NO329981B1 - Anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament, samt synergistisk kombinasjon som omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel. - Google Patents

Anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament, samt synergistisk kombinasjon som omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel. Download PDF

Info

Publication number
NO329981B1
NO329981B1 NO20032027A NO20032027A NO329981B1 NO 329981 B1 NO329981 B1 NO 329981B1 NO 20032027 A NO20032027 A NO 20032027A NO 20032027 A NO20032027 A NO 20032027A NO 329981 B1 NO329981 B1 NO 329981B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
use according
combination
drug
treatment
combination therapy
Prior art date
Application number
NO20032027A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032027D0 (no
NO20032027L (no
Inventor
Steve Weitman
Naoto Takahashi
Maurizio D'incalci
Glynn Thomas Faicloth
Rafaella Giavazzi
Andreas Gescher
Original Assignee
Pharma Mar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27399908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329981(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of NO20032027D0 publication Critical patent/NO20032027D0/no
Publication of NO20032027L publication Critical patent/NO20032027L/no
Publication of NO329981B1 publication Critical patent/NO329981B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av ET-7 4 3 ved fremstilling av et medikament, samt synergistisk kombinasjon som omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel.
Ecteinascidin 743, ET-743, er et anticancermiddel avledet fra en marin kilde.
Oppfinnelsens bakgrunn
Leseren henvises til WO 0069441 publisert 23. november 2000 for informasjon om sammensetninger og anvendelser av ET-743 for behandling av cancer. Det antydes der ikke noe om en synergistisk virkning mellom ET-743 og de andre komponentene.
US 5 256 663 angår forbindelser ekstrahert fra Ecteinascidin turbinate innbefattende ET-743. Publikasjonen beskriver i detalj isolering av ET-743 og dens struktur. Det angis også at ecteinascidin har biologisk aktivitet overfor bakterier og cytotoksiske egenskaper. Det er imidlertid ingen beskrivelse av den synergistiske kombinasjon som definert ved foreliggende oppfinnelse.
Oppsummering av oppfinnelsen
I overensstemmelse med én side av oppfinnelsen tilveiebringer vi effektive kombinasjonspreparater basert på ecteinascidin 743 under anvendelse av andre antitumormedisiner. De andre medisiner kan danne del av det samme preparat eller tilveiebringes som et separat preparat for administrering samtidig eller til en annen tid. Identiteten til den andre medisin er valgt fra cisplatin, paclitaxel, gemcitabin, 7-etyl-10-hydroksycamptotecin (SN-38), trimetrexat, doxorubicin og vinblastin.
Videre er oppfinnelsen rettet på anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament for effektiv behandling av en tumor i kombinasjonsterapi under anvendelse av ET-743 i synergistisk kombinasjon med et annet antitumorlegemiddel valgt fra cisplatin, paclitaxel, gemcitabin, 7-etyl-10-hydroksy-camptotecin (SN-38), trimetrexat, doxorubicin og vinblastin.
Som del av denne patentbeskrivelse innbefatter vi en serie med eksempler og refererer nå til disse. Disse eksempler påviser den økte effektivitet av ET-743 når den anvendes i kom binasjon med andre medisiner, og angår forskjellige kombinasjoner under anvendelse av ET-743.
Eksempel 1 angår effektive kombinasjoner av ET-743 og doxorubicin for tumorvekstinhiberinger mot marine og humane sarkomer i atymiske mus.
Eksempel 2 viser at ecteinascidin 743 (ET-743) og doxorubicin produserer synergistiske, cytotoksiske effekter i mykvevssarkomlinjer HT-1080 og HS-18.
Disse to eksempler viser mer enn additive effekter av kombinasjonen av ET-743 og doxorubicin, som er mer effektiv enn hvert av disse alene mot humane tumorer (i disse spesifikke eksperimenter, sarkom), idet disse effekter finner sted uavhengig av administreringsrekkefølgen. Slike resultater viser at de klart er lovende for behandling av pasienter.
Eksempel 3 viser en synergistisk, cytotoksisk effekt av ET-743 og cisplatin.
Eksempel 4 gir en rekkefølgeevaluering av ET-743 i kombinasjoner med kjemoterapimidler mot et panel av humane tumorcellelinjer, spesielt ET743-kombinasjoner med doxorubicin, taxol, SN-38, cisplatin og gemcitabin.
Disse to viser mer enn additive effekter av kombinasjonen av ET-743 med platina-antitumorforbindelsen cisplatin sammen med nukleosidanalogen gemcitabin, og med en inhibitor av topoisomerase II (SN38 som er det aktive middel fremstilt fra promedisin CPT-11 som er en medisin i camptotecingruppen). Disse kombinasjoner er igjen mer effektive enn hver medisin alene mot humane tumorer (ved disse spesifikke eksperimenter mot en rekke forskjellige tumorceller: eggstokk, colon, lunge, bryst, bensarkom), idet disse effekter var avhengige av eksponeringsrekke-følgen i enkelte tilfeller. Det virker igjen lovende for behandling av pasienter.
Interessant nok var synergistisk virkning klart ikke forutsigbar: Eksempel 4 indikerer at for de fleste undersøkte kombinasjoner ble ingen synergi iakttatt (i virkeligheten ble antagonisme rapportert i enkelte tilfeller).
Eksempel 5 angår evaluering av kombinasjoner av ET-743 med doxorubicin eller trimetrexat eller paclitaxel.
Det viser mer enn additive effekter av kombinasjonen av ET-743 med antrasykliner (spesielt doxorubicin) som er mer effek tiv enn hver av dem alene mot humane tumorer (i disse spesifikke eksperimenter, sarkom), idet disse effekter finner sted uavhengig av administreringsrekkefølgen. Slike resultater gir klare løfter for behandling av pasienter.
Eksempler 6-8 forsterker og kompletterer de tidligere eksempler og viser spesielt synergien av ET-743 og doxorubicin og også ET-743 med cisplatin.
Eksempel 9 demonstrerer en forskjellig type av effektivitet for kombinasjonene ifølge denne oppfinnelse hvor høydose-dexametason beskytter mot hepatotoksisitet til ecteinascidin-743 (ET-743) .
Som en konklusjon tilveiebringer denne oppfinnelse der-for kombinasjoner og anvendelsen av ET-743 for fremstilling av et medikament for behandling av en tumor i kombinasjonsterapi.
Kombinasjonen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således anvendes i en metode for behandling av ethvert pattedyr, nærmere bestemt et menneske, som er angrepet av cancer, hvilken omfatter administrering til det angrepne individ av en tera-peutisk effektiv mengde av kombinasjonen.
Eksempler på kombinasjonen ifølge oppfinnelsen innbefatter ethvert fast stoff (tabletter, piller, kapsler, granuler, etc.) eller væsker (oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med egnet sammensetning for oral, topisk eller parenteral administrering, og de kan inneholde den rene forbindelse eller i kombinasjon med en hvilken som helst bærer eller andre farmakologisk aktive forbindelser. Disse preparater kan måtte være sterile når de administreres parenteralt.
Administrering av forbindelsene eller preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan foretas ved hjelp av en hvilken som helst egnet metode, så som intravenøs infusjon, orale preparater, intraperitoneal og intravenøs administrering. Vi foretrekker at infusjonstider av opp til 24 timer anvendes, mer foretrukket 2-12 timer, og med 2-6 timer som mest foretrukket. Korte infusjonstider som gjør det mulig at behandlingen kan utføres uten å måtte bli over natten på sykehuset, er spesielt ønskelige. Infusjonen kan imidlertid være fra 12 til 24 timer eller enda lenger om nødvendig. Infusjon kan utføres i egnede intervaller av ca. 2 til 4 uker. Farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan leveres ved hjelp av liposom- eller nanosfæreinnkapsling, i blandinger med opprettholdt frigjøring eller ved hjelp av andre standardlever-ingsmidler.
Den korrekte dose av forbindelsene vil variere i overensstemmelse med den spesielle sammensetning, anvendelsesmetoden og det spesielle sted, vert og tumor som behandles. Andre fak-torer som alder, kroppsvekt, kjønn, diett, administreringstid, ekskresjonshastighet, vertens tilstand, medisinkombinasjoner, reaksjonsømfintligheter og sykdommens grad av alvor, skal tas i betraktning. Administrering kan utføres kontinuerlig eller peri-odisk innenfor den maksimale tolererte dose.
Kombinasjonene ifølge denne oppfinnelse kan anvendes på refraktære pasienter. Leseren henvises til WO 0069441 for informasjon angående doseringsskjemaer for ET-743 og annen bruksinformasjon for kombinasjonen ifølge denne oppfinnelse.
Eksempler ifølge oppfinnelsen
Eksempel 1
Effektive kombinasjoner av ET- 743 og doxorubicin for hemming av tumorvekst mot marine og humane sarkomer hos atymiske mus
ET-743 har bekreftet klinisk aktivitet hos pasienter med myk- og bensarkom som er refraktært overfor tidligere kjemo-terapi, innbefattende Doxorubicin (Dx) og Isosfamid. Tatt i betraktning den potensielle kliniske verdi ved å kombinere ET-743 med Dx, har vi undersøkt denne kombinasjon mot det murine fibrosarkom UV2237, dets mdr-resistente underlinje UV2237/ADR og den humane rhabdomyosarkomzenograft TE671. Både ET743 og Dx alene var effektive mot murint UV2237 fibrosarkom, mens hver var inaktiv eller marginalt aktiv mot både UV2237/ADR og TE671. Kombinasjonen av ET743 og Dx var imidlertid effektiv for alle 3 modeller. Synergismen var spesielt markert ved humant rhabdomyosarkom TE671 og forekom å være uavhengig av medisinrekkefølge eller kombinasjon.
Etter enkle i.v. behandlinger utført da tumoren TE671 var ca. 100 mg, var tumorvekthemming (TWI = "tumor weight inhibi-tion") og Log 10 Cell Kill- (LCK) verdier henholdsvis 46% og 0,132 for ET-743 (0,1 mg/kg) alene, 50% og 0,33 for Dx (10 mg/kg) alene, 77% og 0,924 for ET-743 (0,1 mg/kg) og Dx (10 mg/kg) gitt samtidig, 82% og 1,12 for kombinasjonen av ET-743 (0,1 mg/kg) gitt 1 time før Dx (10 mg/kg) og 75% og 0,85 for kombinasjonen av ET-743 (0,1 mg/kg) gitt 1 h etter Dx (10 mg/kg).
Disse data indikerer at kombinasjonen av ET-743 og Dx også kan være effektiv i tumorer som ikke er ømfintlige eller marginalt ømfintlige overfor disse medisiner gitt alene, og tilveiebringer således et sterkt insitament for kliniske under-søkelser under anvendelse av denne kombinasjon.
Eksempel 2
Ecteinascidin 743 ( et- 743) og doxorubicin produserer synergistiske, cytotoksiske effekter i mykvevssarkomlinjer HT- 1080 og HS-18
To sarkomcellelinjer, HT 1080, en fibrosarkomcellelinje ømfintlig mot ET-743 (IC50= 10 pm) og HS-18, en liposarkomcelle-linje, mindre ømfintlig mot ET-743 (IC5o= 270 pm), ble evaluert for toksisitet overfor ET-743 i kombinasjon med enten doxorubicin, trimetrexat eller paclitaxel. Da ET-743 ble anvendt i kombinasjon med hver av disse medisiner i et konstant molforhold og analysert ved hjelp av metoden til Chou og Talalay, ble synergistiske effekter oppnådd (72 h inkubasjon) med kombinasjonen ET-743-doxorubicin, men ikke med kombinasjon av ET-743 med trimetrexat eller paclitaxel. Da celler ble eksponert for ET-743 i 72 timer og enten doxorubicin, trimetrexat eller taxol i de siste 48 timer av inkubasjon, ble synergistiske effekter også oppnådd med doxorubicin mot begge sarkomcellelinjer. Det er av interesse at sekvensen paclitaxel etterfulgt av ET-743, var mer effektiv enn den motsatte sekvens. Resultatene oppmuntrer til kliniske forsøk med doxorubicin i kombinasjon med ET-743 for å behandle pasienter med mykvevssarkom da begge disse medisiner har aktivitet mot denne sykdom.
Eksempel 3
Synergistisk, cytotoksisk effekt av ET- 743 og cisplatin
Ecteinascidin 743 (ET-743) har vist sterk antitumoraktivitet i flere prekliniske systemer og lovende klinisk aktivitet. ET-743 binder N2-guaniner i minorsporet og påvirker reguler-ingen av transkripsjon (Minuzzo et al., PNAS, vol. 97, 6780-84, 2000).
Tidligere undersøkelser har indikert at mistilpassede reparasjons- (MMR) svekkede celler er like ømfintlige mot ET-743 som perfekte celler. NER-svekkede celler som er meget ømfintlige mot cisplatin, er 6-8 ganger mindre ømfintlige mot ET-743. På basis av de forskjellige mekanismer som er involvert ved repara-sjonen av ET-743 og cisplatin og på grunn av den potensielle kliniske interesse for denne kombinasjon, har vi utført under-søkelser for å evaluere de cytotoksiske effekter av ET-743 og cisplatin for flere humane tumorcellelinjer. Human eggestokk-kreft Igrove-l-cellelinje, en underlinje som er motstandsdyktig mot ET-743 (IG/PSC/ET), human colonkreft HCT 116, (MMR-svekket) og HCTll-ch3 (MMR-perfekt) cellelinjer ble anvendt for denne undersøkelse.
Cellene ble behandlet i 1 eller 24 h med forskjellige konsentrasjoner av ET-743 eller cisDDP, alene eller i kombinasjoner, og cytotoksisiteten ble evaluert ved anvendelse av kolorimetriske prøver etter farging med sulforhodamin B. I alle cellelinjer ble en synergistisk effekt iakttatt både med eksponering i 1 h eller 24 h. Av interesse var ET-743 i HCT116 som er motstandsdyktig mot cisDDP, tilsynelatende i stand til å reversere ømfintligheten selv i konsentrasjoner av ET-743 som alene var marginalt effektive. Vurdert samlet, tilveiebringer dataene en fornuftig grunn til å utføre kliniske undersøkelser ved kombinasjon av ET-743 med cisDDP.
Eksempel 4
ET743- kombinasjoner med doxorubicin, taxol, SN- 38, cisplatin og gemcitabin
ET-743 ble evaluert i kombinasjon med doxorubicin, taxol, SN-38, cisplatin og gemcitabin mot et panel av humane tumorcellelinjer. Disse undersøkelser var beregnet på å skulle bestemme typen av gjensidig medisin-medisinvirkning mellom ET-743 og standard kjemoterapimidler og eksponeringsrekkefølgens på-virkning på antitumoraktivitet. Mange kombinasjoner av ET-743 med standard cytotoksiske midler ble anvendt med et modellfritt program (Laska et al., Biometrics 50:834, 1994) for å beskrive typen av innbyrdes medisin-medisinvirkning. Disse undersøkelser foreslår at uavhengig av eksponeringen blir et additivt mønster av innbyrdes medisin-medisinvirkning mest typisk iakttatt.
En synergistisk innbyrdes medisin-medisinvirkning ble iakttatt da ET-743 ble kombinert mot ikke-småcellet lunge (foreksponering for SN-38), osteosarkom (foreksponering med ET-743 etterfulgt av cisplatin), bryst (foreksponering for ET-743 etterfulgt av gemcitabin), colon (foreksponering med ET-743 etterfulgt av SN-38 og samtidig eksponering med SN-38) -tumorcellelinjer. Et additiv/synergistisk (foreksponering for ET-743 etterfulgt av SN-38 mot NSCL-; foreksponering for SN-38 mot colon- og NSCL-; samtidig eksponering med cisplatin mot osteosarkom- og med SN-38 mot NSCL-linjer) mønster av innbyrdes medisin-medisinvirkning ble iakttatt. Tegn til antagonisme ble notert da taxol ble anvendt samtidig mot to NSCL-linjer og doxorubicin mot en rhabdomyosarkomcellelinje.
Disse undersøkelser indikerer at ET-743 som er i fase II av kliniske forsøk, ville kunne kombineres med flere cytotoksiske midler mot et bredt område av tumortyper.
Materiale og metoder
Cellekultur:
Human bryst (MDA-435, MDA-231, T-470)-, ikke-småcellet lunge (NCI-H522, NC1-H226, NCI-H23)-, colon (HCT-116, HT-29,
Colo-320)-, osteosarkom (HOS, U-2, OS, SaOS-2)-, rhabdomyosarkom (RH1, RH30, RD)-tumorcellelinjer ble dyrket i RPMI-1640 supplert med 10% føtalt bovinserum og 2 mM L-glutamin. Alle lagerkulturer ble oppbevart i 75 cm<2>kolber ved 37 °C i fuktighetsholdige inkubatorer med en atmosfære av 5% C02~95% luft.
IC50- analyse:
Et forhåndsbestemt antall eksponentielt voksende tumorceller ble inokulert i vevsdyrkningsplater med 96 fordypninger og ble stabilisert i 24 timer. Etterpå ble en medisinplate som besto av seriefortynnede konsentrasjoner av ET-743 eller standard kjemoterapimidler, tilsatt til cellene. Celler ble inku-bert som en 24-timers eksponering i 3 dager etterfulgt av til-setning av MTT i 4 timer. De resulterende formazankrystaller ble deretter gjort oppløselige med syre/alkohol og absorbans (570 nm-test/630 nm-referanse) bestemt under anvendelse av en mikroplate- leser. Resultater ble uttrykt som prosentuell tumorcelledreping sammenlignet med mediakontroller.
Kombinasj onsundersøkelser:
For kombinasjonsundersøkelsene ble det konsentrasjons-skjema (uttrykt som prosent av de enkelte midlers IC50) anvendt for å karakterisere typen av innbyrdes virkning, vist nedenfor:
Statistisk analyse av kombinasjonsundersøkelser:
Statistiske sammenligninger foretas med hver test-kombinasjon (75:25-ET-743/standardmidler) og sluttpunktene (100:O-ET-743 og 0:100-standardmidler). En statistisk signifikant observasjon krever at en forskjell foreligger mellom kombina-sjons- (ET-743 og standardmidler) absorbansverdi og begge slutt-punktverdier (ET-743 og standardmidler alene). Dersom hovedparten av (^3 av 5) verdiene er statistisk over eller under linjen, er henholdsvis antagonisme eller synergi beskrevet. Ellers er mønsteret mer i overensstemmelse med en additiv innbyrdes virkning. Fortolkning er meget vanskelig dersom det er en betraktelig helning til linjen som forbinder sluttpunktene. Dersom helningen til IC50-kurvene for de individuelle midler er identiske (usann-synlig) , kan man til tider bestemme typen av interaksjon.
Oppsummering
Disse undersøkelser indikerer at uavhengig av eksponer-ingssekvensen mellom ET-743 og standard kjemoterapimidler blir et additivmønster av medisin-medisininteraksjon mest typisk observert .
Tegn på synergi ble observert da NC1-H522- og NC1-H23 NSCL-linjer ble forhåndseksponert for SN-38, forhåndseksponert for ET-743 med cisplatin mot HOS-osteosarkom, T-470 brystcelle-linje med gemcitabin, SN-38 mot HCT-116-colon og samtidig eksponering med SN-38 mot Colo-320-colontumorcellelinje.
Tegn på antagonisme ble observert da taxol ble anvendt samtidig mot NC1-H226- og NC1-H23 NSCL-cellelinjen og doxorubicin mot RHI-rhabdomyosarkomtumorcellelinjen.
Eksempel 5
Interaksjon mellom ET- 743 og andre antineoplastiske midler
Selv om ET-743 for tiden befinner seg i kliniske forsøk fra humane kreftformer, er mekanismene for antitumoraktiviteten til ET-743 ikke blitt fullstendig utredet. Målet med denne under-søkelse var å fastslå arten av interaksjon mellom ET-743 og andre antineoplastiske midler (doxorubicin; DXR, trimetrexat; TMTX og paclitaxel; taxol) under anvendelse av kombinasjonsindeks- (CI) metoden til Chou og Talalay. For bedre å forstå hvorledes ET-743 kan anvendes klinisk, ble det med den foreliggende undersøkelse anvendt SRB-analyser for å undersøke cytotoksisiteten som skriver seg fra å kombinere ET-743 med tre andre antineoplastiske midler i henhold til de forskjellige administreringsprogrammer i to mykvevssarkomcellelinjer, HT-1080 og HS-18, in vitro. DXR var det eneste middel som resulterte i sekvensuavhengig synergi da det ble kombinert med ET-743. Samtidig eksponering av ET-743 med DXR resulterte i synergistiske interaksjoner i begge cellelinjer.
CI-ene (middel) med programmet var hhv. 0,86, 0,83, 0,84 og 0,85 ved 50, 75, 90 og 95% celledreping i HT-1080-celler og hhv. 0,89, 0,74, 0,64 og 0,60 ved 50, 75, 90 og 95% celledreping i HS-18-celler. Sekvensering med ET-743 i 24 h før DXR var det mest effektive system mot begge cellelinjer. Det resulterte i konstant lave CI av opp til det ca. 90% celledrepingsnivå for begge cellelinjer. Eksponering for taxol før ET-743 var også et effektivt system. Disse resultater foreslår at kombinasjonen av ET-743 og DXR bør undersøkes ytterligere ved kliniske forsøk ved behandling av mykvevssarkom.
Materialer og metoder
Kjemikalier
ET-743 ble levert av Pharma-Mar S.A. (Tres Cantos, Madrid, Spania) og ble tilberedt som en 2 mM lageroppløsning i dimetylsulfoksid. Paclitaxel og DXR ble oppnådd fra Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). TMTX ble levert av Warner-Lambert (Parke-Davis, Ann Arbor, Mich).
Cellekultur
Mykvevssarkomcellelinjer, HT-1080 og HS-18, ble opprettholdt som monolagskulturer i RP<I-1640 som inneholdt 10% føtalt bovinserum.
SRB- cytotoksisitetsanalyse
Cytotoksisitet overfor medisiner ble bestemt ved hjelp av SRB-cytotoksisitetsanalyse utført i mikrotiterplater med 96 fordypninger som beskrevet. Celler ble platet ut i duplikat-fordypninger (5 000 celler/fordypning) og eksponert for medisiner i forskjellige konsentrasjoner. Celler ble fiksert med 50% TCA-oppløsning i 1 h, og 0,4% SRB (Sigma) ble tilsatt til hver fordypning. Etter en inkubasjon på 30 min ble platen vasket med 1% eddiksyre og avlest ved 570 nm på en Biowhitaker mikroplate-leser 2001. Fordypningene med celler som ikke inneholdt medisiner og med medium pluss medisiner men ingen celler, ble anvendt som hhv. positive og negative kontroller.
Samtidig eksponering for ET- 743 og DXR, TMTX eller paclitaxel
Celler ble kimsådd i plater med 96 fordypninger som tidligere beskrevet. Celler ble behandlet med syv forskjellige konsentrasjoner av de enkelte medisiner eller kombinasjonsbland-inger i 1:100 (ET-743:de andre medisiner) molforhold. Etter eksponering i 72 h ble veksthemming målt under anvendelse av SRB-analysen.
Sekvensiell eksponering for ET- 743 og DXR, TMTX eller paclitaxel
Under anvendelse av det samme forsøksprogram som er beskrevet ovenfor, eksponerte vi celler for tre forskjellige konsentrasjoner av medisiner som representerer hhv. IC25, IC50, IC75til ET-743, DXR, TMTX og paclitaxel. Etter 24 timers forbehandling med ET743- eller kombinasjonsmedisinen, ble de andre medisiner tilsatt til de respektive fordypninger i 48 h. Veksthemming ble bestemt under anvendelse av SRB-analysen.
Cellesyklusanalyse
Eksponentielt dyrkede celler ble behandlet med eller uten medisiner i flere timer. Celler ble deretter oppsamlet og fiksert med iskald 70% metanol. DNA ble farget med propidiumjodid som tidligere beskrevet. 10 000 fargede celler ble analysert på et fluorescensaktivert cellesorteringsapparat (FACS = fluores-cence-activated cell sorter) av fabrikat Becton Dickinson.
Bestemmelse av synergisme og antagonisme og konstruksjon av isobologrammer
CI ble beregnet ved hjelp av Chou-Talalay-ligningen som tar hensyn både til styrken (Dm eller IC50) og formen til dose-virkningskurven (m-verdien). Den generelle ligning for det klassiske isobologram (CI = 1) er gitt ved:
hvori (Dx)iog (Dx)2i nevnerne er dosene (eller konsentrasjoner) for Di (ET-743) og D2(en annen medisin) alene som gir X % hemming, mens (D)iog (D)2i tellerne er doser av ET-743 og en annen medisin i kombinasjon som også hemmet X % (dvs. iso-effektiv). CI < 1, CI = 1, CI > 1 indikerte hhv. synergisme, additiv effekt og antagonisme. (Dx)ieller (Dx)2kan lett beregnes ut fra median-effektligningen til Chou og Chou et al.:
hvori Dm er medianeffektdosen som oppnås fra antilogaritmen til X-avskjæringen av medianeffektdiagrammet, X-log (D) mot Y-log
[fa/(l-fa)] eller Dm = 10-dr-avak3æring), mf og m er helningen tii
medianeffektdiagrammet. Datarnaskinprogram fra Chou og Chou mulig-gjør automatisert beregning av m-, Dm-, Dx- og CI-verdier. Ut fra (Dm)i, (Dx)2og Dl + D2 blir det lett å konstruere isobologrammer automatisk basert på ligning A.
For konservative gjensidig ikke-utelukkende isobologrammer av to midler tilføyes et tredje uttrykk,
til ligning A.
For enkelhets skyld blir det tredje uttrykk vanligvis utelatt, og den gjensidig eksklusive antakelse eller det klassiske isobologram blir således indikert. I Resultat 2 og 3 er CI-verdiene oppnådd fra den klassiske (gjensidig eksklusive) beregning gitt.
Resultat 1
Denne tabell viste at både HT-1080- og S18-cellelinjer var mer følsomme overfor ET-743 enn andre antineoplastiske midler.
Resultat 2 viser CI for hhv. HT-1080- og HS-18-celler som samtidig ble eksponert for ET-743 og én av antineoplastiske medisiner, som DXR, TMTX eller paclitaxel, i en kombinasjons-blanding i et molforhold av 1 til 100. Når celler ble behandlet med ET-743 og DXR, var CI-verdiene alle under 1, hvilket indikerer synergismeeffekt i begge cellelinjer. CI (middel) ved dette program var hhv. 0,86, 0,83, 0,84 og 0,85 ved 50, 75, 90 og 95% celledreping i HT-1080-celler og hhv. 0,89, 0,74, 0,64 og 0,60 ved 50, 75, 90 og 95% celledreping i HS-18-celler. Dette resultat viste at samtidig behandling av ET-743 og DXR produserte synergistisk, cytotoksisk effekt. I motsetning til dette ble antagonistisk, cytotoksisk effekt observert da celler ble behandlet med ET-0743 og TMTX eller paclitaxel.
CI-kurven ble oppnådd fra begge cellelinjer som til å begynne med ble eksponert for ET-743 i 24 h etterfulgt av DXR i 48 h. I begge cellelinjer viste ET-743 etterfulgt av DXR-behandling synergistisk, cytotoksisk effekt, og CI-verdien til HT-1080 ved 80% celledrepingsnivå var 0,64 ± 0,12 og den til HS-18 ved 88% celledrepingsnivå var 0,24 ± 0,06. I motsetning til dette viste DXR etterfulgt av ET-743-behandling (Resultat 3a, nedre figur) den gode CI-verdi med én gang, mens CI-verdien til HT-1080 ved 80% celledrepingsnivå var 1,00 + 0,03, hvilket indikerer at effekten av de to midler var additiv, og i tillegg var CI ved den høyeste drapsfraksjon verre enn den for den midlere drapsfraksjon i begge celler.
Da celler ble eksponert for ET-743 etterfulgt av TMTX, viste CI-verdiene til HT-1080 nesten én eller mer enn én, hvilket indikerer at effekten av de to midler er antagonistisk eller additiv. I motsetning til dette var de til HS-18 samtlige under 0,6, hvilket demonstrerer at disse to medisiner har synergi-effekt. Da celler ble behandlet med TMTX etterfulgt av ET-743, ble additiv effekt observert i både HT-1080- og HS-18-cellelinjer.
Paclitaxel etterfulgt av ET-743-behandling, produserte synergistisk, cytotoksisk effekt. Da celler ble eksponert for paclitaxel etterfulgt av ET-743, var CI-verdien til HT-1080 ved 89% celledrepingsnivå 0,92 ± 0,06 og den til HS-18 ved 78% celledrepingsnivå 0,38 ± 0,13.
Oppsummering
ET-743 var meget aktivt mot humane mykvevssarkomceller, spesielt mot den ondartede fibrosarkomcellelinje HT-1080.
DXR resulterte i sekvensuavhengig synergi i kombinasjon med ET-743, men sekvensering med ET-743 etterfulgt av DXR, var mer effektiv mot begge cellelinjer.
Eksponering for paclitaxel etterfulgt av ET-743, var også et effektivt regime mot humane mykvevssarkomceller, mens samtidig eksponering var antagonistisk.
Eksempel 6
Iri vivo kombinasjoner av kjemoterapeutiske midler med ecteinascidin 743 ( Et743) mot faste tumorer
Flere unike virkningsmekanismer er blitt beskrevet for Et743 innbefattende binding til det mindre spor i DNA, alkylering av N2 i guanin, transkripsjonen hemming av MDRl-gen (Jin et al., PNAS 97, 6775, 2000; Minuzzo et al., PNAS 97, 6780, 2000) og motvirkning av aktiveringen av nukleær reseptor SXR (Synold et al., Nature Med. 7, 584, 2001). Som et enkelt middel hemmer Et743 tumorvekst in vivo under oppnåelse av fullstendige remisjoner (CR) mot flere humane tumorstammer (Hendriks et al., Ann. Oncol. 10, 1233, 1999) innbefattende melanom (MEXF 989), NSCL (LXFL 529), eggstokk- (HOC 22) og brystkarsinom (MX-1). Effektiviteten av Et743 i kombinasjon med medisiner som arbeider via alternative mekanismer, kan gi muligheter for å redusere toksisitetene til enhver medisin eller å potensere effektiviteten til en medisin i resistente eller tilbakefalls-kreftformer.
For denne evaluering ble flere midler, innbefattende doxorubicin (DOX; 8 mg/kg), cisplatin (DDP; 12 mg/kg) og vinblastin (VINB; 6 mg/kg), administrert før/etter Et743 (0,2 mg/kg) med 1 times forbehandling, qdx5, i én eller flere av de følgende tumorer: kondrosarkom (CSHA), osteosarkom (OSA-FH), fibrosarkom (SW684), eggstokk (MRI-H-1834), NSCL (LX-1) og renal (MRI-H-121) med aktivitet definert som < 50% T/C. I hulfiber- (HF) modellen var sekvensen av DOX, 1 h pre-Et743 gjennomført mer effektiv enn Et743 alene i kondrosarkom (6% mot 10%), fibrosarkom (33% mot 48%) og osteosarkom (20% mot 34%). Osteosarkomxenografter produserte lignende resultater av 17% mot 43%. HF-undersøkelser med DPP viste at Et743 pre-DDP var mer effektiv enn Et743 alene for eggstokk (28% mot 100%) og kondrosarkom (15% mot 19%) og ekvi-valente aktiviteter ved osteosarkom (36% T/C). Xenograftdata bekrefter at sekvensen av Et743 pre-DDP er mer effektiv enn Et743 alene (35% mot 66%). Den ene unntakelse var i NSCL hvor Et743 alene ikke var aktivt (62% T/C), men DPP etterfulgt av Et743 produserte CR (<1% T/C). Ved renalxenografter var Et743 alene meget aktivt (22% T/C), men Et743 etterfulgt av VINB, ga også CR (<1% T/C). Atskilte undersøkelser ble foretatt med andre standardmidler ved bryst-, renal-, melanom- og gastriske tumorxenografter.
Eksempel 7
Preklinisk aktivitet og biofordeling av ecteinascidin 743- ( ET-743) og doxorubicin- ( DOX) kombinasjoner i humant rhabdomyosarkom
ET-743 er det første i en ny gruppe av antitumormidler som oppviser antitumoraktivitet. ET-743 har vist aktivitet hos pasienter med sarkom som er refraktær overfor DOX og ifosfamid. Tatt i betraktning dens potensial som en effektiv medisin, under-søkte vi (1) den prekliniske antitumoraktivitet til ET-743/DOX- kombinasjon mot det humane rhabdomyosarkom TE 671 og (2) mulige samvirkninger mellom medisinene og deres biofordeling hos nakne mus og ved tumorxenografter.
In vitro: Virkningen av hver medisin eller kombinasjon etter eksponeringer i 1 h ble evaluert ved hjelp av klonogen-analyse. ET-743 eller DOX alene viste antitumoraktivitet overfor TE 671-celler. Kombinasjonen i henhold til isobologramanalyse og kombinasjonsindeks var i det minste additiv i flere tumorcellelinjer innbefattende TE 671.
In vivo: Enkle iv-behandlinger (ET-743, 0,1 mg/kg; DOX, 10 mg/kg) ble administrert for nakne mus når xenografttumorer veide ca. 100 mg. Tumorvekthemming/LoglO-celledrepingsverdier var 46%/0,132 for ET alene, 50%/0,33 for DOX alene, 77%/0,924 for ET-743 og DOX gitt samtidig, 82%/l,12 for kombinasjonen av ET-743 gitt 1 h før DOX, og 75%/0,85 når ET-743 ble gitt 1 h etter DOX. En synergistisk effekt er også blitt iakttatt overfor det murine fibrosarkom UV2237 og overfor dets flermedisinresistente underlinje UV2237/ADR.
Disse data viser en synergistisk effekt av ET-743/DOX og synes å være uavhengig av medisinsekvens eller -kombinasjon ved de scenarioer som hittil er blitt undersøkt. Verken plasmaet eller tumorkonsentrasjonene av DOX er signifikant forskjellige når DOX ble gitt alene eller i kombinasjon med ET-743. Den farmakokinetiske (PK) evaluering av ET-743 gitt alene eller i kombinasjon med DOX, er på vei. Kombinasjonen av ET-743 og DOX synes additiv in vitro, men likevel synergistisk in vivo ved rhabdomyosarkom TE 671. PK-profilen til DOX påvirkes ikke av samtidig behandling med ET-743. Disse data gir en fornuftig tilskyndelse for å anvende denne kombinasjon ved tidlige kliniske forsøk.
Eksempel 8
ET- 743 og cisplatin ( DPP) viser in vitro og in vivo synergi overfor humane sarkom- og eggstokk- karsinomcellelinjer
Vi viser her at ET-743 forsterker aktiviteten til DDP
både in vitro og in vivo. I flere kreftcellelinjer, innbefattende humant intestinalt karsinom (HCT116), eggstokk-karsinom (Igrov-1, A2780), deres resistente underlinjer (hhv. Igrov-l/PSC-ET og 1A9) og rhabdomyosarkom (TE671), kunne lavere konsentrasjoner av ET-
743 anvendt som et enkelt middel, potensere DDP-aktivitet i det minste tofoldig. Konsentrasjoner svarende til IC30/IC50 av ET-743, resulterte i enten additive eller synergistiske effekter. Disse resultater har ført til undersøkelser in vivo under anvendelse av xenograftmodeller for å studere effektive medisinkombinasjoner med ET-74 3.
I sc-transplantert TE671, som var delvis følsom overfor enten ET-743 og DDP, ga kombinasjonen av de to medisiner en antitumoreffekt som var langt større enn den som ble oppnådd med hver medisin anvendt i deres respektive MTD-konsentrasjoner. Eggstokk-lA9-tumoren som normalt er resistent både overfor ET-743 og DDP som midler anvendt alene, ga i kombinasjon en tumorvekst-hemming større enn 50%. Ortotopisk transplantert, humant eggstokk- karsinom HOC8 som produserer tumornoduler i det peritoneale hulrom med ascites, som er resistent overfor ET-743 og delvis følsomt overfor DDP, resulterte i kombinasjon i en dramatisk økning i overlevelse selv ved en dose av ET-743 på 0,05 mg/kg (1/4 MTD) og forårsaket ikke noen betydelig toksisitet. En ET-743-dose på 0,15 mg/kg økte overlevelsen markert, men det forekom også en økning i toksisitet som indikert ved et vekttap som var betydelig høyere enn det som ble iakttatt etter behandling med hver medisin.
Disse resultater byr på en sterkt fornuftig tilskyndelse til å utvikle kliniske forsøk under anvendelse av kombinasjonen av ET-743 og DDP for sarkomer og eggstokk-kreft. Under-søkelser in vitro og in vivo er i gang for å bevise de mekanismer som ligger til grunn for synergismen mellom ET-743 og DDP ved disse krefttyper.
Eksempel 9
Høydose- dexametason ( dex) beskytter mot hepatotoksisiteten til ecteinascidin- 743 ( ET- 743) hos rotter
ET-743 som er et middel avledet fra et marint tunikat, befinner seg for tiden i fase II av kliniske forsøk. Det har vist klinisk aktivitet mot sarkomer, og foreløpige data antyder aktivitet mot bryst- og eggstokk-karsinom. Hepatotoksisitet som er kjennetegnet ved reversibel transaminitis, forekommer imidlertid hos de fleste behandlede pasienter og kolestasis hos et mindre-tall. Hos de fleste følsomme dyrearter, rotter, er toksisitet til ET-743 kjennetegnet ved hepatisk nekrose og gallekanalbetennelse. Tatt i betraktning den antiinflammatoriske aktivitet til dex, undersøkte vi dets virkning på leverskade indusert av ET-74 3 hos rotter. Wistar-rotter av hunnkjønn mottok en enkelt iv-dose av ET-743 (40 ug/kg). Enkelte rotter ble forbehandlet med en enkelt oral dose av dex enten ved 1, 5, 10 eller 20 mg/kg 24 h før ET-743-behandling. Leverpatologi og plasmakonsentrasjoner av alkalisk fosfatase (ALP), aspartataminotransferase (GOT) og totalt bilirubin (TB) ble vurdert opp til 3 dager etter administrering av ET-743. Vanlige histologiske seksjoner av leverne ble undersøkt ved hjelp av lysmikroskopi. 2 dager etter ET-743-behandling viste lever fra rotter som mottok ET-743 alene, gallekanalbetennelse, påfallende degen-erative endringer i galleepitelceller og soner med hepatisk nekrose. Plasmanivåer av ALP og GOT ble signifikant forhøyet etter 2 dager. Kolestase viste seg ved en dramatisk økning i plasma TB-konsentrasjoner som begynte på dag 2 etter ET-743. ET-743-induserte, histopatologiske endringer og forhøyelse av plasma-ALP, -GOT og -TB var fullstendig motvirket hos rotter som var forbehandlet med 10 eller 20 mg/kg dex.
Mens dex i en mengde av 1 mg/kg viste liten beskytt-else, var 5 mg/kg moderat beskyttende. Plasmanivåer for ET-743 hos rotter som mottok dex (50 mg/kg) daglig i 3 dager før ET-743, minsket ikke sammenlignet med dem hos rotter som ble holdt på ET-743 alene. Dessuten ble aktiviteten til ET-743 overfor B16-melanom implantert hos mus, ikke hemmet av dexametason. Disse resultater indikerer at tilsetningen av høydosedexametason til ET-743-regimet kan forbedre dets hepatotoksisitet hos kreft-pasienter.

Claims (21)

1. Anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament for effektiv behandling av en tumor i kombinasjonsterapi under anvendelse av ET-743 i synergistisk kombinasjon med et annet antitumorlegemiddel valgt fra cisplatin, paclitaxel, gemcitabin, 7-etyl-10-hydroksycamptotecin (SN-38), trimetrexat, doxorubicin og vinblastin.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og doxorubicin.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og cisplatin.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og paclitaxel.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og gemcitabin.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og SN-38.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og trimetrexat.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kombinasjonsterapien anvender ET-743 og vinblastin.
9. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 2, 3, 4 eller 7 for behandling av sarkom.
10. Anvendelse ifølge krav 3 eller 6 for behandling av tykktarmskreft.
11. Anvendelse ifølge krav 3 for behandling av intestinalt karsinom.
12. Anvendelse ifølge krav 3 eller 6 for behandling av lungekreft.
13. Anvendelse ifølge krav 5 for behandling av brystkreft.
14. Anvendelse ifølge krav 8 for behandling av nyrekreft.
15. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori ET-743 og det andre antitumorlegemiddel tilveiebringes som et enkelt medikament.
16. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvori ET-743 og det andre antitumorlegemiddel tilveiebringes som separate medikamenter.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvori det separate medikament inneholdende ET-743, er for administrering på samme tid som medikamentet inneholdende det andre antitumorlegemiddel.
18. Anvendelse ifølge krav 16, hvori det separate medikament inneholdende ET-743, er for administrering til en annen tid enn medikamentet inneholdende det andre antitumorlegemiddel.
19. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori det andre antitumorlegemiddel eller kombinasjonen avgis ved liposom- eller nanokuleinnkapsling.
20. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori kombinasjonsterapien ytterligere anvender dexametason.
21. Synergistisk kombinasjon,karakterisert vedat den omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel valgt fra cisplatin, paclitaxel, gemcitabin, 7-etyl-10-hydroksycamptotecin (SN-38), trimetrexat, doxorubicin og vinblastin for anvendelse ved behandling av kreft.
NO20032027A 2000-11-06 2003-05-06 Anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament, samt synergistisk kombinasjon som omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel. NO329981B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24623300P 2000-11-06 2000-11-06
US24809500P 2000-11-13 2000-11-13
US34598201P 2001-10-19 2001-10-19
PCT/GB2001/004902 WO2002036135A2 (en) 2000-11-06 2001-11-06 Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032027D0 NO20032027D0 (no) 2003-05-06
NO20032027L NO20032027L (no) 2003-07-04
NO329981B1 true NO329981B1 (no) 2011-01-31

Family

ID=27399908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032027A NO329981B1 (no) 2000-11-06 2003-05-06 Anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament, samt synergistisk kombinasjon som omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20040108086A1 (no)
EP (1) EP1365808B1 (no)
JP (2) JP4391083B2 (no)
KR (1) KR100718946B1 (no)
CN (1) CN100374162C (no)
AT (1) ATE495793T1 (no)
AU (2) AU2002212499B2 (no)
BG (1) BG107843A (no)
BR (1) BR0115162A (no)
CA (1) CA2428160C (no)
CY (1) CY1112361T1 (no)
CZ (1) CZ20031327A3 (no)
DE (1) DE60143911D1 (no)
DK (1) DK1365808T3 (no)
EA (1) EA005564B1 (no)
HK (1) HK1060067A1 (no)
HU (1) HUP0400648A3 (no)
IL (1) IL155781A0 (no)
MX (1) MXPA03003975A (no)
NO (1) NO329981B1 (no)
NZ (1) NZ525730A (no)
PL (1) PL361389A1 (no)
PT (1) PT1365808E (no)
SK (1) SK287901B6 (no)
WO (1) WO2002036135A2 (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
DK1365808T3 (da) * 2000-11-06 2011-05-16 Pharma Mar Sa Sammensætninger til antitumorbehandling indeholdende ecteinascidin 743
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
JP2005509650A (ja) * 2001-10-19 2005-04-14 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 癌治療における抗腫瘍化合物の改良した使用
GB0202544D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
WO2005049031A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
US20080293725A1 (en) * 2004-07-09 2008-11-27 Rafael Rosell Costa Prognostic Molecular Markers
EP1812114A2 (en) * 2004-09-29 2007-08-01 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti-inflammatory agents
RU2359700C2 (ru) * 2004-10-26 2009-06-27 Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743)
WO2006046079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
CA2630900A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Use of parp-1 inhibitors
US20100267732A1 (en) * 2007-10-19 2010-10-21 Pharma Mar, S.A. Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment
CA2995025C (en) * 2010-11-12 2020-04-28 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with an antitumor alkaloid
GB201217439D0 (en) * 2012-09-28 2012-11-14 Topotarget As Combination therapy
WO2014165818A2 (en) 2013-04-05 2014-10-09 T Cell Therapeutics, Inc. Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
CN109276719A (zh) * 2018-11-01 2019-01-29 中山万汉制药有限公司 含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
JP4562815B2 (ja) * 1997-05-21 2010-10-13 ジェネンテック, インコーポレイテッド トロンボポエチンの新規な投与
BR9909488B1 (pt) * 1998-04-06 2011-02-08 ecteinascidinas semi-sintéticas e composição farmacêutica.
ES2239442T3 (es) * 1998-05-11 2005-09-16 Pharma Mar, S.A. Metabolitos de ecteinascidina 743.
JP2000081438A (ja) * 1998-06-25 2000-03-21 Sekisui Chem Co Ltd 被験者の癌化学療法による免疫機能低下の測定方法
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
US7247892B2 (en) * 2000-04-24 2007-07-24 Taylor Geoff W Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
WO2002014554A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 City Of Hope The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr
DK1365808T3 (da) * 2000-11-06 2011-05-16 Pharma Mar Sa Sammensætninger til antitumorbehandling indeholdende ecteinascidin 743
WO2002076459A1 (en) * 2001-03-06 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
JP4391038B2 (ja) * 2001-05-10 2009-12-24 パナソニック株式会社 電気炊飯器
JP2005509650A (ja) * 2001-10-19 2005-04-14 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 癌治療における抗腫瘍化合物の改良した使用
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
WO2005049031A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
US20080293725A1 (en) * 2004-07-09 2008-11-27 Rafael Rosell Costa Prognostic Molecular Markers
EP1812114A2 (en) * 2004-09-29 2007-08-01 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti-inflammatory agents
RU2359700C2 (ru) * 2004-10-26 2009-06-27 Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743)
WO2006046079A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
CA2630900A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Use of parp-1 inhibitors
WO2007134203A2 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Pharma Mar, S.A. Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009114212A (ja) 2009-05-28
JP4391083B2 (ja) 2009-12-24
CA2428160C (en) 2009-10-13
NZ525730A (en) 2004-12-24
PT1365808E (pt) 2011-04-08
WO2002036135A3 (en) 2003-04-10
EA005564B1 (ru) 2005-04-28
ATE495793T1 (de) 2011-02-15
NO20032027D0 (no) 2003-05-06
EP1365808B1 (en) 2011-01-19
CN100374162C (zh) 2008-03-12
NO20032027L (no) 2003-07-04
CY1112361T1 (el) 2015-12-09
EA200300544A1 (ru) 2003-08-28
CN1486193A (zh) 2004-03-31
KR100718946B1 (ko) 2007-05-16
US20040108086A1 (en) 2004-06-10
SK287901B6 (sk) 2012-03-02
US20090324744A1 (en) 2009-12-31
EP1365808A2 (en) 2003-12-03
DE60143911D1 (de) 2011-03-03
CZ20031327A3 (cs) 2003-11-12
JP2004517056A (ja) 2004-06-10
KR20030048127A (ko) 2003-06-18
HUP0400648A2 (hu) 2004-06-28
CA2428160A1 (en) 2002-05-10
DK1365808T3 (da) 2011-05-16
AU2002212499B2 (en) 2006-11-02
AU1249902A (en) 2002-05-15
BG107843A (bg) 2004-06-30
HK1060067A1 (en) 2004-07-30
WO2002036135A2 (en) 2002-05-10
SK5492003A3 (en) 2004-03-02
PL361389A1 (en) 2004-10-04
IL155781A0 (en) 2003-12-23
HUP0400648A3 (en) 2012-09-28
US20120107417A1 (en) 2012-05-03
MXPA03003975A (es) 2004-02-12
BR0115162A (pt) 2003-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329981B1 (no) Anvendelse av ET-743 ved fremstilling av et medikament, samt synergistisk kombinasjon som omfatter ET-743 og et annet antitumorlegemiddel.
AU2002212499A1 (en) Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743
EP2154971B1 (en) A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of cancer
RU2429838C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
US8927530B2 (en) Therapeutic combination comprising a PLK1 inhibitor and an antineoplastic agent
RU2391101C2 (ru) Комбинированное применение эктеинасцидина-743 и содержащих платину противоопухолевых соединений
US20110015135A1 (en) Antitumoral Treatments
US9119877B2 (en) Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an anti-neoplastic agent
US20110070232A1 (en) Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid
MXPA05001430A (es) Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas.
ES2358787T3 (es) Composiciones para tratamiento antitumoral que contienen ecteinascidina 743.
Muggia et al. iManagement (chemotherapy/best supportive care) of advanced-stage non-small cell lung cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees