RU2810252C1 - 5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY - Google Patents

5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY Download PDF

Info

Publication number
RU2810252C1
RU2810252C1 RU2023113634A RU2023113634A RU2810252C1 RU 2810252 C1 RU2810252 C1 RU 2810252C1 RU 2023113634 A RU2023113634 A RU 2023113634A RU 2023113634 A RU2023113634 A RU 2023113634A RU 2810252 C1 RU2810252 C1 RU 2810252C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
amino
tetrahydrobenzo
phenylethylidene
thieno
Prior art date
Application number
RU2023113634A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ксения Юрьевна Пархома
Дмитрий Владимирович Липин
Рамиз Рагибович Махмудов
Сергей Александрович Шипиловских
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Application granted granted Critical
Publication of RU2810252C1 publication Critical patent/RU2810252C1/en

Links

Abstract

FIELD: organic chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to new biologically active substances of the thienopyrrolopyridine class. The following is proposed: 5-amino-1-(2-oxo-2-phenylethylidene)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2(1H)-one 1, general formula:
EFFECT: resulting compound has pronounced analgesic activity and low toxicity.
1 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса тиенопирролопимиридинов, а именно к 5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-ону 1, формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the thienopyrrolopyridine class, namely 5-amino-1-(2-oxo-2-phenylethylidene)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-6,7,8, 9-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2(1H)-one 1, formula:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.which has analgesic activity, which suggests its use in medicine as a drug with analgesic properties.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [Sergei A. Shipilovskikh, Aleksandr Е. Rubtsov, J. Org. Chem. 2019, 84, 24, 15788-15796, doi: 10.1021/acs.joc.9b00711] формулы:The structural analogue of the claimed compound is ethyl ester 2-amino-4-oxo-5-(2-oxo-2-phenylethylidene)-1-(3-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene -2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic acid [Sergei A. Shipilovskikh, Aleksandr E. Rubtsov, J. Org. Chem. 2019, 84, 24, 15788-15796, doi: 10.1021/acs.joc.9b00711] formulas:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:Ortofene of the formula was chosen as the standard of comparison:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].which is widely used in medical practice and is an amino derivative of aliphatic acid and an analogue in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 15th ed., revised, corrected. and additional - M.: New Wave LLC, 2005. - p. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных тиенопирролопимиридинов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search for substances with a pronounced analgesic effect and low toxicity among thienopyrrolopyridine derivatives.

Поставленная задача достигается получением 5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-она 1, который обладает анальгетической активностью.This goal is achieved by obtaining 5-amino-1-(2-oxo-2-phenylethylidene)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[3,2- e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2(1H)-one 1, which has analgesic activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с 3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропаннитрилом. Реакция протекает в безводном диоксане и диизопропилэтиламине при перемешивании при нагревании до 90°С в течение 60 минут, с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:The claimed compound 1 is synthesized by reacting nitrile 2-[(2-oxo-5-phenylfuran-3(2H)-ylidene)amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid with 3-oxo -3-(pyrrolidin-1-yl)propanenitrile. The reaction takes place in anhydrous dioxane and diisopropylethylamine with stirring and heating to 90°C for 60 minutes, followed by isolation of the target products by known methods according to the following scheme:

Пример 1: Получение соединения 1: к раствору 0,34 г (1,0 ммоль) нитрила 2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 5 мл безводного диоксана прибавляют 0,14 г (1,0 ммоль) 3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропаннитрила и 0,13 г (1,0 ммоль) диизопропилэтиламина при нагревании до 90°С. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 60 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 0.33 г (70%), оранжевые кристаллы, т. пл. 234-236°С (дихлорметан). Спектр ЯМР 1H (DMSOd6), δ, м. д.: 8.86 с (1H, NH2), 7.86 м (2Н, Наром), 7.57 м (1Н, Наром), 7.45 м (2Н, Наром), 7.32 с (1Н, NH2), 6.67 с (1Н, СН), 3.33 м (2Н, СН2), 3.22 м (2Н,СН2), 2.82 м (2Н, СН2), 2.71 м (2Н, СН2), 1.78 м (4Н, СН2), 1.70 м (4Н, СН2). 13С NMR (DMSOd6) δ 193.16, 173.51, 162.84, 162.48, 157.96, 146.52, 137.24, 136.49, 133.57, 129.40, 128.94, 128.88, 127.42, 115.20, 110.44, 96.51, 66.84, 46.57, 45.58, 25.86, 25.50, 24.56, 22.56, 22.11. Найдено, %: С, 66,09; Н, 5,14; N, 11,84; S, 6,77. C26H24N4O3S. Вычислено, %: С, 66,08; Н, 5,12; N, 11,86; S, 6,78Example 1: Preparation of compound 1: to a solution of 0.34 g (1.0 mmol) nitrile 2-[(2-oxo-5-phenylfuran-3(2H)-ylidene)amino]-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-carboxylic acid in 5 ml of anhydrous dioxane add 0.14 g (1.0 mmol) 3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)propanenitrile and 0.13 g (1.0 mmol ) diisopropylethylamine when heated to 90°C. The resulting mixture is stirred intensively for 60 minutes. The precipitate that forms is filtered off and recrystallized. Yield 0.33 g (70%), orange crystals, mp. 234-236°C (dichloromethane). 1H NMR spectrum (DMSO d6 ), δ, ppm: 8.86 s (1H, NH2 ), 7.86 m (2H, Harom ), 7.57 m (1H, Harom ), 7.45 m (2H, Harom ), 7.32 s (1H, NH 2 ), 6.67 s (1H, CH), 3.33 m (2H, CH 2 ), 3.22 m (2H, CH 2 ), 2.82 m (2H, CH 2 ), 2.71 m (2H , CH 2 ), 1.78 m (4H, CH 2 ), 1.70 m (4H, CH 2 ). 13 C NMR (DMSO d6 ) δ 193.16, 173.51, 162.84, 162.48, 157.96, 146.52, 137.24, 136.49, 133.57, 129.40, 128.94, 128.88, 127.42, 115 .20, 110.44, 96.51, 66.84, 46.57, 45.58, 25.86, 25.50, 24.56, 22.56, 22.11. Found, %: C, 66.09; N, 5.14; N, 11.84; S, 6.77. C 26 H 24 N 4 O 3 S. Calculated, %: C, 66.08; N, 5.12; N, 11.86; S, 6.78

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.The resulting compound 1 is an orange crystalline substance, soluble in DMSO, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.Example 2. Acute toxicity (LD 50 , mg/ml) of compound 1 was determined according to the method of G.N. Pershina [Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy // M., S. 100, 109-117 (1971)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16-18 g in the form of a suspension in 2% starch mucus, and the behavior and death of the animals were observed for 10 days. For test compound 1, the LD 50 is >1500 mg/kg.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the classification of drug toxicity, compound 1 belongs to class V of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons with a single exposure: Handbook. M., 1977. - p. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4- S. 409 -419].Example 3. The analgesic activity of compound 1 was studied on outbred mice (females) weighing 18-22 g using the “hot plate” test [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measuring analgesic activity on inflamed tissue. //Arch. Intermat. Pharmacodun. Etther. 1957. - Vol. 11. - No. 4 - S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:The test compound was administered intraperitoneally in the form of 2% starch mucus at a dose of 50 mg/kg 0.5 hours before placing the animals on a metal plate heated to 53.5°C. The indicator of pain sensitivity was the duration of the animal's stay on the hot plate until the moment of licking the hind legs, measured in seconds. The effect was compared with ortofen. The test results are presented in the table:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.As can be seen from the table, the claimed compound 1 exhibits pronounced analgesic activity and is twenty times less toxic than the reference drug, ortofen. Therefore, the claimed compound 1 can find use in medical practice as an analgesic drug.

Claims (3)

5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1H)-он 1:5-amino-1-(2-oxo-2-phenylethylidene)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-e]pyrrolo[ 1,2-a]pyrimidin-2(1H)-one 1: , , обладающий анальгетической активностью.having analgesic activity.
RU2023113634A 2023-05-25 5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY RU2810252C1 (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2810252C1 true RU2810252C1 (en) 2023-12-25

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2294937C9 (en) * 2001-07-28 2007-07-20 Астразенека Аб Thienopyrimidnediones, methods for their preparing (variants) and pharmaceutical composition
RU2434871C2 (en) * 2005-02-03 2011-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Pyrrolopyrimidines used as protein kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2294937C9 (en) * 2001-07-28 2007-07-20 Астразенека Аб Thienopyrimidnediones, methods for their preparing (variants) and pharmaceutical composition
RU2434871C2 (en) * 2005-02-03 2011-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Pyrrolopyrimidines used as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIPILOVSKIKH S.A. et al. One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors. Journal of Organic Chemistry. 2019, 84, 24, 15788-15796. Е.Г. ПАРОНИКЯН и др. Синтез и противосудорожная активность конденсированных тиено[2,3-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-8,12-дионов. Химико-фармацевтический журнал. 2013, т.47, N2, сс.24-27. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2626650C2 (en) 2-aryl-2,4-dihydroxy-2,5-dihydro-3-heteryl-5-oxo-1h-pyrrol-1-yl-4-methyl benzenesulphanolamides with analgesic activity
RU2389724C1 (en) 4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-[3-(ethoxycarbonyl-4,5-r2,r1-thiophen-2-ylamino]but-2-enoic acid, having anti-inflammatory and analgesic activity
RU2810252C1 (en) 5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY
RU2503671C1 (en) (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2810070C1 (en) Ethyl ether 2-amino-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-5-(2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethylidene)-4-oxo- 4,5-dihydro-1h-pyrrol-3-carboxylic acid with analgesic activity
RU2808995C1 (en) OBTAINING 2-((6-(2-METHOXYPHENYL)-3-OXO-2-ETHYL-2,3-DIHYDROPYRIDAZIN-4-YL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBONITRILE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2810078C1 (en) POTASSIUM 2-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-4-(PHENYLIMINO)-1,6-CYANO-1-((4-CYANO-3-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-4,5,6,7-YL)AMINO)-2-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2785784C1 (en) APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG
RU2798429C1 (en) 2-CYANO-4-[1,6-DIOXO-6-(4-METHYLPHENYL)-1-ETOXY-4-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-IL)AMINO]HEXA-2,4-DIEN-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2810072C1 (en) 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-N-PHENYL-2-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)BUT-2-ENAMIDE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2808997C1 (en) OBTAINING 6-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-1-(PHENYLIMINO)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)-1-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2501795C1 (en) N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2776070C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE
RU2364592C1 (en) N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity
RU2798430C1 (en) 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity
RU2809054C1 (en) USE OF AN ANALGETIC DRUG BASED ON 2-((6-(4-METHOXYPHENYL)-2-METHYL-3-OXO-2,3-DIHYDROPYRIDAZINE-4(1H)-YLIDENE)AMINO)-4,5,6,7- AMIDE TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2798425C1 (en) 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity
RU2785786C1 (en) Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug
RU2798427C1 (en) 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity
RU2810071C1 (en) 4-oxo-4-(thiophen-2-yl)-2-{[4-(4-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl]amino} but-2-enoic acid with analgesic activity
RU2779193C1 (en) APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT
RU2776068C1 (en) ETHYL ESTERS OF 2-[(1,4-DIOXO-4-PHENYL-1-(R1-AMINO)BUT-2-EN-2-IL)AMINO]4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2631649C1 (en) ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY
RU2776072C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2771031C1 (en) Ethyl ether (5 e)-2-amino-5-[2-(4-methylphenyl)-2-hydroxyethylidene]-1-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-4,5-dihydropyrrol-3-carboxylic acid, with antinociceptive activity