（曱氧基除外）。C i - 6烷硫基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷硫基。一或二（C i - 6烷）胺基為被上述C ! - 6烷基單取代之胺基或被同種或不同種上述Cl-6烧基雙取代之胺基。一或二〔經（Cl-6 烷）〕胺基為被上述羥（C ! - 6烷）基單取代之胺基或被同種或不同種上述羥（C i - 6烷）基雙取代之胺基。一或二（C i - 6烷）脲基為被上述Ci-6烷基單取代之脲基或被同種或不同種上述Cl-6烧基雙取代之脈基。一或二（Cl-6烧）續酿胺基為被上述C ! - 6烷基單取代之磺醯胺基或被同種或不同種上述 C ! - 6烷基雙取代之磺醯胺基。C 2 - 7醯胺基為被乙醯、丙醯、丁醯、異丁醯、戊醯、新戊醯、己醯等碳原子數2〜7之直鍵或支鍵驢基取代之胺基。C 1 - 6烧續S篮胺基為被曱續8蓝、 25 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 乙磺醯等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷磺醯取代之胺基。C3-7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基為被上述C 3 - 7環烷基取代之上述 C i - 6烷基。C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基為被上述C 3 - 7環烷基取代之上述Ci-6烷氧基（曱氧基除外）。〇2-6雜環烷基為由嗎啉、硫代嗎啉、四氫呋喃、四氫吼喃、氮雜環丙烧（a z i r i d i n e )、氮雜環丁烧（a z e t i d i n e )、吼略：)：完、咪°坐琳、ng °坐琳、嗓咬、呢°井、吼σ坐烧等衍生之，在結合部以外之環中含有1〜2 個由氧原子、硫原子、及氮原子選取同種或不同種雜原子之上述C 3 - 7環烷基。鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。鹵代（1-6烷）基為三氟甲基、五氟乙基等被1 〜5個同種或不同種之上述i素原子取代之上述C!-6烷基。函代Ci-6烷氧基為被1〜5個同種或不同種之上述鹵素原子取代之上述Ci-6烷氧基。C2-7烷氧羰基為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等碳原子數2 〜7之直鏈或支鏈之烷氧羰基。芳基為苯基、萘基等1〜3 環性芳香族烴基。芳（C i - 6烷）基為被上述芳基取代之上述 C 1 - 6烷基。雜芳基為由噻唑、。I唑、異噻唑、異p富唑、吡 σ定、°密σ定、吼ϋ丼、°達喷、ϋ比口各、σ塞吩、口米唾、吼哇、P琴二 °坐、嗔二吐、四。圭、咬咕（f u r a z a η )等衍生之，在結合部以外之環中含有1〜4個由氧原子、硫原子、及氮原子選取同種或不同種雜原子之5員環或6員環雜芳基。C 2 - 6環狀胺 26 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 基為嗎琳代基、硫代嗎琳基、l - p丫丙烧基、l -三亞曱五胺基、1 - 比洛烧基、。辰啶基、1 -咪唑啉基、1 -。辰畊基、吼唑烷基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有1個由氧原子、硫原子、及氮原子選取之雜原子之碳原子數2〜6 之5員環或6員環單環性胺基。C! - 4芳香族環狀胺基為1 -咪σ坐基、1 - ϋ比洛基、吼σ坐基、1 -四σ坐基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有1〜3個氮原子之碳原子數1〜4 之5員環芳香族單環性胺基。羥基保護基為苄基、曱氧甲基、乙醯、新戊醯、苯醯、第三丁二曱基曱矽烷基、三異丙基甲矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羥基保護基。胺基保護基為爷氧羰基、第三丁氧羰基、爷基、三氟乙醯等一般使用於有機合成反應之胺基保護基。羧基保護基為罕基、第三丁二甲基甲矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羧基保護基。於本發明，例如’ R 1以氫原子或經（C 2 - 6烧）基較好’氫原子更好。Τ以下式

ΗΟ’^γ^'ΌΗ

OH 或以下式代表之基較好。

27 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212 ] 803 200413401 Q以C ! -6烷基或i代（C 1 - 6烷）基較好，C丨-6烷基更好。Q之 C i - 6烷基以乙基或異丙基較好，異丙基更好。X以單鍵或氧原子較好。再者，X為單鍵時，丫為1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基較好，三亞甲基或1-次丙烯基更好；又X為氧原子時，Y為C ! - 6亞烷基較好，次乙基或三亞甲基更好。Z以羰基較好。R 2為氫原子、鹵素原子、C丨-6烧基、C丨-6烧氧基、 C 1 - 6烷氧（C】-6烷氧）基、C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基、或以一般式-A-R8(式中A及R8如同前述意義）代表之基較好’氫原子、氣原子、氟原子或甲基更好。R4及R5之任一方為具有1〜3個羥基或具有以一般式-C0N(R9)R1G (式中R9及 R1。可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自基、氨基、一或二（Cl-6烧）胺基、一或二〔經（Cl-6烧）〕胺基、脈基、一或二（Cl-6烧）脈基、C2-7酿胺基、Cl-6烧石黃酿胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之L-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥 (C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基之C ! - 6烷基，另一方則以氫原子較好，而任一方為具有以一般式_ C0N(R9A)R"A(式中R"及R1"為兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自C!-6烷基及羥烷）基中之取代基之 C 2 - 6環狀胺基）代表之基之C i - 6烷基，另一方則以氫原子更好。R3、R6及R7以氫原子或鹵素原子較好，而以全為氫原子更好。於本發明之具體化合物，可例示如實施例1〜Π 6說明之化合物。其中以下列化合物或其藥理學容許之鹽較好， 28 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401

(實施例44) (實施例48)

OH (實施例57) (實施例59)

(實施例66) (實施例73) 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401

HN、 (實施例85) H〇"V〇Y° H〇\vSc^〇l

HN

HN、 (實施例87)

H〇"Y°Y° ! h〇\vVv/〇h OH

HN

HN、

HN

y/〇H HN、

Oh

、0H 〇H (實施例89) (實施例99) H〇^Y°Y° H〇^Srv/〇i-

HN

,NH 〇VY° H〇\v Vy/〇

HN

0 f'NH H 0

(實施例103) (實施例105) 〇Ύ H〇\v X y/〇l

HN

Cr

HN

.o^Y H〇\xvSt V/〇H (實施例106) i (實施例107) H。' V _ …平N’

HOTSr ^〇H

〇xAr〇Nf° H0TVJy/0H (實施例109) (實施例112)

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 30 200413401 再者，以3 -（ - D - 口比喃半乳糖氧基）-4 - [ (4 - { 3 - 〔1 - {〔 4 - ( 2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨曱醯〕丙基丨笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑； 3 _ ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4- (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕甲基}_ 1Η- °比°坐；3 - (/3 - D- σ比喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（4 - {3 -〔 1- {〔4 - (2- 經乙基）°辰°井 - 1 -基〕羰基丨-1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}-2 -曱苯基）曱基〕- 5 -異丙基- 1 Η -吼唑；3 -(冷-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1-(甲基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕曱基}-1 Η -吼唑；3 -(冷_ D -吼喃葡萄糖氧基）_ 5 -異丙基- 4 - {〔 4 - ( 2 - { 1 -〔（ 4 - 曱基哌畊 - 1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯}乙氧基）-2 -甲苯基〕曱基} - 1H -吼唑； 3 -(冷-D - 口比喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 2 -〔 1 - {〔 4 - (2 -羥乙基）哌哜-1 -基〕羰基} - 1 -(曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吼唑；3-(冷-D - 口比喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4-（2-{ 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨曱醯丨乙氧基）- 2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑；3 - ( /3 - D - 口比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）幾基〕-1-(甲基）乙基氨甲酿}丙基）-2 -甲苯基〕曱基} - 1 Η -吼唑；3 - ( /3 - D - 口比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 -（ 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕- 1 -（甲 31 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 2p〇413401 基）乙基氨曱醯}丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3 -(石-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丙氧基）-2 -曱苯基〕曱基} - 1H -吼唑；4 - {〔2 -氟基-4-(3- { 1 -〔（哌畊- 1 -基）羰基〕-1 -（甲基）乙基氨甲驢}丙基）苯基〕曱基} - 3 - (/3 - D_ °比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑；及其藥理學容許之鹽較好。

本發明之前述以一般式（I )代表之化合物，可如依以下方法製造。

32 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401

s

sch3 (VIII)

R (iv)

/ 1 - 4 /l) r11-nhnh2(VII) /或其1水合物或其鹽 2)因應需要導入保護基 V (VI) 1) r11-nhnh2(VII) 或其1水合物或其鹽 2) 因應需要導入保護基製程 1一2

製程 1 - 8 乙醯溴_a-D-葡萄糖或乙酿臭-a -D-半乳糖

製程 1-5 POCI3

製程

1-6

(XIV) 製程 1 一9 1) 水解 2) 因應需要去除保護基還原硝基

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 33 200413401 (式中L1為鹵素原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等消去取代基，L2 為 MgBr、 MgCl、 Mgl、 Znl、 ZnBr、 ZnCl 或鋰原子，R為C丨-6烷基、鹵代（C 1 - 6烷）基、C 1 - 6烷氧（C丨-6 烷）基或C3-7環烷基，1?°為Ci-6烷基，Q3及T3之任一方為羥基，另一方為Cl-6烷基、i代（Cl-6烷）基、Cl-6烷氧（Cl-6 烷）基或 C3-7 環烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、 R14、R15、Q、Q2、T、T2、X、Y 及 Z 如同前述定義）製程1-1 在惰性溶劑中，氫化納、第三丁醇鉀等驗類存在下將前述以一般式（I V )代表之苄化合物與前述以一般式（V )代表之乙酮酸酯縮合，可製成前述以一般式（V I )代表之化合物。使用於反應之惰性溶劑如1，2 -二甲氧基乙烧、四氫呋喃、N，N -二曱基甲醯胺、其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。製程1-2 在惰性溶劑中、鹼類存在或不存在下，將前述以一般式 (V I )代表之化合物與前述以一般式（V I I )代表之肼化合物或其1水合物或其鹽縮合後，並依需要以常法導入保護基於其羥基可製成前述以一般式（I I I )代表之苄基吼唑衍生物。使用於縮合反應之惰性溶劑如甲苯、四氫p夫喃、氣仿、曱醇、乙醇、其混合溶劑等，鹼類如三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、曱醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 34 312/發明說明艱補件)/93 -01 /92121803 200413401 異，但通常為1小時〜1日。又所得前述以一般3 表之苄基吼唑衍生物可依常法適當轉換為其鹽後次之製程。製程1 - 3 在惰性溶劑中，胺基化鈉等驗類存在下將前述 (V I I I )代表之二硫碳酸酯化合物與前述以一般式之酮化合物縮合，可製成前述以一般式（X )代表之使用於反應之惰性溶劑如甲苯等。反應溫度一般〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度但通常為3 0分鐘〜1日。製程1-4 在惰性溶劑中，三乙胺、N，N -二異丙基乙胺筹在下，將前述以一般式（X)代表之化合物與前述〇 (V I I )代表之肼化合物或其1水合物或其鹽縮合摘以常法導入保護基於其羥基，可製成前述以一般表之亨氧基吼唑衍生物。使用於反應之惰性溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間E 料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜製程1-5 在惰性溶劑中，使用氣氧化磷及N，N -二曱基、前述以一般式（XI)代表之化合物進行Vilsmeier 前述以一般式（X I I )代表之吼唑醛化合物。使用於劑如N，N -二曱基曱醯胺等。反應溫度一般為0 °C 度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 :(I I I )代使用於其以一般式 (I X )代表化合物。為一 20°C 等而異， :驗類存〔一般式 L，依需要式（X I )代如乙腈 g使用原 1曰° f醯胺將反應製成反應之溶〜迴流溫異，但通 35 200413401 常為3 0分鐘〜1日。製程1 - 6 在惰性溶劑中縮合前述以一般式（X I I )代表之化合物與前述以一般式（X I I I )代表之格利雅試劑、R e f 〇 r m a t s k y試劑或鋰試劑，可製成前述以一般式（X I V )代表之化合物。使用於反應之溶劑如四氫咬喃、二乙醚、其混合溶劑等。反應溫度一般為一7 8 °C〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。製程1 - 7 在惰性溶劑中，鹽酸等酸存在或不存在下，使用鈀碳粉等鈀類催化劑，將前述以一般式（X I V)代表之化合物催化還原，可製成本發明之前述以一般式（I I I )代表之芊基吼唑衍生物；若為前述以一般式（X I V )代表之化合物具有硫原子時，則依需要再於三氟醋酸及二甲硫（〇 r曱硫醚）之水溶液中、通常以0 °C〜迴流溫度酸處理3 0分鐘〜1日，即可製成本發明之前述以一般式（I I I )代表之苄基吼唑衍生物。使用於催化還原之溶劑如曱醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、醋酸、異丙醇、其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為30分鐘〜1日。又所得前述以一般式（III)代表之苄基吼唑衍生物可依常法適當轉換為其鹽後使用於其次之製程。製程1—8 (1 ) 於前述以一般式（I I I )代表之苄基咄唑衍生物，其Q3 36 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 或T3之任一方為Cl-6烷基、C丨-6烷氧（C丨-6烷）基或C2-7 基時，在惰性溶劑中，碳酸銀、氫化鈉等鹼類存在下用乙醯溴-a -D-葡萄糖或乙醯溴-a -D-半乳糖將相當述以一般式（I I I )代表之苄基咄唑衍生物糖苷化，製成於本發明之前述以一般式（I I )代表之化合物。使用於之惰性溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、Ν，Ν -二曱基胺、其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般小時〜1日。 (2 ) 於前述以一般式（I I I )代表之芊基吼唑衍生物，或Τ3之任一方為iS代（C! - 6烷）基時，在惰性溶劑中，鉀等鹼類存在下，使用乙醯溴-a - D -葡萄糖或乙醯溴 α - D -半乳糖將相當於前述以一般式（I I I )代表之苄基衍生物糖苷化，製成相當於本發明之前述以一般式（I 表之化合物。使用於反應之惰性溶劑如四氫17夫喃、乙其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1 〜1日。 (3 ) 於前述以一般式（I I I )代表之苄基吼唑衍生物，或Τ3之任一方為C2-6烷基、Ci-6烷氧（C!-6烷）基或C2-7 基時，在含水惰性溶劑中，氫氧化納、氫氧化if、碳等鹼類及苄基三（正丁基）氯化銨、苄基三（正丁基）溴銨、四（正丁基）硫酸氫銨等相間移動催化劑存在下，乙醯溴-a - D -葡萄糖或乙醯溴-a - D -半乳糖將前述以 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 環烷，使於前相當反應曱醢，反為1 其Q3 碳酸 ΤΤ比口坐 I )代腈、應時小時其Q3 環烷酸鉀化使用一般 37 200413401 式（I I I )代表之苄基咣唑衍生物糖苷化，製成相當於本發明之前述以一般式（I I )代表之化合物。使用於反應之惰性溶劑如氯化曱烷、甲苯、三氟曱基苯、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °c〜迴流温度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。又所得前述以一般式（I I )代表之糖苷化苄基吼唑衍生物可依常法適當轉換為其鹽並分離後使用於其次之製程。製程1 - 9 前述以一般式（I I )代表之化合物經加驗水解後，依需要進行消去保護基或硝基還原，即可製成本發明之前述以一般式（I )代表之吼唾衍生物。使用於水解反應之溶劑如甲醇、乙醇、四氫吱喃、水、其混合溶劑等，驗類如氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應温度等而異，但通常為 30分鐘〜1日。如上述水解後，在R11、R12、R14及/或R15 具有保護基之化合物可依常法適當處理以消去保護基。再者R2具有硝基之前述以一般式（I)代表之化合物，於上述反應完成後依常法，另外在醋酸乙酯等惰性溶劑中使用氧化鉑等白金類催化劑於室溫〜迴流溫度催化還原3 0分鐘〜1日，即可轉換成相當於具有胺基之化合物。又當做起始原料之本發明之前述以一般式（I I I )代表之化合物中，R1 1為氫原子之化合物，存在如下示之3種互變異構體，因反應條件不同而改變狀態，但本發明之前述以一般式（I I I )代表之化合物包含下示任何狀態之化合物。 38 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401

(式中 R、R3、R6、R7、R12、R14、R15、X、Y 及 Z 如同前述定義）

本發明之前述以一般式（I )代表之化合物中，R 1為C1 - 6 烧基、C2-6鏈稀基、經（C2-6烧）基、C3-7環烧基、C3-7環烧 (Ci-6烷）基或可具有1〜3個選自iS素原子、羥基、氨基、 <^-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳 (C i - 6烷）基之化合物，亦可依以下方法製造。

(Ila)

保護基（Ia) (式中L3為鹵素原子、曱磺醯氧基、對曱苯磺醯氧基等消去取代基，R; η為 C卜6烷基、C2 -6鍵婦基、可具有保護基之經（C 2 - 6 烧）基 > C3- 7環烧基、C 3 - 7環烧（C 1 -6烷）基或可具有1 〜3個選自鹵素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 39 200413401 基之氨基、及Ci-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳（Ci-6烷）基，R31為Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、（C2-6 烷）基、C 3 - 7環烷基、C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基或可具有1〜3個選自i素原子、羥基、氨基及Ci-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳（C ! - 6烷）基，R 2、R 3、R4、R5、 R6、R7、R12、R14、R15、Q、Q2、T、T2、X、Y 及 Z 如同前述定義）製程2 前述以一般式（I I a )代表之化合物以與上述製程1 - 9 相同方法水解後，使用前述以一般式（X V )代表之烧化劑，在惰性溶劑中、碳酸鉋、碳酸鉀等鹼類存在下、及依需要催化劑量碘化鈉存在下進行N -烷化，並如為具保護基之化合物時則依需要以常法適當處理消去保護基，即製成本發明之前述以一般式（I a )代表之吡唑衍生物。使用於N -烷化反應之惰性溶劑如乙腈、乙醇、1，2 -二曱氧基乙烷、四氫呋喃、N，N -二甲基甲醯胺、二曱亞砜、其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1 0分鐘〜1曰。本發明之前述以一般式（I )代表之化合物中R1為氫原子之化合物亦可如依以下方法製造。

製程3-2 D Hrf1:5 (XVIII) 2〉因應需要去除保護基 312/發明說明書(補件)/93 -01 /9212 ] 803 40 200413401 (式中 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R14、R15、（ T2、X、Y及z如同前述定義）製程3 - 1 在惰性溶劑中將前述以一般式（X V I )代表之化用鈀碳粉等鈀類催化劑進行催化還原消去窄基，發明之前述以一般式（XV I I )代表之化合物。使用原反應之溶劑如曱醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙合溶劑等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1 曰° 製程3 - 2 在惰性溶劑中，1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺内二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑名三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等鹼類存在或不存七要適當添加1 -羥基苯並三唑，使前述以一般式表之化合物與前述以一般式（X V I I I )代表之胺衍合，並依需要以常法適當處理消去保護基，可$ 之前述以一般式（I I a )代表之化合物。使用於縮名劑如N，N -二甲基甲醯胺、氯化甲烧、四氫吱喃溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小製程3 - 3 前述以一般式（I I a)代表之化合物經加驗水解要進行消去保護基，即可製成本發明之前述以- 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 3 、 Q2 、 T 、合物，使可製成本丨於催化還 >酯、其混應時間因小時〜2 丨基）碳化 l在下，及 t下，依需 (XVI I )代生物縮 L成本發明 -反應之溶、其混合時間因使時〜2曰。後，依需 -般式（I b ) 41 200413401 代表之咣唑衍生物。使用於水解反應之溶劑如甲醇、乙醇、四氫咬喃、水、其混合溶劑等，驗類如氫氧化鈉、曱醇納、乙醇鈉等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1 日。與製程1 - 9相同，如上述水解後，在R12、R14及/或 R 15具有保護基之化合物可依常法適當處理以消去保護基。

本發明之前述以一般式（I )代表之化合物中R 1為氫原子、X為單鍵、Y為C2-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基之化合物亦可如依以下方法製造。

1) R14 HN.r15 製程4-1

,Y1_Z_0H 製程 4-2

Ύ1-Ζ — OH 催化還原 HN-N Ύ1-Ζ-Ν R4 (XVIII) hn-n 2)因應需要去除保護基 ^Y1-Z-〇H 〇2 (XX) HN-lsi

Υ1-Ζ-Ν R15 R14 製程4-4 保護基

1) 水解 2) 因應需要去除Q

HN-N 、R5 (式中L4為氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基等之消去取代基、Y 1為單鍵或C 1 - 4亞烷基、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R12、R14、R15、Q、Q2、T、T2、X、Y 及 Z 如同前述定義）製程4 - 1 在惰性溶劑中，使用鈀碳粉、醋酸鈀、四個（三苯膦）鈀、 42 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 二苄叉丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類催化劑，三個 (2 -甲苯基）三苯膦、三苯膦等膦配位基存在或不存在下，及三乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氟化鉋等鹼類存在下，將前述以一般式（X I X)代表之咄唑衍生物與前述以一般式（XX)代表之稀烴衍生物進行Heck反應，可製成前述以一般式（X X I )代表之吼唑衍生物。反應使用溶劑如乙腈、曱苯、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2曰。製程4 - 2 在惰性溶劑中，使用ί巴碳粉等飽類催化劑，將前述以一般式（XX I )代表之化合物催化還原，可製成前述以一般式 (X X I I )代表之化合物。使用於催化還原之溶劑如曱醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜2曰。製程4 - 3 在惰性溶劑中，1 -乙基-3 - ( 3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑及三乙胺、 N，N -二異丙基乙胺等鹼類存在下，依需要適當添加1-羥基苯並三唑，使前述以一般式（X V I I )代表之化合物與前述以一般式（X V I I I )代表之胺衍生物進行縮合，並依需要以常法適當處理消去保護基，可製成本發明之前述以一般式 (I I b )代表之化合物。使用於縮合反應之溶劑如N，N -二甲 43

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 基甲醯胺、氯化曱烷、四氫呋喃、其混合溶劑等。度一般為〇 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、反應溫度等而異，但一般為1小時〜2曰。製程4 - 4 前述以一般式（I I b)代表之化合物經加驗水解後要以常法適當處理以消去保護基，即可製成本發明以一般式（I c )代表之吼唾衍生物。使用於水解反應如甲醇、乙醇、四氫咬喃、水、其混合溶劑等，驗氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為0 °C 温度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而通常為3 0分鐘〜1日。與製程1 - 9相同，如上述4 在R12、R14及/或R15具有保護基之化合物可依常法理以消去保護基。 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 反應溫溶劑、，依需之前述之溶劑類如氫〜迴流異，但 ^解後，適當處 44 200413401

Ύ1-Ζ-ΟΗ

L4 R3 HN-N (XIX) 製程5-1

製程5-2 1) R HV (XVIII) 2) 因應需要去除保護基R?:

R 14 R15 #Υ1-Ζ—N (XXIII) L R^2 hn-n (He)

i)水解 I因應需要去除保護基 Υ1-Ζ—Ν: R 14 製程5-4

1) 催化還原 2) 因應需要去除保護基

HN-N 、R15

q2vV-t22 hn-n (lib)

ΗΝ-Ν 製程5-6

ύί-ζ-ν. 製程5_5 1) 催化還原 2) 因應需要去除保護基 1) 水解 2) 因應需要去除 ρ4 保護基

(式中 L4、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r12、r14、r15、Q、Q2、 T、T2、X、Y及Z如同前述定義）製程5 - 1 在惰性溶劑中，1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑及三乙胺、 45 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 N，N -二異丙基乙胺等鹼類存在下，依需要適當添加1 -羥基苯並三唑，使前述以一般式（X X I I )代表之化合物與前述以一般式（X V I I I )代表之胺衍生物進行縮合，並依需要以常法適當處理消去保護基，可製成本發明之前述以一般式 (I I c )代表之化合物。使用於縮合反應之溶劑如N，N -二甲基甲醯胺、氯化甲烷、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜2曰。製程5 - 2 在惰性溶劑中，使用把碳粉、醋酸把、四個（三苯膦）把、二苄叉丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類催化劑，三個 (2 -曱苯基）三苯膦、三苯膦等膦配位基存在或不存在下，及三乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氟化鉋等鹼類存在下，將前述以一般式（X I X )代表之咄唑衍生物與前述以一般式（XXIII)代表之烯烴衍生物進行Heck反應，可製成前述以一般式（I I c )代表之吼唾衍生物。反應使用溶劑如乙腈、曱苯、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應温度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2曰。製程5 - 3 前述以一般式（I I c )代表之化合物經加驗水解後，依需要以常法適當處理以消去保護基，即可製成本發明之前述以一般式（I d )代表之咄唑衍生物。使用於水解反應之溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶劑等，鹼類如氫 46 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為o °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。與製程1 - 9相同，如上述水解後，在R12、R14及/或R15具有保護基之化合物可依常法適當處理以消去保護基。製程5 - 4 在惰性溶劑中，使用I巴碳粉等ί巴類催化劑，將前述以一般式（I I c )代表之化合物催化還原，可製成前述以一般式 (I I b )代表之化合物。使用於催化還原之溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜2曰。製程5 - 5 在惰性溶劑中，使用i巴碳粉等把類催化劑，將前述以一般式（I d )代表之化合物催化還原，可製成前述以一般式（I c ) 代表之化合物。使用於催化還原之溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °C 〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜2日。製程5 - 6 前述以一般式（I I b )代表之化合物經加鹼水解後，依需要以常法適當處理以消去保護基，即可製成本發明之前述以一般式（I c )代表之吼唑衍生物。使用於水解反應之溶劑如曱醇、乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶劑等，鹼類如氫 47 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。與製程1 - 9相同，如上述水解後，在R 12、R 14及/或R 15具有保護基之化合物可依常法適當處理以消去保護基。於前述製造方法所得本發明之前述以一般式（I )代表之化合物，可使用習用分離方法如分級再結晶法、層析法等純化法、溶劑提取法、固相提取法等進行分離純化。本發明之前述以一般式（I )代表之咄唑衍生物，可依常法成為其藥理學容許之鹽。此種鹽可舉例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，曱酸、醋酸、曱確酸、苯磺酸、對曱苯石黃酸、丙酸、擰檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、穀胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽，鈉鹽、鉀鹽等無機鹼之鹽，N -甲基-D-還原葡萄糖胺（glucamine)、N，N’ -二苄基乙二胺、2 -氨基乙醇、三（羥曱基）胺基甲烷、精胺酸、離胺酸等有機鹼之加成鹽。本發明之前述以一般式（I )代表之化合物，包含與水或乙醇等醫藥品容許之溶劑之溶劑合物。本發明之前述以一般式（I )代表之吼唑衍生物或其前驅藥中，具有不飽和鍵之化合物有2種幾何異構體存在，但於本發明可使用順式（Z)化合物或反式（厶）化合物之任一種化合物。 48 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 本發明之前述以一般式（i)代表之吼唑衍生物或其前驅藥中，除吼喃葡萄糖氧基或吼喃半乳糖氧基部分外具有不對稱碳原子之化合物，有a構型化合物與s構型化合物之 2種旋光異構體存在，但於本發明可使用任一旋光異構體或此等旋光異構體之混合物。本發明之前述以一般式（I )代表之化合物之前驅藥，可使用相當之iS化物等前驅藥化試劑，在選自前述以一般式 (I )代表之化合物之羥基（吼喃葡萄糖部分或吼喃半乳糖部分之羥基、及有時存在於R1或R2之羥基）、環狀胺基（R1 為氫原子時）及胺基（R]、R2、R4或R5為具取代基之胺基時）中1個以上任意之基，依常法適當導入構成前驅藥之基後，依需要以適當常法分離精製而製成。使用於羥基或胺基之構成前驅藥之基，可舉例如C 2 - 7醯基、C 1 - 6烷氧（C 2 - 7 醯）基、C 2 - 7烧氧幾（C 2 - 7醯）基、C 2 - 7烧氧幾基、芳（C 2 - 7烧氧羰）基、C ! - 6烷氧（C 2 - 7烷氧羰）基等；使用於環狀胺基之構成前驅藥之基，可舉例如C2-7醯基、CL6烷氧（C2-7醯）基、C2-7烧氧獄（〇2-7酸）基、C2-7烧氧魏基、Cl-6烧氧（C2-7 烧氧幾）基、（C2-7酿氧）甲基、1- (C2-7酿氧）乙基、（C2-7 烷氧羰）氧甲基、1 - 〔（C2 -7烷氧羰）氧〕乙基、（C 3 -7環烷）氧羰氧甲基、1 - 〔（C3-7環烷）氧羰氧〕乙基等。C2-7醯基為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、第三戊 8區基、己醯基等碳原子數2〜7之直鏈或支鏈醯基，C 1 - 6 ：(：完氧（C2-7醯）基為被前述¢^-6烷氧基取代之前述C2-7醯基， C 2 - 7烷氧羰（C 2 - 7醯）基為被前述C 2 - 7烷氧羰基取代之前述 49 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 C2-7醯基，芳（C2-7烧氧戴）基為被前述芳基取代之C2-7烧氧羰基，Ci-6烷氧（C2-7烷氧羰）基為被前述Ci-6烷氧基取代之前述C2-7烧氧幾基，（C2-7S篮氧）曱基為被前述C2-7醯基〇-取代之羥甲基，1- (C2-7醯氧）乙基為被前述C2-7醯基0-取代之1-羥乙基，（C2-7烷氧羰）氧曱基為被前述C2-7烷氧罗炭基〇_取代之經曱基，1_ 〔（C2-7烧氧叛）氧〕乙基為被前述C2-7烷氧羰基0 -取代之1-羥乙基。又（C3-7環烷）氧羰基為具有前述C 3 - 7環烷基之環狀烷氧羰基，（C 3 - 7環烷）氧羰氧甲基為被前述（C 3 - 7環烷）氧羰基0 -取代之羥曱基，1- 〔（C3-7環烧）氧魏氧〕乙基為被前述（C3-7環烧）氧羰基0 -取代之1 -羥乙基。再如構成前驅藥之基，可舉例如吼喃葡萄糖基或吼喃半乳糖基，以導入經基於咄喃葡萄糖基或吼喃半乳糖基之4位或6位較好，而以導入羥基於吼喃葡萄糖基之4位或6位更好。本發明之前述以一般式（I )代表之咄唑衍生物，例如，在下述抑制人S G L T 1活性作用確認試驗中表現強大之人 S G L T 1活性抑制作用，並在使用大鼠之抑制血糖值上升作用確認試驗中發揮優異之血糖值上升抑制作用。因此，本發明之前述以一般式（I )代表之吡唑衍生物，在小腸表現優異之SGLT1活性抑制作用，藉由阻止或延遲葡萄糖或半乳糖之吸收，而可顯著抑制血糖值之上升，及/或減低血中半乳糖值。是故含有本發明之前述以一般式（I )代表之咄唑衍生物，其藥理學容許之鹽及其前驅藥作為有效成分之醫藥組成物，當做飯後高血糖抑制劑、耐糖能力異常（I G T)患者 50 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 或空腹時血糖異常（I F G )患者之糖尿病移行阻止劑，及與小腸S G L T 1活性相關之如糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性併發症（如視網膜症、神經障礙、腎疾病、潰瘍、大血管症）、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等因高血糖症引起之疾病之預防或治療藥，並作為因血中半乳糖值上升引起之半乳糖血症之預防或治療藥時極為有用。又本發明之化合物可適當組合S G L T 1活性抑制劑以外之至少1種藥劑而使用。作為可與本發明之化合物組合使用之藥劑，如胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制藥、胰島素或胰島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽分解酶 I I抑制藥、二肽分解酶 I V抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸S旨酶 1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇（〇-c h i r 〇 i η 〇 s i t ο 1 )、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、類升血糖激素胜肽-1類似物、類升血糖激素胜肽-1激動（興奮）劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、酸糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥 (advanced glycation endproducts)、蛋白質激酶 C 抑制藥、T -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄因子 51 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 NF - /€ B抑制藥、脂質過氧化酶抑制藥、N -乙醯連結酸性二月大分解酶抑制藥（N - a c e t y 1 a ΐ e d - α linked- acid- dipeptidase)、胰島素樣生長 E 血小板來源生長因子（PDGF)、血小板來源生長因類似物（如 PDGF - AA、PDGF - BB、PDGF - AB)、上子（E G F )、神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧 5 -羥基- 1-曱基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、瀉藥、羥曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制藥、纖維物、/3 3 -腎上腺素受體激動劑、乙醯輔酶 A :膽基轉移酶抑制藥、丙丁酚、曱狀腺受體激動劑、收抑制藥、脂酶抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉化制藥、脂加氧酶抑制藥、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑鯊烯合成酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥、生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑固醇酯轉移蛋白抑制藥、食慾抑制藥、血管緊張抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素I I 劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓藥、交感神經中樞性降血壓藥、α 2 -腎上腺素受體激動劑、右藥、尿酸生成抑制藥、尿酸排泄促進藥、及尿鹼伯本發明之化合物與1種或以上之上述藥劑組合本發明包含作為單一製劑同時投藥、作為各別製或不同投藥途徑同時投藥、及作為各別製劑由相 312/發明說明書(補件)/93 -01 /921218〇3 化- α - 1 子-I、子（PDGF) 皮增殖因定核）苷、默止瀉藥、酸類化合固醇乙醯膽固醇吸蛋白質抑制藥、角於驗酸衍制藥、膽素轉換酶受體拮抗利尿藥、阻斷劑、 >血小板化藥等。使用時，劑由相同同或不同 52 200413401 投藥途徑間隔投藥等任一投藥形態，而本發明上述藥劑組合而成之醫藥亦包含如上述當做單藥形態及當做組合各別製劑之投藥形態。本發明之化合物與1種或以上之上述藥劑適而獲得對上述疾病之預防或治療上有相加效果效果。又與單獨使用時比較，可減少其使用量或減輕S G L Τ 1活性抑制劑以外併用藥劑之副作以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合病，但本發明之内容並不限定於此等，而具體其遊離體及其他藥理學容許之鹽。胰島素敏感性增強藥可舉例如曲格列酮 (troglitazone)、鹽酉曼 η匕格歹西同（pioglitazon 來酸羅格歹丨JS同（rosiglitazone maleate)、達系 (dargl.itazone Na)、 G I - 262570 、伊 i少格歹 (isaglitazone)' LG- 100641、 NC- 2100、 T-2 18 9、CLX - 0 9 2 1、CS - 011、GW - 1 9 2 9、環格 (ciglitazone)、恩格列酮納（englitazone Na) 等過氧化酶體增殖藥活化受體r激動劑，G W -1 7 0 7 4 4等過氧化酶體增殖藥活化受體α激動彳 409544、KRP - 297、ΝΝ - 622、CLX - 0940、LR 219994、 DRF- 4158、 DRF-MDX8 等過氧化酶 ί 化受體α /丨激動劑，ALRT - 268、AGN - 4204、 AGN - 194204、LG - 100754、倍沙樂添（bexarot 素A酸（r e t i ο η 〇 i d ) X受體激動劑，及樂力散（r 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 之化合物與一製劑之投當組合使用以上之有利，並可避免用。處理之疾化合物包括 e H C 1 )、馬卜列酮鈉 174、DRF - 列酮、NIP - 221 9 5 7 8 ^ BM -t 丨J，G W --90、SB -It增殖藥活 MX - 6 0 5 4、 e n e )等維生 e g 1 i x a n e )、 53 200413401 ΟΝΟ - 5816、MBX - 102、CRE- 1625、FK - 614、CLX - 0901、 CRE - 1 6 3 3、NN- 2 3 4 4、BM- 13125、BM- 5 0 1 0 5 0、HQL- 9 7 5、 CLX - 0900、MBX - 668、MBX - 675、S - 15261、GW - 544、 AZ - 242、LY - 510929、AR - H049020、GW - 501516 等其他胰島素敏感性增強藥。胰島素敏感性增強藥特別有利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素企症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症等，同時藉由在末梢（神經）改善胰島素刺激傳達機制異常，而促進血液中葡萄糖摻入組織以降低血糖值，故對糠尿病、耐糖能力異常、高胰島素血症之治療更好。糖吸收抑制劑可舉例如阿卡波糖（a c a r b 〇 s e )、伏格列波糖（voglibose)、米格列醇（miglitol)、CKD - 711、乙格列酯（emiglitate)、MDL - 25,637、卡格歹丨J 波糖 (camiglibose)、MDL - 73，945 等 α -葡糖苷酶抑制藥， A Ζ Μ - 1 2 7等α _澱粉酶抑制藥等之S G L Τ 1活性抑制藥以外之化合物。糖吸收抑制劑特別有利於治療糖尿病、耐糠能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症，同時由於抑制食物中所含碳水化合物在消化器官中進行酵素消化，而抑制或延缓體内吸收葡萄糖，故對耐糖能力異常之治療更好。縮二脈藥可舉例如苯乙雙脈、鹽酸丁雙脈（b u f 〇 r m i η HC1)、鹽酸二曱雙胍（metforminHCl)等。縮二胍藥特別有利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、高胰 54 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 島素血症，同時由於以在肝臟抑制糖之新生、在組織嫌氣性解糖作用、及在末梢（神經）改善胰島素抗性改用等而降低血糖值，故對糖尿病、耐糖能力異常、高素血症之治療更好。騰島素分泌促進藥可舉例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲石尹、氮脲、醋石黃環己脲、格列吼脲（g 1 y c 1 〇 p y r a m i d e ) 列本脲（glibenclamide)、袼列齊特（G1iclazide)、 j 基 3 間月女酿尿素、氣石黃丁脲（c a r b u t a m i d e )、格列 (g 1 i b o r n u r i d e )、格列咄嗪（g i i p i z i d e )、格列喳酮 (gl iduidone)、格列派特（gl isoxepide)、格列噻唑 (glybuthiazole)、格列丁唾（giybuzole)、格列已脲 (glyhexamide)、格列 σ密 σ定鈉（giimidine Na)、格列今 (glypinamide)、苯石黃丁脲（phenbutamide)、甲石黃環己格列美脲（g 1 i m e p i r i d e )、那格列奈（n a t e g 1 i n i d e )、格列奈水合鈣鹽（m i t i g 1 i n i d e C a - h y d r a t e )、瑞格列 (repaglinide)等，並包含R〇 - 28 - 1675等葡糖激酶劑。胰島素分泌促進藥特別有利於治療糖尿病、耐糖異常、糖尿病性併發症，同時由於作用於胰臟細胞加騰島素分泌而降低血糖值，故對糖尿病、耐糖能力之治療更好。 SGLT2活性抑制劑可舉例如T - 1 0 9 5、及曰本專利φ 平1 0 - 2 3 7 0 8 9號、特開2 0 0 1 - 2 8 8 1 7 8號、專利公報 W 0 0 1 / 1 6 1 4 7、專利公報W 0 0 1 / 2 7 1 2 8、專利公報 WO 0 1 / 6 8 6 6 0、專利公報WOO 1 / 7 4 8 3 4、專利公報 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 促進善作月夷島、甲、格 -丁波脲脲脲、米地奈活化能力以增異常 F開 55 200413401 W 0 0 1 / 7 4 8 3 5、專利公報W 0 0 2 / 2 8 8 7 2、專利公報 W 0 0 2 / 3 6 6 0 2、專利公報 WO 0 2 / 4 4 1 9 2、專利公報 W0 0 2 / 5 3 573 等記載之化合物。SGLT2活性抑制劑特別適合於糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症等之治療，同時由於抑制腎臟泌尿小管再吸收葡萄糖而減低血糖值，故對糖尿病、耐糖能力異常、肥胖症、高胰島素血症之治療更好。胰島素或胰島素類似物可舉例如人胰島素、動物來源胰島素、人或動物來源之胰島素類似物。胰島素或胰島素類似物特別有利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症，同時對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。升血糖激素受體拮抗劑如BAY - 27 - 9955、NNC - 92 - 1 6 8 7、胰島素受體激酶刺激藥如TER - 1 741 1、L - 7 8 3 2 8 1、 K R X - 6 1 3，三肽基肽酶I I抑制藥如U C L - 1 3 9 7，二肽基肽酶 IV 抑制藥如 NVP - DPP728A、TSL - 225、P - 32/98，蛋白質酷胺酸石粦酸S旨酶 1 B抑制藥如P T P - 1 1 2、0 C - 8 6 8 3 9、 PNU - 1 7 7 4 9 6，肝糖磷酸化抑制藥如N N - 4 2 0 1、CP- 3 6 8 2 9 6 ，果糖二磷酸酯酶抑制藥如R - 1 3 2 9 1 7，丙酮酸脫氫酶抑制藥如A Z D - 7 5 4 5，肝糖新生抑制藥如？1?- 2 2 5 6 5 9，類升血糖激素胜肽- 1類似物如e X e n d i η - 4、 C J C - 1 1 3 1，類升血糖激素胜肽-1激動（興奮）劑如A Z Μ-ΐ 3 4 、 L Y - 3 1 5 9 Ο 2 ，香樹素、香樹素類似物、或香樹素激動劑如醋酸普拉林替（p r a m 1 i n t i d e a c e t a t e )。以上各藥劑及葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、D _手肌醇、肝糖合成酵素 56 312/發明說明書(補件)/93·01 /92121803 200413401 激酶 -3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1等特別有利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、高胰島素血症，同時對糖尿病、耐糖能力異常之治療更好。搭糖還原酶抑制藥可舉例如抗壞血酸加莫利（a s c 〇 b y 1 gamolenate)、托瑞司他（tolrestat)、依帕司他 (epalrestat)、ADN ~ 138、BAL - ARI8、ZD - 5522、ADN -311、 GP- 1447、 IDD - 598、菲達司他（fidarestat)、索比尼爾（s o r b i n i 1 )、泊那司他（p〇n a 1 r e s t a t)、利沙司他 (risarestat)、折那司他（zenarestat)、米那司他 (minalrestat)、甲索維尼（methosorvinyl)、 AL- 1567、伊米司他（imirestat)、 Μ - 16209、 TAT、 AD - 5467、 σ坐泊司他（zopolrestat)、AS - 3201、NZ - 314、SG - 210、JTT-8 1 1、林多司他（1 i n d o 1 r e s t a t )等。醛糖還原酶抑制藥由於抑制醛糖還原酶使在糖尿病性併發症組織發生持續性高血糖狀態聚醇代謝途徑亢進而蓄積之過剩細胞内山梨糖醇濃度降低，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。終端聚糖抑制藥如維生素B 6胺、0 P B - 9 1 9 5、A L T - 9 4 β、 ALT - 711、鹽酸皮馬蓋定（pimagedine HC1)等。終端聚糖抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖狀態充進之終端聚糖物生成而減輕細胞損傷，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。蛋白質激酶 C抑制藥如L Y - 3 3 3 5 3 1、米啤妥林 (m i d 〇 s t a u r i η )等。蛋白質激酶C抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖狀態亢進之蛋白質激g每C活性，故 57

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 特別有利於糖尿病性併發症之治療。 7 -胺基丁酸受體拮抗劑如妥比那梅（ΐ ο p i r a m a t e )，納途徑拮抗劑如鹽酸美西律（m e x i 1 e t i n e H C 1 )、奥卡西平 (oxcarbazepine)等，轉錄因子NF - /cB抑制藥如得力寶丹 (d e X 1 i ρ 〇 t a m )，月旨質過氧化酶抑制藥如曱石黃酸替拉扎特 (tirilazad mesylate)、N -乙醢化-α -連結酸性二肽酶抑制藥如G Ρ I - 5 6 9 3，肉毒驗衍生物如肉毒鹼、鹽酸左旋西卡敏（levacecarmineHCl)、氯化左旋肉毒驗、左旋肉毒鹼、S T - 2 6 1等。以上各藥劑及胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、尿（嘧啶核）苷、5 _羥基-1 -甲基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞 (sulodexide) > Y - 1 2 8等特別有利於糖尿病性併發症之治療。止瀉藥或瀉藥可舉例如聚卡波菲爾鈣（Ρ 〇 1 y c a r b ο p h i 1 C a )、鞣酸蛋白、次硝酸鉍等。此等藥劑特別有利於伴隨糖尿病等之下痢、便秘等之治療。經曱基戊二醢輔酶 A還原酶抑制藥可舉例如西力伐他丁納（cerivastatin Na)、普伐他丁鈉（pravastatin Na)、洛伐他丁（lovastatin)、辛維司丁（simvastatin)、氟伐他丁鈉（fluvastatin Na)、阿托伐他丁妈水合物 (atorvastatin calcium hydrate)、SC - 45355、SQ -33600、CP - 83101、BB- 476、L_ 669262、S - 2468、DMP-565、U - 20685、BAY - x - 2678、BAY - 10 - 2987、必他伐 58 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 他丁鈣（pitavastatin Ca)、樂施伐他丁鈣（rosuvastatin Ca)、可列史特隆（colestolone)、達伐他丁 (dalvastatin)、阿昔達美（acitamate)、美伐他丁 (mevastatin)、克利伐他丁（crilvastatin) 、 BMS-180431、 BMY- 21950、格林伐他丁（glenvastatin)、卡伐他丁（carvastatin)、BMY- 22089、巴伐他丁（bervastatin) 等。羥曱基戊二醯輔酶 A還原酶抑制藥特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症，並由於抑制羥甲基戊二醯輔酶A還原酶使血中膽固醇降低，故更適合高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣化性動脈硬化症之治療。纖維酸類化合物可舉例如苯紮貝特（b e z a f i b r a t e )、倍氯貝特（beclobrate)、必寧貝特（binifibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、可麗諾貝特（clinofibrate)、氯貝特 (clofibrate)、ί呂氣貝特（clofibrate A1)、氯纖維酸 (clofibric acid)、易得貝特（etofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate)、健菲布月旨（gemfibrozil) 、 If 貝特 (n i c 〇 f i b r a t e )、必利貝特（p i r i f i b r a t e )、樂你貝特 (ronifibrate)、新貝特（simfibrate)、茶貝特 (t h e o f i b r a t e )、A H L - 1 5 7等。纖維酸類化合物特別有利於治療高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症，並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶及促進脂肪酸氧化以降低血中三酸甘油酯，故更適合高脂血症、高三酸甘油酯血症、 59 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 動脈粥樣化性動脈硬化症之治療。 3 -腎上腺素受體激動劑可舉例如B R L - 2 8 4 1 0、S R -58611A、ICI - 1 9 8 1 5 7 > ZD - 2079、BMS - 194449、BRL -37344 > CP- 331679、 CP- 114271 、 L- 750355、 BMS-1 8 7 4 1 3、SR - 5 9 0 6 2 A、BMS - 2 1 0 2 8 5、LY - 3 7 7 6 0 4、SWR -0342SA、AZ - 40140、SB - 226552、D - 7114、BRL - 35135、 FR - 149175、BRL - 2 6 8 3 0 A ^ CL - 316243、AJ - 9677、GW-427353、 N- 5984、 GW_ 2696、 YM178 等。β z - 腎上腺素受體激動劑特別有利於治療肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於刺激脂肪/5 3 -腎上腺素受體促進脂肪酸氧化以消耗熱能，故更適合肥胖症、高胰島素血症之治療。乙醯輔酶 A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥可舉例如 ΝΤΕ - 122、MCC - 147、PD - 1 3 2 3 0 1 - 2 > DUP - 129、U -73482、U - 76807、RP - 70676、Ρ - 06139、CP - 113818、 RP - 73163、FR - 129169、FY - 038、EAB - 309、KY - 455、 LS - 3115、FR - 145237、T - 2591、J - 104127、R - 755、 FCE - 28654、YIC - C8 - 434、阿伐西米（avasimibe)、CI-976、RP - 64477、F_ 1394、易達西米（eldacimibe)、CS — 505、CL- 283546、YM- 17E、力西米（lecimibide)、447C88、 YM - 750、E - 5324、KW- 3033、HL - 004、易福西米 (e f 1 u c i m i b e )等。乙醯輔酶 A :膽固醇乙酿基轉移酶抑制藥特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於抑制乙醯輔酶 A :膽固醇 60 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 乙醯基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高膽固醇血症之治療。曱狀腺受體激動劑如三蛾甲狀腺氨酸鈉（1 i 〇 t h y r ο n i n e sodium)、左旋曱狀腺素鈉（levothyroxine sodium)、KB -2 6 1 1等，膽固醇吸收抑制藥如易希替米（e z e t i m i b e )、 SCH - 48461，脂酶抑制藥如歐力司他（oristat)、ATL-9 6 2、AZM - 131、RED - 1 0 3 0 0 4，肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制藥如依托莫西（e t 〇 m ο X i r )，角業晞合成酶抑制藥如S D Z -2 6 8 - 198、BMS - 188494、A - 87049、RPR - 101821、ZD -9 7 2 0、R P R - 1 0 7 3 9 3、E R - 2 7 8 5 6等，菸鹼酸衍生物如菸鹼酸、菸醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司 (Acipimox)、尼可地爾（Nicorandil)等，膽汁酸吸附藥如考來稀胺（Colestyramine)、固樂司替蘭（colestilane)、鹽酸固樂西維蘭（colesevelam HC1)、 GT- 102- 279 等，鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制藥如2 6 4 W 9 4、S - 8 9 2 1、S D -5 6 13，膽固醇酯轉移蛋白抑制藥如P N U - 1 0 7 3 6 8 E、SC-795、 JTT- 705、 CP- 529414 等。以上各藥劑、丙丁酚、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥及低比重脂蛋白受體增強藥等特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油S旨血症、脂肪代謝異常。食慾抑制藥可舉例如一元胺再吸收抑制藥、血清素再吸收抑f彳藥、釋放血清素刺激藥、血清素激動劑（尤其5 Η T 2 c -激動劑）、去甲腎上腺素再吸收抑制藥、釋放去曱腎上腺素刺激藥、α !-腎上腺素受體激動劑、/3 2 -腎上腺素受體 61 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 激動劑、多巴胺激動劑、木麻酚酸受體激動劑、τ -胺基丁酸受體激動劑、Η 3 -組胺受體激動劑、L -組胺酸、萊普亭（1 e p t i n e )、萊普亭類似物、萊普亭受體激動劑、黑皮質素受體激動劑（尤其M C 3 - R激動劑、M C 4 - R激動劑）、α -黑素細胞刺激荷爾蒙、古柯鹼及安非他命調節轉錄物、桃花心木蛋白質、腸抑制素激動劑、降血鈣素、降血鈣素基因相關胜肽、蠶素、縮膽囊素激動劑（尤其C C Κ - Α激動劑）、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙類似物、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙激動劑、尿皮質素、生長激素抑制素、生長激素抑制素類似物、生長激素抑制素受體激動劑、腦下垂體腺苔酸環化酶活化胜肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經營養因子（c i 1 i a 1 y neutrophi c factor)、促甲狀腺激素釋放荷爾蒙、神經降壓肽、舒巴淨（s a u v a g i n e )、神經肽Y拮抗劑、鴆片胜肽 (〇 p i 〇 i d p e p t i d e )拮抗劑、咖啡驗括抗劑、黑素濃縮荷爾蒙受體激動劑、阿格地（a g 〇 u t i )相關蛋白質抑制劑、木蝴蝶苷受體拮抗劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制藥如嗎 (口米唾）（m a z i n d ο 1 )、血清素再吸收抑制藥如鹽酸右芬氟拉明（dexfenfluramine HC1)、芬拉明（fenfluramine)、鹽酸西布得拉明（sibutramine HC1)、馬來酸三氟戊砖胺 (Fluvoxamine Maleate)、鹽酸血得林（sertraline HC1) 等，血清素激動劑如伊諾得利普丹（i η o t r i p t a η )、諾芬氟拉明（（+ )n〇r:fenfluramine)，去曱腎上腺素再吸收抑制藥如氨非他酮（bupropion)、GW - 320659，釋放去甲腎上腺 62 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 素刺激藥如樂利普蘭（r ο 1 i p r a m )、Υ Μ _ 9 9 2，/3 2 -腎上腺素受體激動劑如安非他命（苯導丙胺）、右旋安非他命、苯丁胺、苄甲苯丙胺、偏安非他命、苯甲二嗎啉、苯甲嗎啉、安非潑拉8同、苯基丙醇胺、氯苄佐樂（clobenzorex)，多巴胺激動劑如E R - 2 3 0、多普利辛（d 〇 p r e X i η )、曱石黃酸溴隱亭（B r 〇 m ◦ c r i p t i n e M e s y 1 a t e )，木麻紛酸受體激動劑如利莫那邦（r i in ο n a b a n t)，r -胺基丁酸受體激動劑如妥比那梅（topiramate)，H3 -組胺受體激動劑如GT - 2394，萊普亭、萊普亭類似物、萊普亭受體激動劑如LY - 3 5 5 1 0 1，縮膽囊素激動劑（尤其CCK - A激動劑）如SR - 1461 31、SSR -125180、 BP- 3.200、 A_ 71623、 FPL- 15849、 GI- 248573、 GW - 7 178、GI - 18177 1、GW - 7 8 5 4、A - 7 1 3 7 8，神經肽 Y 拮抗劑如 SR - 1 2 0 8 1 9 - A、PD - 1 6 0 1 7 0、NGD - 95 - 1、 BIBP - 3226、1229 - U - 9 1 > CGP - 71683、BIBO - 3 3 0 4 ' CP -6 7 1 9 0 6 - 0 1、J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制藥特別有利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油S旨血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、#血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等，並由於在中樞食慾調節系中促進或抑制腦一元胺及生理活性胜肽之作用以抑制食慾、減少熱能之攝取，故更適合肥胖症之治療。血管緊張素轉換酶抑制藥可舉例如曱巯丙脯酸 (captoril)、馬來酸依那普利（Enalapril Maleate)、阿拉西普利（alacepril)、鹽酸得拉普利（delapril HC1)、雷米 63 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 普利（R a m i p r i 1 )、賴諾普利（1 i s i η o p r i 1 )、口米σ坐普利 (imidapril HC1)、鹽酸貝那普利（Benazepril HC1)、西樂那普利（seronapril )、西拉查普利（cilazapril)、福西諾普利鈉（fosinopril Na)、皮林多普利益布明（perindoprii erbumine)、莫弗地普利妈（calcium moveltipril)、鹽酸基那普利（k i n a p r i 1 H C 1 )、鹽酸螺旋普利（s p i r a p r i 1 HC1)、鹽酸替莫卡普利（temocapril HC1)、都蘭多普利 (trandolapril)、佐芬普利妈（calcium zofenopril)、鹽酸莫西普利（moexiprilHCl)、樂替普利（rentiapril)等。血管緊張素轉換酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高jk壓。中性肽鏈内切酶抑制藥如奥馬曲拉（〇 m a p a t r i 1 a t)、 MDL- 100240 、法西度得利（fasidotril)、山帕曲拉 (sampatrilat)、GW- 660511X、美山普利（mixanpril)、SA-7060、 E- 4030、 SLV- 306、 ecadotril 等。中性肽鏈内切酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。血管緊張素I I受體拮抗劑如康得沙丹西利得 (candesartan cilexetil)、康得沙丹西利得/氫氣嚷嗔 (candesartan cilexetil /hydrochlorothiazide)、樂沙丹钟（losarten K)、益普樂沙丹（eprosartan mesylate)、汎沙丹（v a 1 s a r t e η )、得美沙丹（t e 1 m i s a r t a η )、益必沙丹 (irbesarten)、 EXP- 3174、 L- 158809、 EXP- 3312、歐美沙丹（olmesartan)、大索沙丹（tasosartan)、 KT- 3- 671 、 GA - 0113、RU - 64276、EMD - 90423、BR - 9 7 0 1 等。血管 64 312/發明說明書(補件)/93_〇 1 /921218〇3 200413401 緊張素11受體拮抗劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。内皮素轉換酶抑制藥如c G S - 3 1 4 4 7、C G S - 3 5 0 6 6、S Μ -1 9 7 1 2等，内皮素受體拮抗劑如L _ 7 4 9 8 0 5、T B C - 3 2 1 4、 BMS - 182874、BQ - 610、ΤΑ - 0201、SB - 215355、PD-180988、西他仙丹（sitaxsentan)、 BMS- 193884、達樂仙丹（darusentan)、TBC - 3711、寶仙丹（bosentan)、替佐仙丹鈉（tezosentan Na)、J - 104132、Υ Μ - 598、S - 0139、 SB - 234551、RPR - 118031Α、ΑΤΖ- 1993、RO - 61 - 1790、 ABT - 546、印拉仙丹（enlasentan)、BMS - 2 0 7 9 4 0 等。此等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合於高血壓之治療。利尿藥可舉例如氯σ塞酮、美多拉松（m e t ο 1 a ζ ο n e )、環戊氯噻嗉、三氯甲哌噻嗉、氫氯噻嗉、氫氟噻嗉、芊氫氯噻口秦（benzylhydrochlorthiazide)、戊氟替嚷 (penflutizide) '甲氯噻嗉、叫丨達胺、麴帕胺、甲氟嘆 (mefluside)、阿佐σ塞米、益他克力寧酸（ethacrynic acid)、多拉西邁（torasemide)、σ比17各他尼、吱17塞米、丁尿胺、美地克侖（meticrane)、康樂酸钟（potassium c a n r e η 〇 a t e )、螺内酯、氨苯蝶°定、胺苯驗、鹽酸喜克力他寧（cicletanine HC1)、LLU - a、PNU - 80873Α、異山梨酯、 D -甘露醇、D -山梨糖醇、果糖、甘油、乙醯唑胺、醋甲口米胺（methazolamide)、FR - 179544、0PC - 31260、力善伐丹（lixivaptan)、鹽酸可尼伐丹（conivaptan HC1)等。利 65 312/發明說明書(補件)/93-0 ] /92121803 200413401 尿藥有利於治療糖尿病性併發症、高血壓、#血性心力衰竭、浮腫等，並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別適合於高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫之治療。 1¾離子拮抗劑可舉例如阿拉尼地平（a r a n i d i p i n e )、鹽酸益福尼地平（efonidipine HC1)、鹽酸尼卡地平 (nicardipine HC1)、鹽酸巴尼地平（barnidipine HC1)、鹽酸必尼地平（b e n i d i p i n e H C 1 )、鹽酸馬尼地平 (manidipine HC1)、喜爾尼地平（cilnidipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)、尼弗地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、非洛地平 (felodipine)、苯石黃酸氨氣地平（amlodipine basylate)、普拉尼地平（pranidipine)、鹽酸樂加尼地平 (lercanidipine HC1)、依拉地平（isradipine)、益高地平 (elgodipine)、阿塞爾尼地平（azelnidipine)、拉西地平 (lacidipine)、鹽酸伐他尼地平（vatanidipine HC1)、樂美地平（lemildipine)、鹽酸地 ® 硫卓（diltiazem HC1)、馬來酸可侖替善（clentiazem maleate)、鹽酸維拉帕米 (verapamil HC1)、S-維拉帕米（S-verapamil)、鹽酸博舒爾（Fasudil HC1)、鹽酸辛普地爾（（Bepridil Hydrochloride)、 Gallopamil Hydrochloride 等。血管擴張性降血壓藥如吲達帕胺（Indapamidea)、（Todralazine Hydrochloride)、鹽酸肼屈嗔（Hydralazine Hydrochloride)、Cadra lazine、布屈嗉（Budralazine)等 ° 交感神經阻斷劑如A m o s u 1 a 1 o 1 H y d r o c h 1 o r i d e、鹽酸特拉 66 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 〇坐0 秦（Terazosin Hydrochloride)、鹽酸布那°坐嗔 (Bunazosin Hydrochloride)、鹽酸°底唾啳（Prazosin Hydrochloride)、曱石黃酸多沙 σ坐嗉（Doxazosin Mesilate)、鹽酸普萘洛爾（Propranolol H y d r 〇 c h 1 〇 r i d e )、$ -受容體遮斷劑（A t e η ο 1 )、0阻滯劑 (Metoprolol Tartrate)、卡維地洛（Carvedilol)、 Nipradilol 、鹽酸塞利洛爾（Celiprolol

Hydrochloride)、 Nebivolol 、鹽酸倍他洛爾（Betaxolol Hydrochloride)、b-阻斷劑（Pindolol)、Tertatolol Hydrochloride、鹽酉曼貝凡洛爾（Benvantolol Hydrochloride)、馬來酸嚷嗎洛爾（Timolol Maleate)、鹽酸卡替洛爾（Carteolol Hydrochloride)、富馬酸被索洛爾 (Bisoprolol Fumarate)、波口引洛爾丙二酸鹽（Bopindolol Malonate) 、 Nipradilol 、硫酸喷布洛爾（Penbutolol Sulfate)、/3 -阻斷劑（鹽酸醋丁醯心安，A c e b u t ο 1 ο 1 Hydrochloride)、 Tilisolol Hydrochloride、交感神經貝他阻斷劑之 Nadolol，烏拉地爾（Urapidil) 、 Indoramin 、中樞性降血壓藥如利血平（Reserpine)，而α -腎上腺素受體激動劑則例如：酸可樂定（C 1 ο n i d i n e H y d r 〇 c h 1 〇 r i d e )、曱基多巴（Methyldopa) 、 CHF-1035 、 Guanabenz Acetate 、 Guanfacine Hydrochloride、莫索尼定（Moxonidine)、洛非西丁（Lofexidine)、鹽酸他利克索（Talipexole Hydrochloride)、抗血小板藥如··酸氯匹定（Ticlopidine Hydrochloride)、雙°密達莫（Dipyridamole)、西洛他 ϋ坐 67 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 (Cilostazol)、抗血小板聚集藥（Ethyl Isosapentate)、鹽酸沙格雷酯（Sarpogrelate Hydrochloride)、鹽酸雙酯 °秦（Dilazep Hydrochloride)、曲匹地爾（Trapidil)、貝前歹1J 素鈉（Beraprost Sodium)、 P可司匹靈（acid, Aspirin)。抗血小板藥特別有用於治療動脈粥樣化性硬化症，瘀血性心力衰竭。尿酸生成抑制劑如別嘌呤醇（A 1 1 〇 p u r i η ο 1 )、 Οχ i pur i no 1 5尿酸排泄促進藥則如本補麻隆 (benzbr omar one ) >尿酸排泄促進劑之Probencid j尿鹼性化藥如：碳氫化鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等。以上各藥劑特別適合治療高尿酸血症、痛風。例如與S G L T 1活性抑制劑以外之藥劑組合使用時，於治療糠尿病最好由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶I V抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、及食慾抑制藥等組成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由胰島素敏感性增強藥、縮二脈藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素 68 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶I V抑制藥、蛋白質酷胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、及香樹素激動劑等組成群中至少選取1種藥劑組合使用更好；並由胰島素敏感性增強藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、 SGLT2活性抑制劑、及胰島素或胰島素類似物等組成群中至少選取1種藥劑組合使用最好。同樣於治療糖尿病性併發症由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升血糖激素受體枯抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶I V抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、酿糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥、蛋白質激酶 C抑制藥、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制藥、脂質過氧化酶抑制藥、N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制藥、胰島素樣生長因子-I、 69 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）苷、 5 -羥基-1-甲基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素I I 受體拮抗劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、及利尿藥等組成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由酸糖還原酶抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、及血管緊張素I I受體拮抗劑等組成群中至少選取1種藥劑組合使用更好。又於治療肥胖症，由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶IV抑制藥、蛋白質酪胺酸石粦酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶 -3 抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、/3 3 -腎上腺素受體激動劑、及食慾抑制藥等組成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由SGLT2活性抑制劑、々3 -腎上腺素受體激動劑、及食慾抑制藥等組成群中至少選取1種藥劑組合使用更好。使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，因應用法而使 70 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 用各種劑型，如粉（散）劑、顆粒劑、細粒劑、奔片（錠）劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、付劑等，並以經口或非經口方式投藥。又本發成物亦包含消化器官附著性製劑等緩釋性製劑專利第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號小冊、國際公開專利第號小冊、日本專利特開2 0 0 1 - 2 5 6 7號公報）。此等醫藥組成物，因應其劑型，以調劑學上與適當之賦形劑、分解劑、黏合劑、潤滑劑、衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適當混合或稀依常法調劑製造之。又與SGLT1活性抑制劑以合使用時，各活性成分可同時或各別以上述相化而製造。使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其前述以一般式（I )代表之化合物或其藥理學容1 前驅藥之投藥量，依患者之年齡、性別、體重療程度等而適當決定，但經口投藥時成人每曰 1 0 0 0 m g範圍，非經口投藥時則成人每曰約0 . 0 圍，並以每曰1次或分成數次適當投藥。又與抑制劑以外之藥劑組合使用時，本發明之化合可因應S G L T 1活性抑制劑以外之藥劑之投藥量量。【實施例】以下以參考例、實施例及試驗例再詳細說明 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 ;水糖漿劑、栓塞劑、貼明之醫藥組 (國際公開 WO99/26606 使用之方法稀釋劑、緩、分散劑、釋·溶解，外之藥劑組同方法製劑有效成分之 r午之鹽或其、疾病及治約〇 · 1〜 1〜300mg範 SGLT1活性物之投藥量而予以減本發明之内 71 200413401 容，但本發明不受該内容之限制。參考例1 2 - 氨基一2 - 曱基丙St月安加1-羥基苯並三唑（0.63g)、i -乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.21g)、三乙胺（1.76mL)及 28%氨水溶液（2mL)於2 -辛氧羰基胺基-2 -曱基丙酸（lg) 之N，N’-二曱基曱醯胺（10mL)溶液中，於室温攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取（e X t r a c t)。有機層依次用0 · 5 m ο 1 / L鹽酸、水、1 m 〇 1 / l氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗清，無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑得 2 -苄氧羰基胺基-2 -甲基丙醯胺（〇.26g)。將此溶解於甲醇（5 m L )，加1 0 %鈀碳粉（3 0 m g )在氫氣環境下攪拌3小時。濾除不溶物後，減壓下濃縮濾液得標題化合物（〇 . 1 1 g)。 JH - NMR (DMS0 - d6) 5 ppm ： 1·15(6H，s)， 1· 9(2H，brs)，6.83(lH，brs)，7.26(lH，brs) 參考例2 4 - 〔（ 4 -溴笨基）曱基-1，2 -二氤- 5 -異丙基-3 Η -口比 g坐一 3 —酉同加4 -甲基- 3 -氧代戊酸乙醋（15.2g)於氫化納（60%、 3 · 8 5 g )之四氫呋喃（2 5 0 m L )懸浮液中，於〇 °C攪拌1 0分鐘。加4 -溴罕基溴（2 0 g )之四氫呋喃（1 0 0 m L )溶液於此反應混合物，室溫攪拌1夜。此反應混合物加水，用醋酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。其殘渣之曱苯（1 0 m L )溶液加1水合肼（8 · 0 1 g )，1 0 0 °C攪拌1夜。 72 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 冷卻反應，混合物至室溫後，減壓餾除溶劑。其殘渣加醋酸乙酯（2 0 m L )，室溫攪拌2小時。濾取析出之結晶。此濾取之結晶，依次以水、正己烧洗清。在減壓下、4 0 °C乾燥得標題化合物（1 1 · 5 g)。 - NMR (DMS0 - d6) 5 ppm : 1.07(6H，d，J=7.1Hz)，2.75-2.9(lH，m)，3.55(2H，s)，7.05-7.15(2H,m), 7. 35-7. 45(2H,m) 參考例3 3 ~ (2,3,4,6- 四 - 0 - 乙酿 -β - D ~ 口比喃葡萄糖氧基）- 4 - ί ( 4 -溴笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑加乙醯溴-a - D -葡萄糖（7 . 0 g )、苄基三正丁基氯化胺 (5 . 3 g )、5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（8 . 5 m L )於4 - 〔（ 4 - 臭苯基）甲基-1，2-二氫-5 -異丙基-3H -咣唑-3 -酮 (5.0g)之氯化曱烧（50mL)懸浮液中，室溫攪：拌1夜。分取有機層，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/ 醋酸乙酯=1 / 1 )，得標題化合物（4 . 1 2 g)。丨H — NMR (CDC13) ό ppm: 1.1-1.25 (6H, m), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=16.2Hz), 3.64 (1H, d, J=16.2Hz), 3.8-3.95 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.2Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.53 (1H, d, J=7.5Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m) 73 312/發明說明書(補件)/93 -01 /9212〗803 200413401 參考例4 3 - -( 2? 3? 4,6- 四 - 0 - 乙醯 -β -D -nh 1喃葡萄糖氣基） - 4 ~ -( {4 - [(1Ε )~ 3 -羧基丙烯 -1 基 ]笨基} 甲基） _ C ，- 異丙基_ 1 Η - 口比口坐加三乙胺（2 .4g)、醋酸把 (II )(〇 • 11! 5)及三（ 2 - -曱苯基）膦 (0 • 29g)於 3 ~ ( 2 , 3,4,6- 四 - 0 -乙醯 -β - D -吼喃葡萄糖氧基 )-4 -〔（ 4 - 溴苯基）甲基〕 -5 - 異丙基_ 1Η [- 口比 σ坐 (3.0 g )及 3 _ 丁烯酸（1 . .〇g: )之; L腈 (1! 5mL) 溶液中 j 遮光下迴流 1夜。減壓餾除溶劑後，殘渣以矽膠管柱層 f析法精製 (洗出溶劑丨：醋酸乙酯〜氯化甲烷/ 曱醇 10/1)，得標題化合物 (1· 74g) ° Ή-NMR (CDC 13) δ ppm: 1. 1-1. ,2 (6H, m), 1 .84 (3H, s), 2.01 (3H, s)，2.02 (3Η， S)， 2.05 (3H, S), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.59 (1Η, d, J= 16.0Hz) ,3.66 ί (1Η, d, J = 16. ,0Hz)， 3.8-3.9 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.8Hz)， ,4.33 (1Η, dd, J = 12.3Hz, 3.8Hz), 5.15-5. 35 (3H, m), 5.4- -5.5 (1H, m), 6.2 -6.3 (1H, m), 6.4-6.5 (1H; ，m)，7. 0-7.1 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 參考例5 3 - -( 2? 3? 4,6- 四 - 0 - 乙醯 -β -D -ηί 1喃葡萄糖氧基） — 4 - -( {4 - ((1 E) - 2 -魏基乙嫌基〕苯: 基}曱基 )- -5 - 異丙基 - 1 Η - σ比口坐使用丙烤酸替代： 3 - 丁烯酸，以與參考例 4 相同方法得標題化合物。 74 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 ^-NMR (CDC 13) (5 ppm: 1.19 (6H, d, J-7.3Hz), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.66 (1H, d, J=16.2Hz), 3.73 (1H, d, J=16.2Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.6Hz, 2.2Hz), 4.34 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.5 (1H, d, J=7.7Hz), 6.4 (1H, d, J=15.7Hz), 7.15-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=15.7Hz) 實施例1 4 - ({4-〔 3 -(氨曱醯甲基氨曱醯）丙基]笨基}曱基）-3-(/3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑加甘氨醯胺鹽酸鹽（0.12g)、1-經基苯並三°坐 (0.09g)、1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.15g)及三乙胺（0.27g)於 3 - (2,3,4,6 -四 _ 0-乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4 - 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1H -吼唑 (0 . 3 4 g )之N，N ’ -二甲基曱醯胺（1 m L )溶液中，室溫攪拌1 夜。濾、除不溶物後，滤液加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液 (0 . 5 m L )，室溫攪拌1小時。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG1 20 0 D S，5 g m，1 2 0 A，2 0 x 5 0 mm 5 流速 3 0 mL / m i n、線十生梯度，水 / 乙腈= 90/10 〜10/90)，得 4 - ({4 - 〔（IE) - 3 -(氨曱醯甲基氨甲醯）丙烯-1-基〕苯基}甲基）-3 - (/3 - D-吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑（0 . 0 3 g )。將此溶解於甲醇（1 m L )，加1 0 %鈀碳粉（0 · 0 1 g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（0 · 0 2 g )。 75 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 Ή —NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz)? 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 4-{〔4-(3 -氨曱醯丙基）笨基]曱基}-3-(/3- D -咄喃葡萄糖氧基）-5 - 異丙基-1 Η - p比吐使用氣化銨替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例3 4 - ({4-〔 3 - (2 -氨曱醯乙基氨甲醯）丙基]笨基}甲基）-3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-1 Η - 口比唑使用3 -胺基丙醯胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 1相同方法得標題化合物。 Ή —NMR (CD3〇D) (5 p pm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15 (2H, t, J=7.3Hz), 2.4 (2H, t, J=6.7Hz), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)

76 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 4-（{4 -〔 3 - (2 -胺乙基氨曱醯）丙基〕笨基}甲基）-3-(/3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑使用Ν -苄氧基羰基-1，2 -二胺基乙烷鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8 (2H, t, J=6.1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 4 - ({4- i 3 - (3 -胺丙基氨甲醯）丙基〕笨基}甲基）-3-(汐 -D - 吼喃葡萄糖氧基）-5 - 異丙基-1 Η - 咄唑使用Ν -苄氧基羰基-1，3 -二胺基丙烷鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDs〇D) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7. 5Hz), 2.68 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.22 (2H, t? J=6.7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例6 4 - ({4 -〔 3 - (4 -胺丁基氨甲醯）丙基〕笨基}曱基）-3-(/3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基- 1 Η -吼唑使用Ν -芊氧基羰基-1，4 -二胺基丁烷鹽酸鹽替代甘 77 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) ό ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.83 (2H5 t, J=7.0Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 4 -〔（4_ {3 -〔（S) - 1-氨曱醯-2 - (4 -羥笨基）乙基氨甲醯]丙基丨笨基）曱基]-3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 5 -異丙基-1 Η -吼唑使用L -酪氨醯胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (1H, dd, J=13.9Hz, 9.3Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J=13.9Hz, 5.5Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.57 (1H, dd, J=9.3Hz, 5.5Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95-7.15 (6H, m) 實施例8 4 - {〔4 - (3 -苄基氨曱醯丙基）笨基]曱基}-3_ - D- 咄喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-1 Η _吼唑使用苄基胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 78 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 Ή-NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.33 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m), 7.15-7.45 (5H, m) 實施例9 3 - ( /3 - D _吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4 - 4 - (3 -笨乙基氨曱醯丙基）笨基]甲基丨-1H -吼唑使用苯乙基胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, t, J=7.7Hz), 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.3 (7H, m) 實施例1 0 3 -(厶- D -吼喃葡萄糖氡基）-5 -異丙基-4_({4-ί 3 - ( 3 -吼啶基甲基氨甲醯）丙基]茉基丨曱基）-1 Η -咄使用3 -吼啶甲基胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 1相同方法得標題化合物。丨Η —NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.15 (6H? m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.6Hz), 2.56 (2H, t, 79 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.37 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.45 (1H, m), 8.45-8.5 (1H, m) 實施例1 1 3 -(汐-D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4 - ί (4 -ί 3 - ί2 - (2 -吼啶基）乙基氨曱醯〕丙基丨笨基）曱基]-1 Η - 吼唑使用2 _( 2 -胺乙基）咄啶替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, ηι), 1.75-1.9 (2H, m), 2.11 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-3.0 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.52 (2H, t, J=6.9Hz), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.2-7.35 (2H, m), 7.7- 7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m) 實施例1 2 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4 - ί (4 -ί 3 - ί 2 -(二曱胺基）乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基]-1Η-口比口坐使用N，N -二曱基乙二胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.25 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6. 9Hz), 2.57 (2H, t, J=7. 5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 80

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 實施例1 3 3 -( β - D -σ比喃蔔萄糖氧基）- -5 - 異丙基 - 4 -〔 (4 - { 3 - [2 ( 嗎琳- 4 - -基）乙基氨曱醯〕丙基 } 苯基）甲基]- 1 Η - 17比口坐使用 4 - (2 -胺乙基）嗎啉替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 1 相同方法得標題化合物< D ιΗ~ NMR (CD 3〇d) δ ppm: 1.05- 1.2 (6Η, in), 1.8- 1.95 (2Η, m), 2.17 (2H, t, J 二 7.6Hz)， 2.4-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m)，3· 6-3· 9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例 1 4 3 -( β — D — t 此喃葡萄糖氧基）- -4 - { 〔4 - ( 3 - { 2 - 〔雙 (2 - 羥乙基 )氨基乙基氨甲醯 }丙基： )笨基甲基 } - 5 - 異丙基 -1 Η - ρ比嗤使用Ν，Ν -雙（2 -羥乙基）乙二胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή —NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J-7.5Hz), 2.5-2.7 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=6.4Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, in), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 5 81 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）_ 5 -異丙基-4 - { ί 4 -(3 - { 3 -〔雙（2 - 經乙基）氨基]丙基氨甲酉丙基）笨基〕甲基} - 1 Η -吼唑使用Ν，Ν -雙（2 -羥乙基）-1，3 -二氨基丙烷替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 ]H —NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1.6-1.75 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.5Hz), 2.5- 2.75 (8H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6.7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 實施例1 6 3-(^ - D - p比喃葡萄糖氧基）—5 - 異丙基 -4 一 [ ( 4 -{3-ί 3 -(二曱胺基）丙基氨甲醯]丙基丨笨基）曱基〕-1H- ρ比口坐使用Ν，Ν -二甲基-1,3 -二氨基丙烷替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.6-1.75 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.22 (6H, s), 2.3-2.35 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.17 (2H, t, 1=6.9Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 7 3 - （汐-D - nb喃葡萄糖氧基）-4 - ί (4 - { 3 - ί 2 -(咪唑-1-基）乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基]-1H -吼唑使用1 - ( 2 -氨乙基）咪唑替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 82

312/發明說明補件)/93-01 /92121803 200413401 施例1相同方法得標題化合物。 ]H-NMR (CD3OD) δ p pm : L1-1.15 (6H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.17 (2H, t, 1=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=6.8Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=7.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.15 (5H, m), 7.6-7.7 (1H, m) 實施例1 8 3 - ( - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -（ { 4 - i 3 - ( 2 -羥乙基）氨曱醯丙基〕笨基丨曱基）-5 -異丙基-1H -吼唑使用2 -氨基乙醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1 相同方法得標題化合物。丨H — NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.27 (2H, t, 1=5.8Hz), 3.3-3.5 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.9Hz), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 9 3 - ( β - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 - [ ( 4 - { 3 - [ 2 - 經基 — 1-(羥曱基）乙基]氨曱醯丙基丨苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - 〇比口坐使用2 -氨基-1，3 -丙二醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.55-3.95 (9H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 83

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例2 0 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ί ( 4 - { 3 - ί 2 -羥基-1-羥甲基-1-(曱基）乙基〕氨曱醯丙基丨笨基）曱基〕-5 - 異丙基 -1 Η - ^比p坐使用2 -氨基-2 -曱基-1，3 -丙二醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, in), 1.22 (3H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 1 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 -〔（ 4 - { 3 - i 2 -羥基_ 1，1-雙（羥甲基）-乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）曱基〕- 5-異丙基一 1 Η - °比g坐使用三（羥曱基）氨基曱烷替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.23 (2H, t, J=7.5Hz), 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例22 84

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 4- ί (4 - { 3 - i(S)-l-(氨曱醯）乙基氨曱醯]丙基}笨基）曱基]-3 -(石-D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η - ρ比口坐使用L -氨基丙醯胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.32 (3H, d, J=7.2Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.32 (1H, q, J=7.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 3 4 - [(4-13- ί (S) - 1 -氨曱醯-2 -羥乙基氨甲醯]丙基}笨基）曱基]-3-(/3 - D-吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η - 吼唑使用L -絲氨醯胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 4.4 (1H, t, J=5.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例24 4 - ί ( 4 - { 3 - ί 1 -氨曱醯-1-（甲基）乙基氨甲醯〕丙基I 笨基）甲基〕-3 -(汐-D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙 85 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 基 -1 Η _ p比唑使用2 -氨基-2 -甲基丙醯胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 5 4 - 〔（4 - {3- i2-(乙醯胺基）乙基氨曱醯〕丙基丨笨基）曱基〕-3 - ( B — D ~ °比喃葡萄糖氧基）一 5 - 異丙基 —1 Η - 吼口坐使用 Ν -乙醯乙二胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (5H, m), 2.16 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 6 4 - ( { 4 - 〔（IE)- 3 -氨甲醯丙烯-1-基]笨基}甲基）- 3 - ( /3 - D -。比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑加氯化銨（8mg)、1-經基苯並三^(9mg)、1-乙基-3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（15mg)及三乙胺 (21mg)於 3_ (2,3,4,6-四 - 0 -乙酿-β - D - 0比喃 fc 萄 86 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 糖氧基）_ 4 - ({4- 〔（IE) - 3 -魏基丙稀- 1-基〕苯基} 曱基）-5 -異丙基-1H -咄唑（32mg)之N，N，-二甲基甲醯胺（1 m L)溶液中，室溫攪拌1夜。濾除不溶物後，濾液加 5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 . 5 m L )，室溫攪拌1小時。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG1 20 ODS，5//m，12〇A，20x 50mm，流速 3 0 m L / m i η線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )，得標題化合物（7 m g )。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, ηι), 2.8-2.95 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.15-6.35 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 實施例2 7 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - i ( 4 - { ( 1 E ) - 2 - i 2 -羥基-1-羥甲基-1-(甲基）乙基氨曱醯]乙烯基丨笨基）曱基〕-5- 異丙基- 111_°比°坐使用2 -氨基-2 -甲基-1，3 -丙二醇替代氣化銨，並使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4 -〔（1Ε) - 3 -魏基乙婦基〕苯基}曱基）-5-異丙基- 1Η- 口比口坐替代3 -（2，3，4，6-四- 〇 -乙酿-β-D -啦喃葡萄糖氧基）- 4 -（ { 4 - 〔（ 1 Ε ) - 3 -羧基丙烯- 1 -基〕苯基丨曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與實施例 2 6相同方法得標題化合物。 87

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.3 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 5.05-5. 15 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=15.9Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m) 實施例2 8 3 -(石-D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - i ( 4 - { ( 1 E ) - 2 -〔 2 -羥基-1,1-雙（羥曱基）乙基氨甲醯]乙烯基丨笨基）曱基〕-5 - 異丙基-1H - 口比唑

使用三（羥曱基）氨基曱烷替代氯化銨，並使用3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4-({4 -〔（1Ε) - 2 -羧基乙烯基〕苯基}甲基）-5-異丙基-1Η - °比〇坐替代3 - （2，3，4，6 -四- 0 -乙酸- β - D- ρ比喃葡萄糖氧基）- 4 - ({4 -〔（1Ε) - 3_魏基丙稀-1 -基〕苯基}曱基）- 5 _異丙基_ 1 Η -。比°坐，以與實施例2 6相同方法得標題化合物。 !H —NMR (CD3OD) δ ppm: · 1.05-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J = 12.1Hz, 5.3Hz), 3.7-3.9 (9H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.48 (1H, d, J=15.7Hz) 實施例2 9 4-〔（4 - {(IE)- 2-〔 1-氨曱醯-1-(曱基）乙基氨曱醯〕乙烯基}笨基）曱基]-3-(/3 - D-吼喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1 Η - p比唑 88 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 使用2 -氨基-2 -甲基丙醯胺替代氯化銨，並使用3_ (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - ϋ比喃葡萄糖氧基）-4-({4 -〔（1Ε) - 2 -羧基乙烯基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1Η - 口比口坐替代3 - (2，3，4，6 -四-〇 -乙酿- β - D - σ比喃葡萄糖氧基4-（{4 -〔（1Ε)- 3 -羧基丙婦-I -基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與實施例2 6相同方法得標題化合物。丨Η-NMR (CD3〇D) (5 ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.52 (6H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J=11.9Hz, 5.1Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.6 (1H, d, J=15.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.5 (3H, m) 實施例3 0 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ί (4 - ί 3 - ί 1 - (2 -羥乙基氨曱醯）-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）曱基〕- 5 - 異丙基-1H-P比唾加1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.61g)、l -羥基苯並三唑（0.43g)及2 -氨基乙醇（1.16g) 於2 -辛氧基幾基氨基-3_甲基丙酸（0.5g)之氯化曱烧 (5 mL)溶液中，室溫攪拌1夜。反應液加水後，用氯化甲烷提取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑所得殘渣溶解於甲醇（5 m L )後，加1 0 %鈀碳粉（0 . 1 0 g )，在氫氣及室溫環境下攪拌4小時。濾除不溶物，減壓餾除溶劑得2 - ( 2 -氨 89 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 基-2-甲基丙醯氨基）乙醇（O.llg)。加1-乙基- 3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（32mg)、1-羥基苯並三唑（23mg)及2 - (2 -氨基-2 -曱基丙醯氨基）乙醇 (O.llg)於 3- (2,3,4,6-四-0_ 乙醯- β - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1 -基〕苯基} 曱基）-5 -異丙基-1Η -吼唑（70mg)之Ν，Ν’ -二曱基甲醯胺（0 . 5 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。濾除不溶物後，濾液加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（0 · 2 5 m L )，室溫擾拌1小時。反應混合物加醋酸（0 . 0 9 m L )後用水（1 m L )稀釋。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG120 ODS，5//L，12〇A，20x 50mm，流速 3 0 m L / m i η線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )，得3 -(β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - ( 4 - { ( 1 Ε ) - 3 -〔 1 -（ 2 -羥乙基氨曱醯）-1-曱基乙基氨曱醯〕丙烯-1-基丨苯基）曱基）-5 -異丙基-1Η -吼唑（14mg)。將此溶解於甲醇 (0· 5mL)，加1 0%鈀碳粉（7mg)，在氫氣及室溫環境下攪拌2 小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物 (1 1 mg) 〇 lH~NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.56 (2H, t, J-5.8Hz), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例3 1 90 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 4 -〔（4 - {3 - 〔 1-氨甲醯甲基氨曱醯-1 - （曱基）乙基氨曱 8¾ 〕丙基}苯基）甲基〕-3 - ( β 一 D - 口比喃葡萄糖氧基）一 5 - 異丙基 -1 Η - ρ比唑使用甘氨醯胺鹽酸鹽及三乙胺替代2 -氨基乙醇，以與實施例3 0相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, 1=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 參考例6 3 - ( 2 , 3 , 4 , 6 ~ 四 ~ 0 ~ 乙酉& 一 β - D - 口比口南半导L糖氧基）一 4 - 〔（ 4 -溴笨基）曱基]-5 -異丙基-1 Η - 口比唑使用乙醯溴- α - D -半乳糖替代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例3相同方法得標題化合物。 iH — NMR (CDC 13) δ p pm : 1.17 (6H, d, J=7.3Hz), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=16.0Hz), 3.66 (1H, d, J=16.0Hz), 4.05-4.25 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.57 (1H, d, 1=8.2Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m) 參考例7 3-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-吼喃半乳糖氣基）-4 - (U - ί (IE) - 3 -羧基丙烯-1 -基]苯基}曱基）-5- 91 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 異丙基 -1 Η - σ比唾使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 _ 〔（ 4 -溴苯基）曱基〕-5 -異丙基_ 1 Η -吼唑替代3 -（2，3，4，6_四- 0_乙醯-β - D- ϋ比喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 -溴苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - 口比唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 Ή —NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.26 (2H, d, J=6.9Hz), 3.6 (1H, d, J=16.2Hz), 3.69 (1H, d, J=16.2Hz), 4.05-4.3 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J=10.1Hz, 3.5Hz), 5.3-5.5 (3H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=15.9Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 10.0-12.0 (1H, br) 實施例3 2 3 -(厶-D -吼喃半乳糖氧基）-4 - i ( 4 - { 3 -〔 2 -羥基-1-羥曱基-1-(甲基）乙基氨曱醯]丙基丨茉基）甲基]-5 - 異丙基 -1 Η - ρ比峻使用3 _ ( 2，3，4，6 -四_ 0 -乙醯-β _ D -吼喃半乳糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}曱基5 -異丙基-1Η -口比σ坐替代3 - (2，3，4，6 -四- 0-乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -（ { 4 - 〔（ 1 Ε) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用2 -氨基-2 -曱基-1，3 -丙二醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 92 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 1H — NMR (CD3OD) δ ppm! 1.1-1.15 (6H, m), 1.22 (3H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, 1-7.4Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9. 8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.05-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例3 3 4 - i (4 - {3 -〔 1 -氨甲醯- 1 -（甲基）乙基氨曱醯]丙基} 笨基）甲基]- 3 -（厶-D -吼喃丰乳糖氣基）-5 -異丙基-1 Η - 吼〇坐使用3 _ ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）-4-({4- 〔（1£)-3-魏基丙嫦-1-基〕苯基}甲基5 -異丙基-1Η -1^匕口坐替代3 -（2，3，4，6-四-0_ 乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ( { 4 - 〔（ 1 Ε) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用2 -氨基-2-甲基-1,3 -甲基丙醯胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, 1=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, 1=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例34 4- ( { 4 - 〔 3-(2-胺乙基胺磺醯）丙基]笨基}曱基）- 93

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3 -(石-D -吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑稀丙基續酸納（2 . 0 g )之亞硫醢氣（1 0 · 4 m L )懸浮液在7 0 °C加熱攪拌1 . 5日。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑。所得殘渣溶解於無水四氫呋喃（1 0 in L )後，減壓餾除溶劑。所得殘渣再溶解於無水四氫呋喃（1 0 m L )後，減壓餾除溶劑得烯丙基磺醯氯（1 · 2 6 g )。在室溫加烯丙基磺醯氯（0 · 2 5 g ) 於N -爷氧基魏基_ 1，2 -二胺基乙烧鹽酸鹽（0.82g)、三乙胺（0 . 6 3 g )之氯化甲烷（5 mL )懸浮液中，攪拌1夜。反應液加水急冷後，分取有機層。有機層依次以1 m ο 1 / L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥。減壓餾除溶劑得N - ( 2 -窄氧基羰基胺乙基）烯丙基磺醯胺（82mg)。將此溶解於乙月奢（0.25mL)，力口 3 - (2,3,4,6-四- 0 -乙酿- β-D - σ比喃葡萄糖氧基）-4_ 〔（4 -漠苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η -吼°坐（70mg)、三乙胺（57mg)、醋酸鈀（I I ) ( 3 m g )及三（2 -曱苯基）膦（7 m g ) ’在遮光下迴流 1夜。減壓館除溶劑後，殘渣溶解於甲醇（0 . 5 m L)。此溶液加5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 . 2 5 mL )於室溫攪拌1小時。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG1 20 ODS，5//L，12〇A，20x 50mm，流速3 0 m L / m i η線性梯度，水/曱醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )，得4-({4- 〔（1Ε) - 3_ (2_爷氧基魏基胺乙基胺石黃酿）丙稀- 1 -基〕苯基}甲基）-3 - ( yS - D -口比喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-1 Η - 口比嗤（1 4 m g )。將此溶解於甲醇（0 · 5 m L )，加 1 0 %鈀碳粉（5 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除 94 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（1 0 m g )。 !H — NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 實施例3 5 4 - [ ( 4 - { 3 - [ ( 1 - 氨甲酉篮-1-(曱基）乙基月安石黃SI)丙基〕苯基}甲基）一 3 - ( β - D - 吼喃葡萄糖氧基）一 5 — 異丙基- 1 Η - 〇比σ圭在室溫加烯丙基磺醯氣（0.75g)於2 -氨基-2 -曱基丙酸苄酯對曱苯磺酸鹽（參照Tetrahedron, 1991， Vo 1. 47， No. 2, pp.259-270; 3. 9g)、三乙胺（2. 7g)之氯化曱烧（15mL) 懸浮液中，攪拌1夜。反應液加水急冷後，分取有機層。有機層依次以1 m ο 1 / L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑得N - 〔 1 -苄氧基羰基-2_ (曱基）乙基〕烯丙基磺醯胺（0.48g)。加三乙胺（0.32g)、醋酸鈀（II)(14mg)及三（2 -曱苯基）膦（39mg) 於3 -（2，3，4，6_四- 0 -乙醯- β - D - 口比σ南葡萄糖經基）- 4 - 〔（ 4 -溴苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1 Η -吡唑 (0.40g)及Ν - 〔1-苄氧基羰基- 2 甲基）乙基〕烯丙基磺醯胺（0 · 4 8 g )之乙腈（1 m L )溶液中，在遮光下迴流1夜。減壓镏除溶劑後，殘潰以石夕膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 1〜醋酸乙酯），得3 - ( 2，3，4，6 - 95 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - [(4- { ( 1 E ) - 3 - 〔 I -芊氧基獄基-1-(甲基）乙基胺石黃醯〕丙烯-1-基}苯基）甲基〕-5 -異丙基- 1H -吼唑（O.llg)。將此溶解於甲醇（1 m L )，加1 0 %鈀碳粉（5 0 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌2小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得3 -（ 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）_4- [ ( 4 - { 3 - 〔1 -魏基-1-(曱基）乙基胺石黃醯〕丙烯- l-基}苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η -吼唑 (95mg)。加1 -乙基- 3_ (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（19mg)、l-羥基苯並三唑（13mg)於3 - (2,3,4,6- 四-0-乙醯-β-D-吼喃葡萄糖氧基）-4_ ((4 - { 3 - 〔1-叛基_ 1-(甲基）乙基胺石黃驢〕丙稀-I -基}苯基）曱基〕-5 -異丙基-1H- σ比峻（50mg)之N，N -二曱基曱醯胺（0 . 5 m L)溶液中，將氨氣通入此溶液中約2分鐘後，於室溫攪拌1夜。濾除不溶物後，濾液加5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 · 2 5 m L )，室溫攪拌1小時。加醋酸（0 · 0 9 m L )於此反應混合物後，用水（1 m L )稀釋。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製C A P C E L L P A K U G 1 2 0 ODS，5// L，12〇A，2 0 x 5 0 mm 5 流速 30mL/niin 線性梯度，水/曱醇=90/10〜10/90)，得標題化合物（14mg)。 Ή-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.7 (2H, ty J=7.4Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 參考例8 96 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 羥基三甲基乙酸芊酯加苄基溴（2 . 9 m L )於羥基三甲基乙酸（3 g )及碳酸鉀 (3 . 9 g )之N，N -二甲基曱醯胺（2 5 mL )懸浮液中，室溫攪拌5 小時。將反應混合物注入水中用二乙醚提取。有機層以水洗清2次後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑得標題化合物（4 · 7 g )。 - NMR (CDC13) δ ppm ： 1·22(6Η， s), 2. 33(1Η, t, J=6. 7Hz), 3. 58(2Η, d, J二6·7Ηζ)，5. 1 5(2H, s )，7. 3-7· 4(5 Η，m ) 參考例9 4 -（2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）笨并甲醛加偶氮曱酸二乙酯（4 0 %甲苯溶液、1 1 m L )於4 -羥基苯并甲醛（2.7g)、羥基三甲基乙酸苄酯（4.7g)及三苯基膦（6.4g) 之四氫呋喃（2 2 m L )溶液中，室溫攪拌2日。將反應混合物注入水中用二乙醚提取。有機層以水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=6 / 1〜4 / 1 )，得標題化合物 (〇· 97g) ° Ή-NMR (CDC13) δρριη: 1.36 (6Η, s), 4.07 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 9.89 (1H, s) 參考例1 0 〔4 - ( 2 -苄氧基羰基-2 -曱基丙氣基）笨基]甲醇加硼氫化鈉（59mg)於4 - (2 -苄氧基羰基-2 -曱基丙 97 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 氧基）苯并曱醛（0. 97g)之四氫呋喃（20mL)溶液中，室溫攪拌3小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中用二乙醚提取。有機層以水及飽和食鹽水依次洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烧/醋酸乙酯=6 / 1〜3 / 2 )，得標題化合物（0 · 9 5 g )。 Ή一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.34 (6H, s), 1.51 (1H, t, J=5.9Hz), 3.99 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=5.9Hz), 5.15 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.25-7.35 (7H, m) 參考例11 4 - ίί 4 -（2 -芊氧基羰基-2-甲基丙氧基）茉基]甲基}-1,2- 二氫 - 5 - 異丙基 - 1 Η - 口比口坐 -3 - 酉同在冰冷下加三乙胺（0 · 4 8 m L )及曱烷磺醯氯（0 . 2 6 m L )於 [4-(2-苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲醇（0.95g) 之四氫呋喃（8 m L )溶液中，室溫攪拌1小時後，濾除不溶物。將所得曱磺醯酸〔4 - ( 2 -苄氧基羰基-2 -甲基丙氧基）苯基〕曱酯之四氫吱喃溶液，加入於氫化鈉（60%、139mg) 及4 -曱基-3 -氧代戊酸乙酯（0.52g)之四氫呋喃（15mL) 懸浮液中，加熱迴流1 5小時。加1 m ο 1 / L鹽酸於反應混合物中，用二乙醚提取。有機層以水洗清，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。加1水合肼（0 . 1 6 m L )於其殘渣之乙醇（1 0 m L )溶液中，室溫攪拌2日。減壓濃縮反應混合物，殘渣以石夕膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化甲統/甲醇= 3 0 / 1〜2 0 / 1 )，得標題化合物（0 · 2 5 g )。 98 312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 21803 200413401 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 1.32 (6H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.94 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 2 3 - ( 2，3，4 , 6 -四-0 -乙醯-β _ D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4 - ( 2 -苄氣基羰基-2 -曱基丙氣基）笨基〕曱基}- 5 - 異丙基 -1 Η - 吼唾加5mol / L氫氧化鈉水溶液（0· 35mL)於4 - {〔 4 - (2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二氫- 5-異丙基-111-吼唾- 3 -酮（0.25g)、乙醢漠-a - D -葡萄糖（0 . 4 8 g )及罕基（正丁基）氯化銨（〇 . 1 8 g )之氯化甲烷（5 mL ) 溶液中，室溫攪拌3小時。反應混合物以胺丙基矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 1〜1 / 3 )，得標題化合物（0 · 2 8 g )。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.32 (6H, s), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=16.0Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=8.7Hz), 3.94 (1H, d, J=8.7Hz), 4.15 (1H, dd, 1 = 12.5Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.2Hz), 5.13 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.75 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m) 參考例1 3 99 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3 - ( 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醯-β _ D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - {〔4- (2 -羧基-2-甲基丙氧基）笨基〕甲基}-5 -異丙基一 1 Η - p比唾將3 - （2，3，4，6_四乙酿- β- D -口比口南葡萄糖氧基）-4 - {〔4 -（2 -亨氧基獄基-2 -甲基丙氧基）苯基〕曱基} - 5 -異丙基-1H -吼唑（0.28g)溶解於曱醇（6mL)後加1 0%鈀碳粉（5 4 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌1夜。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（0 . 2 5 g)。

Ή — NMR (CDC 13) ό p pm : 1.16 (6H, d, J=6.7Hz), L 33 (6H, s), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.54 (1H, d, J-15.8Hz), 3.6 (1H, d, J = 15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.91 (1H, d, J=8.8Hz), 3.93 (1H, d, J=8.8Hz), 4.15 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.5H, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 實施例3 6 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-13 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - ί ( 4 - { 2 - ί (S) - 1-(氨甲醯）乙基氨甲醯1 -2 -甲基丙氡基丨笨基）甲基]-5-異丙基-1H -吼唑加L -丙氨醯胺鹽酸鹽（46mg)、三乙胺（0.08mL) 、1- 爹里基苯弁三°坐（38111忌）及乙基_3_(3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（O.llg)於3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4 - ( 2 -羧基-2 -曱基丙氧基）苯基〕曱基}-5 -異丙基-1Η -吼唑（0.13g) 100

312/發明說明書(補件)/93 -01 /9212 ] 803 200413401 之N，N -二曱基曱醯胺（2 m L)溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，以醋酸乙酯提取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依次洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/曱醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )，得標題化合物 (0. 14g)。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=7.5Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=16.0Hz), 3.62 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 3.94 (1H, d, J=9.1Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.4 (4H, m), 5.58 (1H, d, J=8.0Hz), 6.2-6.35 (1H, br), 6.67 (1H, d, J=7.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 實施例3 7 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β-D- p比喃葡萄糖氣基）-4- [(4- {2- i2- 羥基 -1,1 -二（曱基）乙基氨甲醯〕 - 2 -曱基丙氡基丨笨基）曱基]-5-異丙基-1H -咣唑使用2 -氨基-2-曱基- 1-丙醇替代L -丙氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例3 6相同方法得標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) δρριη: 1.1-1.2 (6H, m), 1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.89 (3H, s), L 97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.5 (2H, s), 3.6 (2H, s), 101 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3.89 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=7.9Hz), 6.75-6.9 (3H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 實施例38 3 - (2，3，4，6 - 四 -0 - 乙醯- β_ D - p比喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（4 - {2-il -氨曱醯-1-(曱基）乙基氨曱醯〕-2-曱基丙氣基丨笨基）曱基]-5-異丙基-1H -吼唑使用2 -氨基-2 -甲基丙醯胺替代L -丙氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例3 6相同方法得標題化合物。 Ή —NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.6 (2H, s), 3.9-4.0 (3H, m), 4.11 (1H, dd, 1=12.3Hz, 2.4Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 實施例3 9 4 - i (4 - { 2 - [ (S) - 1 -(氨甲醯）乙基氨曱醯]-2 -曱基丙氡基丨笨基）曱基〕- 3- U- D-吼喃葡萄糖氣基）- 5 - 異丙基 -1 Η - p比吐力口甲酉察納（28〇/〇曱西享溶液、0.041111^)於3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯- β-D -吼喃葡萄糖氧基）_4_ [(4-(2- 〔（S)_ 1-(氨甲酿）乙基氨曱醯〕-2 -曱基丙氧基丨苯基）曱基〕- 5_異丙基- 1H -吼〇坐（0.14忌）之甲酉i(4niL)溶液中，室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，殘渣以ODS 固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇）， 102 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 得標題化合物（9 4 m g )。丨H —NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05- 1. 15 (6H, m), 1.29 (3H, s), 1.3 (3H, s), 1.35 (3H, d, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.3-4.45 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 0 3 -（ β - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - i ( 4 - { 2 -〔 2 -羥基-1，1-二（曱基）乙基氨曱醯]-2 -甲基丙氣基丨笨基）甲基〕-5-異丙基—111-1?比口坐使用3 - （ 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4- [ ( 4 - { 2 - 〔2_經基-1，1-二（甲基）乙基氨曱醯〕- 2-曱基丙氧基}苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η-口比唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -咄喃葡萄糖氧基）-4- [(4-(2- 〔（8)-1-（氨甲醯）乙基氨甲醯〕-2-甲基丙氧基}苯基）甲基〕-5-異丙基- 1H - 口比唑，以與實施例3 9相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05- 1.15 (6Η, m), 1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 1 4 - i ( 4 - {2 -〔1-氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醯]-2- 103 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 曱基丙氡基丨笨基）曱基〕-3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）_ 5 - 異丙基 -1 Η - 口比°坐使用3 - （2，3，4，6_四-0 -乙酿- β - D - ϋ比喃葡萄糖氧基）-4- [ (4 - {2 - 〔1-氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醯〕-2-曱基丙氧基}苯基）曱基〕-5-異丙基-1H-吼口坐替代3 - （2，3，4，6_四- 0 -乙酿- β_ D- σ比喃葡萄糖氧基）-4-〔（4 - {2-〔（S)- 1_ (氨曱醯）乙基氨曱醯〕- 2 -甲基丙氧基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1H -吼唑，以與實施例3 9相同方法得標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05- 1.15 (6Η, m), 1.27 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.93 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 2 3 - （ /9 _ D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - { i 4 - ( 3 - { 1 - 〔 2 - 羥基-1-(羥曱基）乙基氨曱醯〕-1-(甲基）乙基氨曱醯} 丙基）笨基〕甲基}-5 -異丙基-1H -咄唑使用2 -氨基-1，3 -丙二醇替代2 -氨基乙醇，以與實施例3 0相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δρρπι: 1.05- 1.2 (6Η, m), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, 1=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 104 312/發明說明書(補件)/93-0〗/92121803 200413401 實施例4 3 3 - ( /9 - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - {〔 4 - (3 - { 1 - ί 2 - 羥基-1-雙（羥曱基）乙基氨甲醯]-1-(甲基）乙基氨甲酉篮}丙基）苯基〕曱基}-5 - 異丙基一 1H~~P比口坐使用三（羥甲基）氨基甲烷替代2 -氨基乙醇，以與實施例3 0相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δρριτι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 參考例1 4 4 - 漠-2 - 曱基辛酉享在冰冷下加甲硼烷·二甲基硫化物配位化合物（7 . 0 7 g ) 於4 -溴-2 -曱基苯甲酸（1 0 g )之四氫呋喃（6 0 mL )溶液中。反應混合物於室溫攪拌5分鐘後，在7 5 °C攪拌2曰。反應混合物冷卻至室溫後，加飽和碳酸鉀水溶液，分離有機層。有機層以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎖乾燥，減壓餾除溶劑得標題化合物（9 . 0 g)。 ]H - NMR (CDCls) δ ppm ： 1.55-1.65(lH，m)，2.36(3H，s)，4.64(2H，d，J=5.4Hz)，7.2-7 · 2 5 ( 1 Η，m )，7 . 3 - 7 · 3 5 ( 2 Η，m ) 參考例1 5 4 - 〔（ 4 -溴-2 -甲笨基）甲基〕-1 , 2 -二氫-5 -異丙 105 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 基一3 Η - 口比ρ坐 -3 — 酉同在冰冷下加亞硫醯氯（3 . 8 m L )於4 -溴-2 -甲基苄醇 (9 . 0 g )之氯化曱烷（5 0 m L )溶液中，反應混合物於室溫攪拌 1夜。減壓濃縮反應混合物，得4 -溴-2 -甲基辛基氯 (9.8g)。在冰冷下加4 -甲基-3 -氧代戊酸乙酯（7.5g)於氫化鈉（6 0 %、2 . 1 g )之四氫呋喃（9 0 Hi L )懸浮液中，反應混合物於室溫攪拌1小時。加4 -溴-2 -曱基苄基氯（9. 8 g)於此反應混合物，在7 0 °C攪拌3日。反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用二乙醚提取。有機層以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎮乾燥，減壓顧除溶劑。加1水合肼 (5 . 4 m L )於其殘渣之甲苯（2 0 m L )溶液中，9 0 °C攪拌1夜。減壓濃縮反應混合物後，殘渣以正己烷-二乙醚（1 0 / 1 )處理使結晶化。濾取結晶，依次以正己烷、水及正己烷洗清後，減壓乾燥得標題化合物（1 2 . 4 g)。丨Η-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 1.05 (3Η, s), 1.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.45 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24 (1H, dd, 1=8. 2Hz, 1.8Hz), 7.33 (1H, d, 1=1.8Hz), 8.5-12.0 (2H, br) 參考例1 6 3 - ( 2，3 , 4，6 -四-0 -乙醯-β - D -口比喃葡萄糖氣基）- 4 - 〔（ 4 _溴-2 -甲笨基）甲基〕-5 -異丙基- 1 Η _吼唑使用4 -〔（ 4 -溴-2 -曱苯基）甲基〕_ 1，2 -二氫-5 -異丙基-3!1-17比11坐-3_酉同替代4- 〔（4_漠苯基）甲基_ 1，2 -二氫-5 -異丙基-3Η - ϋ比吐- 3 - 8同，以與參考例3 106 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 相同方法得標題化合物。丨H —NMR (CDC13) dppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.7Hz), 3.59 (1H, d, 1 = 16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.1- 5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.25-7.3 (1H, m) 參考例1 7 3 - (2,3,4,6- 四 —0 - 乙酿 -β - D - 口比喃葡萄糖氧基）- 4 - ( { 4 - ί(1Ε)- 3 -羧基丙烯-1 -基-2-曱笨基]曱基}-5 -異丙基-1Η - 口比唑使用3 - （2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D - σ比喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4 -溴-2-曱苯基）曱基〕-5-異丙基- 1Η- 0比〇圭替代3 -（2,3,4,6 -四- 0 -乙龜-β - D -口比喃葡萄糖氧基）-4-〔（4 -溴苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η-咄唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.13 (2H, d, 1=7. 3Hz), 3.54 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.1-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.85 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15 (1H, s) 參考例1 8 107

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3-(2,3,4,6-四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - ( { 4 - [(1Ε)-2 -羧基乙烯基〕-2-曱笨基}甲基）- 5 - 異丙基 -1 Η - °比°坐使用3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - 〔（4-、;臭-2-曱苯基）曱基〕-5 -異丙基_ 111-〇比唆替代3-(2，3，4，6-四-〇-乙酿_0_〇-口比喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 -溴苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑，並使用丙烯酸替代3 - 丁烯酸，以與參考例4相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) 5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.73 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.8-2.9 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.69 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.2Hz), 4.35 (1H, dd, J = 12.4Hz, 3.9Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=7.8Hz), 6.4 (1H, d, 1 = 15. 8Hz), 6.93 (1H, d, J=7.8Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.69 I (1H, d, J = 15.8Hz) 實施例44 4 - [(4-13- il -氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲驢〕丙基}一2_ 曱笨基）曱基〕- 3- (/3 _D-ib喃葡萄糖氧基）- 5 - 異丙基 -1 Η - °比ρ坐使用3- (2,3,4,6_四-0-乙醯- β- D -吼喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯- 1 -基〕-2-甲苯基}曱基）-5 -異丙基- 1 Η -咄唑替代3 -（ 2，3 , 4，6 -四- 0 -乙酿-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4_ 108

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 〔（1E) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基5 -異丙基-1 Η -咄唑，並使用2 -氨基-2 -甲基丙醯胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.6Hz), 2.3 (3H, S), 2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 4.95-5.1 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 6.9-7.0 (1H, m) 實施例4 5 4 -〔（4 - {(IE)- 2-〔 1-氨曱醯-1-(曱基）乙基氨曱醯] 乙嫦基}一 2 - 甲苯基）曱基〕-3 - ( β - D - 口比喃葡萄糖氧基）- 5 - 異丙基 - 1 Η - ρ比口坐使用3 - (2，3，4，6 -四-〇-乙醯-β-D - σ比喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-2 -羧基乙烯基〕-2 -甲苯基} 曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 _ ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4-({4- [ ( 1Ε)- 3 -羧基丙烯- 1-基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1Η-吼唑，並使用2 -氨基-2 -曱基丙醯胺替代氯化銨，以與實施例2 6相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.52 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.85 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.0 (1H, d, 1=7.9Hz), 7.2-7.3 (1H, e), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 15.8Hz) 實施例4 6 109 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 3-(/3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ί ( 4 - { ( 1 E ) - 2 -〔 2 -羥基-1-羥曱基-1-(甲基）乙基氨曱醯]乙烯基丨- 2-曱苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1 Η -吼唑使用3-(2，3，4，6-四-〇-乙酿-0-〇-口比喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)- 2 -羧基乙烯基〕-2-甲苯基} 曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ( { 4 - 〔（ 1 Ε )- 3_魏基丙稀-1-基〕苯基}甲基5 -異丙基- 1Η - 17比唑，並使用2 -氨基-2-甲基-1,3 -丙二醇替代氯化銨，以與實施例2 6相同方法得標題化合物。 Ή — NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.3 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.85 (8H, m), 5.04 (1H, d, J=6.1Hz), 6.62 (1H, d, J=15.5Hz), 6.99 (1H, d, J=7.6Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 15.5Hz) 實施例4 7 3-(/?-D - 口比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4- [(4- {(1E) - 2 -〔 2 -(胺石黃酿氨基）乙基氨甲醯〕乙嫌基2 -曱苯基）曱基〕一 5 -異丙基一 1!1一口比〇坐使用3 - (2 ,3, 4, 6 -四-0-乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -（{4- 〔（1E) - 2-羧基乙烯基〕-2 -曱苯基} 曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -（ { 4 - 〔（ 1 Ε ) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基- 1Η -吼 110

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 唑，並使用N -胺磺醯乙二胺替代氯化銨，以與實施例2 6 相同方法得標題化合物。 iH-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.19 (2H, t, J=6.3Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.47 (2H, t, J=6.3Hz), 3.6-3.7 (1H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 5.04 (1H, d, J=7.3Hz), 6.54 (1H, d, J=15.7Hz), 7.0 (1H, d, J=7.9Hz), 7.27 (1H, d, 1=7.9Hz), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=15.7Hz) 參考例1 9 3- (2,3,4,6 -四-0-乙醯- β-D -吼喃丰乳糖氧基）- 4 - 〔（4 - {3- 〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯]丙基} 笨基）曱基]-5 -異丙基-1 Η -咣唑在室溫加1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.18g)、l -羥基苯并三唑（0.13g)、2 -氨基-2-甲基丙酸苄酯對甲苯磺酸鹽（1 · 1 6 g )及三乙胺（0 · 6 4 g )於 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4- ({4- 〔（1E)- 3- 羧基丙烯 - 1 -基〕苯基 } 甲基）- 5--異丙基-1Η -吼唑（0.4g)之Ν，Ν -二甲基甲醯胺（2mL)溶液中，攪拌1夜。反應混合物加水後，用氯化曱烷提取。有機層以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯二1 / 1〜醋酸乙酯），得3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 - 〔（ 4 - { ( 1 Ε )- 3- 〔1- ¥氧基羰基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙烯-1_ 111 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 基丨苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑（0 · 1 8 g)。將此溶解於甲醇（2 m L )，加1 0 %鈀碳粉（5 0 m g )，在氫氣環境下，室溫攪拌4小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（0 · 1 5 g )。 !Η - NMR (CDC13) 5 ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, in), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.1-2.2 (5H, m), 2.6 (2H, t, J=7.4Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=16.1Hz), 3.68 (1H, d, J=16. 1Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=11.0Hz, 8.2Hz), 4.27 (1H, dd, J = 11.0Hz, 5.6Hz), 5.08 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.5Hz), 5.37 (1H, d, J=8. 1Hz), 5.4-5.5 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m) 參考例2 0 3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）_ 4 - 〔（4 — {3— 〔1 一魏基 _1-(甲基）乙基氨曱酉盔〕丙基} 笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑使用3 - （2,3, 4，6 -四-0-乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0-乙酸-β - D- 口比喃半乳糖氧基4 -（{4 - 〔（1Ε) - 3 -魏基丙烯-1-基〕苯基}曱基）-5-異丙基-1Η -吼唑，以與參考例1 9相同方法得標題化合物。 lH - NMR (CDCla) (5 ppm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s)? 1.85 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 Π2 200413401 m), 2.0 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (2H, t, J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz)? 2.8-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.66 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 11.9Hz, 2.2Hz), 4.34 (1H, dd, J=11.9Hz, 3.4Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m) 參考例2 1 3 -（2，3, 4, 6 -四-0-乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 — 〔 ( 4 - { 3 - [ 1 - 魏基一 1-(曱基）乙基氨曱 Si〕丙基}一 2 -曱笨基）曱基]-5 -異丙基- 1H -吼唑使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β- D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- 〔（1£)-3-叛基丙晞-1-基〕-2-甲苯基}曱基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 -（{ 4 -〔（1Ε) - 3 -魏基丙稀-1 -基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與參考例1 9相同方法得標題化合物。 - NMR (CDCIO 5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.85-1.95 (2H? m), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, m), 2.05 (3H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, in), 3.51 (1H, d, J=16.8Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=12.2Hz, 3.4Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.38 (1H, d, J=8.1Hz), 6.23 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=7.8Hz), 6.85 (1H, d, J=7.8Hz), 6.93 (1H, s) 113 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例4 8 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 - ί 1 - {ί 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}笨基）曱基〕-5-異丙基-1H-。比唑加1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (12mg)、1-經基苯并三^(9mg)及1- (2 -經乙基）11底口丼 (54mg)於 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β- D -吼喃半乳糖氧基）-4- [(4-(3- 〔1-羧基-1-（曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1H -咄唑（0.4g)之 N，N -二曱基曱醯胺（0 . 5 m L)溶液中，室溫攪拌1夜。加 5 mo 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 . 2 5 mL )於此反應混合物，室溫攪拌1小時。反應混合物加醋酸（0 . 1 m L )後，用水（1 m L )稀釋。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG1 20 ODS， 5//L， 12〇A， 20x 50mm，流速3 0 m L / m i η線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 6 0 )，得標題化合物（4mg)。丨Η - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.35-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J-9.7HZ, 3.4Hz), 3.55-3.8 (12H, m), 3.87 (1H, d, J=3.4Hz), 5.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例49 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - { i 4 - （ 3 - { 1 - 〔 2 - 114 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 羥基-ι-(羥曱基）乙基氨曱醯〕-ι-(曱基）乙基氨曱醯} 丙基）笨基]甲基丨-5-異丙基-1H -吼唑使用3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯- β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基- 1-（甲基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1 Η -吼唑替代3-(2,3,4,6-四-〇 -乙酿- β - D- σ比喃半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基丨苯基）甲基〕-5-異丙基-111-吼唑，並使用2_氨基-1，3-丙二醇替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CD3〇D) 5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 實施例5 0 3 - （ /3 - D -口比喃葡萄糖氣基）- 4 - { i 4 - ( 3 - { 1 - ί 2 -羥基-1,1-雙（羥甲基）乙基氨曱醯〕-1-(甲基）乙基氨曱醯丨丙基）笨基〕甲基丨-5 -異丙基-1H -吼唑使用3 -（2,3,4,6 -四-0 -乙酿- β - D - σ比喃葡萄糖氧基4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3-(2，3 ,4，6 -四- 0_乙龜-β - D - 17比喃半乳糖氧基4-〔（4 - {3 -〔 1-魏基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基） 115 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 曱基〕-5 -異丙基-1H -吼唑，並使用三（羥曱基）氨基甲烧替代1 _ ( 2 _經乙基）旅p井，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 實施例5 1 3 - ( β - D - 口比喃半 |匕/糖氧基）一 4 - { 〔4 一 ( 3 - { 1 - 〔 2 - 羥乙基氨甲醯]-1-(甲基）乙基氨甲醯丨丙基）笨基〕曱基} - 5- 異丙基-1H - p比唾使用2 -氨基乙醇替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDbOD) (5 ppm 1.1-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7. 6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.28 (2H, t, J=5.8Hz), 3.45-3.65 (4H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d, 1-2.7Hz), 5.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 2 3 -(占-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 -(3 - { 1 - 〔2 -(二甲月安基）乙基氛曱Si〕 — 1—(曱基）乙基氨曱醯丨丙基）笨基]曱基丨-1 Η -吼唑使用Ν，Ν -二甲基乙烯二胺替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 116 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 Η - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.1-1.15 (6Η, m), 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.24 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6.8Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.28 (2H, t, J=6.8Hz), 3.52 (1H? dd, J-9.7Hz, 3.3Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.4Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 3 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 5 -異丙基-4 - { i 4 -(3 - { 1 - 〔2-（二曱月安基）乙基氨甲醯〕一 1 一（甲基）乙基氨曱醯丨丙基）笨基]曱基丨-1 Η -吼唑使用3_(2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β- D-吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基-1 -（曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）_4-〔（4 - {3 -〔 1-叛基-1-(曱基）乙基氨曱醮〕丙基}苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η - 口比唑，並使用Ν，Ν -二曱基乙二胺替代1 _ ( 2 -經乙基）派17井’以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 *H - NMR (CDsOD) ά ppm 1.05-1.15 (6Η, m), 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.23 (6H, s), 2.41 (2H, t, J=6.8Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (6H, in), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 117 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例54 3 - （ /9 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 5 -異丙基-4 - {〔 4 -(3 - { 1 ~ 〔3-（二曱月安基）丙基氨曱 Si〕一 1一（曱基）乙基氨曱醯丨丙基）笨基]曱基丨-1 Η -吼唑使用3_ (2，3，4，6 -四-0 -乙酿_ β_ D_ ϋ比喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔 1-羧基- 1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 -(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D- °比喃半乳糖氧基）- 4-〔（4 - {3 -〔 1-魏基-1-(曱基）乙基氨曱醮〕丙基}苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用Ν，Ν -二甲基-1，3 -丙烷二胺替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8 相同方法得標題化合物。 lH - NMR (CD3〇D) 5 ppm 1.1-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.22 (6H, s), 2.35 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=6.6Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, in), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 5 3 - ( /3 - D -咄喃葡萄糖氣基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 - 經乙基）°辰°丼一 1- 基〕爹炭基} - 1 ~ (甲基）乙基氨甲醯〕丙基}笨基）曱基〕-5-異丙基-1H - 口比唑使用3 - （2,3,4,6 -四_ 〇•乙酿-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔 1-羧基- 1-(曱基）乙基氨甲醯〕 118 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 -(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - σ比喃半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔 1-魏基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.35-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, t, J=7.3Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 6 4 - i (4 - { 3 - il - (2 -胺乙基氨甲醯）-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙基丨笨基）甲基]-3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基-1H -吼唑使用乙二胺替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8 相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) 5 ppm 1.1-1.2 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.7 (2H, t, J=5.9Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t, :J=5.9Hz), 3.51 (1H, dd, J=9. 8Hz, 3.2Hz), 3.55-3.65 (1H, m) , 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d, J-3.2Hz), 5.07 (1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 7 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - 4 - (3 -丨1 -〔（哌畊-1 -基）羰基]-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丙基）笨基]曱基丨-1 Η -吼唑 119

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 使用哌畊替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CD3〇D) (5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 8 3 - （ /3 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 5 -異丙基- 4 - { i 4 -(3 - { 1 - [ (♦。丼 -1 - 基）罗炭基〕一 1 一（甲基）乙基氨曱酉篮} 丙基）笨基〕曱基丨-1 Η -吼唑使用3 - （2,3, 4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4-〔（4 - {3-〔1 -羧基-1-（甲基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -咄唑替代3-(2,3,4,6-四-0 -乙酿-β - D- 口比喃半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙基丨苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑，並使用哌嘴替代1 - ( 2 -羥乙基）哌啡，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) δ ppm 1.1-1.2 (6Η, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.5-2.85 (6H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 9 3 - ( /3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 _〔 1 - 4 - 120 3 ] 2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 (2 - 羥乙基 )°辰哜-1 -基 ]羰基} -1 - (曱『基）乙基氨曱醯〕丙基 }- 2 - 曱笨基）甲基] -5 異丙；基- 1 Η -。比σ坐使用 3 - (2, 3, 4, 6 -四 -0 ~ 乙酸- β - D - °比喃葡萄糖氧基 )- 4 - ((4-(3-(1 -羧基 -1 - (曱 '基）乙基氨甲醯〕丙基 }苯基： )曱基〕- 5 -異丙基- 1 Η - 吼唑替代3 - (2 ,3,4 ，6 - 四-0 - 乙醯- β - D - ϋ比喃半乳糖氧基 )- 4 - [ (4 - { 3 - 〔1 -羧基-1 - •(甲基 )乙基氨曱醯〕丙基} - 2 - 曱苯基 )曱: &〕 - 5 -異丙基_ 1 Η - 吼1 j坐，以與實施例4 8 相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) δ ppm 1.05-1. 15 (6Η, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1. 9 (2Η, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.3 (3Η, s), 2.35-2.6 (8H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H ,m), 3. 45-3. 75 (9Η, m), 3.8 (1H, d, J=ll. 1Hz), 4. 95- -5.05 (1Η, m), 6.8-7.0 (3H, in) 實施例 60 3 - -( β - D -吼喃半乳糖氧基1 — 4 - { (4 - （3 - {1 一 f 2 - 羥基 1，1 -雙（羥曱基）乙基氨甲醯 1 -(曱基 )乙基氨甲酿 }丙基 )笨基]甲基}- -5 - 異丙基 -1 Η - 口比唾使用三（經甲基）氨基曱烷替代 1 -( 2 - 羥乙基）哌畊，以與實施例48相同方法得標題化合物。 JH - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H? s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.9 (13H, m), 5.07 (1H, d, J-7.5Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 121 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例6 1 3 - ( /3 - D - 口比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 -(3 - { 1 - 〔（4 一曱基°底喷 -1一基）罗炭基〕-1 一（甲基）乙基氨曱醯丨丙基）笨基〕曱基丨-1 Η -吼唑使用1 -曱基哌畊替代1 - (2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDsOD) δ ppm

1.1-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.3-2.45 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.6Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.4Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例6 2 3 -（ - D -咄喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - { - { 1 - ί ( 4 -異丙基哌畊-1 -基）羰基Ί - 1 -(曱基）乙基氨甲醯丨丙基）笨基〕曱基丨-1Η -吼唑 · 使用1 -異丙基哌畊替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDaOD) δ ppm 1.03 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.35-2.7 (7H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9. 8Hz, 3.4Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 122 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例6 3 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4 - （ { 4 -〔(1 E) - 2 - {1— 〔2 - （二甲月安基）乙基氨曱酉篮〕—1 ~ 乙基氨曱醯丨乙烯基]笨基}曱基）-1 Η -吼唑加三乙胺（15mL)於3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）_4-（{4_ 〔（1Ε)- 2 -羧基乙烯基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -咄唑（1.2g)之Ν，Ν -二甲基甲醯胺（1 5 m L )及氯化甲烷（1 0 m L )溶液中。此混合物加 1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.56g)、l-羥基苯并三唑（0.4g)及2 -氨基-2 -甲基丙酸（2 . 0 g )之水（1 5 m L )溶液，室温擾拌1夜。反應混合物加 2 m ο 1 / L醋酸水溶液中和後，用醋酸乙酯提取。有機層依次以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓顧除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯〜氣化甲烷/甲醇=7 / 1〜3 / 1 )，得3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { ( 1 E ) - 2 -〔 1 -羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕乙烯基}苯基）曱基〕-5-異丙基-1H -咄唑（0.44g)。將此溶解於N，N -二甲基甲醯胺（0.3niL)，加1_乙基-3 -（3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.18g)、l -羥基苯并三唑（0.13g)及N，N -二甲基乙二胺（0.55g)，室溫擾拌1夜。反應液加5mol/L氫氧化鈉水溶液（1 . 5 m L )，室溫攪：拌1小時。反應混合物加醋酸 (1 m L )後，用水（3 m L )稀釋。濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG1 20 123 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 ODS，5// L，12〇A，2 0 x 5 0 mm » 流速 30mL/min 線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 6 0 )，得標題化合物（7 1 mg )。 - NMR (CDaOD) 5 ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.49 (6H, s), 2.27 (6H, s), 2.46 (2H, t, J=6.7Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.61 (1H, d, 1=15.7Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.5 (3H, m) 實施例64 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4_({4-ί ( 1 Ε) - 2 - { 1 - ί 2 -(哌嗜- 1 -基）羰基]-1 -(曱基）乙基氨甲醯丨乙烯基]笨基丨甲基）-1Η -吼唑使用哌畊替代Ν，Ν -二曱基乙二胺，以與實施例6 3相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDaOD) (5 ppm 1.05-1.15 (6H, m), L51 (6H, s), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.55 (3H, m) 實施例6 5 3 - ( 3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { ( 1 E ) - 2 -〔 1 -{ C 4 - (2 -經乙基）旅p丼一 1 一基〕罗炭基}一 1-(曱基）乙基氨甲醯]乙烯基丨笨基）曱基）-5 -異丙基-1H -吼唑使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊替代N，N -二曱基乙二胺，以與實施例6 3相同方法得標題化合物。 - NMR (CD3〇D) (5 ppm 124 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 1.1-1.2 (6H, m), 1.51 (6H, s), 2.35-2.65 (6H, in), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (10H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m) 實施例6 6 3 - ( 3 - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - ί (4 - ί 3 - ί ( S ) - 2 -羥基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基丨笨基）曱基]-5-異丙基-1 Η -吼唑使用（S) - 2 -氨基-1 -丙醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) (5 p p m 1.05-1.2 (9H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J-7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.5 (6H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.83 (1H, d, J=11.9Hz), 3.85-4.0 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例6 7 3 - ( (3 - D - 口比喃半乳糖氣基）-4 - 〔（ 4 - { 3 - 〔（ S ) - 2 -羥基-1-(曱基）乙基氨曱醯]丙基丨笨基）曱基]-5-異丙基-1 Η -。比ρ坐使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）-4-（{4 - 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯- 1-基〕苯基}甲基）- 5 -異丙基-1Η -吼口坐替代3 - (2，3，4，6 -四-0-乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - ( { 4 - 〔（ 1 Ε ) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑，並 125 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 使用（S ) - 2 -氨基-1 -丙醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 lH - NMR (CDsOD) 5 ppm 1.05-1.2 (9H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-4.0 (7H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例6 8 3 - ( β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 - i ( 4 - { 3 - i 2 -羥基-1，1-二（曱基）乙基氨曱醯]丙基丨苯基）曱基]-5 -異丙基-1 Η - 吼吐使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D - 口比喃半乳糖氧基）-4 -（{4- 〔（1Ε) - 3 -魏基丙稀- 1 -基〕苯基}甲基）-5-異丙基-1}1-〇比〇坐替代3-(2，3，4，6-四-0-乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ( { 4 - 〔（ 1 Ε ) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用2 -氨基-2-甲基-1-丙醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm 1.05-1.15 (6H, m), 1.25 (6H, s), 1.8-1.9 (2H? m), 2.15 (2H, t, J=7.6Hz), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例6 9 4 -〔（4 - {3 - i (S) - 5 -氨基-5 -(氨曱醯）戊基氨曱醯〕 126 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 丙基}笨基）曱基]- 3 - ( β - D -吼喃丰乳糖氣基）-5 -異丙基 -1 Η - °比σ坐使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D - 口比喃半乳糖氧基）一 4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四_ 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - ( { 4 _ 〔（ 1 Ε ) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -咄唑，並使用（S) - 2 -苄氧基羰基氨基-6 -氨基己醯胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) 5 ppm 1.05-1.15 (6H, m), 1.3-1.6 (5H, m), 1.6-1.75 (1H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.15 (2H, t, J=7.7Hz), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.15 (2H, t, J=7.0Hz), 3.28 (1H, t, J=6.4Hz), 3.52 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.1Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, 1=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 0 4- i (4 - { 3 - i(S)- 2 -氨基-1-(曱基）乙基氨甲醯] 丙基}笨基）曱基〕-3 - ( 3 - D - 口比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η - 吼p坐加1 0 %鈀碳粉於3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 - ({ 4 - 〔（ 1 Ε) - 3 -羧基丙烯-1 -基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑（1.6g)之曱醇（20mL) 溶液中，在氫氣環境下、室溫攪拌3小時。濾除不溶物， 127 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 減壓濃縮濾液，得3 _ ( 2 , 3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖羥基）-4 - {〔 4 - ( 3 -羧基丙基）苯基〕甲基} -5 -異丙基- 1 Η -吼唑（1 . 5 g )。將此溶解於N，N -二甲基甲 Sf 胺（15mL)，力n(S) - 2 -氨基-1-丙醇（0.89g)、1- 羥基苯弁三唾（0.48g) 、1_乙基-3_ (3_二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0 . 6 8 g )，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用氯化甲烷提取2次。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - [ (4 - { 3 - 〔（S) - 2 -經基-I -(曱基）乙基氨曱醢〕丙基}苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1 Η -吼唑（1 · 6 4 g)。將所得3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4_ 〔（4- {3-〔（S) - 2 -經基-1-（曱基）乙基氨曱醯〕丙基} 苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑（0 . 1 9 g )溶解於氯化甲烧（2 m L )，在冰冷下加三乙胺（0 · 0 5 8 m L )及曱磺醯氯 (0 . 0 3 2 m L )，室溫攪拌1小時。反應混合物注入水中，用氯化甲烷提取2次。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於N，N -二甲基曱醯胺（1 m L )後加疊氮化鈉（0 . 1 8 g )，1 0 0 °C攪拌1夜。反應混合物冷卻至室溫，加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（1 . 5 m L )，攪拌1小時。反應混合物加醋酸（1 m L )及水（2 m L )，濾除不溶物。濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG1 20 ODS，5/zm，12〇A，20x 50mm，流速 30mL/min線性梯度，水/乙腈二90/10〜10/90)，得4- 128 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 ((4 - { 3 - 〔（lS)-2 -疊氮基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）曱基〕-3-(2,3,4,6_四-〇-乙醯-0-〇-口比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基- 1 Η -吼σ坐（1 8 m g)。將此溶解於甲醇（1 m L )，加1 0 %鈀碳粉（0 · 0 1 g )，在氫氣環境下、室溫攪拌4小時。濾除不溶物，減壓濃縮濾液，得標題化合物（1 2 m g )。 lR - NMR (CDgOD) 5 ppm 1.05- 1.2 (9H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.25 (2H, m), 2.5-2.65 (4H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 1 4 - 〔 ( 4 - { 3 - [ 2 - 氨基-1,1— 二（甲基）乙基氨曱酉盔〕丙基}笨基）曱基〕-3 - ( β - D -咄喃丰乳糖氣基）- 5 _異丙基 -1 Η - 吼σ坐使用3 _ ( 2，3，4，6 -四_ 0 -乙酸- β - D - σ比喃半乳糖氧基）-4-（{4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯-1-基〕苯基}曱基）-5 -異丙基- 1 Η _吼唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({ 4 - 〔（ 1 Ε ) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用2 -氨基-1 -苄氧基羰基氨基-2 -(甲基）丙烷替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 [Η - NMR (CDaOD) (5 ppm 1.05- L15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.16 (2H, t, J-7.7Hz), 129 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 2.57 (2H, t, J-7.6Hz), 2.8-2.95 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.7Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, 1=7. 7Hz), ,7. 0-7. 15 (4H, m) 實施例7 2 4 -〔（4 - {3 -〔（R) - 5 -氨基_ 1 -（羥甲基）戊基氨甲醯〕丙基}笨基）曱基〕- 3 - ( β - D -咄喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基一 1 Η - 〇比ρ坐使用3 - ( 2, 3 , 4，6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 -（{4 - 〔（1Ε) - 3 -羧基丙烯- 1 -基〕苯基}曱基）- 5 -異丙基- 1Η -咄唑替代3 -（2,3,4,6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基4 -（{4 - 〔（1Ε) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -咄唑，並使用（R)_ 2 -氨基_ 6 -苄氧基幾基氨基-1-己醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.2-1.7 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.5Hz), 2. 57 (2H, t, J=7. 6Hz), 2.65 (2H, t, J=7.3z), 2.8-3.0 (1H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.65-3.95 (7H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, in) 實施例7 3 3 - ( β - D -咄喃葡萄糖氧基）- 4 - 〔（ 4 - { ( 1 E ) - 3 - 〔（S) - 2 -羥基- 1 -（甲基）乙基氨甲醯〕丙烯-1 -基} 笨基）甲基〕-5 -異丙基- 1 Η -吼唑使用（S) - 2 -氨基-1 -丙醇替代氯化銨，以與實施例 130 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 2 6相同方法得標題化合物。 *H - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.05-1.2 (9H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.09 (2H, d, J=7.4Hz), 3.25-3.55 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 實施例7 4 3 - ( β ~ D - °比喃葡萄糖氧基）-4 一 { 〔4 一 ( - 3 - { ( S)- 1- 〔2 -羥基-1-(羥曱基）乙基氨甲醯〕乙基氨甲醯}丙基）笨基〕甲基} - 5 -異丙基-1 Η -咄唑加1-羥基苯并三唑（2.31忌）、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3 · 2 5 g )、（ S) _ 2 -氨基丙酸芊 S旨（8.34g)於 3-(2,3,4,6-四-〇- 乙醯- β- D-吼喃葡萄糖羥基）-4 - ({4 -〔（1E) - 3 -羧基丙烯-1 -基〕苯 \ 基}曱基5 -異丙基-1H - 口比唑（7.13g)之N，N-二甲基曱醯胺（3 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用酯酸乙酯提取2次。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 2 )，得3-(2,3,4,6-四- 0 -乙醯-β - D - ϋ比喃葡萄糖氧基）-4-[(4 - { (1Ε) - 3 - 〔（S)-l-(苄氧基羰基）乙基氨甲醯〕丙烯-1 -基}苯基）曱基〕- 5 -異丙基- 1 Η -吼唑 (3 . 2 5 g )。將此溶解於甲醇（4 0 mL )，加1 0 %鈀碳粉（1 · 0 g )，在氫氣環境下、室溫攪拌1夜。濾除不溶物，減壓濃縮濾液，得3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧 131 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 基）- 4 - 〔（4 - {3 - 〔（S)-l-(羧基）乙基氨甲醯〕丙基} 苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑（2 . 2 5 g)。將所得3-(2,3,4,6-四- 0 -乙酿- β - D -吼喃葡萄糖氧基4_ ((4 - { 3 - 〔（S)-l-(羧基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）曱基〕_ 5 -異丙基- 1 Η -吼唑（0 · 0 9 g)之N，N -二曱基曱醯胺（0 . 5 m L )溶液加1 -羥基苯并三唑（0 · 0 2 6 g ) 、1 -乙基- 3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.037g)、2 -氨基-1，3 -丙二醇（0 · 1 2 g )，室溫攪拌1小時。反應混合物加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（0 . 5 m L )，室溫攪：拌1小時。反應混合物加醋酸（0 . 3 m L )及水（1 m L )，濾除不溶物。濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製CAP CELL PAK UG120 ODS，5// L，120 人，2 0 x 5 0 mm 5 流速 30mL/min 線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )，得標題化合物（0 · 0 1 7 g )。 ]H - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.1-1.2 (6H, m), 1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.3 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7. 5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 5 3 - ( β - D - 吼喃葡萄糖氣基）_ 4 - ί(4-(3- ί (S) - 1 - (2 -羥乙基氨曱醯）乙基氨曱醯]丙基丨笨基）甲基]-5-異丙基 -1 Η - ^比吐使用2 -氨基乙醇替代2 -氨基-1，3 -丙二醇，以與實施例74相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CD3〇D) ά ppm 132 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.1-1.15 (6H, m), 1.31 (3H, d, J=7.0Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.58 (2H, t, J-7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3. 45 (6H, m), 3.58 (2H, t, J=5.7Hz), 3.6-3.8 (3H, m), 3.83 (1H, d, J=11.9Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 6

3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { ( S ) - 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基]乙基氨甲醯1 丙基）笨基]曱基} - 1 Η -吼唑使用1 -甲基哌畊替代2 -氨基-1，3 -丙二醇，以與實施例74相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) 5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.26 (3H, d, J-7.0Hz)? 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.4Hz), 2.25-2.55 (7H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3·25-3· 45 (4H，m)，3.45-3.75 (6H，m)，3.77 (1H，d, J = 16.0Hz)，3.83 (1H， d, J=11.7Hz), 4.75-4.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 7 Φ 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - [(4-13- ί ( S) - 1 - {〔 4 - (2 - 經乙基）。辰。丼一 1— 基〕I炭基}乙基氨甲酉备〕丙基} 笨基）甲基〕- 5 -異丙基-1 Η -吼唑使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊替代2 -氨基- 1，3 -丙二醇，以與實施例7 4相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDsOD) 5 ppm 133 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.1-1.15 (6H, m), 1.26 (3H, d, J=6.9Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.4Hz), 2.4-2.65 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.45-3.75 (8H, m), 3.77 (1H, d, J=16.4Hz), 3.83 (1H, d, J=11.9Hz), 4.75-4.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 參考例2 2 C4二苄氧基- 2 -甲茉某i甲辞加碳酸鉀（8. 87g)及窄基溴（6· 36mL)於4 -溴-3 -甲基酚（10g)之Ν,Ν -二曱基甲醢胺（50mL)溶液中，室溫攪拌工夜。反應混合物注入水中，用二乙醚提取。有機層水洗後，用無水硫酸錤乾燥，減壓顧除溶劑，得4 -芊氧基_ 1 一漠- 2 -甲苯（14· 6g)。將此溶解於四氫呋喃（2〇〇mL)，在氯氣及一78C環境下加正丁基链（2.66mol/L、正己烧溶液、 2 1 · 7 mL)，攪拌1 0分鐘。反應混合物加n，N -二甲基甲醯胺（1 0 · 1 mL )後，升溫至〇 t，攪拌3 0分鐘。反應混合物注入水中’用二乙醚提取。有機層水洗後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑，得4 -苄氧基-2-甲基苯并甲醛。將此溶解於乙醇（100mL)，加硼氫化鈉（i.99g),室溫攪拌1 夜。反應混合物加曱醇後減壓濃縮，其殘渣加飽和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚提取。有機層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷 /醋酸乙酯=6/1〜3/1〜1/1)得標題化合物（i〇.5g)。 !H - NMR (CDCla) δ ppm ： 1·37 (1H，t，J=5.8Hz)，2·36 (3H，s)，4·64 (2H，d，J=5.8Hz)，5·〇6 (2H，s)， 6.79 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H, d, 1=2. 4Hz), 7.23 (1H, d, J"8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 134 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 參考例23 4 - c (4 - 氧基 -2 - 甲苯基 )甲基〕 - 1? 2 二氫· -5 - 異丙基 - 3H - ο比σ坐 - 3 -酮在冰冷下加三乙胺 (7. 36m L)及曱磺醢氯 (3. 91ιι iL )於 (4 - 氧基 - 2 - •曱苯基）曱醇 (1 0.5g)之四氫呋喃（80 mL ) 溶液中，攪拌1 小時後 1 滤除不溶物〇所得曱石黃醢酸 (4 - 苄氧基 - 2 - •甲苯基）曱酯之四氫呋喃溶液，加入氫化鈉 (6 0% 2. 1 lg)及 4 - 曱基 3 - 氧代戊酸（ 7. 99g) 之四氫^ ，夫喃 (1 60 mL )懸浮液中， 1迴流] 15 小時。反應混合物加 1 mo 1 /L 鹽酸，用二乙醚提取〇水洗有機層，無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。其殘渣溶解於甲苯（30mL)後加 1 水合肼 (6 .6 8 mL ) 於1 ( )0°C 拌 1 夜〇 ▲ 反應見合物注入水中後 j 用醋酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗清後，無水硫酸鎂乾燥減壓餾除溶劑〇殘渣以正己烷處理並滤取析出結晶減壓乾燥得標題化合物 (1 2. 3g)。 !H - NMR (DMS0 - de ) 5 ppm : 1· 04 (6H, d: ,J=6.8Hz), 2.24 (3H, S), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, ! s), 6.1 59 (1Η, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 I⑽， m), 7· 25-7.45 (5H, m) 參考例 24 4 〔（4 - -芊氣基- 2 甲苯基 )曱基〕 _ C i - 異丙基一 3 - (2 ，3, 4 ? 6 四 - 0 -第」三戊醯- β - -D - 吼喃葡萄糖氧基 )- 1 Η - nb 口坐使用 4 一 ((4 -苄氧基一 2 - 甲苯基 )甲基 ) 一 1, 2 - 二 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 135 200413401 氫-5 -異丙基- 3H-吼嗤-3 -嗣替代4 - {〔4 -（2 -苄氧基羰基-2-曱基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二氫-5 -異丙基- 3H -吼口坐- 3 -酮’並使用2，3，4，6 -四-0-第三戊酿-α - D -吼σ南葡萄糖基漠替代乙醢、;臭- α - D -葡萄糖（Kunz，H.;Harreus，A·; Liebigs Ann. Chem. 1982,41-48 Velarde, S.;Urbina，J. ;Pena M.R. J.Org.Chem. 1996,61， 9541 -9545)，以與參考例 12 相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CDCls) (5 ppm ： 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.8Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.6Hz, 1.8Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), 5.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.8Hz), 6.77 (1H, d, 1=2. 8Hz), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例2 5 4 - 〔（4-羥基- 2 -曱笨基）曱基〕-5 -異丙基- 3 - (2,3,4,6-四- 0 -第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η - ρ比口圭溶解4 - 〔（4 -苄氧基- 2 -曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-3 -（2 ,3,4，6 -四- 0-第三戊醢- β - D - 比喃葡萄糖氧基）-1Η -。比°坐（5运）於四氮咬喃（18mL)’加10%把碳粉 (5 0 0 mg )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（4. 4 5 g)。 JH - NMR (CDCla) (5 ppm ： 136

312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 1.0-1.2 (42H, m), 2.24 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.7Hz), 4.15 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 4.6 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.65 (1H, d, J=8. 0Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz), 6.61 (1H, d, J=2.9Hz), 6.78 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例26 4 -溴丁酸芊酯加偶氮二羧酸二乙酯（4 Ο %曱苯溶液、2 . 8 8 mL )於4 -溴丁酸（lg)、罕醇（0.65g)及三苯基膦（1.57g)之四氫呋喃（12mL) 混合物中，室溫攪拌3小時。反應混合物注入水中，用二乙醚提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘潰以石夕膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=2 0 / 1 )得標題化合物（0 · 6 9 g )。 !H - NMR (CDCls) (5 ppm ： 2. 15-2. 25(2H，m)，2. 56(2H，t，J二7. 1Hz)，3. 46(2H，t，J二6· 5 Hz ) , 5. 13(2H, s), 7. 25-7. 4(5H, m) 參考例2 7 4 - (U-〔3-(苄氡基羰基）丙氡基]-2 -甲笨基}曱基 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0-第三戊醯-β-D -咄喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑加4 -溴丁酸苄酯（0 . 1 g)、碳酸铯（0 . 1 8 g)及催化劑量碘化鈉於4 - 〔（4 -羥基-2-甲苯基）甲基〕-5-異丙基- 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -第三戊醯-β- D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -咣唑（0 · 2 g )之Ν，Ν -二曱基曱醯胺（3 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提 137 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑··正己烷/醋酸乙酯二3 / 1〜2 / 1 )，得標題化合物（0 · 1 6 g )。 ]H - NMR (CDCls) 5 ppm ： 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.56 (2H, t, 1=7. 3Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.53 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2Hz), 4.1 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 4.16 (1H, dd, 1=12.5Hz, 2.0Hz), 5.13 (2H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.6Hz), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.54 (1H, dd, J-8. 5Hz, 2.7Hz), 6.64 (1H, d, 1=2. 7Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例28 1， 2 - _ 二氫- 4 - ( (4 -碘笨基）甲基〕 -5 一異丙基一 3Η - 口比口坐 -3 -酮使用4 -碘苄醇替代（4 -苄氧基一 2 丨 — 曱苯基 )甲S 淳，以與參考例 23 相同：方法得標題化合物。 - NMR (CDc 丨OD ) δ ppm: 1 . 12 (6H, d，J 二 7 .3Hz), 2. 8-2. 95( 1 H, m )， 3. 63(2H，s) ，6 .9- 7. 0 ( 2 H , m ) , 7 .5 - 7· ,6(2H, m) 參考例2 9 3 - -( 2? 3? 4, 6 一四 -0 -第三戊醯- β - r )- 口比喃丰乳糖氧基 )- -4 - (( 4 - 「笨基）甲基]— 5 - 異丙基 1 Η - 口比 σ坐使用1 ，2 - 二氫 -4 _ 〔（4 - 埃苯基 ) 甲」基〕 -5 - 異丙基 - 3H - 口比口坐 _ 3 -酮替代4 - {〔 4 - ( 2 - 苄氧基羰基 - 2 -曱基1 丙氧基 )笨 -基〕曱基} _ 1， 2 - 二氫 - 5 _ 異丙基- 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 138 200413401 1 Η - °比唑-3 -酮，並使用乙醯溴-α - D -半乳糖替代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDCla) 5 ppm : L 15-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=16.0Hz), 3.65 (1H, d, J=16.0Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J=10.7Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H,： m), 5.56 (1H, d, J=8.3Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m) 參考例3 0 14 - 〔2 -(苄氣基羰基）乙氣基]茉基丨曱醇加苄基溴（0 · 6 5 mL )於3 - 〔 4 -（羥甲基）苯氧基〕丙酸 (0.98g)及碳酸鉀（0.9g)之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（5mL)溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用二乙醚提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )得標題化合物（1 · 1 g )。 ]H - NMR (CDCla) δ ppm ： 1.5-1.55(lH,m),2.85(2H,t,J-6.4Hz),4.28(2H,t,J-6.4H z),4.62(2H,d,J-5.9Hz),5.18(2H,s),6.85-6.9(2H,m),7. 25-7. 4( 7H, m) 參考例3 1 4 -羥基-2-曱基笨并甲醛在冰冷下加氯甲基曱鍵（11. 4mL)於4 -漠-3·曱基酉分 (14g)及N，N -二異丙基乙胺（39.1mL)之氣化甲烷（150mL) 139

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 溶液中，室溫攪拌5日。反應混合物注入飽和檸檬酸水溶液中，用二乙_提取。提取物依次以水、lmol/L氫氧化納水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥，減壓餾除溶劑，得4 -溴-3 -曱基-1 -(甲氧甲氧基）苯 (1 6 · 7 g )。將此溶解於四氫呋喃（2 5 0 m L )，在氬氣及一7 8 °C 環境下加正丁基鋰（2.64mol/L、正己烷溶液、32.7mL)，於相同溫度攪拌1 5分鐘。反應混合物加N, N -二曱基曱醯胺 (1 6 . 6 m L )，在冰冷下攪拌1小時。反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用二乙醚提取。提取物依次以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥，減S 餾除溶劑，得2 -甲基-4 -(甲氧甲氧基）苯并甲醛 (1 2. 9g)。將此溶解於四氫呋喃（70mL)-甲醇（1 OmL)，加濃鹽酸（6 m L )，於5 0 °C攪拌1 . 5小時。反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用醋酸乙酯提取。提取物以飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣在6 0 °C加熱下溶解於醋酸乙酯（3 0 m L )，徐徐加正己烧（1 0 0 m L ) 後，在相同溫度攪拌1 0分鐘。混合物回溫至室溫，加正己烷（1 7 0 m L )，攪拌1夜。濾取析出結晶，以正己烷洗清後，減壓乾燥得標題化合物（5 · 6 g )。 *H - NMR (CDCI3) 5 ppm ： 2. 63(3H，s)，5. 47(1H, s)，6. 7(1H，d，J = 2· 3Hz), 6. 79(lH，dd ，J=8.4Hz，2.3Hz)，7.73(lH,d,J=8.4Hz)，10.11(lH，s) 參考例32 4 - (2 -羧基乙氣基）-2 -曱基笨并甲醛 140 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 加β -丙酸内酯（4.6mL)於4 -羥基- 2 -甲基苯并曱醛 (5 g )及第三丁氧基鉀（4 . 1 2 g )之四氫呋喃（6 0 m L )混合物中，室溫攪拌4小時。反應混合物注入1 m ο 1 / L鹽酸中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣懸浮於醋酸乙酯（2 0 m L)-正己烷（1 0 0 m L )後濾取，以正己烷洗清後，減壓乾燥得標題化合物（7 . 2 g )。 - NMR (CDCla) 5 ppm ： 2.65 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.4Hz), 4.32 (2H, t, J=6.4Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.76 (1H, d, J=8. 7Hz), 10.12 (1H, s) 參考例3 3 4- 〔2-(苄氧基羰基）乙氧基]-2-甲基苯并曱醛在室溫下加苄基溴（8. 2mL)於4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲基苯并甲醛（7.2g)及碳酸鉀（14.3g)之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（7 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用二乙醚提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓镏除溶劑。殘渣以石夕膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4 / 1〜3 / 1 )得標題化合物（6 . 4 7 g )。 ]H - NMR (CDCI3) δ ppm : 2.64 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.3Hz), 4.34 (2H, t, J-6.3Hz), 5.19 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 7.3-7.4 (5H, m), 7.75 (1H, d, 1=8.5Hz), 10.12 (1H, s) 141 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 參考例34 { 4 - 〔 2-(芊氣基羰基）乙氧基]-2-甲笨基丨甲醇使用4- 〔2-(苄氧基羰基）乙氧基〕甲基苯并甲醛替代4 - (2 -芊氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯并甲醛，以與參考例1 〇相同方法得標題化合物。 lH - NMR (CDCla) δ ppm ： 1.38 (1H, t, 1=5.7Hz), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=6.4Hz), 4.26 (2H, t, J=6.4Hz), 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 5.18 (2H, s), 6.7-6.75 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.3-7.4 (5H, m) 參考例3 5 4 - (U - i2-(芊氧基羰基）乙氧基]笨基}曱基）- 1,2 - 二鱼5 ~ 異丙基 - 3 Η - ρ比口坐 -3 ~ 酮使用{4- 〔2-(苄氧基羰基）乙氧基〕苯基}甲醇替代〔4 - (2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕曱醇，以與參考例1 1相同方法得標題化合物。 !H - NMR (DMSO - de) δ ppm ·· 1.05-1.1 (6H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.5 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5.9Hz), 5.14 (2H, s), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (5H, in) 參考例3 6 4 -（{4_i2 -（苄氣基羰基）乙氣基]- 2 -曱笨基}甲基）- 5 -異丙基一 3H- 口比p坐- 3 - B同使用{4- 〔2-(苄氧基羰基）乙氧基〕-2-曱苯基}甲醇替代〔4 - ( 2 _苄氧基羰基-2 -曱基丙氧基）苯基〕曱醇，以與參考例1 1相同方法得標題化合物。 142

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 Η - NMR (CDCI3) δ ppm· 1.12 (6Η, d, 1=6.8Hz), 2.3 (3H, s), 2.75-2.9 (3H, m), 3.6 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=6.2Hz), 5.17 (2H, s), 6.62 (1H, dd, 1=8.5Hz, 2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=2.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例3 7 3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氣基）-4二（{4- 〔2-(芊氧基羰基）乙氣基1苯基}甲基）-5 -異丙基 - 1 Η ~ ρ比口坐使用4-({4-〔2-(¥氧基羰基）乙氧基〕苯基}甲基）-1，2 -二氫- 5 -異丙基- 3Η - 17比口坐-3 -嗣替代4 - {〔4-(2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲基}_1，2 -二氫-5 -異丙基- 3 Η -咄唑-3 -酮，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDCla) 5 ppm ： 1.1-1.2 (6H, m), 1.87 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.63 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.15 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=6.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.16 (2H, s), 5.2-5.3 (3H, m), 5.58 (1H, d, J=7.6Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (5H, m) 參考例3 8 3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃丰乳糖氣基）-4二（{ 4 - 〔 2 -(芊氣基羰基）乙氣基]茉基丨曱基）-5 -異丙基 - 1 Η - 〇比口坐使用4 - ( {4 -〔 2 - ( ¥氧基羰基）乙氧基〕苯基}甲基）- 143 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1，2 -二氮_ 5 -異丙基- 3H -吼°坐- 3 - 8同替代4 - {〔4 -(2_苄氧基羰基-2_曱基丙氧基）苯基〕曱基}- 1,2 -二氫-5 -異丙基-3H -吼唑- 3 -酮，並使用乙醯溴- α-D -半乳糖替代乙醢漠-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) 5 ppm ： 1.1-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.9 (3H, m), 3.58 (1H, d, 1 = 16.1Hz), 3.65 (1H, d, 1=16.1Hz), 4.0-4.25 (5H, m), 5.09 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.17 (2H, s), 5.4-5.45 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=8.2Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, 參考例3 9 3 - (2, 3, 4, 6 -四- 0 -乙醯- [3 - D -咄喃葡萄糖氧基）- 4 ~ ({4一〔 2 - （苄氧基幾基）乙氧基〕一 2 - 曱笨基}甲基）- 5 - 異丙基 - 1 Η - ρ比口坐使用4 -（{ 4 -〔 2 -（苄氧基羰基）乙氧基〕- 2 -曱苯基} 曱基）- 1，2 -二氫_ 5 -異丙基- 3Η -口比唑- 3 -酮替代 4 - {〔4 -（2 -芊氧基幾基- 2 -甲基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二氫-5 -異丙基- 3Η -口比〇坐- 3 -酮，以與參考例 1 2相同方法得標題化合物。 ^ ~ NMR (CDCla) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.8 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s) 5 2. 06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.59 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.12 (1H, dd, 1=12.4Hz, 2.3Hz), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz), 4.3 (1H, dd, 1=12.4Hz? 4.0Hz), 5.15-5.3 (5H, m), 5.56 (1H, d, 144 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 J=8.0Hz), 6.57 (1H, dd, 1=8. 5Hz, 2.4Hz), 6.67 (1H, d, J=2.4Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例40 3 - (2, 3 ,4,6 -四-0 -乙醯-β-D -咄喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4- (2 -羧基乙氧基）笨基〕曱基}- 5 -異丙基- 1 Η - 吼口坐使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- β- D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4 -〔 2 -(苄氧基叛基）乙氧基〕苯基}甲基）- 5 -異丙基- 1H-吡唑替代3_ (2, 3,4, 6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4- (2 -芊氧基叛基- 2 -曱基丙氧基）苯基〕曱基}- 1,2 -二氫_ 5 -異丙基- 1 Η -吼唑，以與參考例1 3相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) 5 ppm : 1.1- 1.15 (6H, in), 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.6 (2H, s), 3.9-3.95 (1H, m), 4.1- 4.15 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.2Hz)? 4.3 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例4 1 3 -（2, 3, 4, 6 -四- 0-乙醯-β - D-吼喃半乳糖氧基）-4- {〔4- （2-羧基乙氧基）笨基]曱基5-異丙基- 1H-吼唑使用3-(2,3,4,6 -四- 0 -乙醯-β - D -咄喃半乳糖氧基）-4 - ({4-〔 2 -(苄氧基幾基）乙氧基〕苯基}曱基）-5 -異丙基- 1Η -吼唑替代3 -（2, 3，4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 -苄氧基羰基- 2 -甲基丙氧基）苯基〕甲基} - 1,2 -二氫-5 -異丙基- 145 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1 Η -吼唑，以與參考例1 3相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CD3〇D) (5 ppm ： 1.1- 1.2 (6H, m), 1.9 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6. 1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.61 (2H, s), 4.05-4.2 (5H, m), 5.19 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 5.46 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例42 3 - (2,3,4,6 - 四 -0 - 乙龜-β - D - g比喃葡萄糖·氧基）- 4 - { ί 4 - (2 -羧基乙氣基）-2-甲笨基]甲基5 -異丙基-1 Η - ρ比吐使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -咄喃葡萄糖氧基4 -（{4-〔2 -（苄氧基羰基）乙氧基〕- 2 -甲苯基} 曱基）- 5 -異丙基-1 Η -咄唑替代3 -（ 2, 3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二氫-5_異丙基-1 Η -吼唑，以與參考例1 3相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) δ ppm ： 1.1- 1.15 (6Η, m), 1.82 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.7 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=16.4Hz), 3.58 (1H, d, J=16.4Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.17 (2H, t, J=6.2Hz), 4.28 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.27 (1H, t, J=9.6Hz), 5.43 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.77 (1H, d, 1=8.5Hz) 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 146 200413401 參考例4 3 4 -{〔 4-(3 -羧基丙氣基）-2 -曱笨基]曱基}-5 -異丙基一 3 - (2,3,4,6- 四一 0 ~ 第三戍驢-β - D - 吼喃葡萄糖·氧基）-1 Η - ρ比峻使用4 - ({4 -〔3 -(苄氧基羰基）丙氧基〕- 2 -甲苯基} 曱基）-5 -異丙基-3 -（2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼唑替代4 - 〔（ 4 -苄氧基-2-甲苯基）甲基〕-5 -異丙基- 3-(2，3, 4, 6_四-0 -第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼唑，以與參考例2 5相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.0 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J-12.4Hz, 1.9Hz), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 丨（1H，t，J=9.4Hz)，5·53 (1H, d，J=8.3Hz), 6.57 (1H，dd，J=8.4Hz，2.7Hz), 6.67 (1H, d, J=2.7Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例44 2 -氨基-2 -曱基丙酸芊酯鹽酸鹽加碳酸鉀（4.15g)及罕基溴（2.85mL)於2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2 -甲基丙酸（4.06g)之N，N -二甲基曱醯胺 (4 0 m L )溶液中，室溫攪拌2小時。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣（固體）以正己烷處理並濾取後，減壓乾燥結晶得2 -(第三丁氧基羰基氨基）- 147 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 2 -曱基丙酸苄酯（4 · 4 4 g)。所得2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2-曱基丙酸苄酯（4.44g)加鹽酸（4mol/L、1，3 -二口參烷溶液、1 5 m L )後室溫攪拌1夜。反應混合物以二乙醚稀釋，攪拌1小時。濾取不溶物，用二乙醚洗清，減壓乾燥得標題化合物（3 · 4 g )。 ]H - NMR (DMS0 - de) 5 ppm ： 1.49(6H,s),5.25(2H,s),7.3-7.45(5H,m),8.54(3H,brs) 參考例4 5 3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -咄喃葡萄糖氧基）- 4 - ί(4-{2- 〔1 -芊氣基羰基- 1 -（甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -曱笨基）曱基〕- 5 -異丙基-1Η -咄唑加2 -氨基- 2 -曱基丙酸苄酯鹽酸鹽（57mg)、1 -羥基苯并三°^(31iiig)、l_乙基-3 - (3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（6〇11^)及三乙胺（0.0871111〇於3-(2,3,4,6-四- 〇 -乙醢-β - D-吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4-（2-羧基乙氧基2 -曱苯基〕甲基}-5 -異丙基- 1Η -吼唑 (0.14g)之Ν，Ν -二曱基甲醯胺（3mL)溶液中，室溫攪拌4 小時。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化曱烷/曱醇=4 0 / 1〜2 0 / 1 )，得標題化合物（0 · 1 5 g )。 !H - NMR (CDCla) (5 ppm ： 148 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.1-1.15 (6H, m), 1.56 (6H, s), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.6 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, in), 3.5 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.59 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz), 5.1-5.3 (5H, m), 5.56 (1H, d, J=8.1Hz), 6.53 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.67 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例4 6 3 - (2,3,4,6- 四 ~ 0 - 乙酿一 β - D - 吼口南葡萄糖氧基）一

4 - 〔（4- {2 - i(S) - 1-(芊氧基羰基）乙基氨甲醯]乙氧基} - 2 -曱笨基）甲基〕- 5_異丙基-1H -吼唑使用（S) - 2 -氨基丙酸苄酯對曱苯磺醯酸鹽替代2 _氨基-2 _曱基丙酸苄酯鹽酸鹽，以與參考例4 5相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CD3〇D) (5 ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.38 (3H, d, J=7.3Hz), 1.82 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.58 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 12.2Hz, 2.5Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.27 (1H, dd, 1=12. 2Hz, 4.2Hz), · 4.4-4.5 (1H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.28 (1H, t, J=9.5Hz), 5.43 (1H, d, J=7.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 6.69 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例47 4 - 〔（4 - {3 - 〔1-窄氣基羰基- 1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙氧基2 -曱笨基）甲基〕-5 -異丙基- 3-(2,3 ,4, 6 -四 —0 - 第三戊醯一 β - D - 口比喃葡萄糖氧基）一 1Η - 口比口圭 149 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 使用4 - {〔4 -（3 -羧基丙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}-5 -異丙基- 3 -（2，3，4，6 -四- 0 -第三戊酿- β - D-口比喃葡萄糖氧基）- 1Η - 比σ坐替代3 -（2，3，4，6 -四- 0-乙酿- β - D-吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4 -（2 -繞基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-5 -異丙基- 1Η -吼唑，以與參考例4 5相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDCls) δ ppm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.52 (6H, s), 1.95-2.1 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.95 (3H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 5.1-5.25 (4H, m), 5.36 (1H, t, J=9.1Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3Hz), 6.05 (1H, brs), 6.53 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.65 (1H, d, J=2.5Hz), 6.81 (1H, d? J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例48 3 -（2,3, 4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - 〔（4 一 {2 - 〔1一幾基一1一（甲基）乙基氨甲8£〕乙氧基}-2 -甲笨基）曱基〕- 5 -異丙基- 1H -吼唑溶解3 -（2, 3, 4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -咄喃葡萄糖氧基）- 4 - 〔（4 - {2 - 〔1-苄氧基羰基- 1-（曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基2 -曱苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1Η -吼°坐（0.15g)於曱醇（5mL)中，加10%妃碳粉（50mG)，在氫氣及室溫環境下攪拌1夜。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（〇 · 1 3 g)。 ^ - NMR (CDsOD) ά ppm : 150 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.05-1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 1.82 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.6 (2H, t, J=6.3Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.58 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 (1H, dd，J = 12.4Hz，2.2Hz)，4·16 (2H, t, J=6.3Hz)，4.27 (1H, dd, J=12.4Hz，4.0Hz)， 5.0-5.15 (2H, m), 5.28 (1H, t, J=9.5Hz), 5.43 (1H, d, J=8.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz) 參考例4 9 3 - (2,3,4,6- 四 -Ο - 乙醯—β - D - 吼喃葡萄糖氧基）- 4 - [ ( 4 - { 2 - [ ( S ) - 1 -(魏基）乙基氨曱乙氧基}一 2 -曱笨基）甲基〕- 5 -異丙基- 1 Η -咄唑使用3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4_{2 - 〔（S)-l-(苄氧基羰基）乙基氨甲醯〕乙氧基}-2_甲苯基）甲基〕-5-異丙基- 1H -呲唑替代3 - （2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯- β- D -吼喃葡萄糖氧基）-4- [ ( 4 - { 2 - 〔1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η -吡唑，以與參考例4 8相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.39 (3H, d, J=7.3Hz), 1.82 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.58 (1H, d, 1=16.6Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.5Hz), 4.1-4.25 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.0Hz), 4.4 (1H, q, J=7.3Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.28 (1H, t, J=9.4Hz), 5.43 (1H, d, J=8.0Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, 1=2.7Hz), 6.77 (1H, d, J=8.3Hz) 151 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 參考例5 0 4 - [(4-(3- 〔1 -羧基- 1_(甲基）乙基氨曱醯]丙氧基} - 2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基- 3 -（2, 3, 4, 6 -四-0 -第三戊醯- β - D - 吡喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼唑使用4- 〔（4 - {3 - 〔1-苄氧基羰基- 1 -（甲基乂乙基氨曱醯〕丙氧基2 -甲苯基）曱基〕-5 -異丙基-3-(2,3,4,6-四- 0 -第三戊酿- β - D_ σ比喃葡萄糖氧基）-1Η - σ比口坐替代 3 -（2，3，4，6 -四 - 〇 -乙酿- β - D -口比喃葡萄糖氧基）- 4- 〔（4-{2- 〔1 -苄氧基羰基- 1 - (曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -曱苯基）曱基〕-5-異丙基-1 Η -吼唑，以與參考例4 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) δ ppm : 1.05-1.2 (42H, m), 1.44 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7.4Hz), 2. 75-2.85 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.4Hz, 1.8Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.2Hz), 5.05-5.2 (2H, m), 5.39 (1H, t, J=9.5Hz), 5.58 (1H, d, J=7.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例5 1 3 - (2,3,4,6- 四 - 0 - 乙酿 - β - D - 口比喃半乳糖氧基）- 4 - [(4-(4- il -羧基-1 -（甲基）乙基氨甲醯〕丁基} 笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -咄唑 152 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 在氬氣及室溫環境下，將3 - (2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 - 〔（ 4 _碘苯基）甲基〕- 5 - 異丙基-1Η -吼唑（0.438)、4 -戊炔酸（94mg)、四（三苯基膦）把（0)(37mg)、峨化亞銅（12mg)及三乙胺（0.45mL)之四氫吱喃（5 m L )混合物授拌1夜。反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 2〜醋酸乙酯），得3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙龜-β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 - {〔4-（4 -羧基丁烯-1-基）苯基〕曱基} - 5-異丙基-1 Η -咄唑（0 · 3 7 g)。將此溶解於Ν , Ν -二曱基甲醯胺（6mL)，加2 -氨基- 2 -甲基丙酸苄酯鹽酸鹽（0.15g)、 1-羥基苯并三唑（86 mg)、1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0 · 2 2 g )及三乙胺（0 · 3 2 m L )，室溫攪拌1 夜。反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化曱烷 / 甲醇= 20/1)，得 3 - (2,3,4,6-四 -0 - 乙醯- β-D -咄喃半乳糖氧基）- 4 - 〔（ 4 - { 4 - 〔 1 -苄氧基羰基- 1-(曱基）乙基氨甲醯〕丁烯-1-基丨苯基）曱基〕-5 -異丙基-1Η -。比〇坐（0.36忌）。將此溶解於曱醇（5mL)，加10% 鈀碳粉（5 0 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌2小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑，得標題化合物（0 . 3 1 g)。 ]H - NMR ( C D a 0 D ) (5 ppm: 153 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92〗21803 200413401 1.1-1.2 (6H, m), 1.44 (6Η, s), 1.55-1.65 (4Η, m), 1.88 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.1-2.2 (5H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.55-3.7 (2H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 5.19 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 5.46 (1H, d, J=8.1Hz), 7.0-7.1 (4H, m) 實施例78 4 - 〔（4 - {2 - [1_氨曱醯-1-(曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -曱笨基）曱基〕- 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）- 5 -異丙基-1 Η -吼唑加2 -氨基-2 -甲基丙醯胺（47mg)、1 _羥基苯并三唑 (50mg)、l -乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（118mg)及三乙月安（0.13mL)於 3 - (2,3,4,6-四一 0 - 乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 -羧基乙氧基）- 2 -甲苯基〕甲基}-5 -異丙基-1Η -吼唑（0.2g)之 N，N -二曱基曱醯胺（3 m L)溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化甲烷/曱醇=2 0 / 1〜 10/1)，得 3 - (2,3,4,6-四 - 0 -乙醯-β - D - 咄喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（4-{2- 〔1-敦曱醯-1-(曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基2 -甲苯基）曱基〕-5 -異丙基-1H -咄唑（0· 1 2 g )。將此溶解於曱醇（3 m L )，加曱醇鈉（2 8 %曱醇溶液、0 . 0 6 in L )，室溫攪拌1小時。反應混合物加醋酸 (0 . 1 m L )，減壓濃縮，殘渣以0 D S固相提取法精製（洗清溶 154 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇），得標題化合物（8 0 m g)。 'Η - NMR (CDaOD) o ppm ： 1.05- 1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, 1=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.81 (1H, d, J=11.9Hz), 4.18 (2H, t, J-6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例7 9 4 - i(4-{2 - il -氨曱醯-1-(曱基）乙基氨曱醯〕乙氣基}笨基）甲基]-3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η - 吼峻使用3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D - σ比喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4 - (2 -叛基乙氧基）苯基〕甲基} - 5 -異丙基-1Η - 口比°坐替代 3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙酿- β - D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕曱基} - 5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 I - NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.5- 1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, in), 3.6-3.75 (3H, m)? 3.8-3.85 (1H, m), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05- 5.1 (1H, m), 6.8-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m) 實施例80 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - i ( 4 - { 2 - i 2 -羥基-1,1-二（甲基）乙基氨甲醯]乙氣基丨笨基）曱基]-5-異丙基 - 1 Η - p比〇坐 155 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 使用3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醮-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4 - (2 -魏基乙氧基）苯基〕曱基} - 5 -異丙基-1H - 〇比〇坐替代 3 -（2，3，4，6 -四- 0 - 乙酿- β - D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 -羧基乙氧基）- 2 -曱苯基〕曱基}-5-異丙基-1Η -吼唑，並使用2 -氨基-2-曱基-1 -丙醇替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 5 p p m : 1.1-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 2.59 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.6-3.85 (4H, m), 4.16 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 參考例5 2 1- (2 -氨基- 2 -曱基丙醯）-4 -曱基哌畊加1，1 ’ -羰基雙-1 Η -咪唑（1 . 7 8 g)於2 -苄氧基羰基氨基-2 -甲基丙酸（2.37g)之四氫呋喃（20mL)溶液中，室溫攪拌1小時。反應混合物加1 -甲基哌畊後，在4 0 °C攪拌3. 5日。反應混合物加甲醇，減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化曱烷/曱醇=2 0 / 1 )，得 1-(2-苄氧基羰基氨基-2 -甲基丙醯）-4 -曱基哌畊 (1 . 9 9 g )。將此溶解於曱醇，加1 0 %鈀碳粉（0 · 4 g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑，得標題化合物（1 · 1 4 g )。 ]H - NMR (CD3〇D) (5 ppm ： 1 . 39(6H，s)，2. 3(3H, s)，2. 44(4H，t，J二5· 1Hz)，3. 77(4H，br 156 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 S ) 參考例5 3 2 - (2 -氨基-2 -甲基丙醯氨基）乙醇使用2 -氨基乙醇替代1 -曱基哌畊，以與參考例5 2相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) 5 ppm ： 1 · 31 (6H, s) ,3.25- 3. 35(2H, m ), 3. 6(2H, t ：,J = 5.8Hz) 實施例8 1 3 - -(β - D - 吡喃葡萄糖氧基） -5 - 異丙基一 • 4 - {〔 4 一 (2 - ί 1 - [ (4 -曱基嗓畊- 1 基）羰基〕 - 1 -（甲基）乙基氨曱醯丨乙氧基）笨基〕甲基} 1H - ϋ比嗤使用3 - (2,3,4 ，6 - 四- 0 - 乙醯 - β - D - 比喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4 - (2 - 羧基乙氧，基）: 苯基〕曱基} - 5 - 異丙基 —1 Η - ϋ 比唾替代 3 - (2, 3, 4, 1 5 -四 -0 _乙醯- β - I )- 口比喃葡萄糖氧基） - 4 - {〔 4 - ( 2 -羧基乙氧基）- 2 - 甲苯基〕甲基} - 5 -異丙基 - 1H - 口比 σ坐，· 並使用1 -（2 -氨基 - 2 - -曱基丙醯）- 4 -甲基哌哜替代2 -氨基- 2 -曱基ί 与醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 - NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.2 (3H, s)，2· 3-2.5 (4H, m), 2.6 (2H, t, J =5.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m) ,3. 3-3. 4 (4H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 4.18 < ：2H, t, J=5.7Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 1 7.1-7.15 (2H, m) 實施例82 3 - -(β - D - ϋ比喃半乳糖氧基） -5 - 異丙基- • 4 - {〔 4 一 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 157 200413401 (2 - { 1 -（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯丨乙氣基）苯基〕曱基丨-1 Η -吼唑使用3 -（ 2，3，4，6 _四_ 0 _乙酿- β _ D - ϋ比喃半乳糖氧基）-4 - {〔4_(2-羧基乙氧基）苯基〕曱基}-5-異丙基 _ 1Η — 〇比〇坐替代 3 -（2，3，4，6 - 四-0 - 乙酿- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 -（ 2 -羧基乙氧基）- 2 -曱苯基〕曱基}_ 5 -異丙基-1 Η -吼唑，並使用1 - ( 2 -氨基-2_甲基丙醯）-4 -甲基哌畊替代2 -氨基-2-甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDaOD) ά ppm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.35 (4H, brs), 2.6 (2H, t, J=5.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.9 (11H, m), 4.18 (2H, t, J=5.6Hz), 5.08 (1H, d, J=7.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05- 7.2 (2H, m) 實施例8 3 3 - ( β - D -口比喃葡萄糖氣基）- 4 - ί(4-{2- ί 1 -（ 2 - 羥乙基氨曱醯）-1-(曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基丨笨基）甲基〕~5_ 異丙基 -1H — 订比〇坐使用3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4 -（2 -羧基乙氧基）苯基〕曱基} - 5 -異丙基-1Η- 0比〇坐替代 3 -（2,3,4,6 -四 - 0 -乙酿 - β_ D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 -羧基乙氧基）- 2 -曱苯基〕甲基}-5 -異丙基-1Η -咄唑，並使用2-(2-氨基-2 -曱基丙醯氨基）乙醇替代2 -氨基-2-甲基丙醯胺，以 158 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 與實施例7 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CD3〇D) 5 ppm ： 1.1- 1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.51 (2H, t, J=5.9Hz), 3.6-3.85 (4H, m), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.8-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m) 實施例8 4 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - [(4-12- i (S) - 2 - 羥基-1-(甲基）乙基氨曱醯]乙氧基}笨基）曱基]- 5-異丙基-1 Η -吼唑使用3 - （2，3，4，6 -四_ 0 -乙醯-β - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）苯基〕曱基}- 5 -異丙基_111_〇比〇坐替代3_(2，3，4，6-四_〇-乙酿-0_〇_ 口比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 _羧基乙氧基）-2 -曱苯基〕甲基} - 5 -異丙基-1H -吼唑，並使用（S) - 2 -氨基-1 -丙醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 *H - NMR (CD3OD) ά ppm : 1.1- 1.15 (9H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.7Hz), 3.49 (1H, dd, J = 10.9Hz, 5.6Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, 1 m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例8 5 3 - ( (3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 - 159 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 (2- { 1 - [ ( 4 - 曱基口底°丼 -1- 基）罗炭基〕-1 -(甲基）乙基氨曱醯丨乙氣基）-2-曱笨基]甲基丨-1H -吼唑使用3 - (2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1 Η -吼唑替代 3 - (2，3，4，6 -四_ 0_乙酿- β - D-吼喃葡萄糖氧基）_ 4 - {〔4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-5 -異丙基_ 1Η -吼σ坐，並使用1-甲基呢。井替代2 -氨基-2-甲基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 - NMR (CDaOD) 5 ppm : 1.1- 1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36 (4H, brs), 2.6 (2H, t, J=5.7Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.82 (1H, d, J=ll. 8Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例8 6 3 - （ 3 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - i ( 4 - { 2 - i 2 -羥基- 1.1- 雙（羥曱基）乙基氨甲醯]乙氧基丨-2-甲笨基）甲基〕-5- 異丙基 -1H— 0比0坐使用三（羥甲基）氨基甲烷替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6Η，m)，2· 29 (3Η，s)，2.68 (2Η，t，J=6.1Hz)，2.75-2· 85 (1Η，m)， 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (9H, m), 3.81 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz)? 6.74 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 160 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例8 7 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - ί ( 4 - { 2 - ί 2 -羥基-1,1-二（曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基丨-2 -曱笨基）甲基]-5 _ 異丙基-1 Η - 吼嗅使用2_氨基-2 -甲基-1-丙醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.05-1.2 (6H, m), 1.27 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.9Hz), 4.16 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.72 (1H, d, J=2.0Hz), 6.86 (1H, d, 1=8.4Hz) 實施例8 8 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氡基）-4 - i ( 4 - { 2 - i 2 -羥基-1-羥曱基-1-(甲基）乙基氨甲醯]乙氧基丨-2 -甲笨基）甲基〕一 5 - 異丙基坐使用2 -氨基-2 -甲基-1，3 -丙二醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) ά ppm ： 1.1-1.15 (6Η, m), 1.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (7H, m), 3.81 (1H, d, J=11.8Hz), 4.17 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例8 9 161

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { 2 - ί 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌啼-1-基〕羰基丨-1-(曱基）乙基氨曱醯] 乙氧基2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基-1Η -吼唑使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -咣喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1 Η -吼唑替代 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4 -（2 -羧基乙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}-5 -異丙基-1 Η -咄唑，並使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 - NMR (CDsOD) 5 ppm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.35-2.55 (6H, m), 2.6 (2H, t, J=5.7Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.57 (2H, t, 1=5.8Hz), ,3.6-3.8 (7H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.9Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 0 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - [(4-12- ί 1 - ( 2 - 羥乙基氨曱醯）-1-(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基丨-2-甲笨基）甲基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑使用3 - (2，3，4，6_四_ 0 -乙酿_ β - D_ σ比喃葡萄糖氧基4 -〔（4 - {2-〔 1-魏基- 1-(曱基）乙基氨甲酸〕 162 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 乙氧基}- 2 -甲苯基）曱基〕-5-異丙基-1H -吼唑替代 3- （2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D- ϋ比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-5 -異丙基_ 1 Η -口比唑，並使用2 -氨基乙醇替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 - NMR (CDaOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.51 (2H, t,, J=5.9Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J=12.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.2Hz), ：5.0-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 1 3 - (β - D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - f(4-{2- [1-(3- 羥丙基氨曱醯）-1-(曱基）乙基氨曱醯]乙氣基丨-2-甲笨基）曱基]-5-異丙基-1H-。比唑使用3-(2,3，4, 6 -四- 0 -乙醯- β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔1-羧基- 1-(曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代 3 - (2,3,4,6_四- 0 -乙醯- β- D-吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -曱苯基〕曱基}- 5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用3 -氨基- 1 -丙醇替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR (CD30D) δ ppm · 163 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.05-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2 (2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.51 (2H, t, J=6.2Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 2 4_i (4 - {2-〔（S)_ 1-(氨曱醯）乙基氨曱醯〕乙氣基}-2 -曱笨基）曱基]- 3 - （ β - D -吼喃葡萄糖氣基）- 5 -異丙基 -1 Η - 吼口坐使用L -丙氨醯胺鹽酸鹽替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDsOD) δ ppm : 1.1-1.15 (6H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.6-2.85 (3H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.81 (1H, d, J = 12.1Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.36 (1H, q, J=7.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 3 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）-4 - [4-12- i (S) - 1 - (2 -羥乙基氨甲醯）乙基氨曱醯]乙氧基丨-2-甲苯基]曱基} - 5 -異丙基-1 Η -吼唑使用3- (2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-吼喃葡萄糖氧基）-4- [(4-(2- 〔（S)-l-(羧基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 _乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}- 5 -異丙 164

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 基-1 Η -吼唑，並使用2 -氨基乙醇替代2 -氨基- 2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 - NMR (CD3〇D) (5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, d, J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.8Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.19 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35 (1H, q, J=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, 1=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例94 4- i (4 - { 2 - [(S)-l-氨曱醯-2 -羥乙基氨甲醯]乙氧基}-2 -曱笨基）甲基]- 3- (β-Ρ -咣喃葡萄糖氧基）一 5 - 異丙基 -1 Η - ρ比唾使用L -絲氨醯胺鹽酸鹽替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CD3〇D) 5 ppm ： 1.05-1.2 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.9 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.9 (6H, m), 4.21 (2H, t, J=6.0Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=2.2Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例9 5 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - i ( 4 - { 2 - i 2 -羥基-1~~(藉甲基）乙基氨甲 Si〕乙氧基} - 2 - 曱笨基）甲基〕— 5 - 異丙基-1 Η - p比唑使用2 -氨基-1,3 -丙二醇替代2 -氨基- 2 -甲基丙 165 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 醯胺’以與實施例7 8相同方法得標題化合物。】Η - NMR (CD30D) δ ppm · 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.55-3.7 (7H, m), 3.86 (1H, d, J = 11.6Hz), 3.9-4.0 (1H, m), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, 1=8.4Hz) 實施例9 6 3 - ( β - D - 口比喃葡萄糖氣基）-4 _ ί 4 - i 2 - ί ( S) - 1 -(3 -羥丙基氨甲醯）乙基氨甲醯]乙氧基丨-2 -甲笨基]甲基}- 5 - 異丙基 - 1 Η - 口比口坐使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D -咄喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔（S)-l -（羧基）乙基氨甲醯〕乙氧基}- 2 -甲苯基）曱基〕-5 -異丙基-1H -咣唑替代 3-（2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4 -（2 -羧基乙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}- 5 -異丙基-1H -吼°坐，並使用3 -氨基-1-丙醇替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。丨H- NMR (CD3〇D) δ ppm · 1.05-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, d, I=7.2Hz), 1.6-1.7 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.54 (2H, t, 1 = 6. 2Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.6Hz), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 4.32 (1H, q, 1=7.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 166 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例9 7 3 - （ 3 - D -吼喃半乳糖氧基）-4 - ί ( 4 - U - ί 1 - U 4 -(2 - 經乙基）〇辰°丼 -1 一基〕罗炭基}一 1 ~ (曱基）乙基氨曱酿〕丁基丨笨基）曱基〕-5-異丙基-1H -咄唑使用3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β _ D -吼喃半乳糖氧基）- 4 -〔（4 - {4 -〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕丁基}苯基）甲基〕-5 -異丙基- 1 Η -咣唑替代3 -(2,3,4,6-四- 0 -乙醯- β - D - σ比喃葡萄糖氧基）- 4-{〔4-(2-羧基乙氧基）-2-曱苯基〕甲基}-5-異丙基-1 Η -吼唑，並使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDsOD) 5 ppm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 2.18 (2H, t, J=6.8Hz), 2.4-2.65 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.8 (13H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.1 (2H, d, J=8.0Hz) 實施例9 8 3 - ( β - D -吼喃半乳糖氣基）-5 -異丙基-4-{〔4-(4 - { 1 - ί (4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯丨丁基）笨基〕甲基丨-1 Η -吼唑使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 -〔（4- {4 -〔 1-羧基-1-（甲基）乙基氨甲醯〕丁基}苯基）曱基〕-5 _異丙基-1 Η -吼唑替代3 -(2,3,4,6-四_ 〇 -乙醯-β - D - 111比喃葡萄糖氧基）-4-{〔 4 -（2 -羧基乙氧基）-2 -曱苯基〕曱基}-5 -異丙基- 167 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 1 Η -吼唑，並使用1 -曱基哌畊替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 2.18 (2H, t, J=6.9Hz), 2.24 (3H, s), 2.35 (4H, brs), 2.57 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04 (2H, d, J=7.9Hz), 7.1 (2H, d, J=7.9Hz) 實施例9 9 3 -（β - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 乙氧基）-2 -曱笨基]曱基} - 1 Η -吼唑加1-苄基派σ井（12mg)、1-經基苯并三°ii(8mg)、1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（16mg)及三乙胺（0.023mL)於 3 - (2,3,4,6-四 _ 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4- [ ( 4 - { 2 - 〔1-魏基- 1-（甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η-咣唑（4 0 m g )之Ν，Ν -二曱基甲醯胺（1 m L )溶液中，室溫攪拌 1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化甲烷/甲醇= 30/1 〜15/1)，得 3 -（2,3,4,6 - 四-0 -乙醯- β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔（ 4 - ( 2 - { 1 - 〔（ 4 -芊基哌畊-1-基）羰基〕-1-(曱基）乙基氨甲醯}乙氧基）-2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -咄唑（3 1 m g )。將此溶解 168 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 於曱醇（3 m L )，加甲醇鈉（2 8 %曱醇溶液、0 . 0 2 m L )，室溫攪拌1小時。反應混合物加醋酸（Ο . 1 m L )，減壓濃縮，殘渣以 0 D S固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇），得4 - {〔（ 4 -（ 2 - { 1 - 〔（ 4 -苄基哌畊-1 -基）羰基〕-1-(甲基）乙基氨曱醯丨乙氧基）-2 -甲苯基）曱基〕- 3 -（ β - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η - 口比唑（24mg)。將此溶解於甲醇（3mL)，加10%1巴石炭粉（10mg)，在氫氣及室溫環境下攪拌1夜。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑，得標題化合物（2 0 m g )。 ]H - NMR (CDsOD) 5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.5-2.9 (7H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.45-3.75 (7H, m), 3.81 (1H, d, J=11.5Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 0 3 - ( 3 - D -咄喃丰乳糖氣基）-5 -異丙基-4-{〔4-(4 -丨1 - ί (哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丁基）笨基〕甲基丨-1 Η -吼唑使用3 - ( 2，3 , 4，6 -四- 0 _乙酿- β - D _ 17比喃半乳糖氧基）-4 -〔（4 - {4 -〔1 -羧基-1 -（曱基）乙基氨曱醯〕丁基}苯基）甲基〕- 5 -異丙基- 1 Η -吼唑替代3 -(2,3,4,6-四-0-乙醯- β- D-吼喃葡萄糖氧基）-4-〔（4- {2- 〔1- 羧基 -1-( 甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基 }-2 -曱苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與實施例 169 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 9 9相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDaOD) 5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.5-1.65 (4H, m), 2.17 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.58 (2H, t, J=6.8Hz), 2.72 (4H, brs), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, 1=7. 7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.1 (2H, d, J=8.0Hz) 實施例1 0 1 4 - i (4 - {2 - i (S) - 5 -氨基-1_ (氨曱醯）戊基氨甲醯〕乙氣基}-2 -甲笨基）曱基〕- 3- (3-D -咄喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η - 口比唑使用3 - (2,3,4, 6 -四-0-乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4-{〔4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}- 5 -異丙基-1Η -吼唑替代3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { 2 - 〔 1 -羧基-1 - (甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1 Η -啦唑，並使用（S) - 2 -氨基- 6 -（芊氧基羰基氨基）己醯胺鹽酸鹽替代1 -苄基哌畊，以與實施例9 9相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDsOD) (5 ppm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.3-1.95 (6H, m), 2.3 (3H, s), 2.6-2.9 (5H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, 1=11.8Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=9.3Hz, 4.8Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 170 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 實施例1 0 2 4 -f (4 - { 2 - (S) - _ 5 - 氨基- 5 -(氨曱醯）戊基氨曱醯] 乙氣基}- -2 - 甲苯基 )曱基] - 3 -(β - D - 吡喃葡萄糖氧基 )-5- 異丙基 -1Η -吼 σ坐使用3 ~ ( 2 , 3, 4, 6 _ 四 - 0 -乙醯-β -D 一吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4 -(2 -羧基乙氧基）- 2 -曱苯基〕曱基} - 5 -異丙基- 1 Η - -吼σ坐替代3 -（2 :，3, 4, 6 - 四- 0 - 乙醯- β -D - σ比喃葡萄糖氧基） -4 - •[ (4 - {2 -1 ：1 - '叛基 -1 - (1 甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -甲苯基）甲基〕一 5 -異丙基- 1Η :σ比 σ坐，並使用 (S) -2 -氨基 - 6 -( 苄氧基羰基氨基）己醯胺鹽酸鹽替代 1 - ： ¥基旅σ丼，以與實施例 99相同方法得標題化合物〇 !Η -NMR (CDaOD： )ά ppm ; 1.05-1. 15 (6H, m)/ 1.3-1. 8 (6Η, m), 2.29 (3Η， s)， 2.59 (2H, t, J =6. 1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.21 (2Η, t, J=6.9Hz), 3.3-3.4 (5H, m), 3· 6-3· 7 (3H, m), 3.81 ( ：1H, d, 1=11.5Hz), 4.18 (2Η, t, J=6. 1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (1Η, dd,. J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例 1 03 3 - -( β - D - ϋ比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基 — 4 - { [4 — (3 { 1 -[ (ϋ底喷 1 •基）魏基〕 -1 -（曱基 )乙基氰甲醯} 丙基 )- 2 - 曱笨基 ) 曱基} - 1Η - 口比σ坐使用 3 - (2,3, 4, 6 -四- 0 -乙醯 _ β -] D - 口比喃 «] 萄糖氧基 )- 4 - 〔（4 -{ 3 -〔1 -羧基 - 1 -(甲基 )乙基氨甲醯〕 3 ] 2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 171 200413401 丙基}-2-甲苯基）甲基〕一里 (2,3,4,6-四_ 〇-乙酿一 p 土1队吡唑替代3- P 比喃葡萄糖氣美、, {2 - 〔 1 -羧基 _ 1 -（甲基）土 4_ 〔（4 - 甲醯〕乙甲基〕-5-異丙基-1H…比 d-2-甲苯基）代1 _罕基哌畊，以與實施例99相、虱基羰基）哌畊替 ]H - NMR (CD3〇D) δ ρριη ："去侍払題化合物。 2,16 (2H> t, J=7.2Hz), (5H，3.2-3.45 (4H, m), (2H, m)，6·9—7 〇 (1H，m), 1.05- 1.2 (6Η，m)，1.42 (6Η，s)，1.8-1·95 (2Η 2.3 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.9 3.5- 3.9 (8H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.8-6.9 實施例1 0 4 L:」_〔 4 -（ 3」田 m ) a μ, m 甲—一 1 _ (甲氨甲醯i丙篡^ 二D_ -吼喃半乳糖1[其、-5 —異丙 JL ~ pbb 〇巫使用3 -（2，3，4，6〜四-〇一二西篮一 β一乃 U乙醯P D〜咣喃半乳糖氧基）- 4-〔（4 - {3-〔1 -羧基一卜（曱基）乙基氨虱甲醯〕丙基丨苯基）四-0 -乙竣基_ 1-(甲曱基〕-5-異丙基-1H 一咄唑替代3-（2,3,4,6一醯-β - D-吡喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {2 - [ 5 一異丙基-1H -吡唑，並使用⑻-6 -氨基_ 2_ (辛氧基羰基氨基)己醯胺鹽酸鹽替代1 -竿基哌畊，以與實施例99相同方法得標題化合物。基）乙基氨甲醯〕乙氧基}— 2 -甲苯基）甲基〕一 Η - NMR (CD3〇D) 5 ppm ：

1·卜 1·2 (6H，m)，1·2-1·6 (11H，m)，1·6-1·75 (1H，m)，ι·8—19 (2H，m) 2 i9 (2H, t, J=7.8Hz), 2.58 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (iH, 3 25 (2R m), 3.25-3.35 (1H，m), 3·52 (1H, dd, J=9.7Hz，3.4Hz), 3· 55—3 65 (1H m)’ 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d, J=3.1Hz), 5.08 (1H, d, j.g 〇Hz) 7 7 15 (4H, m) 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 172 200413401 實施例1 0 5 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4-{〔4- (3 - { 1 - ί (哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨曱醯} 丙氧基）-2 -甲苯基〕曱基}-1Η -吼唑加1 -(苄氧基羰基）哌畊（4 3 m g )、1 -羥基苯并三唑 (19mg)、l -乙基- 3 - (3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（50mg)及三乙月安（0.027mL)於 4 - [ (4 - { 3 - [ 1 -叛基-1-（甲基）乙基氨甲醯〕丙氧基丨-2-甲苯基）曱基〕- 5-異丙基-3- (2, 3, 4, 6 -四-0-第三戊醯- β-D -吼喃葡萄糖氧基）-1H -吼唑（0.12g)之N，N -二甲基曱醯胺 (3 m L)溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，濾取析出結晶，以水洗清後，減壓濃縮得4 - [ ( 4 - { 3 - 〔 1 - {〔4 -(芊氧基敷基）旅°井-1-基〕毅基} - 1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙氧基}-2-曱苯基）曱基〕-5-異丙基-3-(2,3,4,6-四-0 -第三戊酿_ β - D - p比喃葡萄糖氧基）- 1 Η - ϋ比唾（0 . 1 4 g )。將此溶解於乙醇（4 m L )，加1 0 % ί巴碳粉（3 0 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌1 . 5小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製 (洗出溶劑：氯化甲烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )，得5 -異丙基- 4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 - 〔（哌畊- 1 -基）羰基〕- 1 -（甲基）乙基氨甲醯}丙氧基）-2 -曱苯基〕曱基} - 3 - (2,3,4,6_ 四- 0 -第三戊醯-β - D _吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼唑 (8 9 m g )。將此溶解於甲醇（6 m L )，加甲醇鈉（2 8 %甲醇溶液、 0 . 0 8 7 m L )，5 0 °C攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣 173 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 以0DS固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇），得標題化合物（5 4 m g )。丨Η - NMR (CD3〇D) (5 ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7. 3Hz), 2.55-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.7 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 6 3 - ( 3 - D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - 〔（ 4 - { 3 _ Γ 1 - 〔 4 - (2 -羥乙基）哌畊-1 -基]羰基丨-1 -(甲基）乙基氨曱醯] 丙氣基2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基- 1H -吼唑加1-(2-經乙基）旅°丼（711^)、1-經基苯并三17坐 (7mg)、1 -乙基-3 -（3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（13mg)及三乙胺（0.018mL)於 4 -〔 (4 - { 3 - ( 1 - 羧基-1 -（甲基）乙基氨曱醢〕丙氧基} - 2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-3 - （2，3，4，6 -四-0 -第三戊酿-β - D_ σ比喃葡萄糖氧基）-1Η - σ比唑（40mg)之Ν，Ν -二曱基甲醯胺（2mL) 溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化曱烷 / 甲醇=1 5 / 1 )，得 4 - 〔（ 4 - { 3 - 〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 _(曱基）乙基氨甲醯〕丙氧基丨-2 -甲苯基）曱基〕-5 -異丙基-3 - (2, 3, 4, 6 -四- 0 -第三戊醯- β - D- σ比喃葡萄糖氧基）-1H -吼口坐 174 312/發明說明書(補件)/93 ·0 ] /92】21803 200413401 (2 7 m g )。將此溶解於曱醇（2 m L )，加甲醇鈉（2 8 %甲醇溶液、 0 . 0 1 5 m L )，5 0 °C攪拌1夜。反應混合物減壓濃縮，殘渣以 0 D S固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇），得標題化合物（1 2mg)。 ]H - NMR (CD3〇D) (5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.5 (8H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (9H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.7 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 7 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 - ί (4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯丨丙氧基）-2 -甲笨基]曱基丨-1 Η -吼唑使用1 -曱基哌畊替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例1 0 6相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CD3〇D) 5 ppm ：；1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25-2.45 (9H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 ；(1H, m), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 5.03 (1H, d, J=7.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8. 3Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 0 8 3 - ( β - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 - [(4-13- ί 1 - ( 2 - 羥乙基氨曱醯）-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙氣基丨-2-曱笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑 175

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 使用2 -氨基乙醇替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例1 0 6相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDaOD) (5 ppm ： 1.05- 1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, in), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, 1 t, J=7.4Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.56 (2H, t, J=5.9Hz)? 3.6- 3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d? J=8.4Hz) 參考例5 4 1 ~ (3 - 笨曱酸基丙基1,2- 二氫 -4 ~ 〔 (4 - 蛾笨基）曱基〕-5 -異丙基- 3H -吼唑- 3 -酮在室溫下加三異丙基甲矽烷基氯（3. lg)於1,2 -二氫-4 - 〔（4 -埃苯基）甲基〕_5-異丙基-311_1?比°坐_3-酮 (5g)及味°坐（1.19忌）之N，N -二曱基曱醯胺（20mL)溶液中，攪拌3小時。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得4 -〔（ 4 -碘苯基）曱基〕-5 -異丙基-3 -三異丙基曱矽烷氧基-1H -咄唑（7.27g)。所得4 - 〔（4- 碘苯基）甲基〕-5-異丙基-3-三異丙基甲矽烷基氧-1 Η -吼唑（3 g )之N，N -二曱基甲醯胺（1 0 m L )溶液，在冰冷下加氫化鈉（5 5 %、0 · 3 3 g )，攪拌2 0分鐘。反應混合物在同上溫度下加1-苯曱酸基-3 -氯丙烷（3.0g)之N，N -二甲基曱醯胺（1 0 m L )溶液及碘化鉀（0 . 2 5 g )，室溫攪拌1夜。反 176 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯= 20/1〜10/1)，得1 -（3 -苯曱酸基丙基4 - 〔（4 -碘苯基）曱基〕- 5 -異丙基- 3 -三異丙基甲矽烷氧基- 1H -咄口坐（2.55g)。將此溶解於四氫咬喃（3mL)，加4mol/L鹽酸 (1,4-二af烷溶液、1 0 m L )，室溫攪拌1夜。反應混合物用醋酸乙酯稀釋後注入水中，分離有機層。有機層以飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣加正己烷/醋酸乙酯（2 0 / 1 )混合溶劑（1 0 mL )，室溫攪拌1小時。濾取析出結晶，以正己烷/醋酸乙酯（2 0 / 1 )混合溶劑洗清後，減壓乾燥得標題化合物（0 . 8 5 g )。 - NMR (DMSO - d〇 (5 ppm ： 1.06 (6H, d, J=7.3Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.95-3.1 (1H, m), 3.6 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=6.9Hz), 4.27 (2H, t, J=6.1Hz), 6.94 (2H, d, J=8.3Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 9.51 (1H, s) 參考例5 5 2 -氨基-2 -甲基丙酸笮酯溶解2 -氨基-2 -甲基丙酸芊酯鹽酸鹽（1.48g)於醋酸乙酯（6 0 m L )及飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 m L )，分離有機層。有機層以飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑得標題化合物（1 · 2 g)。 ]H - NMR (CDCls) ά ppm : 177 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 1 . 37(6H, s), 5. 14(2H, s), 7·3-7·45(5Η, m) 參考例5 6 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯- β - D -吡喃半乳糖氧基）-1-(3 -芊氧基丙基）-4 - 〔（4-{3 - il -羧基- 1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）曱基〕-5-異丙基-1Η -吼口坐加5mol/L氫氧化納水溶液（0.85mL)於1- (3 -苯曱酸基丙基）- 1，2 -二氫- 4 - 〔（4 -蛾苯基）曱基〕-5 -異丙基-3 Η -咄唑- 3 -酮（0 · 8 5 g )、乙醯溴- α - D -半乳糖 (0.91g)及芊基三（正丁基）氯化銨（0.53g)之氯化甲烷 (2 . 5 5 mL )混合物中，室溫攪拌6小時。反應混合物用氣化甲烷稀釋後注入水中，分離有機層。有機層以飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥，減壓德除溶劑。加3 - 丁嫦酸（0.36g)、三乙胺（1.71g)、醋酸鈀（II)(38mg)及三（2-曱苯基）膦（0 · 1 g )於上得殘渣之乙腈（2 · 5 m L )溶液中，迴流 3小時。減壓餾除溶劑，殘潰溶解於醋酸乙酯，用水洗清。水層以醋酸乙酯提取，集合有機層以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於四氫呋喃（5mL)，加2 -氨基-2 -甲基丙酸爷酯（1.63g)、1-羥基苯并三唑（0.46g)、1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0. 6 5 g )，室溫攪拌2日。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑··正己烷/醋酸乙酯=1 / 1 )，得3 - 178 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 (2,3,4,6-四- 0 -乙醯-β - D - nb喃半乳糖氧基）- 1 -(3-苄氧基丙基）- 4- [ (4- {(1E)- 3- 〔1-敌基-1- (曱基）乙基氨曱醯〕丙烯-l-基}苯基）甲基〕-5-異丙基- 1H -吼〇坐（0.55g)。將此溶解於曱醇（5mL)，加10%纪碳粉（0 . 1 5 g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶物，減壓镏除濾液中溶劑，得標題化合物（0 · 4 8 g)。 - NMR (CDCla) 5 ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.85-2.2 (16H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.67 (1H, d, J=16.7Hz), 3.71 (1H, d, J=16.7Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.2 (4H, m), 4.36 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.3-5.45 (2H, m), 5.51 (1H, d, J=8.2Hz), 6.19 (1H, s), 6.95-7.05 (4H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m) 實施例1 0 9 3 -（ β - D -咄喃半乳糖氧基）- 1 -（ 3 -羥丙基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 -（ 3 - { 1 -〔（哌畊- 1 -基）羰基]- 1 -（曱基）乙基氨甲 8篮}丙基）苯基〕曱基坐使用3 -（2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D -咄喃半乳糖氧基）_ 1 -（3 -苄氧基丙基）- 4 -〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1 -（甲基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1 Η - ρ比口圭替代3 -（ 2 , 3 , 4, 6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（4 - {2 - 〔1 -羧基- 1 -（甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}- 2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基-1Η -吼唑，以與實施例9 9相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 179 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.1- 1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-2.0 (4H, m), 2.17 (2H, t, J-7.7Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.45-3.9 (14H, m), 4.08 (2H, t, J=7.0Hz), 5.11 (1H, d, J=7.8Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 1 0 3 _ ( 2，3，4 , 6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 - 〔（ 4 - { 3 - ί 1 - {〔 4 -(苄氧基羰基）哌畊-1 -基]羰基丨-1-(曱基）乙基氨曱醯]丙基丨苯基）甲基]-5 -異丙基 - 1 Η - 口比口坐溶解3 _ ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基- 1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -咄唑（3 7 g )於Ν，Ν -二曱基甲醯胺（1 8 0 m L )中，加1 -(苄氧基羰基）哌畊 (28.4g)、l -羥基苯并三唑（10.5g)、l -乙基-3 -（3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1 4 . 8 g )後室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取2次。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯 =1 / 2〜醋酸乙酯），得標題化合物（4 0 . 5 g )。 1R - NMR (CDCI3) δ ppm · 1.1- 1.2 (6H, m), 1.56 (6H, s), 1.85-1.95 (5H, m), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (2H, t, J^7.5Hz), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, t, I=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.55-3.75 (6H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J=10.6Hz, 3.3Hz), 5.14 (2H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=7.8Hz), 6.39 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m), 7.3-7.4 (5H, m) 180 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 實施例1 1 1 4 - ί ( 4 - { 3 - ί 1 - 4 -(苄氧基羰基）哌畊-1 -基]羰基丨-1-(曱基）乙基氨甲醯]丙基丨苯基）甲基]-3 - (β -D -吼喃半乳糖氣基）_ 5 -異丙基-1 Η -吼唑加甲醇鈉（28%曱醇溶液、8.24mL)於3 - (2,3,4,6 -四-〇 -乙醮-β - D -吼喃半乳糖氧基）-4- [ (4 - { 3 - 〔 1 - {〔 4 -(苄氧基羰基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -咄唑（39.5g) 之甲醇（1 6 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物加醋酸 (2. 7mL)，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化曱烷/甲醇=1 0 / 1 )，得標題化合物（2 1 · 3 g)。 !H - NMR (CD3〇D) 5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.8Hz), 2.57 (2H, t, J=7. 6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.35-3.8 (15H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=7.9Hz), 5.12 (2H, s), 7.04 (2H, d, 1=8.2Hz), 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例5 7 i 4 -苄氧基-2 _ (四氫-4 H - 口比喃- 4 -氣基）笨基]甲醇在冰冷下加甲石黃龜氯（2.93mL)於四氫-4H -吼喃_ 4-醇（3.62g)及三乙胺（5.6mL)之四氫呋喃（35mL)溶液中，室溫攪拌1小時後，濾除不溶物。濾液加N，N -二曱基甲醯胺（70mL)、4-苄氧基-2 -羥基苯并甲醛（5.39g)及碳酸鉋 (2 3 g)，8 0 °C攪拌1 2小時。反應混合物注入水中，用醋酸 181 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烧/醋酸乙S旨= 4/1〜2/1)，得4 -辛氧基- 2-(四氫_ 4 Η _吼喃-4 -氧基）苯并甲醛（4 · 5 8 g)。將此溶解於乙醇（70mL)，在冰冷下加硼氫化鈉（0.28g)，室溫攪拌3 小時。反應混合物加甲醇後減壓濃縮。殘渣加飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯提取。提取物依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1〜1 / 1 )，得標題化合物（4 · 4 5 g )。 ]H - NMR (CDC10 5 ppm ： 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (1H, t, J=6.3Hz), 3.5-3.65 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, d, J=6.3Hz), 5.05 (2H, ΐ s), 6.5-6.6 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=7.7Hz), 7.3-7.45 (5H, m) 參考例5 8

4 - { [ 4 - 爷氧基 -2 -（四氫 -4H -口比喃 -4- 氧基）笨基〕曱基} - 1，2 -二氫- 5 -異丙基- 3H -吼唑- 3 -酮在冰冷下加三乙胺（2.27mL)及曱磺醯氯（1.21mL)於〔4 -苄氧基- 2 -（四氫- 4H _咄喃- 4 -氧基）苯基〕甲醇 (4 . 4 5 g )之四氫咬喃（2 8 m L )溶液中，揽拌1小時後，濾除不溶物。所得曱磺醯酸〔4 -苄氧基-2 -(四氫-4 Η -咄喃-4 -氧基）苯基〕曱酯之四氫呋喃溶液，加入氫化鈉（5 5 %、 710mg)及4 -甲基-3 -氧代戊酸（2.25g)之四氫咬喃 (5 6 m L )懸浮液中，加熱迴流8小時。反應混合物加1 m ο 1 / L 182 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 鹽酸，用二乙醚提取。有機層以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣之甲苯（8 m L )溶液加1水合肼 (3 . 4 3 m L )，1 0 0 °C攪拌8小時。反應混合物以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氯化曱烷/曱醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )，得標題化合物（1 · 6 9 g )。 - NMR (CDCla) 5 ppm ： 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.9-3.05 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.0 (2H, s), 6.45-6.55 (2H, m), 7.0 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例5 9 3 - ( 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 - ί(4-苄氣基-2 -甲笨基）甲基]-5-異丙基-111- ρ比口坐使用4- 〔（4-苄氧基-2-甲苯基）甲基〕-1，2 -二氮- 5 -異丙基-3Η-。比〇坐- 3 -酉同替代4 - {〔4 -（2 -窄氧基幾基_ 2 -甲基丙氧基）苯基〕甲基} - 1，2 -二氫-5-異丙基_ 3 Η -吼唑-3 -酮，並使用乙醯溴-α - D -半乳糖替代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 1 - NMR (CDC13) δ ppm ： 183 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.05-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.51 (1H, d, J-16.4Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.02 (2H, s), 5.07 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.51 (1H, d, J=7.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.2-7.45 (5H, m) 參考例6 0 4 - {〔4 -苄氧基- 2 -（四氫- 4H -吼喃-4-氣基）笨基〕甲基5 -異丙基_ 3 -（2, 3，4, 6 -四- 0 -第三戊醯-β - D -。比喃葡萄糖氧基）-1 Η - p比唑使用4 - {〔4 -苄氧基- 2 四氫- 4H -吡喃- 4 -氧基）苯基〕甲基}- 1,2 -二氫- 5 -異丙基- 3H -吡唑-3 -酮替代4 - {〔 4 - ( 2 -苄氧基羰基-2 -曱基丙氧基）苯基〕曱基}- 1,2 -二氫- 5 -異丙基- 3Η_σ比嗤- 3 -酮，並使用2,3,4,6-四- 0 -第三戊醢-α-D -吼喃葡萄糖溴替代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDCls) 5 ppm ： 1.0-L2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.1Hz), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.99 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, 1=9.4Hz), 5.66 (1H, d, J=8.0Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例6 1 3 - (2,3,4,6- 四一 0 - 乙酉i 一 β - D - 口比喃半豸L糖氧基）一 4- 〔（4 -羥基- 2 -曱笨基）曱基〕- 5 -異丙基- 1H -咄口坐 184 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 使用3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 - 〔（4 -苄氧基-2 -甲苯基）甲基〕-1H-吼唑替代4 - 〔（4 -苄氧基- 2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-3 -（2，3，4，6 -四- 0 -第三戍酿- β - D- p比喃半乳糖氧基）-1 Η -吡唑，以與參考例2 5相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDC1 3) 5 ppm ： 1 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), ：2.25 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.5 (1H, d, 1 = 16. 6Hz), 3.6 (1H, d, J = 16.6Hz), 4.0-4.05 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 5.06 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.5 (1H, d, J=8.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.6Hz), 6.62 (1H, d, J=2.6Hz), 6.76 (1H, d, 1=8.1Hz) 參考例6 2 4 - { i 4 -羥基- 2 -(四氫-4H -咄喃- 4 -氣基）笨基〕甲基}_ 5 - 異丙基 -3 - （2，3，4，6 - 四一 0 - 第三戊酿一 β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吡唑使用4 - {〔 4 -苄氧基- 2 -（四氫- 4 Η -咄喃-4 -氧基）苯基〕甲基}- 5 -異丙基- 3-(2,3,4，6 -四第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼唑替代4 -〔（ 4 -苄氧基- 2 -甲苯基）甲基〕- 5 -異丙基- 3-(2, 3, 4, 6 -四-0 -第三戊醯- β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼唑，以與參考例2 5相同方法得標題化合物。 - NMR (CDCla) 5 ppm ： 185 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.5Hz), 3.55-3.65 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.15-5.3 (2H, in), 5.3-5.4 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.22 (1H, dd, J=8. 2Hz, 2.3Hz), 6.37 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz) 參考例6 3 3 -（2,3,4,6 - 四- 0 -乙醯- β - D - p比喃半乳糖氧基）- 4 -（{4 -〔3 -(芊氧基羰基）丙氧基]- 2 -甲笨基}甲基）- 5 - 異丙基一 1 Η - 〇比ρ坐使用3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯- β - D-咄喃半乳糖氧基）-4 -〔（4 -羥基- 2 -曱苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η -咄唑替代4 - 〔（4 -羥基-2-甲苯基）甲基〕-5-異丙基- 3 -（2 ,3，4, 6 -四- 0 -第三戊酿- β - D - σ比喃葡萄糖氧基）-1 Η -咄唑，以與參考例2 7相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CDC13) 5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.1Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, 1=16. 5Hz), 3.6 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J = 10.6Hz, 3.6Hz), 5.13 (2H, s), 5.35-5.45 :(2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.66 (1H, ^ d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例6 4 i二（{4 -〔3 -（苄氡基羰基）丙氧基]- 2 -(四氫- 4H -咄 186

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 喃 - 4 - 氧基）笨基}甲基）-5 一異丙基- -3 · -(2 3, 4,6 - 四 0 - 第三戊醯- β - D -口比喃葡萄糖氧基 )- 1H -吼口坐使用 4 - {〔 4 -經基 -2-( :四氫- 4H -nt ▲喃 -4 -氧基 ) 苯基 F基} - 5 -異丙基- 3 - (2, 3 ,4, 6 - 四 . -0 -第三戊酿 - β - D - σ比喃葡萄糖氧基） - 1Η - ϋ比唾替代 4 - 〔（4 - 羥基 - 2 - 甲苯基 )甲基〕 - 5 - 異丙基 -3 2, 3 ί, 4, 6 - 四 - 0 - -第三戊醯- β - D - 咄喃葡萄糖氧基） -1 Η - U比ϋ坐，以與參考例 27相同方法得標題化合物。 1 一 NMR (CDC 13) δ ppm · 1. 1.2 (42H, m), 1.75-1.85 (2Η, m), 1.95-2.15 丨 (4H, m), 2.56 (2Η, t, J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8- -3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.5 丨 (1H, m), ! 5. 13 (2H, s), 5.15- -5.3 (2Η, m), 5.36 (1H，t， J=9.5Hz), 5.66 (1H, d, J=8.1Hz), 6.3 (1H, dd, J=8.4Hz, 2. 5Hz), 6.38 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, J ί=8.4Ηζ), 7.25 - 7·4 (5H, m) 參考例 65 3 - ( 2,3,4,6- 四- 0 - •乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基 )- 4 - -{ (4 -(3 - 羧基丙」 1基）- 2 •甲苯基〕曱基 }- 5 - 異丙基 - 1H -口比口坐使用 3 -（ 2， 3,4,6- 四- 0 -乙醯 -β -D -吼喃半乳糖氧基 )- 4 - ({4 -〔 3 - (苄氧基羰基）丙氧基 ]- 1 - 曱苯基} 甲基）-5 -異丙基- 1H -吼唑替代4 -〔（4 -苄氧基- 2-甲苯基）曱基〕- 5 -異丙基-3 -（2, 3, 4, 6 -四-0 -第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼唑，以與參考例 2 5相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDCla) 5 ppm : 187 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 1.05-1.15 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.6 (1H, d, J=16.8Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 5.06 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.4Hz), 5.3-5.45 (3H? m), 6.58 (1H, dd, J-8.6Hz, 2.4Hz), 6.68 (1H, d, J=2.4Hz), 6.78 (1H, d, J=8. 6Hz) 參考例6 6 4 - {〔4 - (3 -羧基丙氧基）-2 -（四鱼，-4H -吼喃- 4 -氣基）笨基]甲基}- 5 -異丙基- 3 -（2,3,4,6 -四- 0-第三戊醯- β - D -咄喃葡萄糖氣基）- 1 Η -咄唑使用4 -（{4 -〔3 苄氧基羰基）丙氧基〕- 2 -（四氫-4Η -咄喃- 4 -氧基）苯基}甲基）-5 -異丙基3-(2,3,4,6-四- 0-第三戊醯-β - D -咄喃葡萄糖氧基）-1Η -口比唑替代4 - 〔（4 -芊氧基- 2 -甲苯基）甲基〕- 5-異丙基- 3 - (2,3,4,6 -四- 0 -第三戊醯- β - D - σ比喃葡萄糖氧基）-1 Η -吡唑，以與參考例2 5相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR (CDC 13) δ ppm : 1.0- 1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.1- 4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.52 (1H, d, J=7.7Hz), 6.33 (1H, dd, J=8. 1Hz, 2.1Hz), 6.41 (1H, d, J=2.1Hz), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz) 參考例6 7 188 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3 ~ (2，3, 4，6 - 四 ~ 0 ~ 乙B篮 —β ~ D - 口比口南丰导匕糖氧基）- 4- ί(4-{3- 〔1-苄氧基羰基-1-(曱基）乙基氨曱醯] 丙氧基2 -曱笨基）甲基]-5-異丙基-1H -吼唑使用3 - ( 2，3，4，6 -四_ 0 _乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 - {〔 4-(3 -羧基丙氧基）-2 -甲苯基〕曱基}-5 -異丙基-1H -吼口坐替代3 - (2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 -（ 2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與參考例 4 5相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDCla) δ ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.53 (6H, s), 1.83 (3H, s), 1.95-2.1 (8H, m), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=7.2Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.6 (1H, d, J=16.6Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.15 (2H, s), 5.35-5.45 ! (2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.1Hz), 6.06 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2.6Hz), 6.66 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例6 8 4 - { i 4 - { 3 - il -苄氧基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙氧基}-2-（四氫- 4H -吼喃-4-氧基）苯基]甲基}- 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三戊醯- β-D -咄喃葡萄糖氣基）-1 Η -吼唑使用4 - {〔4 -（3 -魏基丙氧基）- 2 -(四氫- 4Η - σ比喃-4-氧基）苯基〕曱基}-5-異丙基-3-(2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼σ坐 189

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 替代3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4-{〔4-（2-羧基乙氧基）-2-甲苯基〕甲基}-5-異丙基-lH-σ比σ坐，以與參考例45相同方法得標題化合物。 JH - NMR (CDCIs) 5 ppm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.54 (6H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.0-2.1 (4H, in), 2.34 (2H, t, J=7.2Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-4.05 (5H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.36 (1H, t, J=9.5Hz), 5.65 (1H, d, J=7.5Hz), 6.09 (1H, brs), 6.29 (1H, dd, 1=8.3Hz, 2.2Hz), 6.4 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例69 3 -（ 2 , 3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氣基）- 4 - ί (4 - { 3 - ί 1 -羰基-1 -(甲基）乙基氨曱醯〕丙氧基}-2 -曱笨基）曱基]-5-異丙基-1Η -毗唑使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- β - D -吼喃半乳糖氧基）-4- [ ( 4 - { 3 - 〔1-苄氧基幾基- 1_(曱基）乙基氨曱醯〕丙氧基}-2 -曱苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η-咄唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4- [ ( 4 - { 2 - 〔1-芊氧基魏基_1-（甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}- 2 -甲苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1Η-吼唑，以與參考例4 8相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDCI3) δ ppm ： 190 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 1.05-1.15 (6H, m), 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0-2.2 (8H, m), 2.26 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.59 (1H, d, J=16.6Hz), 3.98 (2H, t, J=6.1Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10.9Hz, 5.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.3-5.45 (3H, m), 6.24 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.7Hz), 6.69 (1H, d, J=2.7Hz), 6.75 (1H, d, J=8.2Hz) 參考例7 0 4 - { i 4 - { 3 - 〔1 -羰基-1-（曱基）乙基氨曱醯]丙氧基} - 2 -(四氫-4H -吼喃-4 -氣基）笨基〕曱基} - 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6- 四 -0 - 第三戊醯一 β — D - ρ比喃葡萄糖氣基）-1 Η -咄唑使用4-{〔4-{3- 〔1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙氧基}-2-(四氫-4H -吼喃-4-氧基）苯基〕曱基} - 5 -異丙基-3 -（2，3，4，6 -四- 0 -第三戊酸-β - D - 口比喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙酿- β - D -吼喃葡萄糖氧基4 - 〔（4- {2 - 〔1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基}-2-曱苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與參考例4 8 相同方法得標題化合物。 - NMR (CDC13) δ ppm ： 1.0-1.2 (42H, m), 1.54 (6H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.4Hz), 5.56 (1H, d, J=8.4Hz), 6.17 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=8. 1Hz), 6.41 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.1Hz) 實施例1 1 2 3 - ( β - D -吼喃半乳糖氣基）-5 -異丙基- 4 - { i 4 - 191 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 (3 - { 1 - 〔（°底。丼 -1一基）幾基〕~ 1一（曱基）乙基氨曱醯} 丙氧基）-2 -甲笨基]甲基}-1Η -吼唑使用3 - ( 2，3，4，6 _四- 0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙氧基} - 2 -曱苯基）曱基〕- 5 -異丙基- 1 Η -吼唑替代 3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - [ ( 4 - { 2 - 〔1 -羧基- 1-(甲基）乙基氨曱酿〕乙氧基}-2-甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用 1 -（窄氧基羰基）哌畊替代1 -笮基哌畊，以與實施例9 9 相同方法得標題化合物。 ^ - NMR (CDaOD) δ ppm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.4Hz), 2.55-2.9 (5H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.95 (2H, t, J=6. 1Hz), 5.04 (1H, d, J=7.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=8.2Hz) 實施例1 1 3 3 - ( β - D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基- 4 - [(4-{ 3 - ί 1 - {〔 4 - ( 2 -羥乙基）哌畊-1 -基]羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯]丙氣基丨-2-曱笨基）甲基]-1Η -吼唑使用3 -（ 2，3，4，6 -四_ 0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1Η -咄唑替代 3 - (2，3，4，6_四- 〇 -乙驢- β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4-(2 -羧基乙氧基）_2 -曱苯基〕甲基}-5 -異丙 192 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 基_ 1 Η -吼σ坐，並使用1 _ ( 2 -經乙基）0底ϋ井替代2 _氨基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。丨Η - NMR (CDsOD) 5 ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.3-2.55 (8H, m), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.8 (13H, m), 3.85 (1H, d, J=2.9Hz), 3.94 (2H, t, J=6.0Hz), 5.04 (1H, d, J=7.6Hz), 6.6 (1H, d, J=8.5Hz), 6.7 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例1 1 4 3 - ( β - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2-(四氫- 4H -咄喃-4 -氣基）苯基]甲基}-1 Η - ρ比唾使用4 - {〔4 - {3 - 〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙氧基}_2-（四氫- 4H - 口比喃-4-氧基）苯基〕甲基}-5 -異丙基- 3 - （2,3,4,6 -四-0 -第三戊醯- β-D-吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼唑替代4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 -羧基-1-（曱基）乙基氨甲醯〕丙氧基丨-2-曱苯基）曱基〕- 5-異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三戊醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼唑，以與實施例1 0 5相同方法得標題化合物。 ^ - NMR (CDsOD) (5 ppm : 193 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 1.05- 1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.1 (4H, m), 2.38 (2H, t, J=7.4Hz), 2.6-2.8 (4H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5- 3.75 (9H, m), 3.83 (1H, d, J=12.1Hz), 3.9-4.0 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=7.1Hz), 6.4 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.54 (1H, d, J=2.5Hz), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例7 1 4- 〔（4 -溴-2-氟笨基）甲基]- 1,2 -二氫-5-異丙基-3 Η - ρ比口坐 -3 - 酉同使用4 -溴-2 -氟苄基溴替代4 -溴苄基溴，以與參考例2相同方法得標題化合物。 - NMR (CDC13) (5 ppm ： 1.17 (6H, d, J=7.1Hz), 2.85-3.05 (1H, m), 3.67 (2H, s), 7.0-7.3 (3H, m) 參考例7 2 3 - (2,3,4,6- 四 -0 - 乙酿 -β - D- p比喃半乳糖氧基）- 4 - ί (4 -溴-2 -氟笨基）曱基]-5 -異丙基-1 Η -吼唑使用4 -〔（ 4 -溴- 2 -氟苯基）甲基〕-1，2 -二氫- 5 -異丙基-3Η -吼唑-3-酮替代4 - {〔4 - (2 -苄氧基羰基-2 -甲基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二氫-5-異丙基-3 Η -吼唑-3 -酮，並使用乙醯溴-a - D -半乳糖替代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDCI3) 5 ppm ： 1.15-1.25 (6H, m), 1.92 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.67 (1H, d, J=16.1Hz), 4.05-4.25 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.4Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m) 194 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 參考例7 3 3 - ( 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃丰乳糖氣基）- 4 - ( { 4 - ί(1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基]-2-氟笨基}甲基）-5 - 異丙基- 1Η_ ρ比唑使用3 -（ 2，3，4，6 _四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖氧基）- 4 - 〔（ 4 -溴-2 -氟苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1Η_ 17比口圭替代3_ (2，3，4，6_四- 0 -乙酿_ β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4-〔（4 -溴苯基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η-吼唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 ]H - NMR (CDCls) 5 ppm ： 1.1-1.2 (6H? m), 1.89 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, d, J=6.9Hz), 3.59 (1H, d, 1=16.2Hz), 3.7 (1H, d, J=16.2Hz), 4.05-4.3 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J=10.2Hz, 3.5Hz), 5.3-5.5 (3H, m), 6.2-6.35 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=16.2Hz), 6.9-7.15 (3H, m) 參考例7 4 1 - ( 2 -氨基-2 -甲基丙醯）-4 -(苄氣基羰基）哌畊加1 -(苄氧基羰基）哌畊（1 6 · 3 g )、1 -羥基苯并三唑 (8.02g)及1_乙基_ 3_ (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（111.4g)於2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2_曱基丙酸（1 0 g )之四氫呋喃（2 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣於 6 0 °C加熱下溶解於正己烷/醋酸乙酯（1 / 1 )之混合溶劑 195 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 (4 0 mL )，室溫攪拌1夜。此反應混合物再加相同溶劑 (3 OmL )，再攪拌1夜。濾取析出結晶，以相同溶劑洗清後，減壓乾燥得4 -苄氧基羰基-1 -〔 2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2 -曱基丙醯〕哌畊（1 3 · 5 g)。所得4 -苄氧基羰基-1 -〔 2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2 -甲基丙醯〕哌畊（5 g) 之四氫吱喃（30mL)溶液加鹽酸（4mol/L、4 -二哮烧溶液、 4 0 m L)，室溫攪拌1夜後，濾取析出結晶。所得結晶加醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層。有機層以飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得標題化合物（3 . 6 5 g )。 ]H - NMR (CDCls) 5 ppm ： 1.41 (6H, s), 3.45-3.55 (4H, m), 3.7-3.95 (4H, br), 5.15 (2H, s), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 1 5 4 - {〔 2 -氟-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -（曱基）乙基氨曱醯}丙基）笨基〕甲基}-3-(β-Ρ_咄喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基- 1 Η -吡唑使用3 - ( 2，3，4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -咄喃半乳糖氧基）-4 -（{4 - 〔（1Ε) - 3 -羧基丙烯-1 -基〕- 2 -氟苯基}甲基）- 5 -異丙基- 1 Η -咄唑替代3 -（ 2，3 , 4，6 -四- 0 -乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4- [ (4 - { 2 - 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吼唑，並使用1-（2-氨基-2-甲基丙醯）-4 -(苄氧基羰基）哌畊替代1 -苄基哌畊，以 196 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 與實施例9 9相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1·：1—1·2 (6H，m)，1.42 (6H，s)，1.8-1.95 (2H，m)，2·17 (2H，t，J=7.6Hz)， 2.6 (2H, t, J=7.6Hz), 2.7-2.85 (4H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.45-3.85 (11H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=7. 8Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.15 (1H, m) 參考例7 5 4 -漠 -2 -氣辛酉享使用4 -溴- 2 -氣苯甲酸替代4 -溴-2 -曱基苯曱酸，以與參考例1 4相同方法得標題化合物。 - NMR (CDC13) (5 ppm ： 1· 9-2. 0(1H，m)，4. 73(2H，d，J = 5. 5Hz)，7. 3-7. 45(2H，m), 7· 45-7. 55(1H,m) 參考例7 6 4 - 〔（4 - 溴一 2 -氣苯基）曱基〕一 1，2 - 二氫 -5 - 異丙基 —3 Η ~ 口比口坐 -3 ~ 酉同使用4 -溴- 2 _氣苄醇替代4 -溴- 2 -甲基芊醇，以與參考例1 5相同方法得標題化合物。 !H - NMR (DMSO - d6) δ ppm ： 1.07 (6H, d, 1=6. 9Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.61 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, dd, 1=8.5Hz, 2.0Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz) 197

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 參考例7 7 3 - ( 2，3 , 4 , 6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - ί (4 -溴-2 -氣笨基）甲基]_ 5 -異丙基-1 Η - 口比唑使用4 -〔（ 4 -溴- 2 -氣苯基）曱基〕- 1，2 -二氫-5 -異丙基- 3Η- °比唾- 3 -酉同替代4 - {〔4 - (2 -爷氧基幾基-2-曱基丙氧基）苯基〕曱基}-1，2 -二氫-5-異丙基-3 Η -吼唑-3 -酮，以與參考例1 2相同方法得標題化合物。 'H - NMR (CDCls) δ ppm ： 1.17 (6H, d, J=7.0Hz), 1.9 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.65 (1H, d, J=16.7Hz), 3.74 (1H, d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 C1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.8Hz, 4.3Hz), 5.1-5.35 (3H, m), 5.6 (1H, d, J=8.1Hz), 6.93 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.2Hz, I 1.8Hz), 7.49 (1H, d, J=1.8Hz) 參考例78 3 - (2, 3 ,4, 6 -四-0 -乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氣基）- 4 - ( { 4 - 〔（1E) - 3 - 魏基丙嫌一 1 一基〕一 2 - 氣苯基}甲基）一 5 - 異丙基一 1 Η - p比0坐使用3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 -溴-2 -氣苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1Η - 口比口圭替代3 - (2，3，4，6 -四- 0 -乙酿- β - D - 17比喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 -溴苯基）甲基〕-5 -異丙基- 1 Η -咄唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 JH - NMR (CDCls) (5 ppm ： 198 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 1.1-1.2 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, d, J=6.4Hz), 3.68 (1H, d, J=16.7Hz), 3.78 (1H, d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=12.6Hz, 3.8Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.43 (1H, d, J=7.8Hz), 6.2-6.35 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.6Hz) 實施例1 1 6 4 - {i 2 -氣-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基]-1 -(甲基）乙基氨甲醯丨丙基）笨基〕甲基丨- 3- ([3-D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑使用3-(2,3 ,4, 6 -四-0-乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧基）- 4-（{4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯- 1 -基〕-2-氣苯基}甲基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四- 0-乙酿- β-D-17比喃葡萄糖氧基）-4- [ ( 4 - { 2 - 〔叛基-1-(甲基）乙基氨甲龜〕乙氧基}_ 2 -甲苯基）曱基〕- 5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用1-（2 -氨基-2 -曱基丙醯）-4 -(苄氧基羰基）哌畊替代1 -芊基哌畊，以與實施例9 9相同方法得標題化合物。 !H - NMR (CDaOD) 5 ppm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.43 (6Η, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.65-2.95 (5H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, in), 5.09 (1H, d, J=7.1Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.2 (1H, d, J=1.3Hz) 試驗例1 人S G L T 1活性抑制作用確認試驗 199 312/發明說明書(補件)/93-01 /92〗21803 200413401 (1) 選殖人SGLT1及重組表現載體將人小腸來源之全RNA(total RNA)(0ri gene公司製品）以寡去氧胸苷（oligo dT)為引子反轉錄，製成PCR (Polymerase Chain Reaction、聚合酶鏈鎖反應）放大用 cDNA (互補DNA)基因庫。以此cDNA基因庫為模板用PCR 法放大 Hediger 等報告之人 SGLT1(ACCESSI0N:M24847)之第1至第2005驗基序列（base sequence)，並插入於 pcDNA3· 1( — )(Invitrogen公司製品）之多選殖位點。插入之DNA鹼基序列與已報告者完全相同。 (2) 確立人SGLT1安定表現株人SGLT1表現載體以Sea I消化成直鏈狀DNA後以脂轉染法（lipo-fection) (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)導入 CH0-K1 細胞中。使用 lmg/mLG418 (LIFE TEC N0L0G I ES公司製品）獲得新黴素耐性細胞株，以後述方法測定攝取（incoporation)甲基-α - D-葡萄糖”比喃苷之活性。選取顯示最大攝取活性株定名為CS1 -5-1 1D，隨後在200/zg/mLG418存在下培養。 (3 )測定抑制攝取甲基- a -D-葡萄糖咄喃苷（a -MG )之活性 C S 1 - 5 - 1 1 D細胞株以每孔3 X 1 04個濃度接種於9 6孔微量培養板，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用緩衝液 (含140mM氯化納、2mM氯化钟、ImM氯化詞、lmM氯化鎮、 10mM 2 - [4 一（2 —經乙基）—1—旅°井基]乙石黃酸、5mM三經甲基胺基曱烷之緩衝液，ρΗ7· 4)含有非放射性標識a -MG (Sigma 公司製品）與 C14 標識 α —MG (Amersham Pharmacia Biotech 200 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 公司製品）之混合物，其最終濃度調整為1 mM。供試化合物溶解於二甲亞碟，用蒸餾水適當稀釋後添加於含1 mM α -MG 之攝取用缓衝液即成測定用緩衝液。對照組測定用緩衝液不含供試化合物，而基礎攝取測定用緩衝液則以1 4 0 m Μ氯化膽鹼取代氯化鈉。去除上述培養板各孔中之CS- 1培養基，每孔加180//L前處理用緩衝液（不含α-MG之基礎攝取測定用緩衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複1 次後，去除前處理用緩衝液，每孔各加7 5 // L測定用緩衝液與基礎攝取用緩衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定用緩衝液，每孔以1 8 0 // L清洗用緩衝液（含1 0 mM非放射性標識a -MG之基礎攝取測定用緩衝液）洗清2次。每孔加75 # L 0 . 2 m ο 1 / L氫氧化鈉以溶解細胞，移此細胞溶液於 Pico-Plate(Packard公司製品、微微量培養板）。加150 //L Microscint-40 (Packard公司製品、樣品稀釋計數用溶液）後，以微量閃爍計數器T 〇 p C 〇 u n t (Microscintillation counter、Packard 公司製品）測定放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為 10 0%，計算供試化合物各濃度之甲基- a -D-葡萄糖吡喃笞攝取量。以對元標繪（logit plot)計算抑制50%攝取甲基-α -D-葡萄糖咄喃苷之供試化合物濃度（IC5。值）。結果如下列表1所示。 [表1 ] 供試化合物 IC5。值（nM) 實施例 1 5 113 201 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401

實施例 18 181 實施例 21 12 實施例 24 24 實施例 27 237 實施例 28 267 實施例 29 431 實施例 30 52 實施例 3 1 96 實施例 32 220 實施例 33 174 實施例 34 245 實施例 35 115 實施例 48 31 實施例 57 39 實施例 6 1 18 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 202 200413401 試驗例2 大白家鼠之抑制血糖值上升作用確認試驗 (1 )製作模擬糖尿病實驗大白家鼠雄性8週齡韋斯特（W i s t e r )品種大白家鼠（日本查理士力巴公司）以腹腔内投予煙醯胺（2 3 0 m g / k g )，經1 5分鐘後在乙醚麻醉下由尾靜脈注射鏈脲黴素（85mg/kg)。上述投藥 1週後將大白家鼠絕食1夜，進行葡萄糖負荷（2 g / k g )試驗。選取1小時後血漿中葡萄糖濃度表現3 0 0 m g / d L以上之動物，供下述液體飼料負荷試驗之用。 (2 )液體飼料負荷試驗模擬糖尿病實驗大白家鼠絕食1夜後投藥，投藥組經口投予懸浮於蒸餾水之供試藥物（1 m g / k g)，對照組則僅經口投予蒸鶴水。投藥直後再經口投予1 7 . 2 5 k c a 1 / k g液體飼料 (東方酵母工業公司製品、Ν ο. 0 3 8、對照組配合糊精•麥芽糖）。投藥直前及投藥後定時由尾動脈進行採血，並立即以肝素處理。血液經遠心分離後分取血漿，以葡萄糖氧化酶法定量葡萄糖濃度。投藥直前（0小時）及投藥後〇 · 5小時、 1小時之血漿中葡萄糖濃度如表2所示。表中數據以平均值±標準誤差表示。 203 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 [表2 ] 供試化合物血漿中葡萄糖濃度（mg/dL) 0小時 0 . 5小時 1小時對照組 1 1 7± 8 326± 46 297± 35 實施例2 1 1 1 8± 9 156± 15 178± 19 對照組 121± 7 313± 33 303± 63 實施例3 0 121± 6 163± 8 187± 9 對照組 140± 11 280± 22 287± 23 實施例3 2 125± 8 223± 20 278± 32 實施例33 127± 1 1 2 0 7 ± 8 251± 21 對照組 1 16± 11 241± 15 237± 10 實施例4 8 1 1 2± 5 139± 4 132± 4 對照組 133± 9 2 3 6 ± 9 21 0± 1 1 實施例5 7 126± 6 149± 7 158± 10 對照組 1 22± 6 2 7 7± 16 272± 21 實施例6 1 116± 6 136± 6 172± 37 試驗例3 急性毒性試驗雌性6週齡I C R品種小家鼠（日本可麗亞製，體重3 2〜 3 7kg，1組5隻）經絕食4小時後，以1 g / k g用量經口投予懸浮於蒸餾水溶液之供試化合物，觀察2 4小時。其結果如表3所示。 [表3 ] 供試化合物死亡例實施例5 7 0/5 (產業上利用之可能性）本發明之前述以一般式（I )代表之咄唑衍生物、其藥理學容許之鹽及其前驅藥表現人S G L T 1活性抑制作用，能夠阻止小腸吸收葡萄糖等糖質進而抑制血糖值之上升，尤其 204 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 根據上述之作用機制延遲糖質之吸收應有用於改正飯後之高血糖。因此，依據本發明，可提供優良之糖尿病、财糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症等因高血糖症引起之疾病之預防或治療劑。又本發明之前述以一般式（I I)代表之吼唑衍生物及其鹽，為製造前述以一般式（I )代表之咄唑衍生物時之重要中間體，經該化合物即可容易製造本發明之前述以一般式（I )代表之化合物。

205 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803

Claims

200413401 拾、申請專利範圍： 1. 一種咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其特徵為以下列一般式代表 R6 R4

R1

[式中： R1為氫原子，Cl-6：t完基，C2-6鍵稀基，經（C2-6烧）基，C3-7 環烷基，C 3 - 7環烷（C i - 6烷）基，可具有1〜3個選自鹵素原子、經基、氨基、Cl-6烧基及Cl-6烧氧基中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有1〜3個選自i素原子、羥基、氨基、Cl-6烧基及Cl-6烧氧基中之同種或不同種環取代基之芳（C 1 - 6烧）基；

Q及T之任一方為以下列化學式代表之基，

OH 或以下列化學式代表之基，

206 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 另一方則為C ! - 6烷基，函代（C ! - 6烷）基，C ! - 6烷氧（C i - 6烷）基或C3-7環烷基； R2為氫原子，鹵素原子，羥基，0-6烷基，C!-6烷氧基， Cl-6烧硫基’ 1¾代（Cl-6烧）基’ _代（Cl-6烧氧）基，Cl-6烧氧（C 1 - 6烧氧）基，C 3 - 7環烧（C 2 - 6烧氧）基，或以一般式- A-R8(式中A為單鍵、氧原子、亞曱基、亞乙基、-0(^2-或-CH2O- ，R8為C3-7環烧基，C2-6雜環烧基，可具有1〜 3個選自函素原子、羥基、氨基、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、 C2-6鍵婦氧基、1¾代（Cl-6烧）基、經（Cl-6烧）基、魏基、C2-7 烷氧羰基、氰基及硝基等中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有選自i素原子或L-6烷基中之取代基之雜芳基）代表之基； X為單鍵、氧原子或硫原子； Y為單鍵、C^-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基（但如Y為單鍵時 X為單鍵）； Z為羰基或磺醯基； R4及R5可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3 個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種取代基之Cn 烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自C!-6 烷基及羥（C i - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基； R3、R6及R7可相同或不同，分別為氫原子，鹵素原子， Cl-6烧基’ Cl-6烧氧基；取代基群（i)為羥基，氨基，一或二（Ch)烷胺基，一或二〔羥（C 1 - 6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基，一或二（C 1 - 6烷） 207 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 脲基，一或二（C丨-6烷）磺醯胺基，C 2 - 7醯胺基，C 1 - 6烷胺基，或以一般式-C0N(R9)R1G(式中R9及R1G可相同同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自羥基、氨基或二（Cl-6烧）胺基、一或二〔經（Cl-6院）〕胺基、脈基或二（Cl-6烧）脈基、C2-7酿胺基、Cl-6烧續酿胺基及氨中之同種或不同種取代基之C ! - 6烷基，或兩者結合與氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（L-6烷）基取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6 烷基，可具有1〜3個選自_素原子、羥基、氨基、C 基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可選自IS素原子及Ci-6烷基中之取代基之雜芳基，可具自C ! - 6烷基及羥（C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺；及可具有C!-6烷基為取代基之匕-4芳香族環胺基]。 2 .如申請專利範圍第1項之咄唑衍生物或其藥理學之鹽，其中 Y為C卜6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，R4及R5之任一方為有1〜3個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種取之C!-6烷基，另一方為氫原子、或可具有1〜3個選自取代基群（i)中之同種或不同種取代基之C】-6烷基，取代基群（i)為羥基，氨基，一或二（Ch烷）胺基，一〔經（C 1 - 6 ：!：完）〕胺基，脲基，確醯胺基，一或二（C 1 - 6 脲基，一或二（C 1 - 6烷）磺醯胺基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6焼胺基，或以一般式-C0N(R9)R1Q(式中R9及R1G可相同i 同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自羥基、氨羞 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 石黃酿或不、 —一、 — 甲醯相鄰中之雜環 1 - 6烧具有有選基，容許可具代基下述或二烷） ^石黃酿良不 208 200413401 或二（Ci-6烷）胺基、一或二〔羥（Ci-6烷）〕胺基、脲基、一或二（C ! - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C ! - 6烷磺醯胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之L-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自_素原子、羥基、氨基、0-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自_素原子及Ci-6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自（^-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環狀胺基，及可具有0-6烷基為取代基之C! -4芳香族環胺基。 3 .如申請專利範圍第2項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 R4及R5之任一方為可具有1個選自下述取代基群（iA)中之取代基之C!-6烷基，另一方為氫原子，取代基群（iA)為以一般式-C0N(R9A)R1()A(式中1?“及。“兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci -6烷基及羥 (Ci-6烷）基中之取代基之C2_6環狀胺基）代表之基。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 X為單鍵，Y為三亞甲基或1-亞丙烯基。 5 ,如申請專利範圍第1至3項中任一項之吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 X為氧原子，Y為次乙基或三亞甲基。 6.如申請專利範圍第1項之咄唑衍生物或其藥理學容許 209 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 之鹽，其中 X為單鍵，Y為單鍵，R4及R5之一方為可具有1〜3個選自下述取代基群（iB)中之同種或不同種取代基之C!-6烷基，另一方為氫原子或可具有1〜3個選自下述取代基群 (iB)中之同種或不同種取代基之0-6烷基，取代基群（iB)為脲基，磺醯胺基，一或二（C!-6烷）脲基，一或二（C 1 - 6烷）磺醯胺基，C丨-6烷磺醯胺基，或以一般式-C0N(R9B)R1(1B(式中R9B及R1QB之任一方為可具有1〜3 個選自經基、氨基、一或二（Cl-6烧）胺基、一或二〔經（Cl-6 烧）〕胺基、脈基、一或二（Cl-6烧）脈基、C2-7酿胺基、Cl-6 烷磺醯胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之Cl-6烷基，另一方為氫原子或可具有1〜3個選自羥基、氨基、一或二（Ci-6烷）胺基、一或二〔羥（h-6烷）〕胺基、脲基、一或二（Cl-6烧）脈基、C2-7酿胺基、Cl-6烧續酿胺基及氨甲酿中之同種或不同種取代基之C!-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（C!-6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、羥基、氨基、〇-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自鹵素原子及Ci -6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環胺基，及可具有Ci-6烷基為取代基之Ch4芳香族環胺基。 7 .如申請專利範圍第1項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 210 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 R 1為氫原子或羥（C 2 - 6烷）基，T為以下列化學式

ΟΗ 或下列化學式代表之基，

Q為C丨-6烷基或鹵代（C丨-6烷）基，R3、R6及R7為氫原子。 8.如申請專利範圍第1項之毗唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Q或Τ之任一方為以下列化學式代表之基，

ΟΗ 另一方為Cl-6烷基、函代（Cl-6烷）基、C丨-6烷氧（Cl-6烷）基或C3-7環烷基。 9 .如申請專利範圍第7或8項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 T為以下列化學式代表之基 211 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401

1 0 .如申請專利範圍第9項之吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Q為異丙基。

1 1 . 一種前驅藥，其特徵為如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽之前驅藥。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之前驅藥，其中 T為以下列化學式代表之基中 I Η0Ν〇 γ^*νΌΗ OH 或

ΗΟ^Υ^ΟΗ OH 其4位羥基被吼喃葡萄糖基或吼喃半乳糖基所取代，或其 6位羥基被咄喃葡萄糖基、咄喃半乳糖基、C2-7醯基、Cl-6 烷氧（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰基、芳（C2-7烷氧羰）基或0-6烷氧（C2-7烷氧羰）基所取代。 1 3 .如申請專利範圍第1項之咄唑衍生物，其中選自下 212 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 200413401 列群中之化合物及此等之藥理學容許之鹽： 4 - 〔（4 - {3- 〔1-氨甲醯- 1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}-2 -曱苯基）曱基〕-3-(/3 -D -吼喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-1 Η -吼σ坐； 3 -（ /3 - D - 口比喃半乳糖氧基）_ 4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -經乙基）旅°井-1-基〕羰基} - 1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1Η -吼唑； 3 -(万-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 - (3 - { 1 - 〔2-（二曱胺基）乙基氨甲醯〕-1-(甲基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 4 - [(4-(3- 〔 1-(2 -胺乙基氨甲醯）-1-（曱基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）曱基〕-3 -(冷-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-1H -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 -(3 - {1-〔（旅D井-1-基）幾基〕-1-(曱基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕曱基}_ 1 Η -咄唑； 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 _ { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -經乙基）σ底°丼-1-基〕戴基} - 1-(曱基）乙基氨甲酸〕丙基}-2-曱苯基）甲基〕-5-異丙基- 1Η -吼唑； 3 -（万_ D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 - 〔（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -（甲基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基丨-1 Η -吼唑； 3 -(冷-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 -(3 - { 1 - 〔（ 4 -異丙基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基） 213 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 乙基氨曱醯}丙基）苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3 _ ( /5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 _ { 3 -羥基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）曱基丙基- 1 Η - 11比吐； 3 - ( /3 - D - 口比喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { ( 1 Ε 〔（S) - 2 -羥基- 1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙-1 曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑； 3 - （ /5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-(2 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -( 氨曱醯}乙氧基）-2 -曱苯基〕曱基}-1Η -吼巧 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 2 -〔 1,1-二（曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基} - 2 -甲苯；I 5 -異丙基- 1 Η - 口比σ坐； 3 - ( /3 - D -咄喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 2 -〔 (2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(曱基）醯〕乙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕- 5 -異丙基-3 -(冷-D -吼喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-4-(2 - { 1 -〔（哌口井-1 -基）羰基〕-1 -（曱基）乙乙氧基）_ 2 -曱苯基〕曱基} - 1 Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4_ (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕- 1 -(甲基）乙丙基）-2 -曱苯基〕曱基} - 1 Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）_ 5 -異丙基_4_ (3 - {1-〔（°瓜°井- 1-基炭基〕- 1-(曱基）乙 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 〔（S) - 2 -〕- 5 -異 )-3--基}苯基） { [ 4 -甲基）乙基 k ； 2 -羥基-k )甲基〕- l - {〔 4 -乙基氨甲 1 Η -吼峻； -{〔 4 -基氨曱醯} -{〔 4 -基氨甲醯} -{〔 4 _ 基氨甲醯} 214 200413401 丙氧基）-2 -曱苯基〕曱基} - 1 Η -吼唑； 3 -(冷-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -經乙基）旅喷-1_基〕幾基}_1_(曱基）乙基氨甲醯〕丙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吼唑； 3 - （冷-D -吼喃葡萄糖氧基）_ 5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕- 1 -(甲基）乙基氨甲醯丨丙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3 -(石-D -吼喃半乳糖氧基）- 1 -（ 3 -羥丙基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊- 1 -基）羰基〕_ 1 _ (甲基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕曱基} - 1H -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4- (3 - {1-〔（°底13丼-I -基）罗炭基〕-1_ (甲基）乙基氨甲酿} 丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 4 - {〔 2 -氟基 - 4 _ ( 3 - { 1 -〔（哌畊- 1 -基）羰基〕- 1 -(甲基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕曱基}-3-(々-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η _咄唑； 4 - {〔 2 -氯基 - 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕- 1 -(甲基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕曱基} - 3 -(冷-D-吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之吼唑衍生物，其中選自下列群中之化合物及此等之藥理學容許之鹽： 3 - (/3 - D - 口比喃半乳糖氧基）- 4 -〔（4_ {3 -〔 1_ {(4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基）羰基} - 1 -(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑； 215 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 3 -(冷-D -吼喃半乳糖氧基）_ 5 -異丙基-4-{〔4-(3 -丨1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基- 1Η -吡唑； 3 -(冷-D -吼喃半乳糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 - 〔（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕- 1 -(甲基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -吼唑； 3 -（ /3 - D - 口比喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4-(2-(1-((4-甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -（甲基）乙基氨甲醯}乙氧基）-2 -曱苯基〕曱基}-1Η -吼唑； 3 - ( /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 -〔（ 4 - { 2 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吼唑； 3 -（ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨曱醯} 乙氧基）-2 -曱苯基〕曱基}-1Η -吼唑； 3 - （ /3 - D - 。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丙基）-2 -曱苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 3 - （ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}-1Η -吼唑； 216

312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 3 - ( /3 - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4- (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲苯基〕曱基} - 1 Η -咄唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕- 1 -(曱基）乙基氨曱醯}丙基）苯基〕曱基}-3-(/3-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑。 1 5 . —種人S G L Τ 1活性抑制劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1或1 1項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅樂為有效成分。 1 6 . —種飯後高血糖抑制劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1或1 1項之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分。 1 7 . —種高血糖症引起疾病之預防或治療劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1或1 1項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之預防或治療劑，其中高血糖症引起之疾病為選自糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、#血性心力衰竭、浮腫、高.尿酸血症、及痛風所構成群中之疾病。 1 9 . 一種耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者變成糖尿病之移行阻止劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1或1 1 項之吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效 217 312/發明說明書(補件)/93 -01 /92121803 200413401 成分。 2 0 . —種血中半乳糖值上升引起疾病之預防或治療劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1或1 1項之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥為有效成分。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項之預防或治療劑，其中血中半乳糖值上升引起之疾病為半乳糖血症。 2 2.如申請專利範圍第1 5項之人SGLT 1活性抑制劑，其中劑型為緩釋性製劑。 2 3. —種醫藥，其特徵為由（A)如申請專利範圍第1或1 1 項之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽、或其前驅藥，及（B) 選自膜島素敏感性增強藥、糖吸收抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制藥、胰島素或胰島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、膜島素受體激酶刺激藥、三肽分解酶I I抑制藥、二肽分解酶IV抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化酶抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶 -3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、類升血糖激素胜肽-1類似物、類升血糖激素胜肽_ 1激動（興奮）劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、醛糖還原、酶抑制藥、終端聚糖產物生成抑制藥、蛋白質激酶 C抑制藥、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄因子NF - /c B抑制藥、脂質過氧化酶抑制藥、N -乙醯化-α _連結酸性二肽分解酶抑制藥、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長 218 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉毒驗衍生物、尿（°密σ定核）苷、5 -經基-1 -甲基乙内酿脲、EGB - 761、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、Y - 128、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊二醯輔酶 A還原酶抑制藥、纖維酸類化合物、/3 3 -腎上腺素受體激動劑、乙醯辅酶 A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥、丙丁酚、曱狀腺受體激動劑、膽固醇吸收抑制藥、脂酶抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制藥、角鯊烯合成酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制藥、膽固醇酯轉移蛋白抑制藥、食慾抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素I I受體拮抗劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、利尿藥、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓藥、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓藥、（2 2 -腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制藥、尿酸排泄促進藥、及尿鹼性化藥等構成群中之至少1種藥劑組合形成。 2 4. —種咄唑衍生物或其鹽，其特徵為以下列一般式代表：

219 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 [式中 R11為氫原子，Cl-6烷基，C2-6鏈烯基，可具有保護基之羥（C 2 - 6烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，可具有1 〜3個選自_素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ci-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有1〜3個選自_素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、h-6烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳（C ! - 6烷）基； Q2及T2之任一方為2,3,4,6 -四-0-乙醯-/3 - D-咄喃葡萄糖氧基或2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯- /3 - D-咄喃半乳糖氧基，另一方則為1-6烷基、鹵代（Cl -6烷）基、C! -6 烷氧（C ! - 6烷）基或C 3 - 7環烷基； R12為氫原子，鹵素原子，可具有保護基之羥基，C!-6烷基，0丨-6烧氧基，（^-6烧硫基，鹵代（(]1-6烧）基，鹵代（〇丨-6 烷氧）基，CU烷氧（Cl-6烷氧）基，C3-7環烷（C2-6烷氧）基，或以一般式- A- R18(式中A為單鍵、氧原子、亞甲基、亞乙基、- 0CH2 -或- CH2〇- ; R18為C3-7環烧基’ 〇2-6雜玉哀烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ch烷基、Ch烷氧基、C2-6鏈婦氧基、_代（Cl-6烧）基、可具有保護基之經（Cl-6烧）基、可具有保護基之羧基、C2-7烷氧羰基、氰基及硝基等中之同種或不同種取代基之芳基，或可具有選自i素原子或 Cl-6烷基中之取代基之雜芳基）代表之基； X為單鍵、氧原子或硫原子； 220 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 Y為單鍵、Ci-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基（但如Y為單鍵時 X為單鍵）； Ζ為魏基或確酸基； R14及R15可相同或不同，分別為氫原子或可具有1〜3 個選自下述取代基群（ii)中之同種或不同種基之1-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自C!-6烷基及羥（C ! - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基； R3、R6及R7可相同或不同，分別為氫原子，鹵素原子， Cl-6烧基’ Cl-6烧氧基，取代基群（i i )為可具有保護基之羥基，可具有保護基之氨基，可具有保護基之一或二（1-6烷）胺基，可具有保護基之一或二〔羥（Ci-6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基，一或二 (C丨-6烷）脲基，一或二（C丨-6烷）磺醯胺基，C 2 - 7醯胺基，C 1 - 6 烷磺醯胺基，以一般式-C 0 N ( R 19) R2 ° (式中R19及R2 °可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、可具有保護基之一或二（C ! - 6烷）胺基、可具有保護基之一或二〔羥（C ! - 6烷）〕胺基、脲基、一或二（C i - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C ! - 6烷磺醯胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之1-6烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自1-6烷基及可具有保護基之羥（C i - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、C!-6 烷基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具 221 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212〗803 200413401 有選自i素原子及C^-6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自Ci-6烷基及可具有保護基之羥（Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環狀胺基，及可具有Ci-6烷基為取代基之C!-4芳香族環胺基]。

222 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 200413401 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 無捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

或以下列一般式代表之式

OH 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 5