JP4391083B2 - 効果的な抗腫瘍治療 - Google Patents
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Description
a)抗有糸分裂剤、特に細胞骨格エレメントをターゲットとするものであって、タキサン剤(タキソール、パクリタキセル、タキソテレ、ドセタキセルなど)、ポドフィロトキシン、またはビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン)などの微小管変性剤を含む;
b)抗代謝剤、例えば5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリン類似体、例えばペントスタチン、メトトレキサート);
c)窒素マスタードのようなアルキル化剤(シクロホスファミドまたはイフォスファミド);
d)DNAをターゲットとする薬剤、例えばアントラサイクリン剤、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファーモルビシンまたはエピルビシン;
e)エトポシドのような、トポイソメラーゼをターゲットとする薬剤;
f)ホルモンおよびホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばエストロゲン、アンチエストロゲン(タモキシフェンとその関連化合物)、およびアンドロゲン、フルタミド、レウプロレリン、ゴセレリン、シプロトロンまたはオクトレオチド;
g)ヘルセプチンのような抗体誘導体を含む腫瘍細胞におけるシグナル伝達をターゲットとする薬剤;
h)プラチナ剤のようなアルキル化剤(シスプラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン)またはニトロソウレア;
i)マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターのような腫瘍の転移に影響しうる薬剤;
j)遺伝子治療およびアンチセンス剤;
k)抗体療法剤;
l)別の海産性の生物活性化合物、特にアプリジンのようなジデムニン;
m)ステロイドアナログ、特にデキサメタゾン;
n)抗炎症剤、特にデキサメタゾン;および
o)抗嘔吐剤、特にデキサメタゾン。
ET-743は、ドキソルビシン(Dx)およびイソスファミドを含む以前の化学療法では難治性の軟および骨肉腫の患者において臨床活性が確認されている。ET-743とDxとを組み合わせた場合の可能性のある臨床的な値の観点から、ネズミ繊維肉腫UV2237、そのmdr-耐性亜系UV2237/ADR、およびヒトの横紋筋肉腫異種移植片TE671に対する当該組み合わせを調べた。ET743とDxの両方が、単独でネズミのUV2237繊維肉腫に有効であったが、UV2237/ADRとTE671の両方に対しては不活性もしくはほんのわずかに活性であるにすぎなかった。しかしながら、TE743とDxとの組み合わせは、3つ全てのモデルにおいて有効であった。相乗効果は、特にヒトの横紋筋肉腫TE671において顕著であり、薬剤の順または組み合わせとは独立しているようであった。
二つの肉腫細胞系統、すなわちET-743に感受性(IC50=10pm)の繊維肉腫細胞系統HT1080、およびET-743にほとんど感受性でない(IC50=270pm)脂肪肉腫細胞系統HS-18を、ドキソルビシン、トリメトレキサートまたはパクリタゼルのいずれかと組み合わせた場合のET-743に対する毒性について評価した。ET-743を一定のモル比でこれらの薬剤のいずれかと組み合わせて用い、ChouとTalalayの方法に従って分析した場合、相乗効果がET-743−ドキソルビシンの組み合わせで得られた(72時間インキュベーション)が、ET-743とトリメトレキサートまたはパクリタキセルとの組み合わせでは得られなかった。細胞をET-743に72時間曝し、ドキソルビシン、トリメトレキサートまたはタキソールのいずれかにインキュベーションの最後の48時間曝した場合、相乗効果が両方の肉腫細胞系統に対してドキソルビシンを用いた場合に得られた。興味深いことに、パクリタキセルの後にET-743の順で連続的に曝した場合、逆の順序の場合よりも効果的であった。これらの結果は、両方の薬剤がこの疾患に対して活性を示したので、柔組織肉腫を有する患者を治療するために、ET-743と組み合わせてドキソルビシンを臨床的に試すことを奨励するものである。
エクチナサイジン743(ET-743)は、いくつかの臨床前システムにおいて著しい抗腫瘍活性および有望な臨床活性を示した。ET-743は浅いほうの溝のN2グアニンに結合し、転写の制御に影響する(Minuzzoら,PNAS,Vol.97,6780-84,2000)。
ET-743を、ヒト腫瘍細胞系統のパネルに対して、ドキソルビシン、タキソール、SN-38、シスプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせて評価した。これらの研究は、ET-743と標準的な化学療法剤との間の薬剤−薬剤相互作用のタイプ、および抗腫瘍活性に対する連続曝露の影響を調べるように設計された。ET-743と標準的な細胞傷害剤との多重の組合せを、モデルフリーデザイン(Laskaら,Biometrics 50:834,1994)と共に用いて、薬剤−薬剤相互作用のタイプを記述した。これらの研究は、曝露に関係なく、薬剤−薬剤相互作用の添加パターンがほとんど典型的に観察されることを示唆する。
細胞培養:
ヒト乳(MDA-435、MDA-231、T-470)、非小細胞肺(NCI-H522、NC1-H226、NCI-H23)、結腸(HCT-116、HT-29、Colo-320)、骨肉腫(HOS、U-2、OS、SaOS-2)、横紋筋肉腫(RH1、RH30、RD)の腫瘍細胞系統を、10%の胎児ウシ血清と2mMのL-グルタミンを加えたRPMI-1640において増殖させた。全てのストック培養物を、5%CO2−95%空気雰囲気で加湿したインキュベーター中で、37℃で、75cm2フラスコに維持した。
予め調べた数の指数増殖腫瘍細胞を、96ウェル組織培養プレートに接種し、24時間安定化させた。その後、連続的に希釈された濃度のET-743または標準的な化学療法剤からなる薬剤プレートを、細胞に加えた。細胞を、3日間の24時間曝露、その後4時間のMTT添加としてインキュベートした。結果として生じるホルマザン結晶を酸/アルコールで可溶化し、吸収(570nm-テスト/630nm-基準)をマイクロプレートリーダーを用いて調べた。結果を、培地コントロールと比べたパーセント腫瘍細胞死として表した。
組合せの研究について、相互作用のタイプを決定するために使用された濃度(個々の薬剤のIC50のパーセントとして表示)の概要を以下に示す。
各テスト組合せ(75:25−ET-743/標準薬)および終端(100:0−ET-743および0:100−標準薬)を用いて、統計比較を行った。統計的に有意な観察は、組合せ(ET-743と標準薬)吸収値と両方の終端値(ET-743および標準薬のみ)との間に差異が存在することを必要とする。大多数(5つのうちの≧3)の値が統計学的にラインの上または下ならば、それぞれアンタゴニズムまたは相乗性が記載される。さもなければ、そのパターンはより相加的な相互作用に一致する。終端値を結ぶラインに顕著な傾きがある場合には、解釈が非常に困難である。個々の薬剤のIC50曲線の傾きが同一(ありそうもないが)であれば、時として、相互作用のタイプを調べることができる。
これらの研究は、ET-743と標準化学療法薬との間の曝露の順によらず、薬剤−薬剤相互作用の相加的パターンがほぼ通常的に観察されることを示唆する。
ET-743は現在、ヒトのガンの臨床試験段階にあるが、ET-743の抗腫瘍活性のメカニズムは完全には解明されていない。この研究の目的は、ChouおよびTalalayのコンビネーションインデックス(CI)法を用いて、ET-743と他の抗腫瘍薬(ドキソルビシン;DXR、トリメトレキサート;TMTX、およびパクリタキセル;タキソール)との間の相互作用の性質を評価することである。ET-743がどのように臨床的に用いられるかをよりよく理解するために、この研究は、SRBアッセイを用いて、種々の投与スケジュールで、二つの柔組織肉腫細胞系統HT-1080およびHS-18において、インビトロで、ET-743と他の三つの抗腫瘍剤とを組み合わせて得られる細胞傷害性を評価する。DXRは、ET-743と組み合わせた場合に、順序とは独立した相乗性をもたらす唯一の薬剤であった。ET-743とDXRの同時曝露は、両方の細胞系統において相乗的な相互作用をもたらした。
化学物質
ET-743は、Pharma-Mar S.A(Tres Cantos,Madrid,Spain)から入手し、ジメチルスルホキシド中に2mMのストック溶液として調製した。パクリタキセルおよびDXRはSigma chemical Co.(St.Louis,MO)から入手した。TMTXはWarner-Lambert(Parke-Davis,Ann Arbor,Mich)から提供された。
柔組織肉腫細胞系統HT-1080およびHS-18を、10%胎児ウシ血清を含むRP<I-1640における単層培養として維持した。
薬剤に対する細胞傷害性を、記載されているように96ウェルミクロタイタープレートで実施したSRB細胞傷害性アッセイにより調べた。細胞を二重にウェルにプレートし(5000細胞/ウェル)、種々の濃度で薬剤に曝露した。細胞を50%TCA溶液で1時間固定し、0.4%SRB(Sigma)を各ウェルに添加した。30分間インキュベーションした後に、プレートを1%酢酸で洗浄し、Biowhitakerマイクロプレートリーダー2001で570nmで読みとった。薬剤を含まず細胞を含むウェルと、培地と薬剤を含むが細胞を含まないウェルを、それぞれ、ポジティブおよびネガティブコントロールとして用いた。
細胞を、上述したように96ウェルプレートにまいた。細胞を、7つの異なる濃度の単独の薬剤または混合物を用いて、1:100(ET-743:別の薬剤)モル比で処理した。72時間曝露した後に、増殖阻害をSRBアッセイを用いて測定した。
上記と同じ実験セットアップを用いて、細胞を、ET-743、DXR、TMTXおよびパクリタキセルのIC25、IC50、IC75をそれぞれ示す3つの異なる濃度の薬剤に曝露した。ET743または組合せ薬で24時間事前処理した後に、第二の薬剤を48時間各ウェルに添加した。増殖阻害をSRBアッセイを用いて調べた。
指数増殖細胞を、薬剤を用いて、または用いずに数時間処理した。次いで細胞を回収し、氷冷70%メタノールで固定した。DNAを上述したようにプロピジウムヨージドを用いて染色した。1万個の染色細胞を、Becton Dickinson蛍光活性化セルソータ(FACS)で分析した。
CIを、有効性(DmまたはIC50)と投与効果曲線の形状(m値)の両方を考慮したChou-Talalayの式により計算した。古典的アイソボログラムの一般式(CI=1)は以下によって与えられる:
CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2 (A)
式中、分母の(Dx)1と(Dx)2は、X%阻害を与えるD1(ET-743)とD2(別の薬剤)単独の投与量(または濃度)であり、一方、分子の(D)1と(D)2は、X%阻害する(すなわち同等な)、組み合わせたET-743および別の薬剤の投与量である。CI<1、CI=1、CI>1は、それぞれ相乗効果、相加効果、およびアンタゴニズムを示す。
Dx=Dm[fa/(1−fa)]1/m (B)
ここで、Dmは、メジアン効果プロットのX切片の真数、X-log(D)対Y-log[fa/(1-fa)]、またはDm=10−(Y−切片)/mから得られるメジアン効果投与量であり、mはメジアン効果プロットの傾きである。ChouおよびChouのコンピューターソフトウェアは、m、Dm、Dx、およびCI値の自動計算を可能にする。(Dm)1、(Dx)2、およびD1+D2から、式Aに基づいて自動的にアイソボログラムを構築することが容易になる。
(D1)(D2)/(DX)1(DX)2
が式Aに加えられる。
ET-743は、ヒトの柔組織肉腫細胞、特に悪性繊維肉腫細胞系統HT-1080、に対して高度に活性であった。
DXRは、ET-743と組み合わせた場合に順序とは独立の相乗効果をもたらしたが、ET-743後にDXRという順序が、両方の細胞系統に対してより効果的であった。
パクリタキセルの後にET-743に曝露することも、ヒトの柔組織肉腫細胞に対して効果的な方法であったが、同時曝露は拮抗的であった。
Et743について、DNAの浅いほうの溝に結合すること、グアニンのN2のアルキル化、MDR1遺伝子の転写阻害(Jinら,PNAS 97,6775,2000;Minuzzoら,PNAS97,6780,2000)、および核レセプターSXRの活性化の中和(Synoldら,Nature Med 7,584,2001)を含む、いくつかの独特な作用メカニズムが記載されてきた。単独の薬剤として、Et743は、in vivoでの腫瘍増殖を阻害し、黒色腫(MEXF989)、NSCL(LXFL529)、卵巣(HOC22)、および乳ガン(MX-1)を含むいくつかのヒトの腫瘍株(Hendriksら,Ann Oncol 10,1233,1999)に対して完全寛解(CR)を達成する。別のメカニズムにより機能する薬剤と組み合わせたEt743の効果は、各薬剤の毒性を低減する、あるいは耐性のあるまたは再発したガンにおける薬剤の効果を強化する機会を提供しうる。
ET-743は、抗腫瘍活性を示す新たなクラスの抗腫瘍剤の主剤である。ET-743は、DOXおよびイホスファミドに対して難治性の肉腫を有する患者において活性を示した。有効な薬剤としてのその能力という観点から、(1)ヒト横紋筋肉腫TE671に対するET-743/DOXの組合せの症状発現前の抗腫瘍活性、および(2)ヌードマウスおよび腫瘍異種移植片における薬剤とその生物学的分布との間の可能性のある相互作用を調べた。
ここでは、ET-743がin vitroおよびin vivoの両方でDDPの活性を増強することを示す。ヒトの腸管ガン(HCT116)、卵巣ガン(Igrov-1、A2780)、これらの耐性亜系(それぞれIgrov-1/PSC-ETおよび1A9)、および横紋筋肉腫(TE671)を含むいくつかのガン細胞系統では、単独の薬剤として用いた低濃度のET-743が、DDP活性を少なくとも2倍増強することができた。ET-743のIC30/IC50に対応する濃度が、相加または相乗効果のいずれかをもたらした。これらの結果は、ET-743との有効な薬剤の組合せを調べるための、異種移植片モデルを用いたin vivoでの研究を導いた。
ET-743、すなわち海産の尾索類から得られた薬剤は、現在第二相臨床試験に入っている。これは肉腫に対する臨床活性を示し、予備データは乳ガンおよび卵巣ガンに対する活性を示唆している。しかしながら、可逆的なトランスアミニティス(transaminitis)により特徴付けられる肝毒性は、処置された患者の殆どに生じ、胆汁うっ滞が少数に生じる。最も感受性のある動物種、すなわちラットでは、ET-743の毒性は肝臓のネクローシスおよび胆管炎症により特徴付けされる。dexの抗炎症活性という観点から、ラットにおける、ET-743により誘導された肝臓損傷に与えるその効果を調べた。メスのWistarラットに、一回のET-743(40μg/kg)をivで投与した。一部のラットを、ET-743処理の24時間前に、それぞれ1、5、10または20mg/kgで、dexの一回の経口投与により事前処理した。肝臓の病理および、アルカリホスファターゼ(ALP)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(GOT)および全ビリルビン(TB)の血漿濃度を、ET-743投与後3日まで評価した。肝臓の慣例的な組織学的断面を、光学顕微鏡で調べた。
Claims (21)
- エクチナサイジン743(ET-743)と、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(SN-38)、トリメトレキサートおよびビンブラスチンから選択される他の抗腫瘍薬剤との相乗的組合せからなるガン治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤がシスプラチンである、請求項1記載の治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤がパクリタキセルである、請求項1記載の治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤がゲムシタビンである、請求項1記載の治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤が7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(SN-38)である、請求項1記載の治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤がトリメトレキサートである、請求項1記載の治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤がビンブラスチンである、請求項1記載の治療剤。
- 肉腫の治療のための、請求項2、3および6のいずれか一項に記載の治療剤。
- 結腸ガンの治療のための、請求項2または5記載の治療剤。
- 腸管ガンの治療のための、請求項2記載の治療剤。
- 肺ガンの治療のための、請求項2または5記載の治療剤。
- 乳ガンの治療のための、請求項4記載の治療剤。
- 腎ガンの治療のための、請求項7記載の治療剤。
- エクチナサイジン743(ET-743)とドキソルビシンとの相乗的組合せからなるガン治療剤であって、肉腫の治療に使用される治療剤。
- エクチナサイジン743(ET-743)と他の抗腫瘍薬剤とが、単一の医薬として提供される、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の治療剤。
- エクチナサイジン743(ET-743)と他の抗腫瘍薬剤とが、別個の医薬として提供される、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の治療剤。
- エクチナサイジン743(ET-743)を含む医薬が、他の抗腫瘍薬剤を含む医薬と同時に投与される、請求項16記載の治療剤。
- エクチナサイジン743(ET-743)を含む医薬が、他の抗腫瘍薬剤を含む医薬と異なる時点で投与される、請求項16記載の治療剤。
- 他の抗腫瘍薬剤または組み合わせが、リポソームまたはナノスフェアカプセル化によって伝達される、請求項1ないし18のいずれか一項に記載の治療剤。
- 更にデキサメタゾンを含む、請求項1ないし19のいずれか一項に記載の治療剤。
- 請求項1ないし20のいずれか一項に定義の他の抗腫瘍薬剤との相乗的組合せでエクチナサイジン743(ET-743)を用いる組合せ療法により、腫瘍の効果的な治療を行うための医薬の調製における、エクチナサイジン743(ET-743)の使用。
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