CN109276719A - 含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一方面提供了一种含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其特征在于，所述的奥利司他纳米粒有奥利司他与聚乳糖羟基乙酸，所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、达沙替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、博舒替尼与克唑替尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。体外抑菌试验结果发现，本发明所提供的组合物能对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌等多种细菌产生协同的抑菌作用。

Description

含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有蛋白激酶抑制剂与奥利司他纳米粒的组合物。
背景技术
感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。
2001年首个蛋白激酶抑制剂伊马替尼上市用于白血病的治疗，从而拉开的肿瘤靶向治疗的序幕。至2018年10月，FDA已经批准了十余种蛋白激酶抑制剂用于多种癌症的治疗。近年来，伊马替尼等蛋白激酶抑制剂在感染性疾病中的应用越来越受关注，比如SarahA.Stanley 等人报道称，伊马替尼能通过阻断分支杆菌进入大鼠巨噬细胞的过程而抑制大鼠模型内的结核杆菌的复制。现有技术中没有其他蛋白激酶抑制剂对感染性疾病治疗效果的数据。本发明人在前期研究中，测定了多种蛋白激酶抑制剂对各种细菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未达IC50。
奥利司他是一种脂肪酶抑制剂类减重药物，其对脂肪酸合成酶也有抑制作用。而有文献提示，脂肪酸合成酶在细菌的生理调控中发挥着一定的作用，然而现有技术中暂无奥利司他用于抑菌的技术教导，也无奥利司他与蛋白激酶抑制剂组合产生协同抑菌作用的教导，更无奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂组合产生协同抑菌作用的教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有奥利司他纳米与蛋白激酶抑制剂的组合物，所述组合物能产生协同的抑菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其特征在于，所述的奥利司他纳米粒含有奥利司他与聚乳糖羟基乙酸(PLGA)，所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib) 与克唑替尼(crizotinib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明所述的蛋白激酶抑制剂是选自甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、盐酸厄洛替尼、苹果酸舒尼替尼、对甲苯磺酸索拉非尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、达沙替尼一水合物、盐酸尼洛替尼一水合物、盐酸培唑帕尼、二马来酸阿法替尼、博舒替尼一水合物与克唑替尼中的一种。
优选的，本发明所述的组合物中奥利司他与蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1 之间。
优选的，本发明所述的聚乳糖羟基乙酸的重均分子量在10000～200000之间。
优选的，本发明所述的聚乳糖羟基乙酸中乳糖与羟基乙酸的摩尔比在50:50～85:15之间。
优选的，本发明所述的奥利司他纳米粒中奥利司他与聚乳糖羟基乙酸的质量比在1:(1～10) 之间。
本发明另一方面提供了含有如前所述组合物的口服药物制剂，其特征在于，所述的制剂的剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
优选的，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。其中，本发明所述的稀释剂更优选是预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂更优选是硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
本发明另一方面提供了一种如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
优选的，本发明所述应用中的细菌是选自MRSA、MRCNS、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中的一种。
抑菌试验结果发明，本发明所提供的奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合对MRSA、 MRCNS、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中的多种细菌产生协同的抑菌作用(CI<1)
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
1.蛋白激酶抑制剂
本发明提供了一种含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其中，所述的蛋白激酶抑制剂均是ATC分类L01XE下的药物，而且均已获美国FDA与中国CFDA批准用于肿瘤的治疗。
具体的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)与克唑替尼(crizotinib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物；优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是选自甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、盐酸厄洛替尼、苹果酸舒尼替尼、对甲苯磺酸索拉非尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、达沙替尼一水合物、盐酸尼洛替尼一水合物、盐酸培唑帕尼、二马来酸阿法替尼、博舒替尼一水合物与克唑替尼中的一种。
2.纳米粒载体
本发明采用聚乳糖羟基乙酸作为载体制备得到了奥利司他纳米。所述的聚乳糖羟基乙酸 (简称PLGA)是本领域普通技术人员所熟知的载体之一。
本发明所用的PLGA是商业可得的载体，由供应商根据本发明人的要求提供具有特定参数(如重均分子量，乳酸：羟基乙酸摩尔比)进行制备，其制备方法是本领域普通技术人员所熟知的方法。
3.纳米粒的制备与结构表征
本发明采用本领域普通技术人员所熟知的溶剂挥发法制备得到了所述的奥利司他纳米粒，其制备方法如下所述：
取各种特征参数的PLGA，溶于0.5mL丙酮与0.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，配制成载体总浓度为20mg/mL的油相基质。取定量的奥利司他，使其分散于油相基质中，再于300W下超声30秒，所得乳液加入至2mL 3％(w/v)聚乙烯醇中，再于300W下超声100秒，即得复乳乳液。在搅拌下将复乳乳液加入至20mL 0.5％(w/v)聚乙烯醇中，减压蒸馏除去残留的丙酮与氯仿，即得。
本发明采用扫描电子显微镜对所制备得到的纳米粒的粒径进行了测定，具体的表1～表4 的纳米粒的平均粒径为115nm±79nm。
本发明采用透析法测定了所制备得到的纳米粒的包封率，具体的，表1～表4的纳米粒的包封率在85.32％～96.13％之间。
4.影响因素考察
本发明采用正交试验法考察了以下因素对奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合的协同抑菌作用的影响。
Ⅰ、蛋白激酶抑制剂的种类及其与奥利司他的摩尔比
Ⅱ、PLGA的分子量
Ⅲ、PLGA结构中乳酸与羟基乙酸的摩尔比
Ⅳ、纳米粒中奥利司他与PLGA的质量比
4.1协同抑菌作用的评价方法
采用滤纸片法分别测定奥利司他纳米粒、蛋白激酶抑制剂以及奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合体系对多种细菌的抑菌活性。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×105/mL，制备方法：将供试菌种在斜面试管培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从斜面上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种质量浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。
用抑制率(IR)对药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生30％抑制时奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的浓度，分别为IC30(A)与IC30(B)值。对于联合用药，则用抑制率(IR)对联合用药中奥利司他纳米粒的浓度(依奥利司他计)的对数值 (log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出30％抑制时组合体系内的奥利司他纳米粒浓度，即IC30(mixA)，再根据组合体系中奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的摩尔比，推算出30％抑制时组合体系内蛋白激酶抑制剂的浓度，即IC30(mixB)。
根据下式计算奥利司他纳米粒与蛋白激酶酶抑制剂组合抑制各种细菌的联合用药指数CI。
当CI<1时，表示协同作用，而且CI越小代表协同作用越强。结果如表1所示。
4.2蛋白激酶抑制剂的种类及其与奥利司他的摩尔比对组合体重的协同抑菌作用的影响
采用重均分子量为100000、乳酸与羟基乙酸摩尔比为65：35的PLGA，而且奥利司他与 PLGA的质量比为1:5，按照前文第3节所述的方法制备得到奥利司他纳米粒，而后按照4.1 节所述的方法评价奥利司他纳米粒与不同的蛋白激酶抑制剂以(0.01～100):1的摩尔比组合后对各种细菌的协同抑菌作用，结果如表1所示。
表1
4.3PLGA分子量对奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂组合的协同抑菌作用的影响
选择表1中纳米粒与各蛋白激酶抑制剂组合产生最佳协同抑菌作用(CI值最低)时的摩尔比与细菌，如表2所示。
采用重均分子量分别为10000、50000、100000、150000与200000，乳糖：羟基乙酸摩尔比均为65:35的PLGA，而且奥利司他与PLGA的质量比为1:5，根据前文第3节所述的方法分别制备得到奥利司他纳米粒，并采用第4.1节所述的方法测定其以如表2所示的摩尔比与蛋白激酶抑制剂组合后对表2所示的细菌的协同抑菌作用，其CI值如表2所示。
表2
4.4PLGA结构中乳糖：羟基乙酸摩尔比对奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂协同作用的影响
采用乳糖：羟基乙酸摩尔比分别为50:50、65:35与85:15，重均分子量均为100000的PLGA，而且奥利司他与PLGA的质量比为1:5，根据前文第3节所述的方法分别制备得到奥利司他纳米粒，并采用第4.1节所述的方法测定其以如表2所示的摩尔比与蛋白激酶抑制剂组合后对表2所示的细菌的协同抑菌作用，其CI值如表3所示。
表3
4.5纳米粒中奥利司他：PLGA质量比对奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂协同作用的影响
采用乳糖：羟基乙酸摩尔比均为为65:35，重均分子量均为100000的PLGA，而且奥利司他与PLGA的质量比为1:1、1:2.5、1:5、1:7.5与1:10，根据前文第3节所述的方法分别制备得到奥利司他纳米粒，并采用第4.1节所述的方法测定其以如表2所示的摩尔比与蛋白激酶抑制剂组合后对表2所示的细菌的协同抑菌作用，其CI值如表4所示。
5.口服固体制剂的制备方法
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将奥利司他纳米粒、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含蛋白激酶抑制剂与奥利司他纳米粒的颗粒剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将奥利司他纳米粒、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含蛋白激酶抑制剂与奥利司他纳米粒的胶囊剂。
本发明所述的片剂的制备方法为将奥利司他纳米粒、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含蛋白激酶抑制剂与奥利司他纳米粒的片剂。
本发明所述的口服固体制剂中的蛋白激酶抑制剂与奥利司他纳米粒的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
实施例1包含奥利司他纳米粒与甲磺酸伊马替尼(摩尔比为0.01:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、甲磺酸伊马替尼、山梨醇与硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例2包含奥利司他纳米粒与吉非替尼(摩尔比为0.25:1)的片剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、吉非替尼、微晶纤维素、硬脂酸镁，充分混合，压片。
实施例3包含奥利司他纳米粒与盐酸厄洛替尼(摩尔比为0.5:1)的颗粒剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例4包含奥利司他纳米粒与苹果酸舒尼替尼(摩尔比为0.75:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、苹果酸舒尼替尼、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例5包含奥利司他纳米粒与对甲苯磺酸索拉非尼(摩尔比为1:1)的片剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、甲苯磺酸索拉非尼、甘露醇、月桂醇硫酸钠，充分混合，压片。
实施例6包含奥利司他纳米粒与拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(摩尔比为25:1)的颗粒剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例7包含奥利司他纳米粒与达沙替尼一水合物(摩尔比为50:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、达沙替尼一水合物、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例8包含奥利司他纳米粒与盐酸尼洛替尼一水合物(摩尔比为75:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、盐酸尼洛替尼一水合物、山梨醇与硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例9包含奥利司他纳米粒与盐酸培唑帕尼(摩尔比为100:1)的片剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、硬脂酸镁，充分混合，压片。
实施例10包含奥利司他纳米粒与二马来酸阿法替尼(摩尔比为0.01:1)的颗粒剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、二马来酸阿法替尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例11包含奥利司他纳米粒与博舒替尼一水合物(摩尔比为1:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、博舒替尼一水合物、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例12包含奥利司他纳米粒与克唑替尼(摩尔比为100:1)的片剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的奥利司他纳米粒、克唑替尼、甘露醇、月桂醇硫酸钠，充分混合，压片。

Claims (10)

1.一种含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其特征在于，所述的奥利司他纳米粒含有奥利司他与聚乳糖羟基乙酸，所述的蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、达沙替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、博舒替尼与克唑替尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、盐酸厄洛替尼、苹果酸舒尼替尼、对甲苯磺酸索拉非尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、达沙替尼一水合物、盐酸尼洛替尼一水合物、盐酸培唑帕尼、二马来酸阿法替尼、博舒替尼一水合物与克唑替尼中的一种。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的组合物中奥利司他与蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的聚乳糖羟基乙酸的重均分子量在10000～200000之间。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的聚乳糖羟基乙酸中乳糖与羟基乙酸的摩尔比在50:50～85:15之间。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的奥利司他纳米粒中奥利司他与聚乳糖羟基乙酸的质量比在1:(1～10)之间。
7.含有根据权利要求1～7任意一项的组合物的口服药物制剂，其特征在于，所述的制剂的剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
8.根据权利要求7的口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。
9.根据权利要求1～7任意一项的组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述的细菌是选自甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中的一种。
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