SK287901B6 - Use of Ecteinascidin 743 for preparation of medicament for effective antitumor treatment - Google Patents
Use of Ecteinascidin 743 for preparation of medicament for effective antitumor treatment Download PDFInfo
- Publication number
- SK287901B6 SK287901B6 SK549-2003A SK5492003A SK287901B6 SK 287901 B6 SK287901 B6 SK 287901B6 SK 5492003 A SK5492003 A SK 5492003A SK 287901 B6 SK287901 B6 SK 287901B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hours
- use according
- drug
- combination
- treatment
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 237
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 225
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 225
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 139
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 70
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 35
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 35
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 35
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 32
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 26
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 21
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 17
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 claims description 6
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 18
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- -1 taxoter Chemical compound 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100468589 Arabidopsis thaliana RH30 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101150066553 MDR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 101100338491 Oryza sativa subsp. japonica HCT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100495309 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 101150118992 dxr gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NWWZPOKUUAIXIW-UHFFFAOYSA-N thiamethoxam Chemical compound O=N(=O)N=C1N(C)COCN1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Ecteinascidin 743 is used in the preparation of a medicament for an effective treatment of a tumor by combination therapy employing Ecteinascidin 743 with another drug.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa vzťahuje na účinnú protinádorovú liečbu. Ecteinascidin 743, ET-743, je látka s protinádorovým účinkom získaná z morského zdroja.
Doterajší stav techniky
Na získanie informácií o zložení ET-743 a jeho použití v protinádorovej liečbe odkazujeme na patent č. WO 0069441, publikovaný 23. novembra 2000.
Podstata vynálezu
Ďalšie použité liečivá môžu byť súčasťou jedného prípravku alebo sa môžu vyskytovať vo forme jednotlivých prípravkov určených na podanie naraz alebo v rôznom čase. Okruh týchto ďalších liečiv nie je nijako špecificky obmedzený, medzi vhodných kandidátov je možné zaradiť:
a) liečivá s antimitotickým účinkom, najmä tie, ktoré sú cielené proti zložkám cytoskeletu vrátane mikrotubulárnych modulátorov, ako sú taxány (napr. taxol. paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxíny alebo vincaalkaloidy (vineristín, vinblastín);
b) antimetabolity, ako je 5-fluórouracil, cytarabín, gemcitabín, analógy purínov (napr. pentostatín, metotrexát);
c) alkylačné činidlá ako analógy horčičného dusíka (napr. cyklofosfamid alebo ifosfamid);
d) liečivá cielené proti DNA, ako sú antracyklíny adriamycín, doxorubicín, farmorubicín alebo epirubicín;
e) liečivá namierené proti topoizomerázam ako etopozid;
f) hormóny a agonisty alebo antagonisty hormónov, ako sú estrogény, antiestrogény (tamoxifén a od neho odvodené zlúčeniny) a androgény, flutamid, leuprorelín, goserelín, cyprotrón alebo octreotid;
g) liečivá zasahujúce do prenosu signálu v nádorovej bunke vrátane tých, odvodených od protilátok, napr. herceptín;
h) alkylačné látky, ako sú platinové preparáty (cisplatina, karbonplatina, oxaliplatina, paraplatina) alebo deriváty nitrosurey;
i) liečivá potenciálne ovplyvňujúce metastázovanie nádorov, ako sú inhibítory matrixovej metaloproteinázy;
j) génová terapia a tíšiace prostriedky/alternatívne (antisense) liečivá;
k) protilátky využívané v protinádorovej terapii;
l) ďalšie bioaktívne zlúčeniny morského pôvodu, najmä didemniny, ako je aplidín;
m) analógy steroidov, najmä dexametazón;
n) protizápalové lieky, najmä dexametazón;
o) antiemetiká, najmä dexametazón.
V rámci podrobného opisu tohto patentu uvádzame niekoľko príkladov, na ktoré na tomto mieste odkazujeme. Tieto príklady ukazujú zvýšenú účinnosť ET-743 v prípade jeho použitia v kombinácii s ďalšími liečivami a zaoberajú sa rôznymi kombináciami používajúcimi ET-743.
Príklad 1 opisuje účinné kombinácie ET-743 a doxorubicínu inhibujúce nádorový rast myších a ľudských sarkómov u atymických myší.
Príklad 2 ukazuje synergicky cytotoxický účinok Ecteinascidínu 743 (ET-743) a doxorubicínu na sarkómy mäkkých tkanív u línií HT-1080 a HS-18.
Tieto dva príklady ukazujú, že pri kombinácii ET-743 s antracyklínmi (najmä doxorubicínom) ide o viac než samotný aditívny účinok, keď táto kombinácia je proti ľudským nádorom (v týchto príkladoch sarkómom) účinnejšia než izolované použitie uvedených liečiv a ich účinok nezávisí od poradia podania liečiv. Tieto výsledky prejavujú jasnú nádej na liečbu pacientov.
Príklad 3 ukazuje synergický cytotoxický účinok ET-743 s cisplatinou.
Príklad 4 poskytuje vyhodnotenie účinnosti v závislosti od poradia aplikácie pri kombinácii ET-743 s chemoterapeutikami proti skupine ľudských nádorových bunkových línií, najmä kombinácií ET-743 s doxorubicínom, taxolom, 7-etyl-10-hydroxykamptotecínom (SN-38), cisplatinou a gemcitabinom.
Tieto dva príklady ukazujú, že účinok kombinácií ET-743 s platinovými protinádorovými preparátmi (najmä s cisplatinou), nukleozidovým analógom gemcitabinom a inhibítorom topoizomerázy II (SN-38, čo je účinná látka vyrábaná z CPT-11, liečivá kamptotecínovej skupiny) je väčší než len aditívny. Účinok týchto kombinácií proti ľudským nádorom je teda opäť vyšší než účinok pri samostatnom použití liečiv (v týchto konkrétnych príkladoch boli uvedené kombinácie použité proti rôznym nádorovým bunkám: ovariálnym, bunkám hrubého čreva, pľúcnym, prsníka, kostného sarkómu), v niektorých príkladoch bol účinok na nádor závislý od poradia expozície nádoru jednotlivým chemoterapeutikám. Tiež v tomto prípade výsledky ponúkajú nádej na liečbu pacientov.
Bolo zaujímavé, že synergizmus nebolo možné vopred predvídať: príklad 4 ukazuje, že vo väčšine testovaných kombinácií nebol pozorovaný žiadny synergizmus (v niektorých bol dokonca zaznamenaný antagonizmus účinku chemoterapeutík).
Príklad 5 sa vzťahuje na hodnotenie kombinácie ET-743 s doxorubicínom alebo trimetrexátom alebo paklitaxelom. Ukazuje väčší než len aditívny účinok kombinácie ET-743 s antracyklinmi (najmä doxorubicínom), ktorý je pri použití proti ľudským nádorom (tu je konkrétne proti sarkómom) vyšší než samostatný účinok akéhokoľvek z chemoterapeutík a je nezávislý od poradia aplikácie liečiv. Takéto závery ponúkajú nádej na liečbu pacientov.
Príklady 6 až 8 podporujú a dopĺňajú predchádzajúce príklady a ukazujú najmä synergiu ET-743 s doxorubicínom a ET-743 s cisplatinou.
Príklad 9 predstavuje odlišný typ účinnosti kombinácií opisovaných týmto vynálezom, a to použitie vysokých dávok dexametazónu chrániacich pred hepatotoxicitou Ecteinascidínu-743 (ET-743).
Predkladaný vynález sa vzťahuje na použitie vynálezom opisovaných zlúčenín v liečebnom postupe a na použitie zlúčenín vo výrobe prípravkou na liečbu rakoviny.
Predkladaný vynález môže byť využitý na liečbu akéhokoľvek cicavca, najmä človeka, ktorý je postihnutý nádorovým ochorením, pričom liečenie zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva vynálezom opísanej zlúčeniny alebo z nej vytvoreného farmaceutického prípravku postihnutému jedincovi.
Predkladaný vynález sa tiež vzťahuje na farmaceutické prípravky zahrnujúce farmaceutický akceptovateľný nosič, ktorý ako aktívnu zložku obsahuje vynálezom opísanú zlúčeninu.
Príklady farmaceutických prípravkov zahrnujú akúkoľvek pevnú (tablety, pilulky, kapsuly, granuly atď.) alebo kvapalnú (roztoky, suspenzie alebo emulzie) formu so zodpovedajúcim zložením umožňujúcu perorálnu, lokálnu alebo parenterálnu aplikáciu, keď tento prípravok môže obsahovať čistú zlúčeninu alebo akýkoľvek nosič alebo iné farmaceutický aktívne zlúčeniny. Na parenterálnu aplikáciu je nutné, aby tieto prípravky boli sterilné.
Zlúčeniny alebo prípravky opisované predkladaným vynálezom je možné aplikovať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako je intravenózna infúzia, perorálne, intraperitoneálne alebo intravenózne podanie. My uprednostňujeme infúzne podanie s dĺžkou trvania infúzie do 24 hodín, lepšie však v rozmedzí 2 až 12 hodín, optimálne v rozmedzí 2 až 6 hodín. Najvýhodnejšie sú krátkodobé infúzie umožňujúce liečbu bez nutnosti hospitalizácie pacienta cez noc. Pokiaľ to však situácia vyžaduje môže dĺžka infúznej terapie dosahovať 12 až 24 hodín alebo môže byť aj dlhšia. Infúzie môžu byť aplikované vo vhodných intervaloch asi 2 až 4 týždne. Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny opisované predkladaným vynálezom môžu byť do miesta účinku dopravované v lipozómoch alebo pomocou nanosférickej enkapsulácie, môžu byť v podobe dlhodobo sa uvoľňujúcich prípravkov alebo dopravované do organizmu formou iných štandardných prostriedkov.
Správna dávka zlúčenín sa bude líšiť v závislosti od konkrétneho zloženia prípravku, jeho spôsobu podania a konkrétneho stavu liečeného pacienta a štádia nádorového ochorenia. Je nutné zvážiť ďalšie faktory, ako je vek chorého, váha, pohlavie, čas podania, rýchlosť exkrécie, kombinácie použitých liečiv, citlivosť odpovede a závažnosť ochorenia. Podávanie môže byť kontinuálne alebo opakované, splňujúce limit maximálne tolerovanej dávky (MTD).
Kombinácie opisované týmto vynálezom môžu byť použité u refrakterných pacientov (nedpovedajúcich na iný spôsob liečby). Na informácie o dávkovacích schémach ET-743 a ďalšom použití v kombinovanej terapii opisované týmto vynálezom, odkazujeme čitateľov na patent č. WO 006 944 1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Účinné kombinácie ET-743 a doxorubicínu inhibujúce nádorový rast u myší a ľudských sarkómov atymických myší
Potvrdili sme klinickú aktivitu ET-743 u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív alebo kostí neodpovedajúcich na doterajšiu chemoterapiu vrátane doxorubicínu (DXR) a izosfamidu.
Vzhľadom na potenciálny klinický význam kombinovania ET-743 s Dx sme testovali túto kombináciu pri myšom fibrosarkóme UV2237, pri jeho mdr-rezistentnom subtype UV2237/ADR a pri xenografte ľudského rabdomyosarkómu TE671. ET-743 aj Dx boli každý izolovane účinný pri bunkovej línii myšieho fibrosarkómu UV2237, zatiaľ čo ani jeden nebol alebo bol len obmedzene účinný proti líniám UV2237/ADR a TE671. Naproti tomu, kombinácia ET-743 s Dx bola účinná v prípade všetkých troch modelov. Synergizmus bol obzvlášť významný proti ľudskému rabdomyosarkómu TE671 a zdalo sa, že nie je závislý od poradia aplikácie liečiv alebo od kombinácie.
Po jednorazovom i. v. zaliečení uskutočnenom vo fáze, keď masa tumor TE671 dosahovala približne 100 mg, došlo k hmotnostnej regresii tumoru (TWI) a logaritmickému poklesu počtu buniek (logio celí kill - LCK), respektíve, o 46 % a 0,132 po samotnej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg), o 50 % a 0,33 po samostatnej aplikácii Dx (10 mg/kg), o 77 % a 0,924 po súčasnej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg) a Dx (10 mg/kg), o 82 % a 1,12 po kombinovanej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg) 1 hodinu pred Dx (10 mg/kg) a o 75 % a 0,85 po kombinovanej aplikácii ET-743 (0,1 mg/kg) 1 hodinu po Dx (10 mg/kg).
Tieto dáta naznačujú, že kombinácia ET-743 a Dx môže byť účinná u tumorov, ktoré sú len minimálne alebo vôbec citlivé na samostatné podanie týchto liečiv a poskytujú tak silný dôvod na vykonanie klinických skúšok na použitie tejto kombinácie.
Príklad 2: Ecteinascidín 743 (ET-743) a Doxorubicín spôsobia synergický cytotoxický účinok pri bunkových líniách sarkómov mäkkých tkanív HT-1080 a HS-18.
Pri dvoch bunkových líniách sarkómov, HT-1080, fibrosarkómovej línie citlivej na ET-743 (IC50 = = 10 pm) a HS-18, liposarkómovej línie s nižšou citlivosťou k ET-743 (IC50 = 270 pm) bol hodnotený toxický vplyv ET-743 v kombinácii s jedným z nasledujúcich liečiv - doxorubicínom, trimetrexátom alebo paclitaxelom. Pri použití ET-743 v kombinácii s každým z týchto liečiv pri konštantnom molárnom pomere a následnej analýze pomocou metódy Chou a Talalay bolo dosiahnuté (po 72-hodinovej inkubácii) synergického účinku pri kombinácii ΕΤ-743-doxorubicín, tento účinok sa však neobjavil pri kombinácii ET-743 s trimetrexátom alebo paciitaxelom. Pri 72-hodinovej expozícii buniek ET-743 a následnej 48-hodinovej expozícii doxorubicínu, trimetrexátu alebo taxolu bol synergický účinok proti obom sarkomovým bunkovým líniám tiež získaný pri kombinácii s doxorubicínom. Zaujímavé bolo zistenie, že aplikácia, keď prvý bol podaný paclitaxel a až následne ET-743 mala vyššiu účinnosť, než aplikácia vykonaná v opačnom poradí. Tieto výsledky podporujú klinické štúdie na liečbu pacientov so sarkómom mäkkých tkanív pomocou kombinácie doxorubicínu s ET-743 na základe zistenej aktivity oboch týchto liečiv proti tomuto typu ochorenia.
Príklad 3: Synergický cytotoxický účinok ET-743 a cisplatiny
Pri Ecteinascidíne 743 (ET-743) bola preukázaná výrazná protinádorová aktivita na niekoľkých predklinických systémoch a vytvorila tak nádeje aj na klinickú aktivitu. ET-743 viaže N2 guaníny v malom žliabku dvojskrutkovice DNA a ovplyvňuje reguláciu transkripcie (Minuzzo et al., PNAS, Vol. 97, 6780-84, 2000).
Predchádzajúce štúdie ukázali, že bunky s poruchou repairového aparátu (MMR) vykazujú rovnakú citlivosť k ET-743 ako bunky s normálnou funkciou MMR. NER-deficientné bunky s vysokou citlivosťou k cisplatine (DDP) sú 6- až 8-krát menej citlivé k ET-743. Na základe odlišnosti mechanizmov zaisťujúcich (nádorovej bunke) opravu defektov spôsobených ET-743 a cisplatinou a vzhľadom na potenciálny klinický záujem o túto kombináciu, vykonali sme štúdiu hodnotiacu cytotoxické účinky ET-743 a cisplatiny na niekoľkých ľudských nádorových líniách. V tejto štúdii bola použitá bunková línia karcinómu ovaria Igrove-1, jej subtyp rezistentný na ET-743 (1G/PSC/ET) a bunková línia karcinómu hrubého čreva HCT 116 (MMR-deficientný) a HCT1 l-ch3 (s normálnou funkciou MMR).
Bunky boli exponované počas 1 alebo 24 hodín rôznym koncentráciám samostatne aplikovaného ET-743 alebo DDP alebo ich kombináciám a cytotoxický účinok bol po odfarbení sulforotamínom B hodnotený pomocou kalorimetrickej kvantifikácie. Pri všetkých bunkových líniách bol v oboch prípadoch j ednohodinovej aj 24-hodinovej inkubácie pozorovaný synergický účinok. Zaujímavé bolo zistenie, že pri HCT116 rezistentného k DDP zrejme ET-743 umožnilo spätné dosiahnutie senzitivity, a to aj v koncentráciách, pri ktorých má pri samostatnej aplikácii minimálny účinok. Zhrnutie získaných dát poskytuje dôvod k pristúpeniu ku klinickým skúškam na kombináciu ET-743 s DDP.
Príklad 4: ET-743 v kombinácii s doxorubicínom, taxolom, SN-38, cisplatinou a gemcitabínom
Hodnotili sme účinok ET-743 v kombinácii s doxorubicínom, taxolom, SN-38, cisplatinou a gemcitabínom proti panelu ľudských nádorových bunkových línií. Tieto štúdie boli navrhnuté s cieľom určiť typ vzájomnej interakcie liečiv, a to medzi ET-743 a štandardnými chemoterapeutikami a vplyv poradia podania jednotlivých liečiv na protinádorový účinok. K opisu typu vzájomnej interakcie liečiv bolo použitých mnoho kombinácií ET-743 so štandardnými cytotoxickými činidlami bez použitia modelového systému (Laska et al., Biometries 50:834, 1994) Tieto štúdie ukazujú, že bez ohľadu na expozíciu sa najčastejšie pozoruje aditívny typ vzájomnej interakcie liečivo-liečivo.
Synergický účinok pri vzájomnej interakcii liečiv bol pozorovaný v prípadoch, keď kombinácia s ET-743 bola použitá proti bunkovým líniám nemalobunkového karcinómu pľúc (predchádzala expozícia SN-38), osteosarkómu (preexpozícia s ET-743, následne cisplatina), karcinómu prsníka (preexpozícia s ET-743, následne gemcitabin), karcinómu hrubého čreva (preexpozícia s ET-743, následne SN-38 a súčasná expozícia ET-743 a SN-38). Bol zaznamenaný prechodný aditívny/synergický účinok pri vzájomnej interakcii (preexpozícia s ET-743, následne SN-38 pri bunkovej línii nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCL); preexpozícia s SN-38 pri karcinóme čreva a NSCL; súčasná expozícia ET-743 a cisplatine pri osteosarkóme a ET-743 a
SN-38 pri NSCL). Antagonizmus bol preukázaný pri súčasnom použití ET-743 s taxolom pri dvoch NSCL líniách a s doxorubicínom pri rabdomyosarkómovej línii.
Tieto štúdie ukazujú, že ET-743, ktorý je v druhej fáze klinických skúšok, by sa mohol v kombinácii s niekoľkými cytotoxickými látkami používať proti širokému spektru nádorov.
Materiál a Metódy
Bunková kultúra:
Nádorové bunkové línie ľudského karcinómu prsníka (MDA-435, MDA-231, T-470), nemalobunkového karcinómu pľúc (NCI-H522, NCI-H226, NCI-H23), karcinómu hrubého čreva (HCT-116, HT-29, Colo-320), osteosarkómu (HOS, U-2, OS, SaOS-2), rabdomyosarkómu (RH1, RH30, RD) boii vykultivované v RPM1-1640 obohatenom o 10 % fetálne bovinné sérum a 2 mM L-glutamín. Všetky kultivované kultúry boli udržiavané v kultivačných fľašiach (75 cm“) pri teplote 37 °C vo zvlhčovacích inkubátoroch v atmosfére s 5 % podielom CO2 a 95 % vzduchu.
Analýza 1C5O:
Vopred definované množstvo exponenciálne sa množiacich nádorových buniek bolo inokulované do 96-tich jamkových doštičiek pre tkanivové kultúry a fixované počas 24 hodín. Následne bola ku tkanivovým kultúram pridaná doštička s liečivami tvorená postupným koncentračným riedením ET-743 alebo štandardných chemoterapeutík. Inkubácia buniek bola vykonaná formou 24-hodinových expozícií počas 3 dní s následným pridaním MTT na čas 4 hodín. Kryštály, ktoré vznikli, boli potom rozpustené kyselinou/alkoholom, absorbancia (570 nm - vzorka/630 nm - kontrola) bola určená pomocou odčítavacieho systému pre mikrotitračnú dosku. Výsledky boli vyjadrené ako percentá úmrtia nádorových buniek vztiahnutá na priemernú hodnotu kontrol.
Kombinačné štúdie:
Koncentračná schéma (koncentrácia vyjadrená ako percentá z IC50 jednotlivých liečiv) použitá na charakterizáciu typu vzájomnej interakcie liečiv v kombinačných štúdiách je ukázaná neskôr:
| Koncentrácia liečiva (vyjadrená v percentách 1C5O) | |
| ET-743 | Štandardné liečivo |
| 100 | 0 |
| 75 | 25 |
| 60 | 40 |
| 50 | 50 |
| 40 | 60 |
| 25 | 75 |
| 0 | 100 |
| 0 | 0 |
Štatistická analýza kombinačných štúdií:
Štatistické porovnania sú vykonané s každou testovacou kombináciou (75 : 25 - ΕΤ-743/štandardné účinné látky) a krajnými hodnotami (100 : 0 - ET-743 a 0 : 100 - štandardné účinné látky). Štatisticky významné pozorovanie vyžaduje existenciu rozdielu medzi hodnotou absorbancie kombinácie (medzi ET-743 a štandardnými účinnými látkami) a oboma krajnými hodnotami (ET-743 a štandardné účinné látky izolovane). Pokiaľ väčšina hodnôt (> 3 z 5) je štatisticky nad definovanou hranicou alebo pod definovanou hranicou, potom opisujeme antagonizmus, respektíve synergizmus. Iné rozloženie nameraných hodnôt zodpovedá skôr aditívnemu účinku pri vzájomnej interakcii. Veľmi ťažká je interpretácia v prípade významného priblíženia ku spojnici krajných hodnôt. Pokiaľ sklon kriviek pre 1C5O jednotlivých látok je rovnaký (nepravdepodobné), potom je v danom prípade možné určiť typ interakcie.
| Postupné kombinácie ET-743 s chemoterapeutikami | ||
| Typ tumoru/bunková línia | Podmienky expozície/liečivo | Zistená vzájomná interakcia |
| Osteosarkom | ||
| NOS | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín cisplatina; 24 hodín cisplatina, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a cisplatina | Synergia Aditívny účinok Aditívny účinok |
| Postupné kombinácie ET-743 s chemoterapeutikami | ||
| Typ tumoru/bunková línia | Podmienky expozície/liečivo | Zistená vzájomná interakcia |
| U2-OS | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín cisplatina; 24 hodín cisplatina, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a cisplatina | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| Sa06 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín cisplatina; 24 hodín cisplatina, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a cisplatina | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| Nemalobunkový karcinóm pľúc | ||
| NCB-H226 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín taxol; 24 hodín taxol, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a taxol; 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a SN 3 8 | Aditívny účinok Aditívny účinok Antagonizmus Aditívny účinok/Synergizmus Aditívny účinok/Synergizmus Aditívny účinok |
| NCB-N522 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín taxol; 24 hodín taxol, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a taxol; 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Aditívny účinok Aditívny účinok Antagonizmus Aditívny účinok/Synergizmus Aditívny účinok/Synergizmus Aditívny účinok |
| NCB-N23 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín taxol; 24 hodín taxol, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a taxol; 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a SN 3 8 | Aditívny účinok/Antagonizmus Aditívny účinok Antagonizmus Aditívny účinok Synergizmus Aditívny účinok/Synergizmus |
| Karcinóm prsníka | ||
| MDA-435 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín gemcitabín; 24 hodín gemcitabín, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a gemcitabín | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| MDA-231 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín gemcitabín; 24 hodín gemcitabín, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a gemcitabín | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| Postupné kombinácie ET-743 s chemoterapeutikami | ||
| Typ tumoru/bunková línia | Podmienky expozície/liečivo | Zistená vzájomná interakcia |
| T47-8 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín gemcitabín; 24 hodín gemcitabín, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a gemcitabín | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| Karcinóm hrubého čreva | ||
| MCT-116 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Synergízmus Aditívny účinok Aditívny účinok |
| NT-29 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| Colo-320 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín SN38; 24 hodín SN38, následne 24 hodín ET743; 24 hodín súčasne ET-743 a SN38 | Aditívny účinok Aditívny účinok/Synergizmus Synergízmus |
| Rabdomyosarkóm | ||
| RN1 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín doxorubicín; 24 hodín doxorubicín, následne 24 hodín ET-743 24 hodín súčasne ET-743 a doxorubicín | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok |
| RD | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín doxorubicín; 24 hodín doxorubicín, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a doxorubicín | Aditívny účinok Aditívny účinok Aditívny účinok/Antagonizmus |
| RN30 | 24 hodín ET-743, následne 24 hodín doxorubicín; 24 hodín doxorubicín, následne 24 hodín ET-743; 24 hodín súčasne ET-743 a doxorubicín | Aditívny účinok Aditívny účinok Antagonizmus |
Závery
Tieto štúdie naznačujú, že bez ohľadu na poradie expozície medzi ET-743 a štandardnými chemoterapeutikami, najobvyklejším pozorovaným typom interakcie liečivo-liečivo je aditívny účinok.
Preukázateľný synergický účinok bol pozorovaný pri preexpozícii SN-38 pri NSCL bunkovým líniách
NC1-H522 a NC1-H23, preexpozície ET-743 pri jeho kombinácii s cisplatinou pri HOS osteosarkóme, s gemcitabínom pri línii karcinómu prsníka T-470, preexpozície SN-38 pri karcinóme hrubého čreva HCT-116 a súčasná expozícia ET-743 a SN-38 pri línii karcinómu hrubého čreva Colo-320. Antagonizmus bol preukázaný pri súčasnom použití ET-743 s taxolom pri NSCL línií NC1-H522 a NC1-H23 a s doxorubicínom pri
RHI rabdomyosarkómovej línii.
Príklad 5: Interakcie medzi ET-743 a inými látkami používanými na liečbu nádorov
Aj keď je ET-743 v súčasnosti v štádií klinických štúdií na liečbu nádorov u ľudí, mechanizmus jeho protinádorového účinku nebol dosiaľ plne objasnený. Cieľom tejto štúdie bolo stanoviť podstatu interakcie me15 dzi ET-743 a inými protinádorovými účinnými látkami (doxorubicín; DXR, trimetrexát; TMTX a paclitaxel; taxol) pomocou metódy kombinačného indexu (CI) Chou a Talalay. Na lepšie pochopenie možností klinického využitia ET-743 použila predkladaná štúdia SRB kvantitatívnu metódu pre in vitro testovanie cytotoxicity dosiahnutej kombináciou ET-743 s troma ďalšími protinádorovými látkami pri použití v rôznych dávkovacích schémach pri dvoch líniách sarkómov mäkkých tkanív, HT-1080 a HS-18. DXR jediný v kombinácii s ET-743 dosahoval synergie nezávislej od poradia aplikácie. Súčasná aplikácia ET-743 s DXR viedla k synergickému účinku pri oboch bunkových líniách.
CI (priemerné) na dané dávkovacie schéma 0,86, 0,83, 0,84 a 0,85 pri 50 %, 75 %, 90 % a 95 % zániku buniek, respektíve, pri HT-1080 línii a 0,89, 0,74, 0,64 a 0,60 pri 50 %, 75 %, 90 % a 95 % zániku buniek, respektíve pri HS-18 línii. Poradie, keď 24 hodinová inkubácia s ET-743 predchádzala aplikácii doxorubicínu, sa ukázalo ako najúčinnejší postup pri obidvoch bunkových líniách; výsledkom bol sústavne nízky CI zodpovedajúci až 90 % hodnote zániku nádorových buniek pri oboch líniách. Účinný bol aj postup, keď expozícia taxolu predchádzala ET-743. Tieto výsledky naznačujú vhodnosť ďalšieho testovania kombinácie ET-743 s doxorubicínom v klinických štúdiách zameraných na liečbu sarkómu mäkkých tkanív.
Materiál a Metódy
Chemikálie
Použité ET-743 poskytla Pharma-Mar S.A. (Tres Cantos, Madrid, Spain) a bolo pripravené/dodané vo forme 2 mM roztoku v dimetylsulfoxide. Paclitaxel a DXR bol získaný od Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) a TMTX poskytla Warner-Lambert (Parke-Davis, Ann Arbor, Mich., USA).
Bunková kultúra
Bunkové línie sarkómu mäkkých tkanív, HT-1080 a HS-18, sa nechali narásť v jednej vrstve v RP<I-1640 obsahujúcej 10 % fetálneho bovinneho séra.
SRB kvantifikácia cytotoxicity
Cytotoxicita aktívnych látok bola určená pomocou SRB kvantifikácie cytotoxicity vykonanej v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách podľa opísaného postupu. Bunky boli umiestnené do jamiek v duplikáte (5000 buniek/jamka) a vystavené účinku liečiv s rôznymi koncentráciami. Bunky boli fixované 50 % roztokom TCA počas 1 hodiny a do každej jamky bolo pridané 0,4 % SRB (sigma). Po 30-minútovej inkubácii boli doštičky premyté 1 % kyselinou octovou a odčítané pri 570 nm na odčítavacom zariadení pre mikrotitračné doštičky Biowhitaker microplate reader 2001. Jamky, ktoré obsahovali bunky, ale boli bez liečiva a jamky s médiom a liečivami, ale bez obsahu buniek, boli použité ako pozitívna a negatívna kontrola, respektíve.
Súčasná expozícia ET-743 a DXR, TMTX alebo paclitaxelu
Bunky boli umiestnené do 96-jamkových doštičiek, ako je opísané. Kultúry boli ošetrené siedmimi rôznymi koncentráciami jedného liečiva alebo kombináciou liečiv s molárnym pomerom 1 : 100 (ET-743 : iné liečivo). Po 72 hodinovej expozícii bola rastová inhibícia meraná pomocou SRB kvantifikačnej metódy.
Postupná expozícia ET-743 a DXR, TMTX alebo paclitaxelu
S použitím rovnakého experimentálneho systému opísaného skôr, sme nechali na bunky pôsobiť tri rôzne koncentrácie predstavujúce 1C25,1C50, 1C75 pre ET-743, DXR, TMTX a paclitaxel, respektíve. Po 24 hodinách preexpozície ET-743 alebo kombinácie liečiv bol na čas 48 hodín pridaný druhý typ liečiva do príslušnej jamky.
Analýza zastúpených fáz bunkového cyklu
Exponenciálne rastúce bunky boli ošetrené v prítomnosti liečiva alebo bez prítomnosti liečiva počas niekoľkých hodín. Bunky boli potom zobraté a fixované pomocou ľadového 70 % metanolu. DNA bola odfarbená propidiumjodidom, ako je opísané. Desaťtisíc odfarbených buniek bolo analyzované na Becton Dickinson fluorescenčné aktivovanom bunkovom porteri (FACS).
Určenie synergizmu a antagonizmu a konštrukcie izobologramu
Cl bol vypočítaný pomocou Chou-Talalayovej rovnice, ktorá započítava tak potenciu (Dm alebo lC5o), ako aj tvar krivky závislosti účinku od dávky (hodnota m). Všeobecná rovnica pre klasický izobologram (CI= 1) je daná vzťahom:
CI = (D)! / (Dx)i + (D)2 / (Dx)? (A), kde (Dx), + (Dx)2 v menovateľoch sú dávky (alebo koncentrácie) pre samotné Di (ET-743) a D2 (iné liečivo) vytvárajúce X % inhibíciu, zatiaľ čo (D), + (D)2 v čitateľoch sú dávky ET-743 a iného liečiva v kombinácii, tiež s hodnotou inhibície X % (t. j. sú izoefektívne). Cl < 1, CI = 1, CI > 1 označujú synergizmus, aditívny účinok a antagonizmus, v uvedenom poradí.
(Dx)! + (Dx)2 môžu byť ľahko spočítané podľa rovnice pre stredný účinok podľa Chou a Chou et al.:
Dx = Dm [fa / (1 - fa)]1/m (B), kde Dm je dávka zodpovedajúca strednému účinku získaná z anti-log X-vymedzení oblasti stredného účinku, X-log (D) verzus Y - log[fa / (1 - fa)] alebo
Dm = 10'(γ-νΛ medzeme) m, m je s|gon obiastj stredného účinku. Softvér Chou a Chou umožňuje automatický výpočet hodnôt m, Dm, Dx a Cl. Z(Dm)i, (Dx)2 a Dl + D2 je ľahké automaticky podľa rovnice (A) zostaviť izobologram.
Pre konzervatívne vzájomné nevýnimočné izobologramy dvoch aktívnych látok, je k rovnici (A) pridaný tretí výraz:
(Dl)(D2)/(Dx), +(Dx),.
Tento tretí výraz sa obvykle pre zjednodušenie vypúšťa a je potom indikované vzájomné výnimočné prevzatie alebo klasický izobologram. V častiach výsledok 2 a 3, sú udané hodnoty Cl získané z klasického (vzájomne exkluzívneho) výpočtu.
Výsledok 1
| Cytotoxický účinok 4 liečiv na HT-1080 a HS-18 | |||
| 1C5O pre ľudský sarkóm mäkkých tkanív | |||
| HT-1080 | HS-18 | ||
| ET-743 | (nM) | 0,01 | 0,27 |
| DXR | (nM) | 25 | 225 |
| TMTX | (nM) | 6 | 70 000 |
| Paclitaxel | (nM) | Ú3 | 10 |
Táto tabuľka ukazuje, že obidve bunkové línie HT-1080 aj HS-18 vykazovali väčšiu citlivosť k ET-743 než k ostatným protinádorovým chemoterapeutikám.
Účinok každého z chemoterapeutík na distribúciu fáz bunkového cyklu u bunkovej kultúry HS-18 za 24 a 72 hodín po ošetrení dávkou približne IC50
| Liečivo | Dávka | HR | % G1 fázy | % S fázy | % G2-M fázy |
| Kontrola | 76,3 | 11,2 | 12,5 | ||
| ET-743 | 270 pM | 24 | 32,4 | 47,6 | 20,0 |
| 72 | 86,7 | 8,4 | 4,9 | ||
| DXR | 225 nM | 24 | 10,1 | 64,9 | 25,0 |
| 72 | 1,3 | 63,8 | 34,9 | ||
| TMTX | 70 μΜ | 24 | 44 2 | 53,8 | 1 9 |
| 72 | 35,5 | 57,6 | 7,0 | ||
| Paclitaxel | 10 nM | 24 | 32,8 | 52,5 | 15,5 |
| 72 | 23,5 | 58,7 | 2b, 2 |
Účinok každého z chemoterapeutík na distribúciu fáz bunkového cyklu u bunkovej kultúry HT-1080 za 24 a 72 hodín po ošetrení dávkou približne IC50
| Liečivo | Dávka | HR | % G1 fázy | % S fázy | % G2-M fázy |
| Kontrola | 45,5 | 35,8 | 16,7 | ||
| ET-743 | 10 pM | 24 | 42,6 | 36,1 | 21 3 |
| 72 | 81,3 | 10,2 | 6,7 | ||
| DXR | 25 nM | 24 | 36,1 | 17,5 | 46,4 |
| 72 | 46,2 | 5,3 | 48,5 | ||
| TMTX | 6 nM | 24 | 31,9 | 56,8 | 11,3 |
| 72 | 32,0 | 53,7 | 14,4 | ||
| Paclitaxel | 1,3 nM | 24 | 45,4 | 37,3 | 17,3 |
| 72 | 86,0 | 9,0 | 5,0 |
Výsledok 2 ukazuje Cl per bunkové línie HT-1080 a HS-18, ktoré boli vystavené súčasnému pôsobeniu ET-743 a jedného z protinádorových liečiv, ako je DXR, TMX alebo paclitaxel, s molárnym pomerom kombinovanej zmesi 1 : 100. Pri ošetrení buniek kombinácií ET-743 s DXR boli všetky hodnoty Cl pod 1, čo ukazuje na synergický účinok kombinácie pri obidvoch bunkových líniách. Cl (priemerné) s touto dávkova25 cou schémou boli 0,86, 0,83, 0,84 a 0,85 pri 50 %, 75 %, 90 % a 95 % zániku buniek, respektíve, pri HT1080 línii a 0,89, 0,74, 0,64 a 0,60 pri 50 %, 75 %, 90 % a 95 % zániku buniek, respektíve, pri HS-18 línii. Tento výsledok ukázal, že súčasná expozícia ET-743 a DXR vytvára synergický cytotoxický účinok. Naopak, v prípade súčasnej expozície buniek kombinácií ET-743 s TMTX alebo s paclitaxelom bol pozorovaný antagonistický cytotoxický účinok.
Cl hodnota bola získaná pri oboch bunkových líniách, ktoré boli počiatočné ošetrené ET-743 počas 24 hodín, s následnou expozíciou DXR počas 48 hodín. Pri oboch bunkových líniách počiatočná expozícia ET-743 nasledovaná expozíciou DXR vykázala synergický účinok, hodnota CI pre HT-1080 pri 80 % zániku buniek bola 0,64 ± 0,12 a pre HS-18 pri 88 % zániku buniek bola 0,24 ± 0,06. Naopak, expozícia DXR nasledovaná expozíciou ET-743 (výsledok 3a, spodný obrázok) vykazovala síce na počiatku dobrú hodnotu CI, ale CI pre HT-1080 pri 80 % zániku buniek bolo 1,00 ± 0,03, čo ukazuje, že účinok tejto kombinácie bol aditívny a CI pri vyššom podiely zaniknutých buniek bol v porovnaní so strednou hodnotou zániku buniek horší pri oboch líniách.
Pri expozícii buniek ET-743 nasledovanej expozíciou TMTX boli hodnoty CI pre HT-1080 blízke alebo presahujúce 1, čo ukazuje, že účinok týchto dvoch látok je antagonický alebo aditívny. Naopak, hodnoty pre HS-18 nepresahovali 0,6, čo ukazuje na synergický účinok oboch látok. Pri ošetrení buniek kombináciou v poradí TMTX nasledovaným ET-743 bol pri oboch bunkových líniách, HT-1080 a HS-18, zaznamenaný aditívny účinok.
Expozícia paclitaxelu nasledovaná expozíciou ET-743 viedla k synergickému cytotoxickému účinku. Pri expozícii v tomto poradí bola hodnota CI pre HT-1080 pri 89 % zániku buniek 0,92 ± 0,06 a pre HS-18 pri 78 % zániku buniek 0,38 ±0,13.
Zhrnutie
ET-743 je vysoko účinné proti bunkám sarkómov mäkkých tkanív, najmä proti malígnej fibrosarkómovej línii HT-1080.
DXR v kombinácii s ET-743 vytvára synergický účinok nezávislý od poradia expozície, ale expozícia ET-743 nasledovaná DXR sa zdá ako účinnejšia pri obidvoch bunkových líniách.
Expozícia paclitaxelu nasledovaná expozíciou ET-743 sa tiež ukázala ako účinná proti bunkám ľudským sarkómov mäkkých tkanív, ale súčasná aplikácia mala antagonický účinok.
Príklad 6: Kombinácia chemoterapeutík s ecteinascidínom 743 (ET-743) použitá in vivo pri solídnych nádoroch
Bolo opísané niekoľko špecifických mechanizmov účinku ET-743 zahrnujúcich väzbu v malom žliabku DNA, alkyláciu N2 guanínov, transkripčnú inhibíciu MDR1 génu (Jin et al., PNAS 97, 6775, 2000; Minuzzo et al., PNAS 97, 6780, 2000) a vplyv na zníženie aktivácie jadrového receptora SXR (Synold et al., Náture Med 7, 584, 2001). Samostatne, ET-743 inhibuje in vivo nádorový rast s dosiahnutím kompletnej remisie pri niekoľkých ľudských nádorových líniách/kmeňoch (Hendriks et al., Ann Oncol 10, 1233, 1999) zahrnujúcich melanóm (MEXF 989), NSCL (LXFL 529), karcinóm ovaria (HOC 22) a prsníka (MX-1). Účinnosť ET-743 v kombinácii s liečivami pôsobiacimi iným mechanizmom môže pomôcť znížiť toxicitu jednotlivých použitých liečiv alebo zvýšiť účinnosť liečiva pri rezistentných nádoroch alebo relapsoch.
Na zhodnotenie významu účinku týchto kombinácií bolo niekoľko účinných látok zahrnujúcich doxorubicín (DXR; 8 mg/kg), cisplatinu (DDP; 12 mg/kg) a vinblastin (VINB; 6 mg/kg) podaných pred/po ET-743 (0,2 mg/kg), keď predchádzalo ošetrenie buniek gdx5 1 hodinu pred expozíciou, pri týchto nádoroch; chondrosarkóm (CSHA), osteosarkóm (OSA-FH), fibrosarkóm (SW 684), tumor ovaria (MRI-H-1834), NSCL (LX-1) a tumor ľadviny (MRI-H-121) s účinkom definovaným ako < 50 % T/C. Pri dutovláknovom modeli (hollow fiber - HF) vychádzala kombinácia DXR 1 hodinu pre ET-743 konštantné účinnejšia než samotné podanie ET-743 v prípade chondrosarkómu (6 % vs. 10 %), fibrosarkómu (33 % vs. 48 %) a osteosarkómu (20 % vs. 34 %). Osteosarkómové xenografy vykazovali podobné výsledky s 17 % vs. 43 %. HF štúdie s DDP ukázali vyššiu účinnosť pri ET-743 podaného pred DDP v porovnaní so samotným podaním ET-743 v prípade ovariálneho nádoru (28 % vs. 100 %) a osteosarkómu (15 % vs. 19 %) a rovnakú účinnosť pri osteosarkóme (39 % T/C). Dáta získané pri xenografe potvrdzujú, že podanie ET-743 pred DDP je účinnejšie než samotné podanie ET-743 (35 % vs. 66 %). Výnimkou bol prípad NSCL, kde samostatné podanie ET-743 nebolo účinné (62 % T/C), ale podanie DDP nasledované ET-743 viedlo k CR (< 1 % T/C). Pri ľadvinových xenografoch bolo samostatné podanie ET-743 veľmi účinné (22 % T/C), ale aj podanie ET-743 nasledované VINB viedlo k CR (< 1 % T/C). Prebiehajú samostatné štúdie s ďalšími štandardnými liečivami pri xenografoch nádorov prsníka, ľadviny, žalúdku a melanómu.
Príklad 7: Predklinická aktivita a biodistribúcia kombinácií ecteinascidínu 743 (ET-743) s doxorubicínom (DXR) pri ľudskom rabdomyosarkóme
ET-743 je prvý z novej triedy protinádorových látok s preukázanou protinádorovou aktivitou. Bola preukázaná účinnosť ET-743 u pacientov so sarkómom refrakterným k DXR a ifosfamidu. Vzhľadom na potenciál ET-743 ako účinného liečiva, sme skúmali (1) predklinická protinádorovú aktivitu kombinácie ET10
-743/DXR pri ľudskom rabdomyosarkóne a (2) možné vzájomné interakcie liečiv a ich biodistribúciu na holej myši a v nádorovom xenografe.
In vitro·. Účinok každého z dvoch liečiv alebo ich kombinácie bol vyhodnotený po 1-hodinovej expozícii pomocou klonogénnej kvantifikácie. Samotný ET-743 alebo DXR vykazovali protinádorovú aktivitu pri bunkovej línii TE 671. Kombinácia, v súlade s izobologramom a kombinačným indexom, mali pri najmenšom aditívny účinok pri niekoľkých nádorových líniách vrátane TE 671.
In vivo: Bolusové i. v. dávky (ET-743, 0,1 mg/kg; DXR, 10 mg/kg) boli podané holej myši v okamihu, keď tumor dosahoval približne 100 mg. Hodnoty poklesu hmotnosti tumoru/logl0 počtu zaniknutých buniek boli 46 %/0,132 pri samostatnej aplikácii ET-743, 50 %/0,33 pri samostatnej aplikácii DXR, 77 %/0,924 pri súčasnej aplikácii ET-743 a DXR, 82 %/l, í2 po kombinovanej aplikácií ET-743 1 hodinu pred DXR a 75 %/0,85 po kombinovanej aplikácii ET-743 1 hodinu po DXR. Synergický účinok bol tiež pozorovaný pri myšom fibrosarkóme UV2237 a pri jeho multirezistentnom subtype UV2237/ADR.
Tieto dáta ukazujú synergický účinok ET-743/DXR a tento účinok sa zdá byť v ďalšom vývoji nezávislý od poradia aplikácie liečiv aj od kombinácie. Plazmatická koncentrácia ani koncentrácia DXR v tumore sa významne nelíši pri samotnej aplikácii DXR alebo v kombinácii s ET-743. Vyhodnotenie farmakokinetiky (FK) ET-743 pri izolovanom podaní alebo v kombinácii s DXR sa študuje. Kombinácia ET-743 a DXR sa chová doplnkovo in vitro, ale synergický in vivo pri rabdomyosarkóme TE 671. FK profil DXR nie je ovplyvnený súčasným podaním ET-743. Tieto dáta poskytujú dôvod na vykonanie iniciálnych klinických skúšok na použití tejto kombinácie.
Príklad 8: ET-743 a cisplatina (DDP) vykazujú in vitro a in vivo synergický účinok pri bunkových líniách ľudského sarkómu a karcinómu ovaria
V tomto prípade ukazujeme, že ET-743 zvyšuje účinnosť DDP pri použití in vitro aj in vivo. V prípade niekoľkých nádorových línií zahrnujúcich ľudský karcinóm čreva (HCT116), karcinóm ovaria (lgrov-1, A2780), ich rezistentné subtypy (Igrov-l/PSC-ET a 1A9, respektíve) a rabdomyosarkóm (TE671) by nižšie koncentrácie samostatne aplikovaného ET-743 mohli až dvojnásobne zvýšiť účinok DDP. Koncentrácie zodpovedajúce IC30/IC50 pre ET-743 vedú k doplnkovému alebo synergickému účinku. Tieto výsledky vyústili v in vivo štúdii s použitím xenograftových modelov s cieľom skúmať účinné kombinácie liečiv s ET-743.
Pri s. c. transplantovanej TE671, ktorá je čiastočne citlivá k samotnému ET-743 a DDP, kombinácie týchto dvoch liečiv vytvorila omnoho väčší protinádorový účinok než bol dosiahnutý pri samotnom použití každého z týchto liečiv v ich MTD hodnotách. Pri ovariálnom tumore, ktorý je za normálnych podmienok rezistentný k ET-743 aj DDP pri izolovanom použití, vytvorila ich kombinácia rastovú inhibíciu tumoru väčšiu než 50 %. Pri ortotopicky transplantovanom ľudskom ovariálnom karcinóme HOC8 vytvárajúcom nádorový rozsev v peritoneálnej dutine s ascitom a rezistentnom k ET-743 a len čiastočne citlivom k DDP, kombinácia týchto dvoch liečiv viedla k výraznému zvýšeniu prežitia, a to dokonca pri ET-743 dávkach 0,05 mg/kg (1/4 MTD) a zároveň nespôsobila žiadnu významnú toxicitu. Pri ET-743 dávkach 0,15 mg/kg výrazne vzrástlo prežitie, ale došlo aj k nárastu toxicity prejavujúcej sa poklesom hmotnosti, ktorá bola významne vyššia než toxicita spôsobená samostatným podaním liečiv.
Tieto výsledky predkladajú závažný dôvod na naplánovanie klinických skúšok na použitie kombinácie ET-743 a DDP pri sarkómoch a karcinómoch ovaria. In vitro a in vivo štúdie prebiehajú s cieľom objasniť mechanizmy synergického účinku medzi ET-743 a DDP pri týchto typoch nádorov.
Príklad 9: Vysoké dávky dexametazónu (dex) chránia pred hepatotoxickým účinkom Ecteinascidínu 743 (ET-743) u krýs
ET-743, látka získaná z morského tunikátu, je v súčasnosti v štádiu II. fázy klinických skúšok. Vykazuje klinickú aktivitu proti sarkómom a predbežné výsledky predpokladajú účinnosť proti karcinómu prsníka a ovaria. U väčšiny liečených pacientov však dochádza k prejavom hepatotoxicity charakterizovanej zvýšením transamináz, u menšieho počtu prípadov dôjde k cholestáze. L) krysy, ktorá je zo zvierat najviac citlivá, je toxicita charakterizovaná pečeňovou nekrózou a zápalom žlčovodu. Na základe protizápalového účinku dex, sme skúsili jeho vplyv na pečeňové poškodenie u krýs vyvolané ET-743. Samiciam krýs kmeňa Wistar bola i. v. aplikovaná jedna dávka ET-743 (40 pg/kg). Niektoré krysy pred aplikáciou ET-743 jednu p. o. dávku dex, 1,5, 10 alebo 20 mg/kg za 24 hodín. Pečeňové poškodenie a plazmatické hladiny alkalickej fosfatázy (ALP), aspartátaminotransferázy (AST) a celkového bilirubínu (TB) boli určené do troch dní od aplikácie ET-743. Bežné histologické rezy pečeňového tkaniva boli hodnotené na svetelnom mikroskope.
Dva dni po liečbe ET-743 prejavovalo pečeňové tkanivo krýs, ktoré dostali samotný ET-743, známky zápalu žlčovodov, výrazne degeneratívne zmeny epitelu žlčovodov a boli zjavné okrsky nekrózy pečeňového tkaniva. Plazmatické hladiny ALP a AST boli po dvoch dňoch významne zvýšené. Cholestázu odrážalo dramatické zvýšenie plazmatickej hladiny TB, ku ktorému došlo 2 dni po aplikácii ET-743. K histopatoiogickým zmenám a zvýšeniu plazmatického ALP, AST a TB vôbec nedošlo u krýs, ktoré boli predliečené dávkou 10 alebo 20 mg/kg dex.
Zatiaľ čo dex v dávke 1 mg/kg bol protektívny len málo, dávka 5 mg/kg mala už miernu protektivitu. Plazmatické hladiny ET-743 u krýs, ktoré dostali každý deň dex (50 mg/kg) počas troch dní pred aplikáciou ET-743, neboli znížené v porovnaní s krysami liečenými len samotným ET-743. Navyše, účinnosť ET-743 proti melanómu implantovanému myši nebola dexametazónom narušená. Tieto výsledky ukazujú, že zaradenie vysokých dávok dexametazónu do ET-743 liečebného protokolu môže znížiť jeho hepatotoxicitu u pacientov liečených na nádor.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie synergickej kombinácie Ecteinascidínu 743 a prídavného liečiva vybraného zo skupiny zahrnujúcej antracyklín, platinu, liečivo zamerané na topoizomerázu, taxán, antimetabolit alebo antimitotické liečivo na výrobu lieku na liečbu nádoru.vyznačuj úce sa tým úce sa tým úce sa tým úce sa tým úce sa tým že kombinačná terapia využíva Ecteiže kombinačná terapia využíva Ecteiže kombinačná terapia využíva Ecteiže kombinačná terapia využíva Ecteiže kombinačná terapia využíva Ecteiže kombinačná terapia využíva Ecteiže kombinačná terapia využíva Ecteisa tým sa tým sa tým, že že Ecteinasci
- 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačuj nascidín 743 a doxorubicín.
- 3. Použitie podľa nároku 1, vyznačuj nascidín 743 a cisplatinu.
- 4. Použitie podľa nároku 1, nascidín 743 a paklitaxel.
- 5. Použitie podľa nároku 1, vyznačuj nascidín 743 a gemcitabin.
- 6. Použitie podľa nároku 1, vyznačuj nascidín 743 a 7-etyl-10-hydroxykaptotecín.
- 7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce nascidín 743 a trimetrexát.
- 8. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce nascidín 743 a vinblastin.
- 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2,3,4 alebo 7 na liečbu sarkómu.
- 10. Použitie podľa nároku 3 alebo 6 na liečbu rakoviny hrubého čreva.
- 11. Použitie podľa nároku 3 na liečbu intestinálneho nádoru.
- 12. Použitie podľa nároku 3 alebo 6 na liečbu pľúcnej rakoviny.
- 13. Použitie podľa nároku 5 na liečbu rakoviny prsníka.
- 14. Použitie podľa nároku 8 na liečbu rakoviny obličiek.
- 15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce Ecteinascidin 743 a prídavné liečivo sú poskytnuté ako jeden liek.
- 16. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúce sa tým, dín 743 a prídavné liečivo sú poskytnuté ako separátne lieky.
- 17. Použitie podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že separátny liek obsahujúci Ecteinascidín 743 je podávaný v tom istom čase ako liek obsahujúci prídavné liečivo.
- 18. Použitie podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že separátny liek obsahujúci Ecteinascidín 743 je podávaný v rozdielnom čase ako liek obsahujúci prídavné liečivo.
- 19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že prídavné liečivo alebo kombinácia je dopravená v lipozómoch alebo pomocou nanosferickej enkapsulácie.
- 20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že kombinačná terapia ďalej využíva dexametazón.
- 21. Synergická kombinácia Ecteinascidínu 743 a prídavného liečiva vybraného zo skupiny zahrnujúcej antracyklín, platinu, liečivo zamerané na topoizomerázu, taxán, antimetabolit alebo antimitotické liečivo na použitie na liečbu nádoru, ako je opísaný v akomkoľvek z predchádzajúcich nárokov.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24623300P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US24809500P | 2000-11-13 | 2000-11-13 | |
| US34598201P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
| PCT/GB2001/004902 WO2002036135A2 (en) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5492003A3 SK5492003A3 (en) | 2004-03-02 |
| SK287901B6 true SK287901B6 (sk) | 2012-03-02 |
Family
ID=27399908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK549-2003A SK287901B6 (sk) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Use of Ecteinascidin 743 for preparation of medicament for effective antitumor treatment |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040108086A1 (sk) |
| EP (1) | EP1365808B1 (sk) |
| JP (2) | JP4391083B2 (sk) |
| KR (1) | KR100718946B1 (sk) |
| CN (1) | CN100374162C (sk) |
| AT (1) | ATE495793T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002212499B2 (sk) |
| BG (1) | BG107843A (sk) |
| BR (1) | BR0115162A (sk) |
| CA (1) | CA2428160C (sk) |
| CY (1) | CY1112361T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031327A3 (sk) |
| DE (1) | DE60143911D1 (sk) |
| DK (1) | DK1365808T3 (sk) |
| EA (1) | EA005564B1 (sk) |
| HK (1) | HK1060067A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400648A3 (sk) |
| IL (1) | IL155781A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03003975A (sk) |
| NO (1) | NO329981B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ525730A (sk) |
| PL (1) | PL361389A1 (sk) |
| PT (1) | PT1365808E (sk) |
| SK (1) | SK287901B6 (sk) |
| WO (1) | WO2002036135A2 (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| DK1365808T3 (da) * | 2000-11-06 | 2011-05-16 | Pharma Mar Sa | Sammensætninger til antitumorbehandling indeholdende ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| JP2005509650A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-14 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 癌治療における抗腫瘍化合物の改良した使用 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| WO2005049031A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| US20080293725A1 (en) * | 2004-07-09 | 2008-11-27 | Rafael Rosell Costa | Prognostic Molecular Markers |
| EP1812114A2 (en) * | 2004-09-29 | 2007-08-01 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti-inflammatory agents |
| RU2359700C2 (ru) * | 2004-10-26 | 2009-06-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743) |
| WO2006046079A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CA2630900A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Use of parp-1 inhibitors |
| US20100267732A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-10-21 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment |
| CA2995025C (en) * | 2010-11-12 | 2020-04-28 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy with an antitumor alkaloid |
| GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
| WO2014165818A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | T Cell Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| CN109276719A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-01-29 | 中山万汉制药有限公司 | 含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| DE3635711A1 (de) * | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| GB9508195D0 (en) * | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| JP4562815B2 (ja) * | 1997-05-21 | 2010-10-13 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | トロンボポエチンの新規な投与 |
| BR9909488B1 (pt) * | 1998-04-06 | 2011-02-08 | ecteinascidinas semi-sintéticas e composição farmacêutica. | |
| ES2239442T3 (es) * | 1998-05-11 | 2005-09-16 | Pharma Mar, S.A. | Metabolitos de ecteinascidina 743. |
| JP2000081438A (ja) * | 1998-06-25 | 2000-03-21 | Sekisui Chem Co Ltd | 被験者の癌化学療法による免疫機能低下の測定方法 |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) * | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| US7247892B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| WO2002014554A2 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | City Of Hope | The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr |
| DK1365808T3 (da) * | 2000-11-06 | 2011-05-16 | Pharma Mar Sa | Sammensætninger til antitumorbehandling indeholdende ecteinascidin 743 |
| WO2002076459A1 (en) * | 2001-03-06 | 2002-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin |
| JP4391038B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2009-12-24 | パナソニック株式会社 | 電気炊飯器 |
| JP2005509650A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-14 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 癌治療における抗腫瘍化合物の改良した使用 |
| US20040019027A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| WO2005049031A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| US20080293725A1 (en) * | 2004-07-09 | 2008-11-27 | Rafael Rosell Costa | Prognostic Molecular Markers |
| EP1812114A2 (en) * | 2004-09-29 | 2007-08-01 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti-inflammatory agents |
| RU2359700C2 (ru) * | 2004-10-26 | 2009-06-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743) |
| WO2006046079A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| CA2630900A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Use of parp-1 inhibitors |
| WO2007134203A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin |
-
2001
- 2001-11-06 DK DK01980710.6T patent/DK1365808T3/da active
- 2001-11-06 WO PCT/GB2001/004902 patent/WO2002036135A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-06 HU HU0400648A patent/HUP0400648A3/hu unknown
- 2001-11-06 CZ CZ20031327A patent/CZ20031327A3/cs unknown
- 2001-11-06 EA EA200300544A patent/EA005564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 PT PT01980710T patent/PT1365808E/pt unknown
- 2001-11-06 JP JP2002538946A patent/JP4391083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 CN CNB018218032A patent/CN100374162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 CA CA002428160A patent/CA2428160C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 US US10/416,086 patent/US20040108086A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-06 IL IL15578101A patent/IL155781A0/xx unknown
- 2001-11-06 MX MXPA03003975A patent/MXPA03003975A/es active IP Right Grant
- 2001-11-06 EP EP01980710A patent/EP1365808B1/en not_active Revoked
- 2001-11-06 SK SK549-2003A patent/SK287901B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 NZ NZ525730A patent/NZ525730A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 AT AT01980710T patent/ATE495793T1/de active
- 2001-11-06 KR KR1020037006228A patent/KR100718946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 AU AU2002212499A patent/AU2002212499B2/en not_active Ceased
- 2001-11-06 AU AU1249902A patent/AU1249902A/xx active Pending
- 2001-11-06 BR BR0115162-2A patent/BR0115162A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 DE DE60143911T patent/DE60143911D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 PL PL01361389A patent/PL361389A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-06 NO NO20032027A patent/NO329981B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 BG BG107843A patent/BG107843A/bg unknown
-
2004
- 2004-05-04 HK HK04103120.3A patent/HK1060067A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-27 JP JP2009046557A patent/JP2009114212A/ja active Pending
- 2009-09-02 US US12/552,347 patent/US20090324744A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-18 CY CY20111100397T patent/CY1112361T1/el unknown
- 2011-12-30 US US13/341,262 patent/US20120107417A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287901B6 (sk) | Use of Ecteinascidin 743 for preparation of medicament for effective antitumor treatment | |
| RU2767664C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| AU2002212499A1 (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| AU2002343548B8 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
| EP3549583A1 (en) | Synergistic auristatin combinations | |
| RU2391101C2 (ru) | Комбинированное применение эктеинасцидина-743 и содержащих платину противоопухолевых соединений | |
| CZ301482B6 (cs) | Prostredky a použití ET743 k lécbe rakoviny | |
| CA2870138A1 (en) | Glufosfamide combination therapies for cancer | |
| JP2011520921A (ja) | 抗腫瘍アルカロイドとの併用療法 | |
| SK287762B6 (sk) | Použitie aplidínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie rakoviny | |
| US20040110838A1 (en) | Method of reducing toxicity of anticancer agents | |
| ES2358787T3 (es) | Composiciones para tratamiento antitumoral que contienen ecteinascidina 743. | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20050197399A1 (en) | Method of augmenting the antitumor activity of anticancer agents | |
| US20060058307A1 (en) | Combination of an atp-competitive inhibitor of bcr/abl kinase activity and a tyrphostin analog |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120112 |