JP4651934B2 - ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品として有用なベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を有するベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。また、糖尿病の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている（例えば、非特許文献１及び２参照）。更には、耐糖能異常や大血管障害に関する多くの疫学研究は、糖尿病に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示しており、食後高血糖是正の必要性が着目されている（例えば、非特許文献３参照）。
現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、特に、食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化・吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害薬などが使用されている。また、その一つであるアカルボースは、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇には作用しないため（例えば、非特許文献５参照）、最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、更に広範な糖質吸収阻害作用を示す薬剤の開発が嘱望されている。
一方、糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース輸送担体１）が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１の先天的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（例えば、非特許文献６〜８参照）、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（例えば、非特許文献９及び１０参照）。
更に、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。また、糖尿病患者は、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ヒト小腸において、ＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が高発現していることが確認されている（例えば、非特許文献１３参照）。
それ故、ヒトＳＧＬＴ１を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。また、糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、小腸におけるＳＧＬＴ１の増加に起因していると予想されることから、糖尿病の予防治療には強力なヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
また、ベンジルフェノール誘導体としては、低コレステロール血作用及び低脂血作用を有する化合物（特許文献１参照）、ＳＧＬＴ２阻害活性に基づく尿糖排泄促進作用を有する化合物（特許文献２参照）が知られているが、本発明記載のベンジルフェノール誘導体がＳＧＬＴ１阻害活性を有しており、小腸においてグルコースやガラクトースの吸収を阻害する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
特開昭６０−４１６９１号公報
国際公開第ＷＯ０１／７４８３４号パンフレット
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Jean-Louis Chiasson、外５名，「 Lancet 」，２００２年６月，第３５９巻，第９３２３号，p．２０７２−２０７７
小高裕之、外３名，「 日本栄養・食糧学会誌 」，１９９２年，第４５巻，p．２７
馬場忠雄、外１名，「 別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ 」，１９９８年，第１９号，p．５５２−５５４
笠原道弘、外２名，「 最新医学 」，１９９６年１月，第５１巻，第１号，p．８４−９０
土屋友房、外１名，「 日本臨牀 」，１９９７年８月，第５５巻，第８号，p．２１３１−２１３９
金井好克，「 腎と透析 」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，p．２３２−２３７
E.Turk、外４名，「 Nature 」，１９９１年３月，第３５０巻，p．３５４−３５６
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J.Dyer、外４名，「 Am．J．Physiol．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，p．Ｇ２４１−Ｇ２４８
本発明は、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害することにより、優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する新規な化合物を提供するものである。
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種のベンジルフェノール誘導体が、下記の如く小腸においてヒトＳＧＬＴ１阻害活性を示し、優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成すに至った。
即ち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（１）下記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
〔式中
Ｒ1は、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキルチオ）基、又は−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｎ（Ｒ8）−Ｚであり
（但し、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｎ（Ｒ8）−Ｚ以外の場合は、Ｇは下記式（Ｂ）で表される基である）；
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘは、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又は単結合であり（但し、単結合の場合、Ｗは単結合である）；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ8、ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ8が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
Ｒ1は、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキルチオ）基、又は−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｎ（Ｒ8）−Ｚであり
（但し、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｎ（Ｒ8）−Ｚ以外の場合は、Ｇは下記式（Ｂ）で表される基である）；
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘは、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又は単結合であり（但し、単結合の場合、Ｗは単結合である）；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ8、ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ8が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
で表される基であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕；
（２）下記一般式（Ｉ−ａ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（式中のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（３）下記一般式（Ｉ−ｂ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（３）下記一般式（Ｉ−ｂ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（式中のＸ1はＣ2-6アルケニレン基であり；Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（４）下記一般式（Ｉ−ｃ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（４）下記一般式（Ｉ−ｃ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（式中のＹ1は−Ｃ（＝ＮＨ）−であり；Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（５）下記一般式（Ｉ−ｄ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（５）下記一般式（Ｉ−ｄ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（式中のＺ1は−ＣＯＮ（ＲD）ＲE又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＲD、ＲE、ＲG、ＲH、ＲI及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（６）下記一般式（Ｉ−ｅ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
（６）下記一般式（Ｉ−ｅ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
で表される基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ意味をもつ）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ意味をもつ）；
（７）Ｒ2が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェノキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7が水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である、前記（１）〜（６）の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（８）食後高血糖抑制剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（９）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１０）高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記（９）記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１１）耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１２）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性化阻害剤；
（１３）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患がガラクトース血症である、前記（１２）記載のヒトＳＧＬＴ１活性化阻害剤；
（１４）剤形が徐放性製剤である、前記（１）〜（１３）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；及び
（８）食後高血糖抑制剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（９）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１０）高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記（９）記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１１）耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１２）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性化阻害剤；
（１３）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患がガラクトース血症である、前記（１２）記載のヒトＳＧＬＴ１活性化阻害剤；
（１４）剤形が徐放性製剤である、前記（１）〜（１３）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；及び
（１５）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤
に関するものである。
に関するものである。
また、本発明は、
（１６）下記一般式（Ｉ−ｂ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（１６）下記一般式（Ｉ−ｂ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（式中のＷ、Ｘ1、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（１７）下記一般式（Ｉ−ｃ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（１７）下記一般式（Ｉ−ｃ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（式中のＷ、Ｘ、Ｙ1、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（１８）下記一般式（Ｉ−ｄ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（１８）下記一般式（Ｉ−ｄ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（式中のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＧは前記と同じ意味をもつ）；
（１９）下記一般式（Ｉ−ｅ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（１９）下記一般式（Ｉ−ｅ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＧ1は前記と同じ意味をもつ）；
（２０）Ｒ2が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェノキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7が水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である、前記（１６）〜（１９）の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（２１）前記（１６）〜（２０）の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
（２２）剤形が徐放性製剤である、前記（２１）記載の医薬組成物；
（２１）前記（１６）〜（２０）の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
（２２）剤形が徐放性製剤である、前記（２１）記載の医薬組成物；
（２３）（Ａ）前記（１６）〜（２０）の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬；等
に関するものである。
に関するものである。
本発明において、Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｃ1-6アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ1-6アルキル基をいう。アミノ（Ｃ1-6アルキル）基とは、アミノメチル基、２−アミノエチル基等の、アミノ基で置換された上記Ｃ1-6アルキル基をいう。カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基とは、カルバモイル基で置換された上記Ｃ1-6アルキル基をいう。Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1-6アルコキシ）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいう。Ｃ2-6アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキルチオ）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ1-6アルキルチオ基をいう。モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基とは、上記Ｃ1-6アルキル基でモノ置換されたアミノ基或いは異種又は同種の上記Ｃ1-6アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基でモノ置換されたアミノ基或いは異種又は同種の上記ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基とは、上記Ｃ1-6アルキル基でモノ置換されたウレイド基或いは異種又は同種の上記Ｃ1-6アルキル基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基とは、上記Ｃ1-6アルキル基でモノ置換されたスルファミド基或いは異種又は同種の上記Ｃ1-6アルキル基でジ置換されたスルファミド基をいう。Ｃ2-7アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいう。Ｃ2-7アシルアミノ基とは、上記Ｃ2-7アシル基で置換されたアミノ基をいう。アミノ（Ｃ2-7アシルアミノ）基とは、２−アミノアセチルアミノ基、３−アミノプロピオニルアミノ基等の、アミノ基で置換された上記Ｃ2-7アシルアミノ基をいう。Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基とは、上記Ｃ1-6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基とは、カルバモイルメタンスルホニルアミノ基等の、カルバモイル基で置換された上記Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基をいう。Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基とは、上記Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基で置換されたＣ1-6アルキル基をいう。Ｃ3-7シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基をいう。Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基とは、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む上記Ｃ3-7シクロアルキル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。Ｃ2-7アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の１〜３環性の芳香族炭化水素基をいう。アリール（Ｃ1-6アルコキシ）基とは、上記アリール基で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいう。アリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基とは、上記アリール基で置換された上記Ｃ1-6アルキルチオ基をいう。アリールスルホニルアミノ基とは、ベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基とは、上記アリール基で置換された上記Ｃ2-7アルコキシカルボニル基をいう。ヘテロアリール基とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環のヘテロアリール基をいう。Ｃ2-6環状アミノ基とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい、炭素数２〜６の５又は６員環の単環性アミノ基をいう。Ｃ1-4芳香族環状アミノ基とは、１−イミダゾリル基、１−ピロリル基、ピラゾリル基、１−テトラゾリル基等の、結合部位の窒素原子の他に窒素原子を１〜３個環内に有していてもよい、炭素数１〜４の５員環の芳香族単環性アミノ基をいう。Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基とは、上記Ｃ1-6アルキルで置換された上記Ｃ1-4芳香族環状アミノ基をいう。水酸基の保護基とは、メチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。カルボキシ基の保護基とは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。
本発明の化合物としては、例えば、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ウレイドベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（２−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−〔２−シアノ−３−（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−ベンジルウレイド）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−メタンスルホニルベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔３−（３−アミノメチルベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−(４−{３−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピル〕ウレイド｝ベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−(４−{３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−アミノエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（３−アミノプロピルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（４−アミノブチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−メタンスルホニルアミノエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（２−アミノアセチルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（４−アミノブトキシ）ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロポキシ〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−グアニジノプロポキシ)ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（４−グアニジノブトキシ)ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−エチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−ガラクトピラノシド；
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルバモイル−１−（メチル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−フェノキシ−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；等を例示することができる。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ウレイドベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（２−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−〔２−シアノ−３−（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−ベンジルウレイド）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−メタンスルホニルベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔３−（３−アミノメチルベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−(４−{３−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピル〕ウレイド｝ベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−(４−{３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−アミノエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（３−アミノプロピルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（４−アミノブチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−メタンスルホニルアミノエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（２−アミノアセチルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（４−アミノブトキシ）ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロポキシ〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−グアニジノプロポキシ)ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（４−グアニジノブトキシ)ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−エチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−ガラクトピラノシド；
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルバモイル−１−（メチル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−フェノキシ−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；等を例示することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
（式中のＧ2は任意の水酸基が保護されている前記Ｇであり；Ｍは水素原子又は水酸基の保護基であり；Ｌ1およびＬ2はどちらか一方がＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはリチウム原子であり、他方がホルミル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＧは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程１−１
前記一般式（ＩＩ）で表されるベンズアルデヒド誘導体と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬、若しくは前記一般式（ＩＩ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンズアルデヒド誘導体を、不活性溶媒中、縮合させることにより前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記一般式（ＩＩ）で表されるベンズアルデヒド誘導体と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬、若しくは前記一般式（ＩＩ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンズアルデヒド誘導体を、不活性溶媒中、縮合させることにより前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１−２
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて酸化することにより前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて酸化することにより前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１−３
必要に応じて保護基を常法に従い除去した後、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を（１）不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、クロロギ酸メチルと縮合し、（２）得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。反応（１）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。反応（２）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
必要に応じて保護基を常法に従い除去した後、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を（１）不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、クロロギ酸メチルと縮合し、（２）得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。反応（１）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。反応（２）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１−４
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元した後、必要に応じて保護基を常法に従い除去することにより前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、２−プロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元した後、必要に応じて保護基を常法に従い除去することにより前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、２−プロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−５
前記一般式（ＶＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＶＩＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記一般式（ＶＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＶＩＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１−６
前記一般式（ＶＩＩ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
前記一般式（ＶＩＩ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ1が−Ｗ−Ｘ2−ＮＨ2（式中のＸ2はＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり；Ｗは前記と同じ意味をもつ）である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
（式中のＬ3はメシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｇ、Ｇ2、ＷおよびＸ2は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程２−１
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、メシルクロリド、トシルクロリド等の酸クロリドを用いて脱離基を導入することにより、前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造することができる。導入反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、メシルクロリド、トシルクロリド等の酸クロリドを用いて脱離基を導入することにより、前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造することができる。導入反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２−２
前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化試薬を用いてアジド化することにより、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。アジド化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化試薬を用いてアジド化することにより、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。アジド化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２−３
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２−４
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｆ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｆ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ1がアミノ基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
（式中のＭ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＧおよびＧ2は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程３−１
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるｐ−ニトロベンゾイルクロリド誘導体を、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、不活性溶媒中、フリーデル−クラフツ反応を行うことにより前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、二硫化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるｐ−ニトロベンゾイルクロリド誘導体を、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、不活性溶媒中、フリーデル−クラフツ反応を行うことにより前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、二硫化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３−２
必要に応じて保護基を常法に従い除去した後、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を（１）不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、クロロギ酸メチルと縮合し、（２）得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を製造することができる。反応（１）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。反応（２）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
必要に応じて保護基を常法に従い除去した後、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を（１）不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、クロロギ酸メチルと縮合し、（２）得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を製造することができる。反応（１）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。反応（２）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３−３
前記一般式（ＸＶ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＶ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３−４
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のニトロ基を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のニトロ基を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３−５
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｇ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｇ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ1が−Ｗ−Ｘ−ＮＨ（Ｚ2）（式中のＺ2は、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE又は−Ｃ（＝ＮＲG）ＮＨ（ＲH）であり；ＲC、ＲD、ＲE、ＲG、ＲH、Ｗ及びＸは前記と同じ意味をもつ）である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
（式中のＬ4はピラゾリル基、メチルチオ基、ベンゾトリアゾリル基等の脱離基であり；Ｒ1CはＲCと同義またはＣ1-6アルコキシ基であり；Ｒ1GおよびＲ1Hは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＲC、ＲD、ＲE、Ｇ、Ｇ2、Ｗ、ＸおよびＺ2は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程４−１
以下の方法１乃至４に従い処理した後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（ＸＩ）で表される化合物から前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
以下の方法１乃至４に従い処理した後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（ＸＩ）で表される化合物から前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜方法１＞
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）で表される酸クロリドと通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）で表される酸クロリドと通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
＜方法２＞
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸ）で表されるイソシアネート化合物と通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸ）で表されるイソシアネート化合物と通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
＜方法３＞
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＸＸＩ）で表されるカルボン酸化合物と通常０℃〜還流温度で通常１時間〜２日間反応を行う。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＸＸＩ）で表されるカルボン酸化合物と通常０℃〜還流温度で通常１時間〜２日間反応を行う。
＜方法４＞
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン等の前記一般式（ＸＸＩＩ）で表されるグアニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常１時間〜５日間反応を行う。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン等の前記一般式（ＸＸＩＩ）で表されるグアニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常１時間〜５日間反応を行う。
工程４−２
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｈ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｈ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５−１
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記式（ＸＸＩＶ）で表される活性エステル化試薬と縮合することにより、前記一般式（ＸＸＶ）で表される活性エステル化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記式（ＸＸＩＶ）で表される活性エステル化試薬と縮合することにより、前記一般式（ＸＸＶ）で表される活性エステル化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５−２
前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸＶＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合した後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸＶＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合した後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
工程５−３
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ1が−Ｗ−Ｘ2−Ｎ（Ｒ8）ＲB（式中のＲ8、ＲB、ＷおよびＸ2は前記と同じ意味をもつ）である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
（式中のＬ3、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＲB、Ｇ、Ｇ2、ＷおよびＸ2は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程６
前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウムを添加して、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合し、アルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｊ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウムを添加して、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合し、アルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｊ）で表されるベンジルフェノール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ1が−Ｗ−Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ10（式中のＲ9はＲ8と同義であり；Ｒ10はＲBと同義であり；Ｗ及びＸは前記と同じ意味をもつ）である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
（式中のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲB、Ｇ、Ｇ2、ＷおよびＸは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程７−１
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、前記式（ＸＸＩＸ）で表されるイソチオ尿素化試薬と縮合させることにより、前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、前記式（ＸＸＩＸ）で表されるイソチオ尿素化試薬と縮合させることにより、前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程７−２
前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合し、アルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｋ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合し、アルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｋ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−Ｘ3−Ｙ2−Ｎ（Ｒ8）ＲB又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ3−Ｙ2−Ｎ（Ｒ8）ＲB（式中のＸ3は単結合又はＣ1-4アルキレン基であり；Ｙ2はカルボニル基又はスルホニル基であり；Ｒ8およびＲBは前記と同じ意味をもつ）である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
（式中のＬ5は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＲB、Ｇ、Ｇ2、Ｘ3およびＹ2は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程８−１
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表されるオレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下にＨｅｃｋ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるオレフィン誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表されるオレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下にＨｅｃｋ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるオレフィン誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程８−２
前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミン誘導体と縮合させることにより、前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミン誘導体と縮合させることにより、前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程８−３
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を前記一般式（ＸＸＸＶ）で表されるオレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下にＨｅｃｋ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を前記一般式（ＸＸＸＶ）で表されるオレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下にＨｅｃｋ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程８−４
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｌ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｌ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程８−５
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程８−６
前記一般式（Ｉｌ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、本発明の前記一般式（Ｉｍ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
前記一般式（Ｉｌ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、本発明の前記一般式（Ｉｍ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程８−７
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基の除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｍ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基の除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｍ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において、水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基を有する化合物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分又はガラクトピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、２種類の光学異性体である、Ｒ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ2-7アシル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アシル）基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル（Ｃ2-7アシル）基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基等を挙げることができる。Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アシル）基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基で置換された前記Ｃ2-7アシル基をいい、Ｃ2-7アルコキシカルボニル（Ｃ2-7アシル）基とは、前記Ｃ2-7アルコキシカルボニル基で置換された前記Ｃ2-7アシル基をいい、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基で置換された前記Ｃ2-7アルコキシカルボニル基をいう。また、プロドラッグを構成する基として、グルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、例えば、グルコピラノシルオキシ基又はガラクトピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが好ましく、グルコピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体は、例えば、下記ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を示し、またラットを用いた血糖値上昇抑制作用確認試験において優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮した。このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体は、小腸において優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、グルコースやガラクトースの吸収を阻害又は遅延させることにより血糖値の上昇を顕著に抑制し、及び／又は血中ガラクトース値を低下させることができる。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、食後高血糖抑制剤、耐糖能異常（ＩＧＴ）者又は空腹時血糖異常（ＩＦＧ）者の糖尿病への移行阻止剤、並びに小腸におけるＳＧＬＴ１活性に関連する、例えば、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤、更にはガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用するＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬等のＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ＳＧＬＴ２活性阻害薬としては、Ｔ−１０９５を始め、特開平１０−２３７０８９号公報、特開２００１−２８８１７８号公報、ＷＯ０１／１６１４７公報、ＷＯ０１／２７１２８公報、ＷＯ０１／６８６６０公報、ＷＯ０１／７４８３４公報、ＷＯ０１／７４８３５公報、ＷＯ０２／２８８７２公報、ＷＯ０２／３６６０２公報、ＷＯ０２／４４１９２公報、ＷＯ０２／５３５７３公報等記載の化合物等が挙げられる。ＳＧＬＴ２活性阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下痢、便秘等の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下痢、便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β3−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β3−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ3−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＴＡＫ−４７５、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ2C−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α1−アドレナリン受容体アゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、β3−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、国際公開第ＷＯ９９／１００１０号パンフレット、国際公開第ＷＯ９９／２６６０６号パンフレット、特開２００１−２５６７号公報）も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルフェノール誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特に、この作用機作に基づきグルコースやガラクトース吸収を遅延させることにより血糖値の上昇を顕著に抑制し、及び／又は血中ガラクトース値を低下させることができ、例えば、食後高血糖を是正することができる。それ故、本発明により、優れた糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症が起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤を提供することができる。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン
３，５−ジメトキシトルエン（８ｇ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．７ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（７．３６ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理し、析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥することにより標記化合物（８．７２ｇ）を得た。
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン
３，５−ジメトキシトルエン（８ｇ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．７ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（７．３６ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理し、析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥することにより標記化合物（８．７２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.19 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=1.9Hz), 6.43 (1H, d, J=1.9Hz), 7.92 (2H, d, J=9.2Hz), 8.26 (2H, d, J=9.2Hz)
2.19 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=1.9Hz), 6.43 (1H, d, J=1.9Hz), 7.92 (2H, d, J=9.2Hz), 8.26 (2H, d, J=9.2Hz)
参考例２
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（８．６５ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液に氷冷下三臭化ホウ素（６．７９ｍＬ）を加え、４０℃に昇温し１５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜３／１）で精製して標記化合物（６．３ｇ）を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（８．６５ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液に氷冷下三臭化ホウ素（６．７９ｍＬ）を加え、４０℃に昇温し１５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜３／１）で精製して標記化合物（６．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.85 (3H, s), 5.83 (1H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=2.6Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 8.25-8.4 (2H, m), 10.98 (1H, s)
1.85 (3H, s), 5.83 (1H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=2.6Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 8.25-8.4 (2H, m), 10.98 (1H, s)
参考例３
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール（１．６５ｇ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロぎ酸メチル（１．０３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより３，５−ジメトキシカルボニルオキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（２．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−水（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（９２１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール（１．６５ｇ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロぎ酸メチル（１．０３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより３，５−ジメトキシカルボニルオキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（２．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−水（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（９２１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.23 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.1 (2H, s), 5.1-5.25 (1H, brs), 6.5-6.6 (1H, m), 6.6-6.7 (1H, m), 7.3 (2H, d, J=9.1Hz), 8.1 (2H, d, J=9.1Hz)
2.23 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.1 (2H, s), 5.1-5.25 (1H, brs), 6.5-6.6 (1H, m), 6.6-6.7 (1H, m), 7.3 (2H, d, J=9.1Hz), 8.1 (2H, d, J=9.1Hz)
参考例４
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（２．０２ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製して標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（２．０２ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製して標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.75 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.8-4.05 (5H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.24 (1H, dd, J=12.5Hz, 6.1Hz), 5.05-5.2 (2H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.6Hz), 8.1 (2H, d, J=8.6Hz)
1.75 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.8-4.05 (5H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.24 (1H, dd, J=12.5Hz, 6.1Hz), 5.05-5.2 (2H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.6Hz), 8.1 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例１
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６１ｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６１ｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.67 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.5 (2H, brs), 3.73 (1H, d, J=15.4Hz), 3.8-3.95 (4H, m), 3.97 (1H, d, J=15.4Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=11.9Hz, 6.0Hz), 5.0-5.2 (2H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 6.5-6.6 (2H, m), 6.75-6.85 (4H, m)
1.67 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.5 (2H, brs), 3.73 (1H, d, J=15.4Hz), 3.8-3.95 (4H, m), 3.97 (1H, d, J=15.4Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=11.9Hz, 6.0Hz), 5.0-5.2 (2H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 6.5-6.6 (2H, m), 6.75-6.85 (4H, m)
実施例２
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２５ｇ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にクロロぎ酸４−ニトロフェニル（９０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に３−アミノメチルピリジン（０．０４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）およびＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で順次精製することにより標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２５ｇ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にクロロぎ酸４−ニトロフェニル（９０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に３−アミノメチルピリジン（０．０４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）およびＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で順次精製することにより標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.11 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.07 (1H, d, J=15.4Hz), 4.41 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.2Hz), 6.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4 (1H, dd, J=7.8Hz, 5.1Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m)
2.11 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.07 (1H, d, J=15.4Hz), 4.41 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.2Hz), 6.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4 (1H, dd, J=7.8Hz, 5.1Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m)
実施例３
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ウレイドベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりにアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ メタノール溶液）を用いて実施例２と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ウレイドベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりにアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌ メタノール溶液）を用いて実施例２と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.1 (3H, s), 3.35-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.07 (1H, d, J=15.3Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.1Hz), 6.55 (1H, d, J=2.1Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.1-7.2 (2H, m)
2.1 (3H, s), 3.35-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.07 (1H, d, J=15.3Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.1Hz), 6.55 (1H, d, J=2.1Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.1-7.2 (2H, m)
実施例４
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（２−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりに２−アミノメチルピリジンを用いて実施例２と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（２−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりに２−アミノメチルピリジンを用いて実施例２と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.11 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.08 (1H, d, J=15.5Hz), 4.48 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.4Hz), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.9Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
2.11 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.08 (1H, d, J=15.5Hz), 4.48 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.4Hz), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.9Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
実施例５
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンを用いて実施例２と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンを用いて実施例２と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.11 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (5H, m), 4.07 (1H, d, J=15.2Hz), 4.26 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d. J=2.3Hz), 6.56 (1H, d, J=2.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.9 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.20 (2H, m)
2.11 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (5H, m), 4.07 (1H, d, J=15.2Hz), 4.26 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d. J=2.3Hz), 6.56 (1H, d, J=2.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.9 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.20 (2H, m)
実施例６
２−（４−｛３−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりにＬ−チロシンアミド塩酸塩を用いて上記と実施例２の方法で標記化合物を得た。
２−（４−｛３−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノメチルピリジンの代わりにＬ−チロシンアミド塩酸塩を用いて上記と実施例２の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.11 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=13.8Hz, 7.7Hz), 3.01 (1H, dd, J=13.8Hz, 6.1Hz), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.06 (1H, d, J=15.5Hz), 4.45 (1H, dd, J=7.7Hz, 6.1Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.3Hz), 6.56 (1H, d, J=2.3Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.15 (4H, m)
2.11 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=13.8Hz, 7.7Hz), 3.01 (1H, dd, J=13.8Hz, 6.1Hz), 3.3-3.5 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 4.06 (1H, d, J=15.5Hz), 4.45 (1H, dd, J=7.7Hz, 6.1Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.3Hz), 6.56 (1H, d, J=2.3Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.15 (4H, m)
参考例５
Ｎ−スルファモイルエチレンジアミン塩酸塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン塩酸塩（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物にＮ−ベンジルオキシカルボニルスルファモイルクロリド（１．４１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を順次加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製してＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕スルファミド（１．２ｇ）を得た。得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕スルファミド（０．６１ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素粉末（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
Ｎ−スルファモイルエチレンジアミン塩酸塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン塩酸塩（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物にＮ−ベンジルオキシカルボニルスルファモイルクロリド（１．４１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を順次加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製してＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕スルファミド（１．２ｇ）を得た。得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕スルファミド（０．６１ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素粉末（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
2.85-3.0 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 6.69 (2H, brs), 6.8 (1H, t, J=5.8Hz), 8.02 (3H, brs)
2.85-3.0 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 6.69 (2H, brs), 6.8 (1H, t, J=5.8Hz), 8.02 (3H, brs)
参考例６
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．８ｍＬ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化ホスホリル（２１．４ｍＬ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に３，５−ジヒドロキシトルエン（２４．８ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を−２０〜−１５℃で滴下し、同温で１時間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した後、室温まで放冷した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（２２．９ｇ）を得た。
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．８ｍＬ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化ホスホリル（２１．４ｍＬ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に３，５−ジヒドロキシトルエン（２４．８ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を−２０〜−１５℃で滴下し、同温で１時間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した後、室温まで放冷した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（２２．９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
2.45 (3H, s), 6.12 (1H, d, J=2.3Hz), 6.15-6.25 (1H, m), 10.06 (1H, s), 10.66 (1H, s), 12.05 (1H, s)
2.45 (3H, s), 6.12 (1H, d, J=2.3Hz), 6.15-6.25 (1H, m), 10.06 (1H, s), 10.66 (1H, s), 12.05 (1H, s)
参考例７
２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１８．３ｇ）、ベンジルブロミド（３１．４ｍＬ）および炭酸カリウム（４９．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（３１ｇ）を得た。
２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１８．３ｇ）、ベンジルブロミド（３１．４ｍＬ）および炭酸カリウム（４９．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（３１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.59 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=2.1Hz), 6.48 (1H, d, J=2.1Hz), 7.3-7.45 (10H, m), 10.59 (1H, s)
2.59 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=2.1Hz), 6.48 (1H, d, J=2.1Hz), 7.3-7.45 (10H, m), 10.59 (1H, s)
参考例８
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド
２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンズアルデヒド（２６．６ｇ）および臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体（２０．７ｇ）のトルエン（１７５ｍＬ）−ジエチルエーテル（２５ｍＬ）懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で１０分間撹拌後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（１５．４ｇ）を得た。
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド
２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンズアルデヒド（２６．６ｇ）および臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体（２０．７ｇ）のトルエン（１７５ｍＬ）−ジエチルエーテル（２５ｍＬ）懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で１０分間撹拌後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（１５．４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.53 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m), 10.09 (1H, s), 12.44 (1H, s)
2.53 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m), 10.09 (1H, s), 12.44 (1H, s)
参考例９
１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）メタノール
１，４−ジブロモベンゼン（２１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（２．４６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、３０．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（７．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（１０．８ｇ）を得た。
１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）メタノール
１，４−ジブロモベンゼン（２１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（２．４６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、３０．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（７．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥することにより標記化合物（１０．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.14 (3H, s), 2.92 (1H, d, J=2.7Hz), 5.01 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=2.7Hz), 6.38 (1H, d, J=2.5Hz), 6.43 (1H, d, J=2.5Hz), 7.15-7.5 (9H, m), 8.3 (1H, s)
2.14 (3H, s), 2.92 (1H, d, J=2.7Hz), 5.01 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=2.7Hz), 6.38 (1H, d, J=2.5Hz), 6.43 (1H, d, J=2.5Hz), 7.15-7.5 (9H, m), 8.3 (1H, s)
参考例１０
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェノール
１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）メタノール（１０．８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２４．３ｇ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液に氷冷下トリメチルシリルクロリド（２０．６ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより標記化合物（５．４ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェノール
１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）メタノール（１０．８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２４．３ｇ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液に氷冷下トリメチルシリルクロリド（２０．６ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより標記化合物（５．４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.2 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.61 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.3Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.5 (7H, m)
2.2 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.61 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.3Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.5 (7H, m)
参考例１１
２−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェノール（４．９８ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（７．６９ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．９８ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／３）で精製して５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（９．１ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８．５６ｇ）のジメチルスルフィド（２４ｍＬ）−塩化メチレン（２４ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１５．１ｍＬ）を加え、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／３）で精製することにより標記化合物（５．５４ｇ）を得た。
２−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェノール（４．９８ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（７．６９ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．９８ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／３）で精製して５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（９．１ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８．５６ｇ）のジメチルスルフィド（２４ｍＬ）−塩化メチレン（２４ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１５．１ｍＬ）を加え、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／３）で精製することにより標記化合物（５．５４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.65 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=16.1Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.5Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.0Hz, 6.0Hz), 4.82 (1H, s), 5.04 (1H, d, J=7.4Hz), 5.1-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=2.4Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85-6.9 (2H, m), 7.3-7.35 (2H, m)
1.65 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=16.1Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.5Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.0Hz, 6.0Hz), 4.82 (1H, s), 5.04 (1H, d, J=7.4Hz), 5.1-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=2.4Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85-6.9 (2H, m), 7.3-7.35 (2H, m)
参考例１２
２−｛４−〔（Ｅ）−２−カルボキシビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５．５ｇ）およびアクリル酸（１．８ｍＬ）のアセトニトリル（６５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．１ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．５４ｇ）を加え、遮光下一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜３０／１〜１０／１）で精製して標記化合物（４．９６ｇ）を得た。
２−｛４−〔（Ｅ）−２−カルボキシビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５．５ｇ）およびアクリル酸（１．８ｍＬ）のアセトニトリル（６５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．１ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．５４ｇ）を加え、遮光下一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜３０／１〜１０／１）で精製して標記化合物（４．９６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.6 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.83 (1H, d, J=16.2Hz), 4.0-4.1 (2H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.6Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.6Hz), 5.0-5.2 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=7.8Hz), 5.3-5.4 (1H, m), 6.35-6.45 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=2.4Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=15.6Hz)
1.6 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.83 (1H, d, J=16.2Hz), 4.0-4.1 (2H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.6Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.6Hz), 5.0-5.2 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=7.8Hz), 5.3-5.4 (1H, m), 6.35-6.45 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=2.4Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=15.6Hz)
実施例７
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−｛４−〔（Ｅ）−２−カルボキシビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−アミノメチルピリジン（７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２６ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−｛４−〔（Ｅ）−２−カルボキシビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−アミノメチルピリジン（７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２６ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.11 (3H, s), 3,3-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=15.9Hz), 4.16 (1H, d, J=15.9Hz), 4.6 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=2.4Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4Hz), 6.62 (1H, d, J=15.8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=15.8Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.45-8.5 (1H, m)
2.11 (3H, s), 3,3-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=15.9Hz), 4.16 (1H, d, J=15.9Hz), 4.6 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=2.4Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4Hz), 6.62 (1H, d, J=15.8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=15.8Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.45-8.5 (1H, m)
実施例８
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−アミノメチルピリジンの代わりにＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いて実施例７と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−アミノメチルピリジンの代わりにＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いて実施例７と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.7-1.85 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.3-2.55 (6H, m), 3.25-3.5 (6H, m), 3.6-3.75 (5H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=15.8Hz), 4.15 (1H, d, J=15.8Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=2.1Hz), 6.5 (1H, d, J=15.8Hz), 6.58 (1H, d, J=2.1Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=15.8Hz)
1.7-1.85 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.3-2.55 (6H, m), 3.25-3.5 (6H, m), 3.6-3.75 (5H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=15.8Hz), 4.15 (1H, d, J=15.8Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=2.1Hz), 6.5 (1H, d, J=15.8Hz), 6.58 (1H, d, J=2.1Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=15.8Hz)
実施例９
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−アミノメチルピリジンの代わりにＮ−スルファモイルエチレンジアミン塩酸塩を用いて実施例７と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−アミノメチルピリジンの代わりにＮ−スルファモイルエチレンジアミン塩酸塩を用いて実施例７と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.1 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.2Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=6.2Hz), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 4.6Hz), 3.89 (1H, dd, J=12.0Hz, 1.5Hz), 3.96 (1H, d, J=15.8Hz), 4.16 (1H, d, J=15.8Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=2.6Hz), 6.53 (1H, d, J=15.7Hz), 6.58 (1H, d, J=2.6Hz), 7.15-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=15.7Hz)
2.1 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.2Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=6.2Hz), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 4.6Hz), 3.89 (1H, dd, J=12.0Hz, 1.5Hz), 3.96 (1H, d, J=15.8Hz), 4.16 (1H, d, J=15.8Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=2.6Hz), 6.53 (1H, d, J=15.7Hz), 6.58 (1H, d, J=2.6Hz), 7.15-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=15.7Hz)
参考例１３
４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１２．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロメチルメチルエーテル（５．７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理し、析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥することにより標記化合物（１１．８ｇ）を得た。
４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１２．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロメチルメチルエーテル（５．７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理し、析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥することにより標記化合物（１１．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.58 (3H, s), 3.5 (3H, s), 5.1 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.45-6.5 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=2.3Hz), 7.3-7.45 (5H, m), 10.52 (1H, s)
2.58 (3H, s), 3.5 (3H, s), 5.1 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.45-6.5 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=2.3Hz), 7.3-7.45 (5H, m), 10.52 (1H, s)
参考例１４
１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノール
ベンジル ３−ブロモプロピルエーテル（４．５８ｇ）、４−ブロモフェノール（３．８１ｇ）、炭酸セシウム（９．７７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−１−ブロモベンゼン（６．０８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、６．２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（３．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４〜１／３〜１／２）で精製して標記化合物（５ｇ）を得た。
１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノール
ベンジル ３−ブロモプロピルエーテル（４．５８ｇ）、４−ブロモフェノール（３．８１ｇ）、炭酸セシウム（９．７７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−１−ブロモベンゼン（６．０８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、６．２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（３．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４〜１／３〜１／２）で精製して標記化合物（５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.0-2.1 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.2 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=6.2Hz), 3.79 (1H, d, J=10.8Hz), 4.05 (2H, t, J=6.3Hz), 4.51 (2H, s), 4.95 (1H, d, J=6.7Hz), 5.01 (1H, d, J=6.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=10.8Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2Hz), 6.67 (1H, d, J=2.2Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.25-7.45 (10H, m)
2.0-2.1 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.2 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=6.2Hz), 3.79 (1H, d, J=10.8Hz), 4.05 (2H, t, J=6.3Hz), 4.51 (2H, s), 4.95 (1H, d, J=6.7Hz), 5.01 (1H, d, J=6.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=10.8Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2Hz), 6.67 (1H, d, J=2.2Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.25-7.45 (10H, m)
参考例１５
４−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノール
１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノール（５ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製して標記化合物（２．５７ｇ）を得た。
４−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノール
１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノール（５ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製して標記化合物（２．５７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.75 (1H, t, J=5.4Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=5.9Hz), 4.58 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.3Hz), 6.53 (1H, d, J=2.3Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
1.75 (1H, t, J=5.4Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=5.9Hz), 4.58 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.3Hz), 6.53 (1H, d, J=2.3Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
参考例１６
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェノール
４−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノール（２．５６ｇ）および炭酸カリウム（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物にベンジルブロミド（１．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．６ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／３）で精製して標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェノール
４−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノール（２．５６ｇ）および炭酸カリウム（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物にベンジルブロミド（１．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．６ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／３）で精製して標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.75 (1H, t, J=5.4Hz), 2.0-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=5.9Hz), 4.66 (1H, s), 5.02 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.4Hz), 6.47 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
1.75 (1H, t, J=5.4Hz), 2.0-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=5.9Hz), 4.66 (1H, s), 5.02 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.4Hz), 6.47 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
参考例１７
５−ベンジルオキシ−２−｛４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ〕ベンジル｝−３−メチルフェノール
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェノール（１．４２ｇ）およびイミダゾール（０．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製して標記化合物（１．５３ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−｛４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ〕ベンジル｝−３−メチルフェノール
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェノール（１．４２ｇ）およびイミダゾール（０．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製して標記化合物（１．５３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.03 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=5.9Hz), 3.92 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3Hz), 4.68 (1H, s), 5.02 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=2.4Hz), 6.48 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.45 (11H, m), 7.6-7.65 (4H, m)
1.03 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=5.9Hz), 3.92 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3Hz), 4.68 (1H, s), 5.02 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=2.4Hz), 6.48 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.45 (11H, m), 7.6-7.65 (4H, m)
参考例１８
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ〕ベンジル｝−３−メチルフェノール（１．５ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（１．４４ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．３１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（０．９５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３〜１／２）で精製して標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ〕ベンジル｝−３−メチルフェノール（１．５ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（１．４４ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．３１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（０．９５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３〜１／２）で精製して標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.65 (3H, s), 1.8 (1H, t, J=5.4Hz), 1.95-2.05 (11H, m), 2.14 (3H, s), 3.75 (1H, d, 15.7Hz), 3.8-3.85 (3H, m), 3.96 (1H, d, J=15.7Hz), 4.06 (2H, t, J=6.0Hz), 4.1-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 5.0-5.05 (3H, m), 5.1-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=2.4Hz), 6.64 (1H, d, J=2.4Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.9-6.95 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
1.65 (3H, s), 1.8 (1H, t, J=5.4Hz), 1.95-2.05 (11H, m), 2.14 (3H, s), 3.75 (1H, d, 15.7Hz), 3.8-3.85 (3H, m), 3.96 (1H, d, J=15.7Hz), 4.06 (2H, t, J=6.0Hz), 4.1-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 5.0-5.05 (3H, m), 5.1-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=2.4Hz), 6.64 (1H, d, J=2.4Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.9-6.95 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
参考例１９
２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（９２ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（９２ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.63 (3H, s), 1.95-2.05 (11H, m), 2.14 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.5Hz), 3.74 (1H, d, 15.7Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.1-4.15 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.2Hz, 6.0Hz), 4.95-5.05 (3H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.7-6.75 (2H, m), 6.9-6.95 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
1.63 (3H, s), 1.95-2.05 (11H, m), 2.14 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.5Hz), 3.74 (1H, d, 15.7Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.1-4.15 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.2Hz, 6.0Hz), 4.95-5.05 (3H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.7-6.75 (2H, m), 6.9-6.95 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
実施例１０
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１ｇ）のメタノール（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で精製することにより２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド（７６ｍｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１ｇ）のメタノール（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で精製することにより２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド（７６ｍｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.85-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7.0Hz), 3.35-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.2Hz), 4.04 (1H, d, J=15.5Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.3 (1H, d, J=2.1Hz), 6.53 (1H, d, J=2.1Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
1.85-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7.0Hz), 3.35-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.2Hz), 4.04 (1H, d, J=15.5Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.3 (1H, d, J=2.1Hz), 6.53 (1H, d, J=2.1Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
実施例１１
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（３−アジドプロポキシ）ベンジル〕−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.62 (3H, s), 1.85-1.95 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.8 (2H, t, J=7.0Hz), 3.71 (1H, d, J=15.8Hz), 3.92 (1H, d, J=15.8Hz), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 4.0-4.05 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.2 (1H, d, J=7.9Hz), 5.3-5.35 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=2.2Hz), 6.54 (1H, d, J=2.2Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.85-6.9 (2H, m)
1.62 (3H, s), 1.85-1.95 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.8 (2H, t, J=7.0Hz), 3.71 (1H, d, J=15.8Hz), 3.92 (1H, d, J=15.8Hz), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 4.0-4.05 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.2 (1H, d, J=7.9Hz), 5.3-5.35 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=2.2Hz), 6.54 (1H, d, J=2.2Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.85-6.9 (2H, m)
実施例１２
２−（４−｛３−〔２−シアノ−３−（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２９ｇ）の２−プロパノール（３ｍＬ）懸濁液にＳ，Ｓ’−ジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸エステル（９０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して２−（４−｛３−〔Ｎ’−（シアノ）−Ｓ−（メチル）イソチオウレイド〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２５ｇ）を得た。得られた２−（４−｛３−〔Ｎ’−（シアノ）−Ｓ−（メチル）イソチオウレイド〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１２ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２−アミノエタノール（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
２−（４−｛３−〔２−シアノ−３−（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２９ｇ）の２−プロパノール（３ｍＬ）懸濁液にＳ，Ｓ’−ジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸エステル（９０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して２−（４−｛３−〔Ｎ’−（シアノ）−Ｓ−（メチル）イソチオウレイド〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２５ｇ）を得た。得られた２−（４−｛３−〔Ｎ’−（シアノ）−Ｓ−（メチル）イソチオウレイド〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１２ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２−アミノエタノール（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (3H, s), 3.25-3.45 (8H, m), 3.6 (2H, t, J=5.3Hz), 3.71 (1H, dd, J=11.9Hz, 4.9Hz), 3.8-3.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=5.9Hz), 4.06 (1H, d, J=15.1Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.2Hz), 6.56 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m)
1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (3H, s), 3.25-3.45 (8H, m), 3.6 (2H, t, J=5.3Hz), 3.71 (1H, dd, J=11.9Hz, 4.9Hz), 3.8-3.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=5.9Hz), 4.06 (1H, d, J=15.1Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2.2Hz), 6.56 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m)
参考例２０
１−（４−エチルフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノール
４−ブロモ−１−エチルベンゼン（１．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
１−（４−エチルフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノール
４−ブロモ−１−エチルベンゼン（１．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.19 (3H, t, J=7.7Hz), 2.33 (3H, s), 2.6 (2H, q, J=7.7Hz), 3.13 (3H, s), 3.76 (1H, d, J=10.7Hz), 4.93 (1H, d, J=6.6Hz), 5.01 (1H, d, J=6.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=10.7Hz), 6.53 (1H, d, J=2.3Hz), 6.65 (1H, d, J=2.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
1.19 (3H, t, J=7.7Hz), 2.33 (3H, s), 2.6 (2H, q, J=7.7Hz), 3.13 (3H, s), 3.76 (1H, d, J=10.7Hz), 4.93 (1H, d, J=6.6Hz), 5.01 (1H, d, J=6.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=10.7Hz), 6.53 (1H, d, J=2.3Hz), 6.65 (1H, d, J=2.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
参考例２１
４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノール
１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノールの代わりに１−（４−エチルフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノールを用いて参考例１５と同様の方法で合成した。
４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノール
１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノールの代わりに１−（４−エチルフェニル）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）メタノールを用いて参考例１５と同様の方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.19 (3H, t, J=7.7Hz), 2.18 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.7Hz), 3.35 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.55 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.5Hz), 6.53 (1H, d, J=2.5Hz), 7.0-7.1 (4H, m)
1.19 (3H, t, J=7.7Hz), 2.18 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.7Hz), 3.35 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.55 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.5Hz), 6.53 (1H, d, J=2.5Hz), 7.0-7.1 (4H, m)
参考例２２
２−（４−エチルベンジル）−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール
４−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノールの代わりに４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノールを用いて参考例１６と同様の方法で合成した。
２−（４−エチルベンジル）−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール
４−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノールの代わりに４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルフェノールを用いて参考例１６と同様の方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.2 (3H, t, J=7.6Hz), 2.25 (3H, s), 2.6 (2H, q, J=7.6Hz), 3.94 (2H, s), 4.63 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.2Hz), 6.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05-7.1 (4H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
1.2 (3H, t, J=7.6Hz), 2.25 (3H, s), 2.6 (2H, q, J=7.6Hz), 3.94 (2H, s), 4.63 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.2Hz), 6.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05-7.1 (4H, m), 7.3-7.45 (5H, m)
実施例１３
２−（４−エチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（４−エチルベンジル）−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール（０．３５ｇ）および１、２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース（１．６４ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．５３ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−（４−エチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−ガラクトピラノシド（０．１ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ１２０ ＯＤＳ，５μＬ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／メタノール＝７５／２５〜２０／８０）で精製することにより標記化合物（５ｍｇ）を得た。
２−（４−エチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（４−エチルベンジル）−５−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール（０．３５ｇ）および１、２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース（１．６４ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．５３ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−（４−エチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−ガラクトピラノシド（０．１ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ１２０ ＯＤＳ，５μＬ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／メタノール＝７５／２５〜２０／８０）で精製することにより標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.17 (3H, t, J=7.6Hz), 2.09 (3H, s), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.53 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.3Hz), 3.6-3.65 (1H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.1 (1H, d, J=15.6Hz), 4.78 (1H, d, J=7.7Hz), 6.32 (1H, d, J=2.0Hz), 6.59 (1H, d, J=2.0Hz), 7.0-7.05 (4H, m)
1.17 (3H, t, J=7.6Hz), 2.09 (3H, s), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.53 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.3Hz), 3.6-3.65 (1H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.1 (1H, d, J=15.6Hz), 4.78 (1H, d, J=7.7Hz), 6.32 (1H, d, J=2.0Hz), 6.59 (1H, d, J=2.0Hz), 7.0-7.05 (4H, m)
参考例２３
２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２１ｇ）、トリエチルアミン（１．７６ｍＬ）および２８％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオンアミド（０．２６ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２１ｇ）、トリエチルアミン（１．７６ｍＬ）および２８％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオンアミド（０．２６ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ：
1.15 (6H, s), 1.9 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.26 (1H, brs)
1.15 (6H, s), 1.9 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.26 (1H, brs)
参考例２４
３−アミノプロピオンアミド
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（３３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液に、１，１‘−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３１．６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水およびジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド（３１．８ｇ）を得た。得られた３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド（０．１１ｇ）、１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
３−アミノプロピオンアミド
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（３３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液に、１，１‘−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３１．６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水およびジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧下乾燥して３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド（３１．８ｇ）を得た。得られた３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド（０．１１ｇ）、１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.39 (2H, t, J=6.6Hz), 2.91 (2H, t, J=6.6Hz)
2.39 (2H, t, J=6.6Hz), 2.91 (2H, t, J=6.6Hz)
参考例２５
（Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオンアミド
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１，１‘−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３．５７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩（３．８ｇ）を得た。３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩（２．５４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．８３ｇ）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。固体残渣をｎ−ヘキサンで扱い濾取し、減圧下乾燥して（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド（３．３５ｇ）を得た。得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド（０．１１ｇ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
（Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオンアミド
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１，１‘−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３．５７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩（３．８ｇ）を得た。３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオンアミド塩酸塩（２．５４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．８３ｇ）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。固体残渣をｎ−ヘキサンで扱い濾取し、減圧下乾燥して（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド（３．３５ｇ）を得た。得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド（０．１１ｇ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
2.35-2.5 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.7 (1H, dd, J=9.8Hz, 4.5Hz), 3.78 (1H, dd, J=9.8Hz, 5.8Hz), 4.5-4.65 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m)
2.35-2.5 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.7 (1H, dd, J=9.8Hz, 4.5Hz), 3.78 (1H, dd, J=9.8Hz, 5.8Hz), 4.5-4.65 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m)
参考例２６
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（４．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびベンジルブロミド（２．８５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで扱い濾取し、結晶を減圧下乾燥することにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル（４．４４ｇ）を得た。得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル（４．４４ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、１５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（３．４ｇ）を得た。
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（４．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびベンジルブロミド（２．８５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで扱い濾取し、結晶を減圧下乾燥することにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル（４．４４ｇ）を得た。得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル（４．４４ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、１５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（３．４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ：
1.49 (6H, s), 5.25 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, m), 8.54 (3H, brs)
1.49 (6H, s), 5.25 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, m), 8.54 (3H, brs)
参考例２７
４−ニトロ−３−フェノキシフェノール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．７１ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下混合物にクロロメチルメチルエーテル（３．４２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和クエン酸水溶液、水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、フェノール（３．１１ｇ）および炭酸カリウム（４．９８ｇ）を加え、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（６．３ｇ）を得た。
４−ニトロ−３−フェノキシフェノール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．７１ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下混合物にクロロメチルメチルエーテル（３．４２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和クエン酸水溶液、水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、フェノール（３．１１ｇ）および炭酸カリウム（４．９８ｇ）を加え、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（６．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
6.34 (1H, d, J=2.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=9.1Hz, 2.5Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=9.1Hz)
6.34 (1H, d, J=2.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=9.1Hz, 2.5Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=9.1Hz)
参考例２８
４−ブロモ−３−フェノキシフェノール
４−ニトロ−３−フェノキシフェノール（６．２７ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（５．６７ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下混合物にピバロイルクロリド（４．３４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。固体残渣をｎ−ヘキサンに懸濁して濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して１−ブロモ−２−フェノキシ−４−ピバロイルオキシベンゼン（５．５ｇ）を得た。これをメタノール（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）−４８％臭化水素酸（１５ｍＬ）に溶解後、氷冷下亜硝酸ナトリウム（１．２６ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌した。臭化第一銅（１．６９ｇ）の４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）懸濁液に氷冷下上記反応混合物を加え、同温で３０分間撹拌後、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３回）、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１０ｍＬ）を加え５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）で精製することにより標記化合物（２．８１ｇ）を得た。
４−ブロモ−３−フェノキシフェノール
４−ニトロ−３−フェノキシフェノール（６．２７ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（５．６７ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下混合物にピバロイルクロリド（４．３４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。固体残渣をｎ−ヘキサンに懸濁して濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して１−ブロモ−２−フェノキシ−４−ピバロイルオキシベンゼン（５．５ｇ）を得た。これをメタノール（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）−４８％臭化水素酸（１５ｍＬ）に溶解後、氷冷下亜硝酸ナトリウム（１．２６ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌した。臭化第一銅（１．６９ｇ）の４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）懸濁液に氷冷下上記反応混合物を加え、同温で３０分間撹拌後、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３回）、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１０ｍＬ）を加え５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）で精製することにより標記化合物（２．８１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
5.11 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=2.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.8Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.7Hz)
5.11 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=2.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.8Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.7Hz)
参考例２９
１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）−１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシフェニル〕メタノール
４−ブロモフェノールの代わりに４−ブロモ−３−フェノキシフェノールを用いて参考例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）−１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシフェニル〕メタノール
４−ブロモフェノールの代わりに４−ブロモ−３−フェノキシフェノールを用いて参考例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.95-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=6.1Hz), 3.78 (1H, d, J=9.5Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4Hz), 4.48 (2H, s), 4.95 (1H, d, J=11.4Hz), 4.98 (1H, d, J=11.4Hz), 5.02 (1H, d, J=6.6Hz), 5.1 (1H, d, J=6.6Hz), 6.27 (1H, d, J=9.5Hz), 6.36 (1H, d, J=2.2Hz), 6.38 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.63 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.45 (13H, m)
1.95-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=6.1Hz), 3.78 (1H, d, J=9.5Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4Hz), 4.48 (2H, s), 4.95 (1H, d, J=11.4Hz), 4.98 (1H, d, J=11.4Hz), 5.02 (1H, d, J=6.6Hz), 5.1 (1H, d, J=6.6Hz), 6.27 (1H, d, J=9.5Hz), 6.36 (1H, d, J=2.2Hz), 6.38 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.63 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.45 (13H, m)
参考例３０
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチル−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン
１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）−１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシフェニル〕メタノール（２．３１ｇ）の塩化メチレン（３７ｍＬ）溶液に−５０℃でトリエチルシラン（２．９７ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１．１８ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜５／１）で精製することにより標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチル−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン
１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）−１−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシフェニル〕メタノール（２．３１ｇ）の塩化メチレン（３７ｍＬ）溶液に−５０℃でトリエチルシラン（２．９７ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１．１８ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜５／１）で精製することにより標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.95-2.05 (2H, m), 2.16 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.6 (2H, t, J=6.1Hz), 3.88 (2H, s), 3.96 (2H, t, J=6.3Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.45-6.55 (3H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95-7.1 (3H, m), 7.2-7.5 (12H, m)
1.95-2.05 (2H, m), 2.16 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.6 (2H, t, J=6.1Hz), 3.88 (2H, s), 3.96 (2H, t, J=6.3Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.45-6.55 (3H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95-7.1 (3H, m), 7.2-7.5 (12H, m)
参考例３１
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェノール
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチル−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にメタノール（１ｍＬ）および濃塩酸（０．５４ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより標記化合物（０．５４ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェノール
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチル−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にメタノール（１ｍＬ）および濃塩酸（０．５４ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより標記化合物（０．５４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=6.1Hz), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, t, J=6.3Hz), 4.48 (2H, s), 5.0 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5Hz), 6.43 (1H, d, J=2.6Hz), 6.45 (1H, d, J=2.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.6Hz), 6.9-7.05 (3H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.2-7.45 (12H, m)
1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=6.1Hz), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, t, J=6.3Hz), 4.48 (2H, s), 5.0 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5Hz), 6.43 (1H, d, J=2.6Hz), 6.45 (1H, d, J=2.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.6Hz), 6.9-7.05 (3H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.2-7.45 (12H, m)
参考例３２
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェノール（０．５２ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．５５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０５９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１８ｇ）およびベンジルブロミド（０．１４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製することにより標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェノール（０．５２ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．５５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０５９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１８ｇ）およびベンジルブロミド（０．１４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製することにより標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.65-1.75 (4H, m), 1.9-2.05 (11H, m), 2.1 (3H, s), 3.7-3.85 (4H, m), 3.9 (1H, d, J=16.9Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.5Hz), 4.95-5.05 (3H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=2.6Hz), 6.49 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.6Hz), 6.55-6.65 (3H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
1.65-1.75 (4H, m), 1.9-2.05 (11H, m), 2.1 (3H, s), 3.7-3.85 (4H, m), 3.9 (1H, d, J=16.9Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.5Hz), 4.95-5.05 (3H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=2.6Hz), 6.49 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.6Hz), 6.55-6.65 (3H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
実施例１４
２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０６５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４８ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１７ｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）−アセトニトリル（２．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、３−アミノプロピオンアミド（４３ｍｇ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、５５℃で二日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１〜６／１）で精製することにより５−ベンジルオキシ−２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（６０ｍｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２１ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０６５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４８ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１７ｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）−アセトニトリル（２．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、３−アミノプロピオンアミド（４３ｍｇ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、５５℃で二日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１〜６／１）で精製することにより５−ベンジルオキシ−２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（６０ｍｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２１ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.85-1.95 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=6.8Hz), 2.72 (2H, t, J=7.0Hz), 2.81 (2H, t, J=6.8Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-4.0 (5H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=1.7Hz), 6.42 (1H, d, J=2.2Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.9Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
1.85-1.95 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=6.8Hz), 2.72 (2H, t, J=7.0Hz), 2.81 (2H, t, J=6.8Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-4.0 (5H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=1.7Hz), 6.42 (1H, d, J=2.2Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.9Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
実施例１５
２−（４−｛３−［１−カルバモイル−１−（メチル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノプロピオンアミドの代わりに２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドを用いて実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
２−（４−｛３−［１−カルバモイル−１−（メチル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
３−アミノプロピオンアミドの代わりに２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドを用いて実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.36 (6H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=7.2Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.82 (1H, d, J=7.4Hz), 6.33 (1H, d, J=2.2Hz), 6.43 (1H, d, J=2.5Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=9.0Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
1.36 (6H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=7.2Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.82 (1H, d, J=7.4Hz), 6.33 (1H, d, J=2.2Hz), 6.43 (1H, d, J=2.5Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=9.0Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
実施例１６
２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０６５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４８ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）−アセトニトリル（１．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、（Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオンアミド（７６ｍｇ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、５５℃で二日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜８／１）で精製することにより５−ベンジルオキシ−２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（カルバモイル）エチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４２ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。水素雰囲気下（０．３５ＭＰａ）室温でさらに８時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３０ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）および逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ１２０ ＯＤＳ，５μm，１２０Å，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０）で順次精製することにより標記化合物（５ｍｇ）を得た。
２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェノキシベンジル〕−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０６５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４８ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−｛４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）−アセトニトリル（１．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、（Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオンアミド（７６ｍｇ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、５５℃で二日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜８／１）で精製することにより５−ベンジルオキシ−２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（カルバモイル）エチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４２ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。水素雰囲気下（０．３５ＭＰａ）室温でさらに８時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３０ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）および逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ１２０ ＯＤＳ，５μm，１２０Å，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０）で順次精製することにより標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.85-1.95 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.35-2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=7.0Hz), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-4.0 (8H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 6.3-6.35 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=2.2Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.6Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
1.85-1.95 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.35-2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=7.0Hz), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-4.0 (8H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 6.3-6.35 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=2.2Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.6Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
参考例３３
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェノール
４−ブロモ−３−フェノキシフェノール（２．８１ｇ）およびイミダゾール（１．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシブロモベンゼン（５．１ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．４４ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、３．９ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製して１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルオキシ）−２−フェノキシフェニル］メタノール（１．７７ｇ）を得た。これを塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、−５０℃でトリエチルシラン（２．１ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．８４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え３０分間撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製して標記化合物（１．１ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェノール
４−ブロモ−３−フェノキシフェノール（２．８１ｇ）およびイミダゾール（１．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシブロモベンゼン（５．１ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．４４ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、３．９ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製して１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルオキシ）−２−フェノキシフェニル］メタノール（１．７７ｇ）を得た。これを塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、−５０℃でトリエチルシラン（２．１ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．８４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え３０分間撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製して標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.04 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=2.5Hz), 6.34 (1H, d, J=2.5Hz), 6.41 (1H, d, J=2.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.45 (11H, m), 7.55-7.65 (4H, m)
1.04 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=2.5Hz), 6.34 (1H, d, J=2.5Hz), 6.41 (1H, d, J=2.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.45 (11H, m), 7.55-7.65 (4H, m)
参考例３４
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルベンジル］−３−メチルフェノール
４−ブロモ−３−フェノキシフェノールの代わりに４−ブロモ−３−メチルフェノールを用いて参考例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルベンジル］−３−メチルフェノール
４−ブロモ−３−フェノキシフェノールの代わりに４−ブロモ−３−メチルフェノールを用いて参考例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.07 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4.58 (1H, s), 5.0 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.4Hz), 6.37 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.42 (1H, d, J=8.4Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4Hz), 6.68 (1H, d, J=2.6Hz), 7.3-7.45 (11H, m), 7.65-7.75 (4H, m)
1.07 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4.58 (1H, s), 5.0 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.4Hz), 6.37 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.42 (1H, d, J=8.4Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4Hz), 6.68 (1H, d, J=2.6Hz), 7.3-7.45 (11H, m), 7.65-7.75 (4H, m)
参考例３５
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェノール（１．１ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（０．４７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１）で精製して標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェノール（１．１ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（０．４７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１）で精製して標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.67 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.7-3.85 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=16.8Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.9Hz), 4.63 (1H, s), 4.95-5.15 (4H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 6.33 (1H, d, J=2.5Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.53 (1H, d, J=8.4Hz), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 6.62 (1H, d, J=2.4Hz), 7.0-7.15 (3H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
1.67 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.7-3.85 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=16.8Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.9Hz), 4.63 (1H, s), 4.95-5.15 (4H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 6.33 (1H, d, J=2.5Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.53 (1H, d, J=8.4Hz), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 6.62 (1H, d, J=2.4Hz), 7.0-7.15 (3H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
参考例３６
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェノールの代わりに５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルベンジル］−３−メチルフェノールを用いて参考例３５と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フェノキシベンジル］−３−メチルフェノールの代わりに５−ベンジルオキシ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルベンジル］−３−メチルフェノールを用いて参考例３５と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.41 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.55 (1H, d, J=16.3Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=16.3Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 4.48 (1H, s), 4.9-5.15 (4H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 6.29 (1H, d, J=8.3Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.55-6.7 (3H, m), 7.3-7.5 (5H, m)
1.41 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.55 (1H, d, J=16.3Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=16.3Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 4.48 (1H, s), 4.9-5.15 (4H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 6.29 (1H, d, J=8.3Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.55-6.7 (3H, m), 7.3-7.5 (5H, m)
参考例３７
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５２ｇ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製して標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５２ｇ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製して標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.63 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.75-3.9 (2H, m), 4.05 (1H, d, J=17.3Hz), 4.1-4.15 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 4.95-5.15 (4H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=2.5Hz), 6.61 (1H, d, J=2.5Hz), 6.67 (1H, d, J=2.3Hz), 6.74 (1H, d, J=8.5Hz), 6.8 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
1.63 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.75-3.9 (2H, m), 4.05 (1H, d, J=17.3Hz), 4.1-4.15 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 4.95-5.15 (4H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=2.5Hz), 6.61 (1H, d, J=2.5Hz), 6.67 (1H, d, J=2.3Hz), 6.74 (1H, d, J=8.5Hz), 6.8 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
参考例３８
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて参考例３７と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて参考例３７と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.38 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.6 (1H, d, J=16.9Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=16.9Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.9Hz), 4.98 (1H, d, J=7.7Hz), 5.0-5.1 (3H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=2.4Hz), 6.6 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz), 7.3-7.5 (5H, m)
1.38 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.6 (1H, d, J=16.9Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=16.9Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.9Hz), 4.98 (1H, d, J=7.7Hz), 5.0-5.1 (3H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=2.4Hz), 6.6 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz), 7.3-7.5 (5H, m)
参考例３９
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５３ｇ）、３−ブテン酸（０．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５３ｇ）、３−ブテン酸（０．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.62 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.2-3.25 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.97 (1H, d, J=17.4Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.6Hz), 4.95-5.15 (4H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=1.6Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.3-7.5 (7H, m)
1.62 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.2-3.25 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.97 (1H, d, J=17.4Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.6Hz), 4.95-5.15 (4H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=1.6Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.3-7.5 (7H, m)
参考例４０
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて参考例３９と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて参考例３９と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.34 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.25 (2H, d, J=7.0Hz), 3.61 (1H, d, J=17.3Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=17.3Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.8Hz), 4.9-5.1 (4H, m), 5.1-5.25 (2H, m), 6.1-6.25 (1H, m), 6.35-6.45 (2H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.15-7.2 (1H, m), 7.25-7.5 (5H, m)
1.34 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.25 (2H, d, J=7.0Hz), 3.61 (1H, d, J=17.3Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=17.3Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.8Hz), 4.9-5.1 (4H, m), 5.1-5.25 (2H, m), 6.1-6.25 (1H, m), 6.35-6.45 (2H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.15-7.2 (1H, m), 7.25-7.5 (5H, m)
実施例１７
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（８１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製し、５−ベンジルオキシ−２−（４−｛（１Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシカルボニル−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロパ−１−エニル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２２ｇ）を得た。これをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（８１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製し、５−ベンジルオキシ−２−（４−｛（１Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシカルボニル−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロパ−１−エニル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２２ｇ）を得た。これをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.42 (6H, s), 1.57 (3H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.14 (2H, t, J=7.4Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7Hz), 3.71 (1H, d, J=16.9Hz), 3.87 (1H, d, J=16.9Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.8Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=8.2Hz), 5.33 (1H, t, J=9.5Hz), 6.38 (1H, d, J=1.9Hz), 6.53 (1H, d, J=1.9Hz), 6.56 (1H, d, J=7.8Hz), 6.71 (1H, d, J=1.4Hz), 6.81 (1H, dd, J=7.8Hz, 1.4Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m)
1.42 (6H, s), 1.57 (3H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.14 (2H, t, J=7.4Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7Hz), 3.71 (1H, d, J=16.9Hz), 3.87 (1H, d, J=16.9Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.8Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=8.2Hz), 5.33 (1H, t, J=9.5Hz), 6.38 (1H, d, J=1.9Hz), 6.53 (1H, d, J=1.9Hz), 6.56 (1H, d, J=7.8Hz), 6.71 (1H, d, J=1.4Hz), 6.81 (1H, dd, J=7.8Hz, 1.4Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m)
実施例１８
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例１７と同様の方法で標記化合物を得た。
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例１７と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.29 (3H, s), 1.46 (6H, s), 1.75-1.9 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (2H, t, J=7.2Hz), 2.33 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=7.7Hz), 3.58 (1H, d, J=16.8Hz), 3.88 (1H, d, J=16.8Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.0Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.4Hz), 5.0-5.2 (3H, m), 5.3 (1H, t, J=9.5Hz), 6.25-6.35 (1H, m), 6.4-6.45 (1H, m), 6.5-6.6 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m)
1.29 (3H, s), 1.46 (6H, s), 1.75-1.9 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (2H, t, J=7.2Hz), 2.33 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=7.7Hz), 3.58 (1H, d, J=16.8Hz), 3.88 (1H, d, J=16.8Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.0Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.4Hz), 5.0-5.2 (3H, m), 5.3 (1H, t, J=9.5Hz), 6.25-6.35 (1H, m), 6.4-6.45 (1H, m), 6.5-6.6 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m)
参考例４１
２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシフェノール
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．７５ｍＬ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、レゾルシノール（１．２２ｇ）および塩化アルミニウム（１．２４ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜５／１）で精製して標記化合物（２．３８ｇ）を得た。
２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシフェノール
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．７５ｍＬ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、レゾルシノール（１．２２ｇ）および塩化アルミニウム（１．２４ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜５／１）で精製して標記化合物（２．３８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.28 (3H, s), 5.85-6.35 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=2.0Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.5 (2H, m), 12.58 (1H, s)
2.28 (3H, s), 5.85-6.35 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=2.0Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.5 (2H, m), 12.58 (1H, s)
参考例４２
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノール
２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシフェノール（２．０２ｇ）および炭酸カリウム（１．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にベンジルブロミド（１．６４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製して１，５−ジベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ベンゼン（１．９５ｇ）を得た。得られた１，５−ジベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ベンゼン（１．８５ｇ）および二臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体（０．９８ｇ）のジエチルエーテル（１．９ｍＬ）−トルエン（１４ｍＬ）懸濁液を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜５／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）フェノール（１．４５ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）フェノール（０．６７ｇ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下クロロぎ酸メチル（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）の水（４．５ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（０．５９ｇ）を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノール
２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシフェノール（２．０２ｇ）および炭酸カリウム（１．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にベンジルブロミド（１．６４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製して１，５−ジベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ベンゼン（１．９５ｇ）を得た。得られた１，５−ジベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ベンゼン（１．８５ｇ）および二臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体（０．９８ｇ）のジエチルエーテル（１．９ｍＬ）−トルエン（１４ｍＬ）懸濁液を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜５／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）フェノール（１．４５ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）フェノール（０．６７ｇ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下クロロぎ酸メチル（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）の水（４．５ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（０．５９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
2.26 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.68 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=2.5Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.3Hz), 6.9 (1H, d, J=8.1Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 7.3-7.45 (6H, m)
2.26 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.68 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=2.5Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.3Hz), 6.9 (1H, d, J=8.1Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 7.3-7.45 (6H, m)
参考例４３
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノールを用いて参考例４と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノールの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノールを用いて参考例４と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.2 (3H, s), 3.7 (1H, d, J=16.4Hz), 3.76 (1H, d, J=16.4Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.7Hz), 4.22 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.8Hz), 4.95-5.15 (4H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.65-6.8 (3H, m), 7.2 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 7.25-7.45 (6H, m)
1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.2 (3H, s), 3.7 (1H, d, J=16.4Hz), 3.76 (1H, d, J=16.4Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.7Hz), 4.22 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.8Hz), 4.95-5.15 (4H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.65-6.8 (3H, m), 7.2 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 7.25-7.45 (6H, m)
参考例４４
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて参考例３９と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて参考例３９と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
1.8 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.2 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=7.1Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 4.95-5.2 (4H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 6.15-6.3 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.2 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
1.8 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.2 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=7.1Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 4.95-5.2 (4H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 6.15-6.3 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.2 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
実施例１９
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例１７と同様の方法で標記化合物を得た。
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−フェノキシベンジル｝−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−｛４−［（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル］−２−メチルベンジル｝フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例１７と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.45 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.1-2.2 (5H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 3.66 (1H, d, J=16.2Hz), 3.7-3.8 (1H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.4Hz), 5.0-5.2 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=8.0Hz), 5.37 (1H, t, J=9.4Hz), 6.4 (1H, dd, J=8.2Hz, 3.1Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8.1Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.0 (1H, m)
1.45 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.1-2.2 (5H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 3.66 (1H, d, J=16.2Hz), 3.7-3.8 (1H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.4Hz), 5.0-5.2 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=8.0Hz), 5.37 (1H, t, J=9.4Hz), 6.4 (1H, dd, J=8.2Hz, 3.1Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8.1Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.0 (1H, m)
実施例２０
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜８／１）で精製し、５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４２ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜８／１）で精製し、５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４２ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.4 (6H, s), 1.75-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.14 (2H, t, J=7.5Hz), 2.3-2.65 (8H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 3.98 (1H, d, J=16.3Hz), 4.82 (1H, d, J=7.2Hz), 6.33 (1H, d, J=1.9Hz), 6.55 (1H, d, J=1.8Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
1.4 (6H, s), 1.75-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.14 (2H, t, J=7.5Hz), 2.3-2.65 (8H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 3.98 (1H, d, J=16.3Hz), 4.82 (1H, d, J=7.2Hz), 6.33 (1H, d, J=1.9Hz), 6.55 (1H, d, J=1.8Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
実施例２１
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２０と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２０と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.45-2.6 (8H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.9 (2H, m), 3.99 (1H, d, J=16.9Hz), 4.77 (1H, d, J=7.6Hz), 6.38 (1H, d, J=2.0Hz), 6.5 (1H, d, J=8.0Hz), 6.58 (1H, d, J=2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=8.0Hz), 6.97 (1H, s)
1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.45-2.6 (8H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.9 (2H, m), 3.99 (1H, d, J=16.9Hz), 4.77 (1H, d, J=7.6Hz), 6.38 (1H, d, J=2.0Hz), 6.5 (1H, d, J=8.0Hz), 6.58 (1H, d, J=2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=8.0Hz), 6.97 (1H, s)
実施例２２
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２０と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２０と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.25 (5H, m), 2.4-2.55 (6H, m), 2.57 (2H, t, J=7.3Hz), 3.35-3.5 (4H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.4Hz), 6.6 (1H, d, J=8.1Hz), 6.66 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85-7.0 (3H, m)
1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.25 (5H, m), 2.4-2.55 (6H, m), 2.57 (2H, t, J=7.3Hz), 3.35-3.5 (4H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.4Hz), 6.6 (1H, d, J=8.1Hz), 6.66 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85-7.0 (3H, m)
実施例２３
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−フェノキシ−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン（２４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、２−（４−｛３−［１−｛［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５２ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−フェノキシ−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン（２４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、２−（４−｛３−［１−｛［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５２ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.4 (6H, s), 1.75-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.14 (2H, t, J=7.8Hz), 2.54 (2H, t, J=7.4Hz), 2.7 (4H, brs), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.75 (5H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 3.98 (1H, d, J=16.4Hz), 4.82 (1H, d, J=7.1Hz), 6.33 (1H, d, J=1.7Hz), 6.55 (1H, d, J=1.8Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
1.4 (6H, s), 1.75-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.14 (2H, t, J=7.8Hz), 2.54 (2H, t, J=7.4Hz), 2.7 (4H, brs), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.75 (5H, m), 3.8-3.95 (2H, m), 3.98 (1H, d, J=16.4Hz), 4.82 (1H, d, J=7.1Hz), 6.33 (1H, d, J=1.7Hz), 6.55 (1H, d, J=1.8Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m)
実施例２４
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２３と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２３と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.9 (2H, m), 3.98 (1H, d, J=16.8Hz), 4.77 (1H, d, J=7.9Hz), 6.38 (1H, d, J=2.3Hz), 6.5 (1H, d, J=7.7Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=7.7Hz), 6.96 (1H, s)
1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.9 (2H, m), 3.98 (1H, d, J=16.8Hz), 4.77 (1H, d, J=7.9Hz), 6.38 (1H, d, J=2.3Hz), 6.5 (1H, d, J=7.7Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=7.7Hz), 6.96 (1H, s)
実施例２５
５−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２３と同様の方法で標記化合物を得た。
５−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに２−（４−｛３−［１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−５−ヒドロキシフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２３と同様の方法で標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.25 (5H, m), 2.57 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 3.35-3.75 (9H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.85-4.9 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=8.3Hz), 6.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.85-7.0 (3H, m)
1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.25 (5H, m), 2.57 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 3.35-3.75 (9H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.85-4.9 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=8.3Hz), 6.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.85-7.0 (3H, m)
試験例１
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ＬＩＦＥ ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ１−５−１１Ｄとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ＬＩＦＥ ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ１−５−１１Ｄとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ１−５−１１Ｄを３×１０4個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と14Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
９６穴プレートにＣＳ１−５−１１Ｄを３×１０4個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と14Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
試験例２
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
１）糖尿病モデルラットの作製
８週齢のラットにニコチンアミド（２３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１５分後にエーテル麻酔下でストレプトゾトシン（８５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈注射した。投与１週間後にラットを終夜絶食し、グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）試験を行った。１時間後の血漿中グルコース濃度が３００ｍｇ／ｄＬ以上を示した動物を選択し、液体飼料負荷試験に用いた。
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
１）糖尿病モデルラットの作製
８週齢のラットにニコチンアミド（２３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１５分後にエーテル麻酔下でストレプトゾトシン（８５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈注射した。投与１週間後にラットを終夜絶食し、グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）試験を行った。１時間後の血漿中グルコース濃度が３００ｍｇ／ｄＬ以上を示した動物を選択し、液体飼料負荷試験に用いた。
２）液体飼料負荷試験
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、薬物投与群では蒸留水に溶解した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を、対照群には蒸留水のみを経口投与した。薬物投与直後に、１７．２５ｋｃａｌ／ｋｇの液体飼料（オリエンタル酵母工業：Ｎｏ．０３８ コントロール区 デキストリン・マルトース配合）を経口投与した。採血は、薬物投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、直ちにヘパリン処理した。血液は遠心分離後、血漿を分取してグルコース濃度をグルコースＢテストワコー（和光純薬）にて定量した。薬物投与直前（０時間）および薬物投与後０．５時間、１時間における血漿中グルコース濃度は、表２の通りである。尚、表中の数値は、平均値±標準誤差で表す。
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、薬物投与群では蒸留水に溶解した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を、対照群には蒸留水のみを経口投与した。薬物投与直後に、１７．２５ｋｃａｌ／ｋｇの液体飼料（オリエンタル酵母工業：Ｎｏ．０３８ コントロール区 デキストリン・マルトース配合）を経口投与した。採血は、薬物投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、直ちにヘパリン処理した。血液は遠心分離後、血漿を分取してグルコース濃度をグルコースＢテストワコー（和光純薬）にて定量した。薬物投与直前（０時間）および薬物投与後０．５時間、１時間における血漿中グルコース濃度は、表２の通りである。尚、表中の数値は、平均値±標準誤差で表す。
Claims (22)
- 下記一般式（Ｉ−Ａ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
〔式中
Ｗ １ は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘ ２ は、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基であり；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲＢ、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ 8ａ は、下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有するＣ 1-6 アルキル基であり；
ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｒ D 及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−Ａ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ L 、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - 下記一般式（Ｉ−ａ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
〔式中
Ｗ ２ は、単結合であり；
Ｘ ３ は、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基であり；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ 8ｂ は、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ 1-6 アルキル基であり；
ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ 8ｂ が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - 下記一般式（Ｉ−ｂ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
〔式中
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘ1は、Ｃ2-6アルケニレン基であり；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ8、ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ8が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - 下記一般式（Ｉ−ｃ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
〔式中
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘは、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又は単結合であり（但し、単結合の場合、Ｗは単結合である）；
Ｙ1は、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ8、ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ8が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - 下記一般式（Ｉ−ｄ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤：
〔式中
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘは、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又は単結合であり（但し、単結合の場合、Ｗは単結合である）；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚ1は、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
Ｒ8、ＲD及びＲEは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグとは一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - Ｒ2が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェノキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7が水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である、請求項１〜５の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 食後高血糖抑制剤である、請求項１〜６の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項１〜６の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項８記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項１〜６の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項１〜６の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患がガラクトース血症である、請求項１１記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 剤形が徐放性製剤である、請求項１〜１２の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ビモクロモル、スロデキシド、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、請求項１〜６の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
- 下記一般式（Ｉ−ｂ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
〔式中
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘ1は、Ｃ2-6アルケニレン基であり；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ8、ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ8が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - 下記一般式（Ｉ−ｃ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
〔式中
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘは、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又は単結合であり（但し、単結合の場合、Ｗは単結合である）；
Ｙ1は、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲB、−ＣＯＲC、−ＳＯ2ＲC、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE、−ＣＳＮ（ＲD）ＲE、−ＳＯ2ＮＨＲF又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
ＲCは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ8、ＲB、ＲD、ＲE及びＲFは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
Ｚ及びＲ8が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3 〜Ｒ ５ は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - 下記一般式（Ｉ−ｄ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
〔式中
Ｗは、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；
Ｘは、水酸基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又は単結合であり（但し、単結合の場合、Ｗは単結合である）；
Ｙは、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚ1は、−ＣＯＮ（ＲD）ＲE又は−Ｃ（＝ＮＲG）Ｎ（ＲH）ＲIであり；
Ｒ8、ＲD及びＲEは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、下記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲD及びＲEが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲG、ＲH及びＲIは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ2-6アシル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ2-7アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか；或いは
ＲG及びＲHが結合してエチレン基を形成し；
ＲH及びＲIが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ3〜Ｒ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子であり；
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基又はカルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｇは、式
または式
で表される基であり；
プロドラッグは一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合物における１以上の任意の水酸基に、Ｃ 2-7 アシル基、Ｃ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル（Ｃ 2-7 アシル）基、Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル基及びＣ 1-6 アルコキシ（Ｃ 2-7 アルコキシカルボニル）基から選択される基を有する化合物であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ（Ｃ1-6アルキル基）及びＣ2-7アルコキシカルボニル基
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、アミノ基及びＣ1-6アルキル基
〔置換基群γ〕
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）スルファミド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、アミノ（Ｃ2-6アシルアミノ）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲJ）ＲK、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルコキシ）基、下記置換基群γ2から選択される任意の基を１〜３個環上に有していてもよいアリール（Ｃ1-6アルキルチオ）基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6ヘテロシクロアルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲL、上記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいアリール基、上記置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいヘテロアリール基、下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基、Ｃ1-4芳香族環状アミノ基及びＣ1-6アルキル（Ｃ1-4芳香族環状アミノ）基
ＲJ及びＲKは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、下記置換基群γ1から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に下記置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ2-6環状アミノ基を形成し；
ＲLは、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である。
〔置換基群γ1〕
水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基、Ｃ2-6アシルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基及びカルバモイル基
〔置換基群γ2〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基
〔置換基群δ〕
水酸基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-6アルキル）基〕 - Ｒ2が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、フェノキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7が水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基である、請求項１５〜１７の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
- 請求項１５〜１８の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
- 剤形が徐放性製剤である、請求項１９記載の医薬組成物。
- （Ａ）請求項１５〜１８の何れかに記載のベンジルフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ビモクロモル、スロデキシド、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬。
- 下記の群から選択される化合物：
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ウレイドベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（２−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−ピリジルメチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔３−（モルホリン−４−イル）プロピルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−〔２−シアノ−３−（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ〕プロポキシ｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−ベンジルウレイド）ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル
β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔３−（４−メタンスルホニルベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔３−（３−アミノメチルベンジル）ウレイド〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−(４−{３−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピル〕ウレイド｝ベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−(４−{３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ウレイド｝ベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−アミノエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（３−アミノプロピルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔（Ｅ）−２−（４−アミノブチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−｛４−〔（Ｅ）−２−（２−メタンスルホニルアミノエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジル｝−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛（Ｅ）−２−〔２−（２−アミノアセチルアミノ）エチルカルバモイル〕ビニル｝ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−｛４−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロポキシ〕ベンジル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（３−グアニジノプロポキシ)ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−〔４−（４−グアニジノブトキシ)ベンジル〕−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［２−（カルバモイル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−（４−｛３−［１−カルバモイル−１−（メチル）エチルアミノ］プロポキシ｝−２−フェノキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
２−［４−（３−｛２−［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］エチルアミノ｝プロポキシ）−２−フェノキシベンジル］−５−ヒドロキシ−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−フェノキシベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）−３−メチルフェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−（４−｛３−［１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル］プロピル｝−２−メチルベンジル）フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−フェノキシ−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
５−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（３−｛１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド；
及びそれらの薬理学的に許容される塩。
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