JP2013224263A - ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】グルコース等の吸収を抑制することで、耐糖能異常若しくは糖尿病における食後高血糖を抑制する。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される４−イソプロピルフェニル・グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 2013224263

式中、Ｒ1は、水素原子又は置換Ｃ1-4アルキル基を示し、Ｒ2及びＲ3は、水素原子、メチル基、エチル基若しくはヒドロキシメチル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、水素原子、メチル基若しくはヒドロキシメチル基を示し、ｎは０又は１を示し、Ｒ6は水素原子、置換ピペリジル基若しくは置換Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒ7は水素原子若しくはＣ1-4アルキル基を示し、Ｗは単結合、メチレン基又はカルボニル基を示し、ＹはＣ1-4アルキレン基又はカルボニル基を示す。
【選択図】なし

Description

本発明は、小腸でのグルコ−ス及びガラクトースの吸収に関わるナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（以下、適宜に「ＳＧＬＴ１」と略記する。）に特異的な阻害活性を有する４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物に関する。
血糖値はメタボリックシンドロームのバイオマーカーの一つとなっており、空腹時血糖が１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示すと糖尿病と診断される。また、空腹時血糖が正常であっても、食後２時間血糖値が１４０〜２００ｍｇ／ｄＬの場合には、耐糖能異常（又は食後高血糖）と診断される。近年の疫学的研究によれば、耐糖能異常が心血管障害のリスクを高めると報告されている(非特許文献１及び２参照)。さらに、運動療法や薬物治療を施すことで耐糖能異常から２型糖尿病への移行を抑制し、高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献３参照)。
以上のことから、食後高血糖を抑制することが糖尿病やメタボリックシンドロームの発症抑制に重要であると考えられ、食後高血糖をコントロールする薬剤の需要が高まりつつある。
従来、食後高血糖改善薬としては、糖類の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤が汎用されてきたが、新しい作用機序を有する食後高血糖改善薬の開発も行われている。
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司ることが知られている。そこで、ＳＧＬＴ１活性を阻害することによって、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、食後高血糖の予防又は治療に用いることができる、ピラゾ−ル誘導体が報告されている（特許文献１〜６参照）。一方で、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献４参照）。そして、ＳＧＬＴ２活性を阻害することによって、尿への糖排泄が促進され、血糖低下作用を示すことが報告されている（非特許文献５参照）。ＳＧＬＴ２阻害剤の特徴として、随時血糖を低下させる作用が優れているが、ＳＧＬＴ１阻害剤の様に食後高血糖を是正する作用は低い。また、ＳＧＬＴ１活性に加えて、ＳＧＬＴ２活性も同時に阻害するＣ−フェニル グルシトール誘導体についての報告もある（特許文献７参照）。
一方、食後高血糖改善薬のような持続投与が必要な薬剤にとっては、薬効量と、毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いことが重要である。特に、体内残留性薬物の場合は、治療に必要な投与量をコントロールすることが難しく、体内に残留している薬物が加算されて過剰量の薬物の効果が発現されることになり、予期せぬ毒性及び副作用につながる。例えば、分子内に３級アミンの様な親水性基と芳香環の様な疎水性基をもつ、陽イオン性薬物は、リン脂質と疎水結合し、ライソゾーム内に取り込まれ全身の器官に蓄積されることがあることが知られている。代表例として、クロロキンでは網膜障害、パーヘキシリンでは肺や小脳に変化があり神経障害が問題となった（非特許文献６参照）。
したがって、薬物は、薬効を示した後に体内から速やかに排泄されることが望ましく、特に、持続投与が必須の食後高血糖改善薬では、体内残留性の問題のない薬物が望まれる。
国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／１３６１１６号パンフレット
Pan XR, et al. Diabetes Care, 第20巻, 537頁, 1997年 M Tominaga, et al. Diabetes Care, 第22巻, 920頁, 1999年 J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072頁, 2002年 E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 第280巻, F10頁, 2001年 G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557頁, 1982年 日薬理誌 Folia Pharmacol. Jpn. 第113巻, 19頁, 1999年
本発明の目的は、薬効量と毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いＳＧＬＴ１阻害作用を示す４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその塩、及びそれらを含む医薬を提供することである。
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、アグリコンの末端に特異な側鎖を導入して得られる、下記一般式（Ｉ）で示される４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下に、本発明の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。
（１）下記一般式（Ｉ）で表される４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Figure 2013224263
 式中、
Ｒ1は、水素原子又は“水酸基若しくはハロゲン原子で置換されても良いＣ1-4アルキル基”であり、
Ｒ2及びＲ3は、同一若しくは異なって、水素原子、メチル基、エチル基若しくはヒドロキシメチル基であり、
又は、Ｒ2及びＲ3は、隣接する炭素原子と共にＣ3-6シクロアルキル基を形成し、
Ｒ4及びＲ5は、同一若しくは異なって、水素原子、メチル基若しくはヒドロキシメチル基であり、
又は、Ｒ4及びＲ5は、隣接する炭素原子と共にＣ3-6シクロアルキル基若しくはＣ4-6ヘテロシクリル基を形成し、
ｎは０又は１であり、
Ｒ6は水素原子、“ベンジル基で置換されても良いピペリジル基”若しくは“同一若しくは異なって、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基（該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジＣ1-4アルキルアミノ基若しくは水酸基から選ばれる１から３個の基で置換されても良い）、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基（該Ｃ2-7アルカノイルアミノ基はアミノ基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、フェニル基（該フェニル基は水酸基で置換されても良い）、ピリジル基若しくはピペリジル基から選ばれる１から３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”であり、
Ｒ7は、水素原子若しくはＣ1-4アルキル基であり、
又は、Ｒ6及びＲ7は、隣接する窒素原子と共に“Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はＣ2-7アルコキシカルボニル基若しくは水酸基で置換されても良い）、カルバモイル基若しくはＣ2-7アルカノイル基（該Ｃ2-7アルカノイル基はアミノ基で置換されても良い）から選ばれる１個の基で置換されても良いピペラジニル基”若しくは“水酸基、カルバモイル基、ウレイド基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、モルホリノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基（該Ｃ1-6アルキルアミノ基は、アミノ基、カルバモイル基、ジＣ1-4アルキルアミノ基で置換されても良い）、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基（該Ｃ2-7アルカノイルアミノ基はアミノ基で置換されても良い）若しくはＣ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基（該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基は１〜３個の水酸基で置換されても良い）から選ばれる１個の基で置換されても良いピペリジノ基“を形成し、
Ｗは単結合、メチレン基（ＣＨ2）又はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示し、
ＹはＣ1-4アルキレン基又はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す。
（２）（１）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩（ただし、同時にＷとＹがカルボニル基である場合を除く）：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、Ｗ及びＹは、（１）で定義した通りである。
（３）Ｗは単結合又はメチレン基（ＣＨ2）を示す、（１）又は（２）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ及びＹは、（１）で定義した通りである。
（４）Ｗがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す、（１）又は（２）に記載の、４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ及びＹは、（１）で定義した通りである。
（５）ＹがＣ1-4アルキレン基を示す、（１）、（２）又は（４）に記載の、４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、（１）で定義した通りである。
（６）Ｙがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す、（１）、（２）又は（４）に記載の、４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、（１）で定義した通りである。
（７）Ｒ1が水素原子を、Ｒ2及びＲ3がメチル基を、Ｒ4及びＲ5がメチル基を、ｎが０を、Ｒ6が“水酸基、ジＣ1-4アルキルアミノ基から選ばれる１個の基で置換されたＣ3-5アルキル基”を、Ｒ7が水素原子を、Ｗがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を、Ｙがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す、（１）、（４）又は（６）に記載の、４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（８）下記に示す、（１）、（４）、（６）又は（７）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Figure 2013224263
（９）（１）〜（８）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害剤。
（１０）（１）〜（８）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む食後高血糖改善薬。
（１１）（１）〜（８）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療薬。
（１２）糖尿病の予防又は治療用の薬剤の製造における、（１）〜（８）に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
本発明により、ＳＧＬＴ１活性を阻害する４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物を提供することが可能となった。
本発明において使用する用語を以下に定義する。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素原子を１−４個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子を３−６個有する環状のアルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ4-6ヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一または異なって選ばれる１つ以上の原子と１から５個の炭素原子からなる、４から６員環の単環系飽和複素環基を意味する。例えば、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基が挙げられる。
「Ｃ2-7アルカノイル基」とは、「炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基」を有するカルボニル基を意味する。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」を、置換基として１個有するアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基が挙げられる。
「ジＣ1-4アルキルアミノ基」とは、前記の「Ｃ1-4アルキル基」を、置換基として同一又は異なって２個有するアミノ基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（ｉ−プロピル）アミノ基、エチルメチルアミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基が挙げられる。
「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、「炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシ基」とカルボニル基が結合した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とカルボニル基が結合した基を意味する。例えば、メチルアミノカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ2-7アルカノイルアミノ基」とは、前記の「Ｃ2-7アルカノイル基」とアミノ基が結合した基を意味する。例えば、アセトアミド基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基を意味する。例えば、メタンスルホンアミド基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキルアミノ基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基を意味する。例えば、メチルアミノカルボニルアミノ基が挙げられる。
「Ｃ1-4アルキレン基」とは、炭素原子を１から４個有する２価の炭化水素基を意味する。例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基が挙げられる。
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルタール酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、１,９−ノナンジカルボン酸塩、ドデカン二酸塩、トリデカン二酸塩、テトラデカン二酸塩、ペンタデカン二酸塩、ヘキサデカン二酸塩、ヘプタデカン二酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、トランスケイ皮酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。
「本発明化合物又はその塩」には、それらの製薬学的に許容される水和物も包含される。本発明化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは製造過程で、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
「食後高血糖改善薬」とは、食後高血糖を抑制することにより、食後高血糖に関連する疾患、例えば、糖尿病やメタボリックシンドロームの発症を抑制する、若しくは、それらの疾患を治療する薬物をいう。ここで、「食後高血糖」とは、食後に血糖値が異常に高くなる状態、具体的には、食後２時間の血糖値が１４０ｍｇ／ｄＬを上回る状態をいう。
本発明化合物の有用性について以下に説明する（詳細は以下の試験例参照）。
本発明化合物は、強いＳＧＬＴ１阻害活性を有する。したがって、本発明化合物は、優れた血糖低下作用を示す医薬品として実用性に優れた性質を有すると考えられる。
本発明化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤等を調製することができる。
例えば、本発明化合物と固形製剤の製造等に用いられる一般的な賦形剤等を混合した後に打錠し、経口投与用の錠剤として提供することができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
製造法１
Ｗがカルボニル基でＹが単結合あるいはＣ1-4アルキレン基である本発明化合物（Ｉ）は以下の方法で合成することができる。
ただし、Ｘはアセチル基またはアセチルオキシ基若しくはハロゲン原子で置換されても良いＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ2A及びＲ3Aは、同一若しくは異なって、水素原子、メチル基、若しくはエチル基、
又は、Ｒ2A及びＲ3Aは、隣接する炭素原子と共にＣ3-6シクロアルキル基、２,２−ジメチルジオキサニル基を形成する。Ｒ6Aは前記Ｒ6またはアミノ基がｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）で保護されたＲ6を示し、ｍは１から４の整数を示し、その他の記号は前記と同義である。
Figure 2013224263
（１）工程１（アセチル化またはアルキル化）
化合物（１Ａ）の水酸基を、アセチル基で保護する、またはメチル化等のアルキル化を行うことで、中間体（１Ｂ）を製造することができる。化合物（１Ａ）と、無水酢酸、またはアセチルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ中間体（１Ｂ）を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等が好挙げられる。触媒として４−ジメチルアミノピリジン等を用いることもできる。また、好ましい反応温度は０℃〜室温である。一方、化合物（１Ａ）と、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ中間体（１Ｂ）を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等である。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
（２）工程２（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（１Ｂ）とオレフィンカルボン酸（４Ａ）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Ｈｅｃｋ反応を行うことにより化合物（１Ｃ）を得ることができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリ−ｏ−トリルホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウム ｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃〜還流温度である。マイクロウェ−ブを用いることもある。
（３）工程３（アミド基への変換）
化合物（１Ｃ）をアミン（４Ｂ）と縮合し、化合物（１Ｄ）を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、縮合剤としては、Ｎ,Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）、１、１´−カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）等が挙げられる。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
（４）工程４（酸化）
化合物（１Ｄ）の１級アルコールを酸化することで、化合物（１Ｅ）を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド等が好ましく、酸化剤としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＩＢＸ等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜室温である。
（５）工程５（還元的アミノ化）
化合物（１Ｅ）とアミン（Ｒ6AＲ7ＮＨ（４Ｃ））を用いた還元的アミノ化反応によって、化合物（１Ｆ）を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。また、基質によっては酢酸を加えると収率が向上することがある。還元剤としては、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、ボラン−２−ピコリン錯体等が挙げられる。ここでの反応温度は０℃〜室温である。
（６）工程６（脱保護）
化合物（１Ｆ）中のＢｏｃ基を酸性条件下で除去し、アセチル（Ａｃ）基を塩基性条件下除去することで化合物（Ｉ）を得ることができる。Ｂｏｃ基には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等の溶媒中、または無溶媒で塩酸またはトリフルオロ酢酸を作用させる。アセチル基には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等が挙げられる。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。Ｒ2A及びＲ3Aが隣接する炭素原子と共に２,２−ジメチルジオキサニル基を形成している場合、そのアセタール基を酸性条件下で除去し、ヒドロキシメチル基へ変換することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられ、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いることができる。
製造法２
また、Ｗが単結合、またはメチレン基でＹがカルボニル基である本発明化合物（Ｉａ）は以下の方法で合成することができる。
Figure 2013224263
（７）工程７（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（１Ｂ）とアクリリックアシッドやブテノイックアシッド（４Ｄ）から製造法１の工程２に記載したＨｅｃｋ反応を行うことにより、化合物（２Ｃ）を得ることができる。
（８）工程８（還元）
化合物（２Ｃ）のカルボキシ基を還元することで、化合物（２Ｄ）を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体が挙げられる。反応温度は０℃〜６０℃であり、室温が好ましい。
（９）工程９（臭素化またはメシル化）
化合物（２Ｄ）の１級アルコールを臭素化またはメシル化することで、化合物（２Ｅ）を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が好ましい。ブロモ化の試薬としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）−ＤＥＡＤ−臭化リチウム、ＰＰｈ3−四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等が挙げられる。また、メシル化の試薬としてはトリエチルアミン存在下にメタンスルホニルクロリドを用いる。反応温度は０℃〜室温である。また、メタンスルホニル誘導体は不安定であるため、製造後工程１０、アミン（４E）との置換反応に速やかに供することが好ましい。
（１０）工程１０（アミノ化）
化合物（２Ｅ）にアミン（４Ｅ）を作用させ、化合物（２Ｆ）を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、反応温度は室温〜１５０℃である。
（１１）工程１１（脱保護）
上記で得られた化合物（２Ｆ）を製造法１の工程６に記載した脱保護反応によって化合物（Ｉａ）へ導くことができる。
製造法３
ＷとＹが共にカルボニル基である本発明化合物（Ｉｂ）は以下に示す方法で合成することができる。
Figure 2013224263
（１２）工程１２（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（１Ｂ）と化合物（４Ｆ）を用いて製造法１の工程２に記載したＨｅｃｋ反応を行うことにより、化合物（３Ａ）を得ることができる。
（１３）工程１３（アミド基への変換）
化合物（３Ａ）とアミン（４Ｃ）を用いて製造法１の工程３に記載した脱水縮合反応を行うことにより、化合物（３Ｂ）を得ることができる。
（１４）工程１４（脱保護）
上記で得られた化合物（３Ｂ）を製造法１の工程６に記載した脱保護反応によって化合物（Ｉｂ）へ導くことができる。
中間体（１Ａ）の製造法
中間体（１Ａ）は以下に示す方法で合成することができる。
ただし、記号は前記と同義である。
Figure 2013224263
（１５）工程１５（カップリング）
化合物（５Ａ）にｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これに、グルコノラクトン（５Ｂ）を加えることで化合物（５Ｃ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
（１６）工程１６（シリル化）
上記工程１５に引き続いて、化合物（５Ｃ）の１位水酸基をトリメチルシリル基等のシリル基で保護することができる。工程１５の反応液に、トリメチルシリルクロリドを反応させ化合物（５Ｄ）を得ることができる。反応に用いる溶媒および反応温度は、工程１５と同じである。
（１７）工程１７（カップリング）
上記工程１６に引き続いて、生成した化合物（５Ｄ）にｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これに、アルデヒド（５Ｅ）を加えることで化合物（５Ｆ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒および好ましい反応温度は、工程１５と同じである。
（１８）工程１８（酸加水分解及びメチルエーテル化）
化合物（５Ｆ）中のＭＯＭ基とシリル基を同時に酸性条件下メタノール中で除去すると共に、糖の１位をメチルエーテル化し、化合物（５Ｇ）を得ることができる。このとき用いる酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸等を用いることができる。反応温度は用いる酸によって異なるが、０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜８０℃である。
（１９）工程１９（アセチル化）
化合物（５Ｇ）中の水酸基をアセチル基で保護することにより、化合物（５Ｈ）を得ることができる。化合物（５Ｇ）と、無水酢酸、またはアセチルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物（５Ｈ）を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等が挙げられる。反応の触媒として４−ジメチルアミノピリジンを用いることもできる。また、反応温度は０℃〜室温である。
（２０）工程２０（還元）
化合物（５Ｈ）とＥｔ3ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ2ＳｉＨ又はＰｈ2ＳｉＨＣｌを、酸の存在下で反応させ、化合物（１Ａ）を得ることができる。この反応に使用する酸としては、ＢＦ3・ＯＥｔ2、ＣＦ3ＣＯＯＨ、ＩｎＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＴＭＳＯＴｆ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましい溶媒はアセトニトリル／クロロホルム、アセトニトリル／ジクロロメタン、アセトニトリル／テトラヒドロフラン、アセトニトリル／テトラヒドロフラン／トルエン等のアセトニトリルと他の溶媒との混合溶媒である。
以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
参考例１ 中間体（１Ａ）の製造
Figure 2013224263
（１）参考例１−１ 化合物（５Ａ）
Figure 2013224263
 ３−イソプロピルフェノール（１６０ｇ,１．１８ｍｏｌ）の酢酸（１．６Ｌ）溶液に、氷冷で内温が１９℃を超えないように臭素（４６９ｇ,２．９４ｍｏｌ）の酢酸（３２０ｍＬ）溶液を３２分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。トルエン（１．６Ｌ）を加えた後に氷冷し、内温２０℃を超えないように１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）を滴下して有機層を分離した。その有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）、１０％食塩水（１．０Ｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状の２,４−ジブロモ−５−イソプロピルフェノール（３４２ｇ,９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 3.25 (sept, J=6.8 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H).
２,４−ジブロモ−５−イソプロピルフェノール（５１２ｇ,１．７４ｍｏｌ）のクロロホルム（１．７４Ｌ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６４ｍＬ,２．０９ｍｏｌ）を加えて氷冷した。クロロメチルメチルエーテル（１５９ｍＬ,２．０９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を滴下して有機層を分離した。その有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）、水（１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧蒸留（０．９３〜１．５ｈＰａ,１２２℃〜１３７℃）にて精製し、淡黄色油状化合物（５Ａ）（５４８ｇ,９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 3.28 (sept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 339[M+H]+, 341[M+2+H]+.
（２）参考例１−２ 中間体（１Ａ）
化合物（５Ａ）（２００ｇ,０．５９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８４Ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下−８０〜−７６℃にて２．６９Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（２３１ｍＬ,０．６２１ｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、同温にて３５分間撹拌した。次いで２,３,４,６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノ−１,５−ラクトン（２９０ｇ,０．６２１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液を５５分かけて滴下し、同温にて５０分間撹拌した。さらにトリメチルクロロシラン（７５．７ｍＬ,０．６２１ｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、同温にて２時間撹拌した。次いで２．６９Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（３１９ｍＬ,０．８５８ｍｏｌ）を２９分かけて滴下し、同温にて４０分間撹拌した。最後に４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（１３０ｇ,０．６５１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液を５４分かけて滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応液に水（２.８５Ｌ）を加えて室温まで温めた。トルエン（２．０Ｌ）を加えて有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣（５４６ｇ）をメタノール（３．０Ｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（３．８４ｍＬ,０．０５９２ｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後、トリエチルアミン（２５ｍＬ,０．１７９ｍｏｌ）で中和し、反応混合物を濃縮した。濃縮物をトルエン（１．０Ｌ）に溶解し、水（０．５Ｌ、１．０Ｌ）で洗浄した。その有機層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６Ｌ）とトルエン（１．０Ｌ）を加えて分液操作を行い、水層を分離した。その水層をトルエン（１．０Ｌ,０．５Ｌ）で洗浄した。水層に１０％塩酸（０．７Ｌ）を加えトルエン（１．０Ｌ）て抽出し、有機層を分離した。その有機層を１０％食塩水(１．０Ｌ)、水（０．５Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣（３１４ｇ）をピリジン（１．０Ｌ）に溶解し、無水酢酸（０．８Ｌ,８．５１ｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を氷冷して氷（１．５Ｌ）とトルエン（１．０Ｌ）を加え３時間撹拌した。水層を分離しトルエン(１．０Ｌ)で抽出、混合した有機層を２Ｍ塩酸（１．５Ｌ）で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）、１０％食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣（３５０ｇ）をアセトニトリル（３．４Ｌ）に溶解し、水（９．１ｍＬ,０．５０６ｍｏｌ）、Ｅｔ3ＳｉＨ（３２８ｍＬ,２．０５ｍｏｌ）を加え、氷冷下ＴＭＳＯＴｆ（４０３ｍＬ,２．２３ｍｏｌ）を８５分かけて滴下した。同温で２時間撹拌後、３％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．９２Ｌ）を４０分かけて滴下し、反応溶液をトルエン（１．０Ｌ）で希釈し１５分撹拌した後、有機層を分離した。水層をトルエン（１．５Ｌ）で抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下留去して無色液状の中間体（１Ａ）（３９２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 6 H) 1.69 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.80 - 2.97 (m, 1 H) 3.66 - 3.96 (m, 3 H) 4.08 - 4.35 (m, 2 H) 4.42 - 4.57 (m, 1 H) 5.19 - 5.37 (m, 3 H) 6.52 (s, 1 H) 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H)．
参考例２ 中間体（１Ｂ−１）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ａ）（６００ｇ,０．５９２ｍｏｌ）のピリジン(７７０ｍＬ)溶液に無水酢酸（３８５ｍＬ）を氷冷下１０分かけて滴下した。反応溶液を室温まで上げ、同温で１８時間撹拌し再び氷冷した後、氷（１．０Ｌ）で反応を停止した。反応溶液をトルエン（１．０Ｌ）で希釈した後、１．５時間撹拌した。有機層を分離し、２Ｍ塩酸（１．２５Ｌ）で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）、１０％食塩水（１．０Ｌ）、水（０．５Ｌ）で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（１．５Ｌ）を加え、８０℃に加熱して溶解した。室温で１．５時間撹拌した後、沈殿物を濾別乾燥した。得られた白色粉末をイソプロピルアルコール（８００ｍＬ）に８０℃に過熱下溶解し、１．５時間室温で撹拌、沈殿物を濾別、乾燥して（１Ｂ−１）（１８６ｇ,４５％）を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H)1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 5.11 - 5.20 (m, 1 H) 5.22 - 5.29 (m, 2 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 6.98 - 7.01 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H).
参考例３ 中間体（１Ｂ−２）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ａ）（３９２ｇ,０．５０６ｍｏｌ）と炭酸カリウム（７３．４ｇ,０．５３１ｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９５Ｌ）懸濁液にヨウ化メチル（３３ｍＬ,０．５３０ｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を１時間撹拌した後、炭酸カリウム（７０．０ｇ,０．５０６ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３１．５ｍＬ,０．５０６ｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。再び炭酸カリウム（７０．０ｇ,０．５０６ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３１．５ｍＬ,０．５０６ｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１５．８ｍＬ,０．２５４ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。５０℃で２時間撹拌した後、トルエン（１．２５Ｌ）で希釈、水（１．０Ｌ）を加えた。２層を分離し、有機層を水（１．０Ｌ）で２回、１０％食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）を加え４０℃に加熱して溶解し、室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾別、乾燥し（１Ｂ−２）（１５５ｇ,４６％）を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.18 - 4.28 (m, 1 H) 4.78 - 4.89 (m, 1 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 2 H) 6.51 - 6.57 (m, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H).
参考例４ 中間体（１Ｂ−３）の製造
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｂ−１）(１００ｇ,０．１４５ｍｏｌ)のトリエチルアミン−水−メタノール混合懸濁液（１：１：５,１．１２Ｌ）を室温で３日間撹拌した。反応液を濃縮後、２Ｍ塩酸に溶かして酸性とし、クロロホルムで２回抽出を行った。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、淡褐色アモルファスとして中間体（１Ｂ−１ａ）(８０．４ｇ）を得た。
工程２
中間体（１Ｂ−１ａ）（１．００ｇ,２．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８６２ｍｇ,６．２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）懸濁液にヨウ化エチル（５００μＬ,６．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００→１０：９０）で精製し、無色液体として中間体（１Ｂ−３ａ）（９５０ｍｇ,９０％）を得た。
工程３
中間体（１Ｂ−３ａ）(８６７ｍｇ,１．７０ｍｍｏｌ)、無水酢酸（４．３ｍＬ）のピリジン（５．２ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。氷水へ反応液を加え、トルエン抽出した。有機層を２Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製し、無色アモルファスとして中間体（１Ｂ−３）（１．００ｇ,８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 6 H) 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 3.72 - 3.90 (m, 3 H) 4.02 - 4.15 (m, 3 H) 4.19 - 4.28 (m, 1 H) 4.76 - 4.89 (m, 1 H) 5.15 - 5.22 (m, 1 H) 5.27 - 5.38 (m, 2 H) 6.54 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 699[M+Na]+.
参考例５ 中間体（１Ｂ−４）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ａ）(４００ｍｇ,０．６２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム（６０２ｍｇ,１．８５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４ｍＬ)懸濁液に、氷冷でブロモフルオロメタン（２００μＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下１００℃で１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６６：３４）で精製し、淡褐色アモルファスとして中間体（１Ｂ−４）（２００ｍｇ,４８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.17 (m, 6 H) 1.78 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 3.75 - 3.94 (m, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 5.11 - 5.37 (m, 3 H) 5.61 - 5.66 (m, 1 H) 5.79 - 5.85 (m, 1 H) 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega : 715[M+Cl]-.
参考例６ 中間体（１Ｂ−５）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ａ）(１５．３ｇ,２３．５ｍｍｏｌ)のアセトニトリル−水混合溶液（１：１,２３５ｍＬ）に内温−８．９℃で水酸化カリウム（１９．８ｇ,３５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、７分間撹拌した。次いで、内温−１．３℃でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（９．４０ｇ,３５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、７分間撹拌した。内温０．４℃で酢酸を加えて酸性とし、トルエン(３００ｍＬ)を加えて２層を分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→２５：７５）で精製し、無色アモルファスとして中間体（１Ｂ−５）（１０．４ｇ,６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.95 (spt, J=6.5 Hz, 1 H) 3.75 - 3.94 (m, 3 H) 4.07 - 4.24 (m, 2 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 1 H) 5.26 - 5.37 (m, 2 H) 6.23 - 6.77 (m, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 721[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 733[M+Cl]-.
参考例７ 中間体（１Ｂ−６）の製造
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｂ−１ａ）(１．００ｇ,２．０８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（８６１ｍｇ,６．２３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)懸濁液に、２−ヨードエタノール（４８５μＬ,６．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間、１２０℃で３．５時間、さらに１５０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行った。有機層を合わせて、これを１０％食塩水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ→酢酸エチル：エタノール：水＝１５：２：１）で精製し、無色アモルファスとして中間体（１Ｂ−６ａ）（３７０ｍｇ,３４％）を得た。
工程２
中間体（１Ｂ−６ａ）(３６０ｍｇ,０．６８５ｍｍｏｌ)のピリジン（１．０８ｍＬ）溶液に無水酢酸（９００μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を２Ｍ塩酸で２回、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色アモルファスとして中間体（１Ｂ−６）（４８０ｍｇ,９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 6 H) 1.74 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.88 - 2.94 (m, 1 H) 3.72 - 3.92 (m, 3 H) 4.04 - 4.33 (m, 4 H) 4.36 - 4.49 (m, 1 H) 4.52 - 4.64 (m, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.19 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 5.30 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 757[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 769[M+Cl]-.
参考例８ 中間体（１Ｃ−１）の製造
Figure 2013224263
 アルゴン雰囲気下、中間体（１Ｂ−１）（２１６ｇ,０．３１２ｍｏｌ）、２,２−ジメチル−３−ブテノイックアシッド（５３．４ｇ,０．４６７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．５０ｇ,１５．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９．４８ｇ,３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６．９ｍＬ,０．６２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（６２３ｍＬ）懸濁液を、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後にクロロホルム（３００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）を加えて希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１．３２Ｌ）に溶解させた。１Ｍ塩酸（０．９６Ｌ）、１０％食塩水（１．２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、ろ液にさらに酢酸エチル（１．２Ｌ）を追加して、イソプロピルアミン（２８．２ｍＬ,０．３２７ｍｏｌ）を加え、室温から０℃にかけて１時間撹拌した。析出した沈殿をろ過して中間体（１Ｃ−１）のイソプロピルアミン塩を得た。この塩を酢酸エチル（１．２Ｌ）、１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）に溶解させて３０分間撹拌し、有機層を分離した。その有機層を１０％食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して無色アモルファスとして中間体（１Ｃ−１）（２０７ｇ,８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.43 (s, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.98 (spt, J=6.8 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.05 (dd, J=12.4, 2.2 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 5.11 - 5.20 (m, 1 H) 5.22 - 5.33 (m, 2 H) 6.33 - 6.49 (m, 2 H) 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 7.23 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 747[M+Na]+.
参考例９ 中間体（１Ｃ−２）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ｂ−１）（５０．０ｇ,７２．０ｍｍｏｌ）とビニル酢酸（１．６０ｇ,１７３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例８に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｃ−２）（４４．０ｇ,８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.73 - 1.78 (m, 3 H) 1.98 - 2.00 (m, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 3.28 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.5 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 5.09 - 5.32 (m, 3 H) 6.17 - 6.32 (m, 1 H) 6.47 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.09 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H).
参考例１０ 中間体（１Ｃ−３）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ｂ−２）（１０．０ｇ,０．０１５１ｍｏｌ）を出発原料として、参考例８に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｃ−３）（１０．４ｇ,９９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.43 (s, 6 H) 1.75 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.77 - 3.81 (m, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 5 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.21 (dd, J=12.2, 4.4 Hz, 1 H) 4.79 (br. d, J=8.3 Hz, 1 H) 5.17 (t, J=9.6 Hz, 1 H) 5.27 - 5.36 (m, 2 H) 6.35 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 719[M+Na]+.
参考例１１ 中間体（１Ｃ−４）の製造
Figure 2013224263
 中間体（１Ｂ−２）（６．００ｇ,９．０４ｍｍｏｌ）とビニル酢酸（２．３０ｍＬ,２７．１ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例８に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｃ−４）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.16 (m, 6 H) 1.75 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.18 - 4.28 (m, 1 H) 4.71 - 4.82 (m, 1 H) 5.12 - 5.43 (m, 3 H) 6.35 - 6.42 (m, 1 H) 6.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.79 - 6.96 (m, 3 H) 7.05 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 691[M+Na]+.
参考例１２ 中間体（１Ｅ−１）の製造
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｃ−１）（１．００ｇ,１．３８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１８４ｍｇ,２．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３４２ｍｇ,１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２４２ｍｇ,１．７９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、粗精製の中間体（１Ｄ−１）（１．０２ｇ）を得た。
工程２
中間体（１Ｄ−１）（６６０ｍｇ,０．８３０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４２２ｍｇ,１．２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液（２０ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：４）で精製し、黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１）（６０２ｍｇ,２工程８５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.78 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.98 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 5.11 - 5.18 (m, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 2 H) 6.13 (br. s, 1 H) 6.33 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.99 - 7.01 (m, 2 H) 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)．
参考例１３ 中間体（１Ｅ−２）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−１）（１．０ｇ,１．４ｍｍｏｌ）と３−アミノプロパノール（０．１４ｍＬ,１．８ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｅ−２）（０．７７ｇ,２工程７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.36 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.70 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 4.05 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H) 5.10 - 5.30 (m, 3 H) 6.27 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H).
参考例１４ 中間体（１Ｅ−３）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−１）（１．０ｇ,１．４ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−メチルブタノール（０．１９ｇ,１．８ｍｍｏｌ,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ＆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ (２００１), ４４(４), ２６５-２７５．）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｅ−３）（０．７７ｇ,２工程５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 1.36 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.90 - 3.04 (m, 1 H) 2.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 4.05 (dd, J=12.4, 1.9 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.5 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 5.11 - 5.32 (m, 3 H) 5.74 (br. s, 1 H) 6.28 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 9.73 (t, J=2.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 808[M+H]+.
参考例１５ 中間体（１Ｅ−４）の製造
Figure 2013224263
工程１
４−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（１．０６ｇ,９．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１８ｍＬ）にトリエチルアミン（５．００ｍＬ,３６．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３７ｇ,９．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→２：８）で精製し、茶色油状物として中間体（４Ｂ−４ａ）（５９９ｍｇ,２９％）を得た。
工程２
中間体（１Ｃ−１）（７００ｍｇ,０．９６６ｍｍｏｌ）と中間体（４Ｂ−４ａ）（２９１ｍｇ,１．２６ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｄ−４ａ）（３２５ｍｇ,３６％）を得た。
工程３
中間体（１Ｄ−４ａ）（３１７ｍｇ,０．３３８ｍｍｏｌ）を酢酸：テトラヒドロフラン：水＝３：１：１の混合液（１ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：９）で精製し、無色アモルファスとして中間体（１Ｄ−４）（２４４ｍｇ,８８％）を得た。
工程４
中間体（１Ｄ−４）（２４０ｍｇ,０．２９１ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程２に記載されている方法に準拠して、黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−４）（１９５ｍｇ,８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.17 (m, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.35 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.10 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.33 - 2.41 (m, 5 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 4.05 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.9, 4.4 Hz, 1 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.24 - 5.30 (m, 2 H) 5.48 (br. s, 1 H) 6.28 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.99 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 9.72 (t, J=1.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 822[M+H]+.
参考例１６ 中間体（１Ｅ−５）の製造
Figure 2013224263
工程１
１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ,３．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３１ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（１．５５ｇ,１５．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を氷温下、滴下した。次いでクロロギ酸ベンジル（０．８２９ｍｌ,５．８０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→３０：７０）にて精製し、中間体（４Ｂ−５ａ）（７００ｍｇ,６９％）を得た。
工程２
中間体（４Ｂ−５ａ）（７００ｍｇ,２．６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（１２６ｍｇ,５,７９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）懸濁液を加え、室温で一晩撹拌した。メタノール、１Ｍ塩酸を加え室温で１時間撹拌し、水層を酢酸で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→５０：５０）にて精製し、中間体（４Ｂ−５ｂ）（４６５ｍｇ,７９％）を得た。
工程３
中間体（４Ｂ−５ｂ）（４６５ｍｇ,２．２０ｍｍｏｌ）と５％パラジウムカーボン（２５ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して中間体（４Ｂ−５ｃ）（１７１ｍｇ,８９％）を得た。
工程４、工程５
中間体（１Ｃ−１）（５００ｍｇ,０．６９ｍｍｏｌ）と中間体（４Ｂ−５ｃ）（７２ｍｇ,０．８３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｅ−５）（３０５ｍｇ,２工程９８％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.16 (m, 6 H) 1.42 (s, 6 H) 1.46 - 1.55 (m, 4 H) 1.78 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.91 - 3.95 (m, 2 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.20 - 4.28 (m, 1 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 5.09 - 5.18 (m, 1 H) 5.22 - 5.29 (m, 2 H) 6.26 - 6.30 (m, 1 H) 6.35 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.68 - 6.74 (m, 1 H) 7.00 (s, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.26(s, 1H) 9.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 792[M+H]+, 814[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 826[M+Cl]-.
参考例１７ 中間体（１Ｅ−６）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−１）（１．００ｇ,１．３８ｍｍｏｌ）と（１−アミノシクロブチル）メタノール（２１０ｍｇ,２．０７ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、淡黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−６）（３５５ｍｇ,２工程３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 6 H) 1.40 (s, 6 H) 1.78 (s, 3 H) 1.91 - 2.08 (m, 11 H) 2.22 - 2.40 (m, 8 H) 2.42 - 2.56 (m, 2 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.05 (dd, J=12.4, 1.9 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.4, 4.5 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 1 H) 5.21 - 5.33 (m, 2 H) 6.28 - 6.41 (m, 2 H) 6.49 - 6.61 (m, 1 H) 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.00 (s, 2 H) 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 806[M+H]+, 828[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 840[M+Cl]-.
参考例１８ 中間体（１Ｅ−７）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−１）（１．００ｇ,１．３８ｍｍｏｌ）と１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（２０７ｍｇ,１．７９ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−７）（８５０ｍｇ,２工程７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.18 (m, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.64 - 2.18 (m, 8 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.89 - 3.04 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.25 - 4.30 (m, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 6.26 - 6.39 (m, 1 H) 6.47 - 6.60 (m, 1 H) 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 9.43 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 820[M+H]+, 842[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 854[M+Cl]-.
参考例１９ 中間体（１Ｅ−８）の製造
Figure 2013224263
工程１
メチレンシクロペンタン（１．００ｇ,１２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２ｍＬ）溶液にクロロスルホニルイソシアネート（１．７３ｇ,１２．２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％水酸化カリウム水溶液をｐＨが１０になるように氷冷下加え、同温で２時間撹拌し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮して無色アモルファスとして中間体（４Ｂ−８ａ）（６８４ｍｇ,４５％）を得た。
工程２
中間体（４Ｂ−８ａ）（６８０ｍｇ,５．４３ｍｍｏｌ）と濃硫酸（０．５ｍＬ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を７５℃で４０分、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を１Ｍ塩酸で抽出し、炭酸カリウムで中和した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、無色液体として中間体（４Ｂ−８ｂ）（５８６ｍｇ,６９%）を得た。
工程３
中間体（４Ｂ−８ｂ）（５８０ｍｇ,３．６９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５８０ｍｇ,５．４７ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液にクロロギ酸ベンジル（０．５８ｍＬ,４．０６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷下加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮して、無色液体として中間体（４Ｂ−８ｃ）（１．０ｇ,９３％）を得た。
工程４
中間体（４Ｂ−８ｃ）（１．０ｇ,３．４３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１６の工程２に記載されている方法に準拠して、中間体（４Ｂ−８ｄ）（４４０ｍｇ,４９％）を得た。
工程５
中間体（４Ｂ−８ｄ）（４４０ｍｇ,１．６７ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１６の工程３に記載されている方法に準拠して、中間体（４Ｂ−８ｅ）（２１０ｍｇ,９７％）を得た。
工程６,工程７
中間体（１Ｃ−１）（５００ｍｇ,０．６９０ｍｍｏｌ）と中間体（４Ｂ−８ｅ）（１０７ｍｇ,０．８３０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−８）（８９ｍｇ,２工程１６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8, Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 1.60 - 1.75 (m, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 11 H) 2.31 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.91 - 3.05 (m, 3 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.20 - 4.26 (m, 1 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 5.16 - 5.20 (m, 1 H) 5.23 - 5.32 (m, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 6.26 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 9.70 - 9.76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 834[M+H]+, 856[M+Na]+.
参考例２０ 中間体（１Ｅ−９）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−１）（１．００ｇ,１．３８ｍｍｏｌ）と（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（２６７ｍｇ,２．０７ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｅ−９）を得た。
MS ESI/APCI Dual posi : 834[M+H]+, 856[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 868[M+Cl]-.
参考例２１ 中間体（１Ｅ−１０）の製造
Figure 2013224263
工程１
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボニトリル（２．１３ｇ,１１．３ｍｍｏｌ,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１０）, １３２（２５）, ８５５０‐８５５１）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に２０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて加えた後、２時間加熱還流した。この混合液を０℃に冷却し、酢酸を加えてｐＨ７に調整した。生成した白色固体を濾取し、冷水で洗浄した後減圧下乾燥した。得られた白色固体のメタノール溶液（５ｍＬ）を０℃に冷却し、これに１Ｍ トリメチルシリルジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を、溶液が黄色く呈色するまで加えた。続いて酢酸を溶液が無色になるまで加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：７）で精製し、無色油状物として中間体（４Ｂ−１０ａ）（４８４ｍｇ,１９％）を得た。
工程２
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム（９９ｍｇ,２．６１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（４ｍＬ）に中間体（４Ｂ−１０ａ）（４８１ｍｇ,２．１７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（３．２ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合液を室温下３時間撹拌した後、０℃に冷却し、水（０．１３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）、水（０．３９ｍＬ）をゆっくり加えた。混合液を室温で２０分撹拌した後、沈殿物をセライト濾過により除去し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で沈殿物を洗浄した。濾液および洗浄液を混合し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１０）で精製し、白色固体として中間体（４Ｂ−１０ｂ）（３２８ｍｇ,７８％）を得た。
工程３
中間体（４Ｂ−１０ｂ）（３２６ｍｇ,１．６９ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウムカーボン（６５ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）を水素雰囲気下３時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状物として中間体（４Ｂ−１０ｃ）（１７４ｍｇ,１００％）を得た。
工程４、工程５
中間体（１Ｃ−１）（８１５ｍｇ,１．１２ｍｍｏｌ）と中間体（４Ｂ−１０ｃ）（１７４ｍｇ,１．６９ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１０）（４８３ｍｇ,２工程６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.43 (s, 6 H) 1.79 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 4.04 (dd, J=12.3, 2.2 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=12.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.48-4.52 (m, 1 H) 4.76 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 4.87 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 5.08 - 5.18 (m, 1 H) 5.18 - 5.33 (m, 2 H) 6.36 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.60 (br. s, 1 H) 6.73 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 9.74 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 808[M+H]+.
参考例２２ 中間体（１Ｅ−１１）の製造
Figure 2013224263
工程１
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（５．０ｇ,４１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．２ｇ,６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−水混合懸濁液（１：２,６０ｍＬ）に室温でクロロギ酸ベンジル（５．０ｍＬ,３５ｍＬ）を加え,同温で一晩撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥した。
得られた残渣（８．１ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２,２−ジメトキシプロパン（４．３ｍＬ,３５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．３ｇ,３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。これに酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出し有機層を合わせた。これを１０％食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製し、中間体（４Ｂ−１１ａ）（３．７ｇ,３９％）を得た。
工程２
中間体（４Ｂ−１１ａ）（３．６ｇ,１２ｍｍｏｌ）、１０％水酸化パラジウムカーボン（０．７２ｇ）のメタノール懸濁液（３６ｍＬ）を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、中間体（４Ｂ−１１ｂ）（１．５ｇ,７８％）を得た。
工程３、工程４
中間体（１Ｃ−１）（７．０ｇ,９．７ｍｍｏｌ）と中間体（４Ｂ−１１ｂ）（１．５ｇ,９．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、中間体（１Ｅ−１１）（２．０ｇ,２工程２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.42 - 1.46 (m, 12 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 4 H) 4.02 - 4.09 (m, 3 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 5.10 - 5.31 (m, 3 H) 6.37 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
参考例２３ 中間体（１Ｅ−１２）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−２）（１．００ｇ,１．４４ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１２）（８１５ｍｇ,２工程７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.17 (m, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.90 - 3.04 (m, 1 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 1 H) 5.09 - 5.33 (m, 3 H) 6.03 - 6.13 (m, 1 H) 6.20 - 6.32 (m, 1 H) 6.46 - 6.56 (m, 1 H) 6.66 - 6.71 (m, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 9.38 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 766[M+H]+, 788[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 800[M+Cl]-.
参考例２４ 中間体（１Ｅ−１３）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−２）（３．００ｇ,４．３１ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−メチルブタノール（５６７ｍｇ,５．６０ｍｍｏｌ,参考例１４）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、淡黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１３）（２．５８ｇ,２工程７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.41 (s, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.91 - 3.02 (m, 3 H) 3.08 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 - 3.95 (m, 2 H) 4.05 (dd, J=12.5, 1.9 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.21 - 5.31 (m, 2 H) 5.61 (br. s, 1 H) 6.22 (dt, J=16.0, 6.2 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 9.75 (t, J=2.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 780[M+H]+, 802[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 814[M+Cl]-.
参考例２５ 中間体（１Ｅ−１４）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−２）（３．００ｇ,４．３１ｍｍｏｌ）と１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（６４５ｍｇ,５．６０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、淡黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１４）（２．７４ｇ,２工程８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.18 (m, 6 H) 1.68 - 1.89 (m, 9 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 3.89 - 3.95 (m, 2 H) 4.05 (dd, J=12.4, 1.9 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.21 - 5.32 (m, 2 H) 6.09 (br. s, 1 H) 6.26 (dt, J=15.9, 7.1 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 792[M+H]+, 815[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 826[M-H]-.
参考例２６ 中間体（１Ｅ−１５）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−１）（１．００ｇ,１．４５ｍｍｏｌ）と２,２−ジエチルブト−３−エノイック アシッド（４９３ｍｇ,３．４７ｍｍｏｌ,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）,４２,３２７）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１５）（７０９ｍｇ,３工程６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.93 (m, 6 H) 1.11 - 1.18 (m, 6 H) 1.34 (s, 6 H) 1.75 - 1.86 (m, 4 H) 1.78 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.22 - 5.32 (m, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 6.23 - 6.32 (m, 1 H) 6.46 - 6.55 (m, 1 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 9.36 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 823[M+H]+, 845[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 857[M+Cl]-.
参考例２７ 中間体（１Ｅ−１６）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−１）（１４６ｍｇ,０．２１ｍｍｏｌ）と１−ビニルシクロブタンカルボン酸（４０ｍｇ,０．３２ｍｍｏｌ,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）,４２,３２７）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１６）（７０９ｍｇ,３工程６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 6 H) 1.34 (s, 6 H) 1.78 (s, 3 H) 1.88 - 2.67 (m, 6 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 4.45 - 4.54 (m, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 1 H) 5.22 - 5.32 (m, 2 H) 5.88 - 5.94 (m, 1 H) 6.33 - 6.42 (m, 1 H) 6.53 - 6.62 (m, 1 H) 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 9.37 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 806[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 840[M+Cl]-.
参考例２８ 中間体（１Ｅ−１７）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−１）（６８３ｍｇ,０．９９０ｍｍｏｌ）と２,２−ジメチル−５−ビニル−１,３−ジオキサン−５−カルボン酸（２７６ｍｇ,１．４８ｍｍｏｌ,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）,４２,３２７）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１７）（７０９ｍｇ,３工程６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 - 1.16 (m, 6 H) 1.41 (s, 6 H) 1.48 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.87 - 3.03 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.01 - 4.32 (m, 6 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 5.10 - 5.19 (m, 1 H) 5.22 - 5.31 (m, 2 H) 6.22 - 6.29 (m, 1 H) 6.38 - 6.46 (m, 1 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 866[M+H]+, 888[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 864[M-H]-, 900[M+Cl]-.
参考例２９ 中間体（１Ｅ−１８）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−３）（９．００ｇ,０．０１２９ｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１８）（７．６０ｇ,２工程７７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.95 (spt, J=6.8 Hz, 1 H) 3.77 - 3.94 (m, 6 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.22 (dd, J=11.9, 4.6 Hz, 1 H) 4.82 (br. s., 1 H) 5.14 - 5.20 (m, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 2 H) 6.11 (br. s, 1 H) 6.31 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H)．
MS ESI/APCI Dual posi : 766[M+H]+, 788[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 800[M+Cl]-.
参考例３０ 中間体（１Ｅ−１９）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−４）（６．０５ｇ,９．０４ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−１９）（３．４４ｇ,２工程５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.16 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 - 3.88 (m, 5 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.78 - 4.84 (m, 1 H) 5.13 - 5.22 (m, 1 H) 5.29 - 5.34 (m, 2 H) 6.07 (br. s, 1 H) 6.23 (dt, J=15.7, 7.2 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 738[M+H]+, 760[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 736[M-H]-, 772[M+Cl]-.
参考例３１ 中間体（１Ｅ−２０）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｃ−３）（６６８ｍｇ,０．９５９ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−メチルブタノール（１２９ｍｇ,１．２５ｍｍｏｌ,参考例１４）を出発原料として、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、黄色アモルファスとして中間体（１Ｅ−２０）（３２９ｍｇ,２工程４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 1.36 (s, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 - 2.06 (m, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.90 - 2.95 (m, 3 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 5 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.79 - 4.85 (m, 1 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 2 H) 5.74 (s, 1 H) 6.26 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 9.72 (t, J=2.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 781[M+H]+.
参考例３２ 中間体（１Ｅ−２１）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−３）（１．００ｇ,１．４８ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−２１）（１７５ｍｇ,３工程１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 1.47 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.72 - 3.97 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 3 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 4.72 - 4.91 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 1 H) 5.27 - 5.37 (m, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 6.26 - 6.35 (m, 1 H) 6.48 - 6.57 (m, 1 H) 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 780[M+H]+, 802[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 778[M-H]-, 814[M+Cl]-.
参考例３３ 中間体（１Ｅ−２２）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−６）（４８０ｍｇ,０．６５３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−２２）（２５０ｍｇ,３工程４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.88 - 3.01 (m, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 4.15 - 4.30 (m, 3 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 1 H) 4.73 (br. s., 1 H) 5.18 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 5.30 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.34 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 838[M+H]+, 860[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 872[M+Cl]-.
参考例３４ 中間体（１Ｅ−２３）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−４）（２００ｍｇ,０．２９ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−２３）（１８５ｍｇ,３工程５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 6 H) 1.30 - 1.35 (m, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.79 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.89 - 3.04 (m, 1 H) 3.74 - 4.01 (m, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 5.12 - 5.36 (m, 3 H) 5.61 - 5.68 (m, 1 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 6.12 (s, 1 H) 6.27 - 6.36 (m, 1 H) 6.48 - 6.57 (m, 1 H) 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 9.33 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 784[M+H]+, 806[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 818[M+Cl]-.
参考例３５ 中間体（１Ｅ−２４）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２、工程３
中間体（１Ｂ−５）（１０．６ｇ,１５．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例８、参考例１２の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１Ｅ−２４）（６．６２ｇ,３工程５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.19 (m, 6 H) 1.35 (s, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.80 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01 - 2.09 (m, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.75 - 4.02 (m, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 2 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 5.10 - 5.22 (m, 1 H) 5.26 - 5.39 (m, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 6.25 - 6.78 (m, 4 H) 7.02 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 802[M+H]+, 824[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 836[M+Cl]-.
参考例３６ 中間体（２Ｃ−１）の製造
Figure 2013224263
工程１
窒素雰囲気下、中間体（１Ｂ−１）（２．５０ｇ,３．６１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６２５ｍｇ,８．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１．０ｍｇ,０．３６１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２２０ｍｇ,０．７２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ,１８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液を、マイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物として中間体（２Ｂ−１）（１．２８ｇ,５２％）を得た。
工程２
中間体（２Ｂ−１）（１．１３ｇ,１．６５ｍｍｏｌ）、０．９３Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体・テトラヒドロフラン溶液（２．６７ｍＬ,２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。メタノールを加えた後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、中間体（２Ｃ−１）（６５０ｍｇ,５９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.04 (s, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.72 - 3.77 (m, 1 H) 3.88 - 3.94 (m, 3 H) 4.05 (dd, J=12.4, 2.1 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.29 - 4.32 (m, 2 H) 4.44 - 4.49 (m, 1 H) 5.12 - 5.16 (m, 1 H) 5.23 - 5.28 (m, 2 H) 6.34 (dt, J=15.6, 6.0 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H)．
参考例３７ 中間体（２Ｅ−１）の製造
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｃ−２）（０．５９ｇ,０．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液に−７８℃で０．９３Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体・テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を０℃に昇温後、同温で３時間撹拌し、メタノールを加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）にて精製し、中間体（２Ｄ−１）（０．３３ｇ,８２％）を得た。
工程２
中間体（２Ｄ−１）（０．３３ｇ,０．４８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．２５ｇ,０．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．６ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ,０．６８ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→５３：４７）にて精製し、中間体（２Ｅ−１）（０．３０ｇ,８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.71 - 2.82 (m, 2 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.47 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.05 (dd, J=12.4, 2.1 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 5.10 - 5.30 (m, 3 H) 6.09 - 6.21 (m, 1 H) 6.44 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H).
参考例３８ 中間体（３Ａ−１）の製造
工程１
Figure 2013224263
 ２,２−ジメチル−３−ブテノイックアシッド（５．４２ｇ,４７．５ｍｍｏｌ,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）,６５,８４０２）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、塩化オキサリル（４．４３ｍＬ,４９．９ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、室温で１．５時間撹拌した。その後反応液を氷冷し、トリエチルアミン（１９．９ｍＬ,１４３ｍｍｏｌ）とα−アミノイソブチリックアシッドメチルエステル塩酸塩（１０．９ｇ,７１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を３Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色粉末として中間体（４Ｆ−１）（９．３８ｇ,９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 1.51 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 5.17 - 5.32 (m, 2 H) 6.02 (dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1 H) 6.25 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 214[M+H]+.
工程２
Figure 2013224263
 中間体（４Ｆ−１）（９．３８ｇ,４３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ,６６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、３Ｍ塩酸を加えて中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末として中間体（４Ｆ−２）（８．１９ｇ,９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.54 (s, 6 H) 5.16 - 5.36 (m, 2 H) 6.01 (dd, J=17.5, 10.7 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 200[M+H]+, 222[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 198[M-H]-.
工程３
Figure 2013224263
 アルゴン雰囲気下、中間体（１Ｂ−１）（５．００ｇ,７．２３ｍｍｏｌ）、中間体（４Ｆ−２）（２．５９ｇ,１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２８ｍｇ,１．４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８８０ｍｇ,２．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ,９．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）懸濁液を、マイクロウェーブ照射下１２０℃で２０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）にて精製し、淡黄色粉末として中間体（３Ａ−１）（４．５９ｇ,７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16, 1.18 (each d J=6.8 Hz, 3 H) 1.40 (s, 6 H) 1.54 - 1.58 (m, 6 H) 1.76 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.24 (dd, J=12.4, 4.5 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 5.07 - 5.32 (m, 3 H) 6.31 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.55 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 810[M+H]+, 832[M+Na]+ .
MS ESI/APCI Dual nega : 808[M-H]-.
参考例Ａ−１ アミン中間体（４Ｃ−１）の製造
Figure 2013224263
工程１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１,２−ジアミノエタン（１．００ｇ,６．２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液へＣＤＩ（１．５２ｇ,９．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ここへ２８％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）を加え、加熱還流下にて３時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え、水で洗浄した。水層を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で抽出し、得られた有機層と先の有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９５：５→８５：１５）で精製し、無色固体として中間体（４Ｃ−１ａ）（１．１９ｇ,９４％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−１ａ）（１．１９ｇ,５．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液へ４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、淡黄色油状物としてアミン中間体（４Ｃ−１）（１．１９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 3.13 - 3.25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 104[M+H]+, 126[M+Na]+.
参考例Ａ−２ アミン中間体（４Ｃ−２）の製造
Figure 2013224263
工程１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１,２−ジアミノエタン（５００ｍｇ,３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５０μＬ,４．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液へ、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（２９０μＬ,３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずした後、３時間撹拌を行い、ここへ水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０）で精製し、無色固体として中間体（４Ｃ−２ａ）（６０６ｍｇ,８２％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−２ａ）（５９９ｍｇ,２．５１ｍｍｏｌ）から、参考例Ａ−１の工程２と同様の方法により、淡褐色固体としてアミン中間体（４Ｃ−２）（３３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 139[M+H]+, 161[M+Na]+.
参考例Ａ−３ アミン中間体（４Ｃ−３）の製造
Figure 2013224263
工程１
（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミックアシッド−ｔｅｒｔブチルエステル（４．３９ｇ,２３．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．９４ｇ,３５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−水混合懸濁液（１：２,４５ｍＬ）に室温でクロロギ酸ベンジル（５．１８ｇ,３０．３ｍｍｏｌ）を加え,同温で一晩撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、無色固体として中間体（４Ｃ−３ａ）（７．３４ｇ,９８％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−３ａ）（７．３４ｇ,２２．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）へ４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、中間体（４Ｃ−３ｂ）（６．１７ｇ）を得た。
工程３
中間体（４Ｃ−３ｂ）（１．０ｇ,３．８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（８００μＬ,５．７９ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（３６０μＬ,４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずした後、一晩撹拌した。反応液へ水を加えてクロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３３：６７）で精製し、無色油状物として中間体（４Ｃ−３ｃ）（１．０８ｇ,９３％）を得た。
工程４
中間体（４Ｃ−３ｃ）（１．０８ｇ,３．５９ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウムカーボン（２１６ｍｇ）のメタノール（１８ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、アミン中間体（４Ｃ−３）（５９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 2.79 (s, 2 H) 2.91 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 167[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 165[M-H]-.
参考例Ａ−４ アミン中間体（４Ｃ−４）の製造
Figure 2013224263
工程１
Ｎ−カルボベンゾキシ−１,２−ジアミノエタン塩酸塩（１．０ｇ,４．３３ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソ酪酸（１．１５ｇ,５．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７６２ｍｇ,５．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．０８ｇ,５．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ,１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加えた後、水で洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製し、無色固体として中間体（４Ｃ−４ａ）（１．６６ｇ）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−４ａ）（１．６６ｇ,４．３８ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−３の工程４に記載されている方法に準拠して、無色油状物としてアミン中間体（４Ｃ−４）（１．１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.48 (s, 6 H) 2.54 (br. s., 2 H) 2.89 - 2.95 (m, 2 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 6.96 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 246[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 280[M+Cl]-.
参考例Ａ−５ アミン中間体（４Ｃ−５）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（４Ｃ−３ｂ）（１．０ｇ,３．８６ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−４の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとしてアミン中間体（４Ｃ−５）（４９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.52 (s, 6 H) 3.34 (d, J=5.8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 274[M+H]+, 296[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 308[M+Cl]-.
参考例Ａ−６ アミン中間体（４Ｃ−６）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
１−カルボベンゾキシピペラジン（１．００ｇ,４．５４ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−４の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色油状物としてアミン中間体（４Ｃ−６）（１．０５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.50 (s, 6 H) 2.82 - 2.90 (m, 4 H) 3.63 - 3.75 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 272[M+H]+, 284[M+Na]+.
参考例Ａ−７ アミン中間体（４Ｃ−７）の製造
Figure 2013224263
工程１
Ｃｂｚ−グリシン（１００ｍｇ,０．３５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．４ｇ,８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で３０分間撹拌した。これに、２−メチルプロパン−１,２−ジアミン（６３．２ｍｇ,０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに同温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３→２５：７５）で精製し、白色固体として中間体（４Ｃ−７ａ）（１００ｍｇ,５９％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−７ａ）（１００ｍｇ,０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（０．１２ｍＬ,０．５３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ,０．５３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→２０：８０）により精製し、無色油状物として中間体（４Ｃ−７ｂ）（１３６ｍｇ,１００％）を得た。
工程３
中間体（４Ｃ−７ｂ）（６３ｍｇ,０．１６６ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−３の工程４に記載されている方法に準拠して、無色油状物としてアミン中間体（４Ｃ−７）（４０ｍｇ,９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.44 (s, 9 H) 3.39 (s, 2 H) 3.45 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.84 (br. s., 1 H) 7.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 246[M+H]+, 268[M+Na]+.
参考例Ａ−８ アミン中間体（４Ｃ−８）の製造
Figure 2013224263
工程１
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（２．０ｇ,８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８４ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．４ｇ,８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１時間撹拌した。これに、グリシンアミド・塩酸塩（０．９８ｇ,８．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに同温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて２時間撹拌後、生じた結晶をろ取し、よく水洗し、減圧乾燥した。得られた結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→８７：１３）で精製し、中間体（４Ｃ−８ａ）（１．２ｇ、４７％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−８ａ）を出発原料として、参考例Ａ−３の工程４に記載されている方法に準拠して、アミン中間体（４Ｃ−８）（０．６７ｇ）を得た。これは目的物以外の化合物を含んでいたが、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 3.63 (s, 2 H) 7.08 (br. s., 2 H) 8.17 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 160[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 158[M-H]-, 194[M+Cl]-.
参考例Ａ−９ アミン中間体（４Ｃ−９）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０ｇ,４．２１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−メチルプロパンアミド（５１６ｍｇ,５．０５ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−４の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色油状物としてアミン中間体（４Ｃ−９）（６６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 1.39 (s, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 188[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 186[M-H]-, 222[M+Cl]-.
参考例Ａ−１０ アミン中間体（４Ｃ−１０）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（５００ｍｇ,２．１１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）カーバメート（４７６ｍｇ,２．５３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−４の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとしてアミン中間体（４Ｃ−１０）（４７７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.44 (s, 9 H) 1.57 (s, 6 H) 3.39 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.99 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 274[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 308[M+Cl]-.
参考例Ａ−１１ アミン中間体（４Ｃ−１１）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（３．００ｇ,１２．６ｍｍｏｌ）とトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．６０ｇ,１３．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色固体としてアミン中間体（４Ｃ−１１）（６３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (s, 6 H) 3.69 (s, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 207[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 205[M-H]-, 241[M+Cl]-.
参考例Ａ−１２ アミン中間体（４Ｃ−１２）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０ｇ,４．２ｍｍｏｌ）とグリシンメチルエステル・塩酸塩（１．６ｇ,１３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、アミン中間体（４Ｃ−１２）（１．３ｇ,２工程８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 3.64 (s, 3 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 8.31 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 175[M+H]+.
参考例Ａ−１３ アミン中間体（４Ｃ−１３）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０ｇ,４．２ｍｍｏｌ）と３−アミノプロパノール（０．９６ｍＬ,１３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−１３）（０．３１ｇ,２工程４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.57 (t, J=5.4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 161[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 159[M-H]-.
参考例Ａ−１４ アミン中間体（４Ｃ−１４）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０ｇ,４．２ｍｍｏｌ）と４−アミノブタノール（１．２ｍＬ,１３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−１４）（０．５２ｇ,２工程７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 1.56 - 1.64 (m, 4 H) 3.27 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 2 H) 7.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 175[M+H]+, 197[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 173[M-H]-.
参考例Ａ−１５ アミン中間体（４Ｃ−１５）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
Ｃｂｚ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０ｇ,４．２ｍｍｏｌ）と５−アミノペンタノール（１．４ｍＬ,１３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−１５）（０．５２ｇ,２工程８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.70 (m, 4 H) 3.23 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.65 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 189[M+H]+, 211[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 187[M-H]-.
参考例Ａ−１６ アミン中間体（４Ｃ−１６）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．８０ｇ,３．２ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）とグリシンアミド・塩酸塩（０．３５ｇ,３．２ｍｍｏｌ））を出発原料として、参考例Ａ−４の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、アミン中間体（４Ｃ−１６）（０．４９ｇ,２工程８９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 2.88 (s, 2 H) 3.86 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 174[M+H]+, 196[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 172[M-H]-, 208[M+Cl]-.
参考例Ａ−１７ アミン中間体（４Ｃ−１７）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（１．０ｇ,４．０ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）とグリシンメチルエステル・塩酸塩（０．７９ｇ,６．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、アミン中間体（４Ｃ−１７）（０．５８ｇ,２工程７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 2.56 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.80 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 8.34 - 8.46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 189[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 187[M-H]-.
参考例Ａ−１８ アミン中間体（４Ｃ−１８）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０ｇ,２．０ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）と３−アミノプロパノール（０．４６ｍＬ,６．０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色固体としてアミン中間体（４Ｃ−１８）（０．３０ｇ,２工程８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (s, 6 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 2.79 (s, 2 H) 3.41 (s, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 8.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 175[M+H]+, 197[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 209[M+Cl]-.
参考例Ａ−１９ アミン中間体（４Ｃ−１９）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０ｇ,２．０ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）と４−アミノブタノール（０．５６ｍＬ,６．０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−１９）（０．２３ｇ,２工程６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.55 - 1.66 (m, 4 H) 2.78 (s, 2 H) 3.24 - 3.33 (m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 2 H) 7.90 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 189[M+H]+, 211[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 187[M-H]-.
参考例Ａ−２０ アミン中間体（４Ｃ−２０）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０ｇ,２．０ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）と５−アミノペンタノール（０．６ｍｇ,６．０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−２０）（０．３６ｇ,２工程８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.34 - 1.47 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 4 H) 2.77 (s, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.80 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 203[M+H]+, 225[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 201[M-H]-.
参考例Ａ−２１ アミン中間体（４Ｃ−２１）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０ｇ,２．０ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）とＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．６６ｍＬ,６．０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−２１）（０．３４ｇ,２工程９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 2.24 (s, 6 H) 2.42 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 7.45 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 188[M+H]+.
参考例Ａ−２２ アミン中間体（４Ｃ−２２）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０ｇ,２．０ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）とＮ,Ｎ−ジメチルプロピレンジアミン（０．７６ｍＬ,６．０ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−２２）（０．２３ｇ,２工程５９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.40 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.32 - 3.37 (m, 2 H) 8.28 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 202[M+H]+.
参考例Ａ−２３ アミン中間体（４Ｃ−２３）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０２ｇ,２．００ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）と４−（ジメチルアミノ）ブチルアミン・二塩酸塩（１．１３ｇ,６．００ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−２３）（０．３７５ｇ,２工程８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 1.49 - 1.57 (m, 4 H) 2.00 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 216[M+H]+, 228[M+Na]+.
参考例Ａ−２４ アミン中間体（４Ｃ−２４）の製造
Figure 2013224263
工程１、工程２
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルプロパノイックアシッド（０．５０２ｇ,２．００ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９１）と５−（ジメチルアミノ）ペンチルアミン（０．７８ｇ,６．００ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−８の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色液体としてアミン中間体（４Ｃ−２４）（０．５０５ｇ,２工程１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.30 - 1.40 (m, 2 H) 1.45 - 1.59 (m, 4 H) 2.26 (s, 6 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 2.77 (s, 2 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 7.88 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 230[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 228[M-H]-.
参考例Ａ−２５ アミン中間体（４Ｃ−２５）の製造
Figure 2013224263
工程１
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（３．００ｇ,１４．８ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペリジン−４−アミン（２．９５ｇ,１５．５ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−７の工程１に記載されている方法に準拠して、無色結晶として中間体（４Ｃ−２５ａ）（１．５６ｇ,２８％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−２５ａ）（４２９ｍｇ,１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．５ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をゆっくり加えた後、混合液を室温下２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、アミン中間体（４Ｃ−２５）の二トリフルオロ酢酸塩（５７４ｍｇ,１００％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.54 (s, 6 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 2.09 - 2.16 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 7.50 (s, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+, 298[M+Na]+.
参考例Ａ−２６ アミン中間体（４Ｃ−２６）の製造
Figure 2013224263
工程１
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸（２２０ｍｇ,１．０１ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペリジン−４−アミン（２８９ｍｇ,１．５２ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−４の工程１に記載されている方法に準拠して、無色結晶として中間体（４Ｃ−２６ａ）（２１０ｍｇ,５３％）を得た。
工程２
中間体（４Ｃ−２６ａ）（１８４ｍｇ,０．４７２ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例Ａ−２５の工程２に記載されている方法に準拠して、アミン中間体（４Ｃ−２６）の二トリフルオロ酢酸塩（２４４ｍｇ,１００％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.06 - 2.13 (m, 2 H) 3.00 (s, 2 H) 3.07 - 3.15 (m, 2 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 7.50 (s, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+.
実施例１−１
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｅ−１）（１４５ｍｇ,０．１８２ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパノール（１６．５ｍｇ,０．２１９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４６．３ｍｇ,０．２１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、粗精製の中間体（１−１ａ）（１０２ｍｇ）を得た。
工程２
中間体（１−１ａ）（１０１ｍｇ,０．１１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（４．８８Ｍメタノール溶液,０．２４２ｍＬ,１．１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝７：３）で精製し、無色アモルファスの化合物（１−１）（２５ｍｇ,２工程２１％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=6.5 Hz, 6 H) 1.29 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 1.55 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 4 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 3.37 - 3.41 (m, 2 H) 3.43 - 3.50 (m, 3 H) 3.52 - 3.57 (m, 1 H) 3.68 (dd, J=12.2, 4.8 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=12.2, 1.6 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H)．
MS ESI/APCI Dual posi : 643[M+H]+, 675[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 641[M-H]-, 677[M+Cl]-.
実施例１−２
Figure 2013224263
工程１
中間体(１Ｅ−１)（３００ｍｇ,０．５１ｍｍｏｌ）、６−アミノヘキサンアミド（８７ｍｇ,０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液へＮａＢＨ3ＣＮ（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８５：１５）で精製し、淡褐色アモルファスとして中間体（１−２ａ）（２４３ｍｇ,５２％）を得た。
工程２
中間体（１−２ａ）（２４３ｍｇ,０．２７ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（１−２）（１００ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR (600 MHz, MEHTANOL-d4) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 6 H) 1.19 - 1.25 (m, 2 H) 1.29 (s, 6 H) 1.31 - 1.36 (m, 8 H) 1.45 - 1.53 (m, 2 H) 2.12 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.49 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.62 (s, 2 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 3.37 - 3.41 (m, 2 H) 3.46 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.53 - 3.59 (m, 1 H) 3.68 (dd, J=12.2, 4.8 Hz, 1 H) 3.83 - 3.87 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 698[M+H]+, 720[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 696[M-H]-, 732[M+Cl]-.
実施例１−３
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｅ−１）（８６ｍｇ,０．１１ｍｍｏｌ）、グリシルグリシナミド（１８ｍｇ,０．１４ｍｍｏｌ）およびボラン−２−ピコリン錯体（１５ｍｇ,０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール−酢酸溶液（１０：１,１．１ｍＬ）を室温下一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８０：２０）で精製し、無色アモルファスとして中間体（１−３ａ）（９０ｍｇ,９１％）を得た。
工程２
中間体（１−３ａ）（９０ｍｇ,０．０９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン−水−メタノール混合懸濁液（１：１：５,２ｍＬ）を室温下一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１）で精製し、無色アモルファスの化合物（１−３）（４４ｍｇ,６４％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.35 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.69 (s, 2 H) 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.37 - 3.40 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.55 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.71 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 3.83-3.85 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 699[M+H]+, 721[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 697[M-H]-, 733[M+Cl]-.
以下の実施例１−４〜１−２５、１−２７〜１−４０も、中間体（１Ｅ−１）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１−１から表１−１０に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例１−４１
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｅ−１）（２００ｍｇ,０．２５ｍｍｏｌ）および１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（５６ｍｇ,０．３３ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程１に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１−４１ａ）（８０ｍｇ、３３％）を得た。
工程２
中間体（１−４１ａ）（８０ｍｇ,０．０８４ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液,０．１７ｍＬ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸（０．０５８ｍＬ,１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝３０：２：１→７：２：１）で精製し、無色アモルファスの化合物（１−４１）（８ｍｇ,１０％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.11 - 1.15 (m, 6 H) 1.27 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.31 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 2.03 - 2.25 (m, 4 H) 2.33 (s, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.47 (br. s., 4 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.93 - 3.00 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.64 - 3.68 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 3 H) 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 740[M+H]+, 762[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 738[M-H]-.
以下の実施例１−４２〜１−５７も、中間体（１Ｅ−１）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２、１−３または１−４１の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１−１１から表１−１４に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例２−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−２）（０．３８４ｇ,０．４９２ｍｍｏｌ）とグリシンアミド・塩酸塩（８１．６ｍｇ,０．７３９ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−２の工程１および実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（２−１）（１３３ｍｇ,２工程４３％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 6 H) 1.35 (s, 6 H) 1.63 - 1.70 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.56 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.16 (s, 2 H) 3.25 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 (t, J=9.6 Hz, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 3 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 628[M+H]+, 650[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 626[M-H]-, 662[M+Cl]-.
以下の実施例２−２〜２−１２も、中間体（１Ｅ−２）〜中間体（１Ｅ−１０）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２−１から表２−３に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例３−１
Figure 2013224263
工程１
中間体(１Ｅ−１１)（１５０ｍｇ,０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（１１μＬ,０．１９ｍｍｏｌ）、グリシンアミド・塩酸塩（２５ｍｇ,０．２３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液を７０℃で３０分撹拌した。室温へ放冷後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４８ｍｇ,０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９１：９）で精製し、無色アモルファスとして中間体（３−１ａ）（１３１ｍｇ,８２％）を得た。
工程２
中間体（３−１ａ）（１３０ｍｇ,０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に６Ｍ塩酸（１４０μＬ,０．８５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、中間体（３−１ｂ）（１５０ｍｇ）を得た。
工程３
中間体（３−１ｂ）（１５０ｍｇ）を出発原料として、実施例１−１の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（３−１）（８２ｍｇ,５３％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.09 - 1.13 (m, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.78 (s, 2 H) 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 3.19 (s, 2 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 5 H) 3.84 (dd, J=11.9, 1.4 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 674[M+H]+, 696[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 708[M+Cl]-.
以下の実施例３−２〜３−１２も、中間体（１Ｅ−１１）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２、１−３または３−１の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３−１から表３−３に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例４−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−１２）（３００ｍｇ,０．３９２ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５１．８ｍｇ,０．５８８ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−２の工程１と実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（４−１）（２６．８ｍｇ,２工程１１％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 2.17 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.77 (s, 2 H) 2.88 - 2.94 (m, 1 H) 3.05 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.56 (m, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.84 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.25 (dt, J=16.0, 7.3 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 628[M+H]+, 650[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 626[M-H]-.
以下の実施例４−２〜４−１６も、中間体（１Ｅ−１２）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４−１から表４−５に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例５−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−１３）（１３５ｍｇ,０．１７４ｍｍｏｌ）とグリシンアミド・塩酸塩（２９．０ｍｇ,０．２６１ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−２の工程１と実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（５−１）（４６．７ｍｇ,２工程４３％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.91 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.59 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 3.03 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.17 (s, 2 H) 3.36 - 3.39 (m, 2 H) 3.43 - 3.47 (m, 1 H) 3.54 (t, J=9.4 Hz, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.82 - 3.86 (m, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 4.46 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 6.24 (dt, J=16.0, 7.3 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 628[M+H]+, 650[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 626[M-H]-, 662[M+Cl]-.
以下の実施例５−２〜５−４も、中間体（１Ｅ−１３）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表５−１に示す。
Figure 2013224263
 実施例６−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−１４）（３００ｍｇ,０．３７９ｍｍｏｌ）とグリシンアミド・塩酸塩（６２．８ｍｇ,０．５６８ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−２の工程１と実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（６−１）（８１．４ｍｇ,２工程３４％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.60 - 1.76 (m, 6 H) 2.01 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.87 (s, 2 H) 2.92 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 3.22 (s, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 (dd, J=12.2, 4.8 Hz, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 3 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.22 - 6.30 (m, 1 H) 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 640[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 638[M-H]-, 674[M+Cl]-.
以下の実施例６−２〜６−４も、中間体（１Ｅ−１４）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表６−１に示す。
Figure 2013224263
 実施例７−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−１５）（２００ｍｇ,０．２４ｍｍｏｌ）とグリシンアミド・塩酸塩（３５ｍｇ,０．３２ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（７−１）（６７ｍｇ,２工程４２％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.88 (t, J=7.6 Hz, 6 H) 1.09 - 1.13 (m, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 1.75 - 1.83 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.65 (s, 2 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.82 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+, 692[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 668[M-H]-, 704[M+Cl]-.
以下の実施例７−２は、中間体（１Ｅ−１６）とグリシンアミド・塩酸塩を用いて、実施例１−１、１−２、１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して、実施例７−３は、中間体（１Ｅ−１７）とグリシンアミド・塩酸塩を用いて、実施例１−１、１−２、１−３または３−１の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表７−１に示す。
Figure 2013224263
 実施例８−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−１８）（１５０ｍｇ,０．１９６ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２６．０ｍｇ,０．２９４ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程１と実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（８−１）（７７．１ｍｇ,２工程６１％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.15 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 2.10 (s, 6 H) 2.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.58 - 2.63 (m, 4 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 4 H) 3.92 (s, 2 H) 4.61 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 671[M+H]+, 693[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 669[M-H]-, 705[M+Cl]-.
以下の実施例８−２〜８−３１も、中間体（１Ｅ−１８）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２、１−３または１−４１の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表８−１から表８−９に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例９−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−１９）（１００ｍｇ,０．１３６ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０４４ｍＬ,０．４０７ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−２の工程１および実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（９−１）（５．０ｍｇ,２工程７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 2.18 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.39 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.78 (s, 2 H) 2.95-2.99 (m, 1 H) 3.06 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 4 H) 3.91 (s, 2 H) 4.61 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.26 (dt, J=16.5, 6.9 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 642[M+H]+, 664[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 640[M-H]-, 676[M+Cl]-.
以下の実施例９−２〜９−１５も、中間体（１Ｅ−１９）と対応するアミンを用いて実施例１−１、１−２、１−３または１−４１の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表９−１から表９−５に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例１０−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−２０）（０．３２９ｇ,０．４２２ｍｍｏｌ）とグリシンアミド・塩酸塩（６０．６ｍｇ,０．５４８ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程１および実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（１０−１）（２１．６ｍｇ,２工程１２％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.39 (m, 12 H) 1.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.08 (s, 2 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 4 H) 3.91 (s, 2 H) 4.61 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+, 692[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 704[M+Cl]-.
以下の実施例１０−２〜１０−５も、中間体（１Ｅ−２０）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１０−１から表１０−２に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例１１−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−２１）（１７５ｍｇ,０．２２ｍｍｏｌ）とグリシンアミド・塩酸塩（３２ｍｇ,０．２９ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程１および工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（１１−１）（８０ｍｇ,２工程５６％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.16 (m, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 1.35 (s, 6 H) 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 3.45 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.83 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 2 H) 4.59 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+, 692[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 668[M-H]-, 704[M+Cl]-.
以下の実施例１１−２、１１−３も、中間体（１Ｅ−２２）、中間体（１Ｅ−２３）とグリシンアミド・塩酸塩を用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１１−１に示す。
Figure 2013224263
 実施例１２−１
Figure 2013224263
工程１、工程２
中間体（１Ｅ−２４）（１５０ｍｇ,０．１８７ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２２ｍｇ,０．２４３ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−１の工程１および実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（１２−１）（２２ｍｇ,２工程１７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 2.11 (s, 6 H) 2.22 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.58 - 2.64 (m, 4 H) 3.02 (spt, J=6.7 Hz, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 3 H) 3.85 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 4.42 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.58 - 6.85 (m, 2 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 7.27 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 706[M+H]+, 728[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 704[M-H]-, 740[M+Cl]-.
以下の実施例１２−２〜１２−２０も、中間体（１Ｅ−２４）と対応するアミンを用いて、実施例１−１、１−２または１−３の工程に記載されている何れかの方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１２−１から表１２−６に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例１３−１
Figure 2013224263
工程１
中間体（２Ｃ−１）（０．１５０ｇ,０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２．０μＬ,０．３３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１６μＬ,０．２４７ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、アミン中間体（４Ｃ−１０）（１０４ｍｇ,０．６０１ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で粗精製し、中間体（１３−１ａ）を得た。
工程２
中間体（１３−１ａ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（４２ｍｇ,０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。この残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（４．８８Ｍメタノール溶液,７２．５μＬ,０．３５４ｍｍｏｌ）を室温で加えて１時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９×１５０ｍｍ ５μｍ,ｒａｔｅ：２０ｍｌ／ｍｉｎ,ｅｌｕｅｎｔ：Ａ＝アセトニトリル,Ｂ＝０．１％トリフロオロ酢酸水溶液,ｇｒａｄｉｅｎｔ：１０〜９０％）で精製し、無色油状の化合物（１３−１）（２．２ｍｇ,１．５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.06 - 1.12 (m, 6 H) 1.34 (s, 6 H) 1.67 (s, 6 H) 2.32 - 2.35 (m, 3 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.46 (s, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 1 H) 3.78 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.18 - 6.26 (m, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 614[M+H]+, 636[M+Na]+
以下の実施例１３−２〜１３−４も、中間体（２Ｃ−１）と対応するアミンを用いて、実施例１３−１の工程に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１３−１に示す。
Figure 2013224263
 実施例１４−１
Figure 2013224263
工程１
中間体（２Ｅ−１）（０．２０６ｇ,０．２７０ｍｍｏｌ）とアミン中間体（４Ｃ−１０）（０．２２５ｇ,０．８４０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を９０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて２回（１回目：クロロホルム：メタノール＝９０：１０→８２：１２、２回目：酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０）精製し、中間体（１４−１ａ）（５５ｍｇ,２２％）を得た。
工程２
中間体（１４−１ａ）（５５ｍｇ,０．０５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．７ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸を加え、同温で一晩撹拌後、反応液を減圧濃縮した。この残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（４．８８Ｍメタノール溶液,７２．５μＬ,０．３５４ｍｍｏｌ）を室温で加えて２時間撹拌した。反応液に酢酸（４０．５μＬ,０．７０８ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーにて２回（１回目：クロロホルム：メタノール＝９５：５→７５：２５,２回目：酢酸エチル：エタノール：水＝３０：２：１→９：２：１）精製し、無色アモルファスの化合物（１４−１）（２６ｍｇ,７０％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.08 - 1.12 (m, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.33 - 2.40 (m, 2 H) 2.60 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 3 H) 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.16 - 6.26 (m, 1 H) 6.40 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 628[M+H]+, 650[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 626[M-H]-, 662[M+Cl]-.
以下の実施例１４−２〜１４−１６も、中間体（２Ｅ−１）と対応するアミンを用いて、実施例１４−１の工程に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを１４−１から１４−５に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
 実施例１５−１
Figure 2013224263
工程１
中間体（３Ａ−１）（２５０ｍｇ,０．３０９ｍｍｏｌ）と３−アミノプロパノール（５３ｍｇ,０．７１１ｍｍｏｌ）を出発原料として、参考例１２の工程１に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスとして中間体（１５−１ａ）（１８２ｍｇ,６８％）を得た。
工程２
中間体（１５−１ａ）（１８２ｍｇ,０．２１０ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１−３の工程２に記載されている方法に準拠して、無色アモルファスの化合物（１５−１）（８０ｍｇ,５８％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.36 (s, 6 H) 1.46 (s, 6 H) 1.63-1.70 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.90-2.94 (m, 1 H) 3.26 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.37 - 3.40 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 3 H) 3.68 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1 H) 3.82 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 657[M+H]+, 679[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 655[M-H]-, 691[M+Cl]-.
以下の実施例１５−２〜１５−５も、中間体（３Ａ−１）と対応するアミンを用いて、実施例１５−１の工程に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１５−１に示す。
Figure 2013224263
 実施例１６−１
Figure 2013224263
工程１
中間体（１Ｃ−１）（１．００ｇ,１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）に−４０℃で０．９１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．７ｍＬ,１．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を０℃に昇温後、同温で１時間撹拌し、反応液にメタノールを加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６５：３５→３５：６５）にて精製し、中間体（１６−１ａ）（０．２２８ｇ,２３％）を得た。
工程２
中間体（１６−１ａ）（０．２３７ｇ,０．３３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド（５８．２ｍｇ,０．５０１ｍｍｏｌ,ＷＯ２００４０１８４９）のクロロホルム（１．６ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２１２ｍｇ,１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮した。この残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４．８８Ｍメタノール溶液,０．４１ｍＬ,２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて３０分間撹拌した。反応液に酢酸（２２９μＬ,４．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール：水＝３０：２：１→１０：２：１）にて精製し、淡黄色アモルファスの化合物（１６−１）（８６ｍｇ,４３％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (s, 6 H) 1.23 (s, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.89 (s, 2 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 2.95 (s, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 3 H) 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H).
MS ESI posi : 599[M+H]+.
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ１蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＳＧＬＴ１発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。
（２）安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
安定発現細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を安定発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）または６０分（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、０．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、β 線測定装置を用いて放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表１７−１から表１７−３に示す。
Figure 2013224263
Figure 2013224263
Figure 2013224263
なお、本発明化合物のヒトＳＧＬＴ２に対する阻害活性は、下記の試験例２の方法に従って確認することができる。
試験例２
（１）ヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の作製および安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ２蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミンＬＴＸ（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションする。ＳＧＬＴ２発現細胞は、１０００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、上記試験例１の（２）に示す系により糖取り込み能を指標に取得することができる。
また、先行技術化合物（ＷＯ２００７／１３６１１６号に記載された化合物）に対する本発明の化合物の優位性を、薬物の体内残留性から示す。上記文献に記載のＣ−フェニル グルシトール誘導体は、薬物が腎臓に残留する傾向が見られるが、腎臓中の薬物濃度は、下記の試験例３の方法に従って確認することができる。
試験例３
（１）本発明の化合物の３日間反復経口投与後の腎臓中濃度
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社,雄性,非絶食）に、０．５％ＣＭＣ水溶液にて調製した本発明の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）を１日１回３日間連続経口投与する。最終日の薬物投与後４８時間にイソフルラン麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出する。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し４倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズする。ホモジネートに内標準物質を含むアセトニトリル／メタノール溶液を加えて除タンパクした後、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（アプライドバイオシステムズＡＰＩ３０００）に供する。ポジティブイオンモードのエレクトロスプレーイオン化法にて生成した薬物由来のイオンを選択反応モニタリングにて検出し、得られた抽出イオンクロマトグラムのピーク面積から内標準法にてホモジネート中薬物濃度を算出することができる。
本発明により、ＳＧＬＴ１阻害活性が強い食後高血糖改善薬を提供することができ、ＳＧＬＴ１活性を阻害することによって、食後高血糖に由来する疾患に対する有効な治療・予防に貢献することを通じて、人類の健康の増進に寄与し、健全な医薬品産業の発達を図ることができる。

Claims (7)

  1. 下記式（Ｉ）で表される４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 2013224263
     式中、
    Ｒ1は、水素原子又は“水酸基若しくはハロゲン原子で置換されても良いＣ1-4アルキル基”であり、
    Ｒ2及びＲ3は、同一若しくは異なって、水素原子、メチル基、エチル基若しくはヒドロキシメチル基であり、
    又は、Ｒ2及びＲ3は、隣接する炭素原子と共にＣ3-6シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ4及びＲ5は、同一若しくは異なって、水素原子、メチル基若しくはヒドロキシメチル基であり、
    又は、Ｒ4及びＲ5は、隣接する炭素原子と共にＣ3-6シクロアルキル基若しくはＣ4-6ヘテロシクリル基を形成し、
    ｎは０又は１であり、
    Ｒ6は水素原子、“ベンジル基で置換されても良いピペリジル基”若しくは“同一若しくは異なって、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基（該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジＣ1-4アルキルアミノ基若しくは水酸基から選ばれる１から３個の基で置換されても良い）、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基（該Ｃ2-7アルカノイルアミノ基はアミノ基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、フェニル基（該フェニル基は水酸基で置換されても良い）、ピリジル基若しくはピペリジル基から選ばれる１から３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基”であり、
    Ｒ7は、水素原子若しくはＣ1-4アルキル基であり、
    又は、Ｒ6及びＲ7は、隣接する窒素原子と共に“Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はＣ2-7アルコキシカルボニル基若しくは水酸基で置換されても良い）、カルバモイル基若しくはＣ2-7アルカノイル基（該Ｃ2-7アルカノイル基はアミノ基で置換されても良い）から選ばれる１個の基で置換されても良いピペラジニル基”若しくは“水酸基、カルバモイル基、ウレイド基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、モルホリノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基（該Ｃ1-6アルキルアミノ基は、アミノ基、カルバモイル基、ジＣ1-4アルキルアミノ基で置換されても良い）、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基（該Ｃ2-7アルカノイルアミノ基はアミノ基で置換されても良い）若しくはＣ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基（該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基は１〜３個の水酸基で置換されても良い）から選ばれる１個の基で置換されても良いピペリジノ基“を形成し、
    Ｗは単結合、メチレン基（ＣＨ2）又はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示し、
    ＹはＣ1-4アルキレン基又はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す。
  2. Ｗが単結合又はメチレン基（ＣＨ2）を示す、請求項１に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    ただし、式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ及びＹは、請求項１で定義した通りである。
  3. Ｗがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す、請求項１に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    ただし、式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ及びＹは、請求項１で定義した通りである。
  4. 請求項１〜３に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害剤。
  5. 請求項１〜３に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む食後高血糖改善薬。
  6. 請求項１〜３に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療薬。
  7. 糖尿病の予防又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３に記載の４−イソプロピルフェニル グルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017159669A1 (ja) * 2016-03-15 2017-09-21 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5817317B2 (ja) * 2010-08-20 2015-11-18 大正製薬株式会社 ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤
US8980829B2 (en) * 2011-02-18 2015-03-17 Shanghai Yingli Science And Technology Co., Ltd Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof
RU2648467C2 (ru) 2013-02-04 2018-03-26 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора
WO2015043511A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN110066302B (zh) * 2018-01-23 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
WO2019149178A1 (zh) 2018-01-31 2019-08-08 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05001549A (es) * 2002-08-08 2005-05-05 Kissei Pharmaceutical Derivado de pirazol, composicion medicinal que lo contiene, su uso medicinal, e intermediario para su produccion.
ATE407938T1 (de) * 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
EP2076503B1 (en) * 2006-05-19 2013-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl glycitol compound for the treatment of diabetes

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017159669A1 (ja) * 2016-03-15 2017-09-21 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
US10472312B2 (en) 2016-03-15 2019-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative
EA039048B1 (ru) * 2016-03-15 2021-11-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных феноксиэтанола

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