RU2501795C1 - N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY - Google Patents

N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY Download PDF

Info

Publication number
RU2501795C1
RU2501795C1 RU2012141788/04A RU2012141788A RU2501795C1 RU 2501795 C1 RU2501795 C1 RU 2501795C1 RU 2012141788/04 A RU2012141788/04 A RU 2012141788/04A RU 2012141788 A RU2012141788 A RU 2012141788A RU 2501795 C1 RU2501795 C1 RU 2501795C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
phenyl
ethoxycarbonyl
oxobut
tetrahydrobenzo
Prior art date
Application number
RU2012141788/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Сергей Александрович Шипиловских
Рамиз Рагибович Махмудов
Александр Евгеньевич Рубцов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2012141788/04A priority Critical patent/RU2501795C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2501795C1 publication Critical patent/RU2501795C1/en

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to N-R- amides of (Z)-2-[(3-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-2-yl)amino]-4-phenyl-4-oxobut-2-enoic acids (1-4) of general formula:
Figure 00000007
.
Acid amides (1-4) are obtained by reacting ethyl ether of 2-[(2-oxo-5-phenyl-(2H)-furanylidene)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid with R-amines in a medium of pure toluene at 25-110°C, followed by separation of the end product using known techniques.
EFFECT: obtaining novel compounds with high output, having marked analgesic activity and low toxicity.
2 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к N-R-амидам (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот (1-4) общей формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the class 2-amino-4-aryl-4-dioxobutanoic acids, namely to NR-amides (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4.5, 6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino] -4-phenyl-4-oxobut-2-enoic acids (1-4) of the general formula:

Figure 00000001
Figure 00000001

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.possessing analgesic activity, which suggests their use in medicine as medicines with analgesic properties.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2 иламино]бут-2-еновая кислота (5), обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью [пат. 2389724, Рос. Федерация. №2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. №14] формулы:The structural analogue of the claimed compounds is 4- (4-methylphenyl) -4-oxo-2- [3-ethoxycarbonyl-4,5-dimethylthiophen-2 ylamino] but-2-enoic acid (5), which has anti-inflammatory and analgesic activity [ US Pat. 2389724, Ros. Federation. No. 2008151813/04; declared 12/25/08; publ. 05/20/10, Bull. No. 14] formulas:

Figure 00000002
Figure 00000002

Приведены данные по анальгетической активности:Data on analgesic activity are given:

СоединениеCompound ЛД50, мг/кгLD 50, mg / kg Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в сLatent period of a defensive reflex, in 2 hours in with 55 >1000> 1000 23,523.5

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы:The orthophene formula is chosen as the reference standard:

Figure 00000003
Figure 00000003

и метамизол натрия формулы:and metamizole sodium of the formula:

Figure 00000004
Figure 00000004

которые широко применяется в лечебной практике и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2010. - с.175,164].which are widely used in medical practice and are analogues in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 16th ed., Revised., Rev. and add. - M.: LLC “New Wave", 2010. - p.175,164].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search for a series of derivatives of 2-amino-4-aryl-4-dioxobutanoic acids substances with a pronounced analgesic effect and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением N-R-амидов (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот, которые обладают анальгетической активностью.The problem is achieved by obtaining the NR-amides of (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino] -4-phenyl-4-oxobut- 2-eno acids, which have analgesic activity.

Заявляемые соединения (1-4) синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R-аминами в среде абсолютного толуола при 25-110°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The claimed compounds (1-4) are synthesized by the interaction of ethyl ester of 2 - [(2-oxo-5-phenyl-3 (2H) -furanilidene) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acids with R-amines in absolute toluene at 25-110 ° С followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Figure 00000005
Figure 00000005

Пример 1. Получение N-бензиламида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (1). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,07 г (0,01 моль) бензиламина и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3,10 г (63,54%). Т.пл. 176-177°С. Найдено, %: С 68,80; Н 5,79; N 5,73; О 13,08; S 6.55 C28H28N2O4S. Вычислено, %: С 68,83; Н 5,78; N 5,73; О 13,10; S 6,56. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1): 3400 (NH), 1713 (СОО), 1672. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1,39 (т, J 6,9 Гц, 3Н, Me), 1,75 (м, 4H, (СН2)4), 2,51 (м, 2Н, (СН2)4), 2,73 (м, 2Н, (СН2)4), 4,38 (кв, J 6,9 Гц, 2Н, СН2O), 4,46 (д, J 6,0 Гц, 2Н, СН2), 6,35 (с, 1 H, С=СН), 7,33-8,06 (м, 10Н, аром.), 9,62 (т, J 6,0 Гц, 1 Н, NH), 13,19 (с, 1Н, NH).Example 1. Obtaining N-benzylamide (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino] -4-phenyl-4-oxobut- 2-enoic acid (1). To a solution of 3.81 g (0.01 mol) of ethyl 2 - [(2-oxo-5-phenyl-3 (2H) -furanilidene) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 3-carboxylic acid in 30 ml of absolute toluene add 1.07 g (0.01 mol) of benzylamine and incubated at room temperature for 24 hours. The mixture is cooled to 0 ° C, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol. Yield 3.10 g (63.54%). Mp 176-177 ° C. Found,%: C 68.80; H 5.79; N, 5.73; About 13.08; S 6.55 C 28 H 28 N 2 O 4 S. Calculated,%: C 68.83; H 5.78; N, 5.73; O 13.10; S 6.56. IR spectrum (FSM 1202, liquid paraffin, v, cm -1 ): 3400 (NH), 1713 (СОО), 1672. 1 H NMR spectrum (Varian Mercury 300 (300 MHz), DMSO-d 6 , HMDS, δ , ppm): 1.39 (t, J 6.9 Hz, 3H, Me), 1.75 (m, 4H, (CH 2 ) 4 ), 2.51 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 2.73 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 4.38 (q, J 6.9 Hz, 2H, CH 2 O), 4.46 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH 2 ), 6.35 (s, 1 H, C = CH), 7.33-8.06 (m, 10H, arom.), 9.62 (t, J 6.0 Hz, 1 N , NH) 13.19 (s, 1H, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.The resulting compound 1 is a yellow crystalline substance, soluble in chloroform, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 2. Получение N-этил (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (2). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,45 г (0,01 моль) этиламина и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3,17 г (74,41%). Т.пл. 155-156°С. Найдено, %: С 64,77; Н 6,15; N 6,59; О 15,03; S 7,50 C23H26N2O4S. Вычислено, %: С 64,77; Н 6,14; N 6,57; О 15,00; S 7,52. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1): 3328 (NH), 1716 (COO), 1663. Спектр ЯМ 1H (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1,19 (т, J 7,5 Гц, 3H, Me), 1,40 (т, J 7,2 Гц, 3H, Me), 1,76 (м, 4Н, (СН2)4), 2,62 (м, 2Н, (СН2)4), 2,74 (м, 2Н, (СН2)4), 3,28-3,34 (м, 2Н, CH2N), 4,39 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН20), 6,30 (с, 1Н, С=СН), 7,54-8,09 (м, 5Н, аром.), 9,09 (т, J 5,7 Гц, 1H, NH), 13,24 (с, 1H, NH).Example 2. Obtaining N-ethyl (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino] -4-phenyl-4-oxobut- 2-enoic acid (2). To a solution of 3.81 g (0.01 mol) of ethyl 2 - [(2-oxo-5-phenyl-3 (2H) -furanilidene) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 3-carboxylic acid in 30 ml of absolute toluene add 0.45 g (0.01 mol) of ethylamine and incubated at room temperature for 24 hours. The mixture is cooled to 0 ° C, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol. Yield 3.17 g (74.41%). Mp 155-156 ° C. Found,%: C 64.77; H 6.15; N, 6.59; About 15.03; S 7.50 C 23 H 26 N 2 O 4 S. Calculated,%: C 64.77; H, 6.14; N, 6.57; About 15.00; S 7.52. IR spectrum (FSM 1202, liquid paraffin, v, cm -1 ): 3328 (NH), 1716 (COO), 1663. 1 H NMR spectrum (Varian Mercury 300 (300 MHz), DMSO-d 6 , HMDS, δ , ppm): 1.19 (t, J 7.5 Hz, 3H, Me), 1.40 (t, J 7.2 Hz, 3H, Me), 1.76 (m, 4H, ( CH 2 ) 4 ), 2.62 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 2.74 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 3.28-3.34 (m, 2H, CH 2 N), 4.39 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 0), 6.30 (s, 1H, C = CH), 7.54-8.09 (m, 5H, arom.) 9.09 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH); 13.24 (s, 1H, NH).

Полученное соединение 2 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.The resulting compound 2 is an orange crystalline substance, soluble in chloroform, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 3. Получение N-адамантиламида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино|-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (3). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,51 г (0,01 моль) аминоадамантана и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 5,17 г (97,00%). Т.пл. 200-201°С. Найдено, %: С 69,93; Н 6,81; N 5,25; О 11,99; S 6,05 C31H36N2O4S. Вычислено, %: С 69,90; Н 6,81; N 5,26; О 12,01; S 6,02. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1): 3281 (NH), 1713 (СОО), 1665. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1,39 (т, J 7,2 Гц, 3Н, Me), 1,70 и 2,11 (2с, 15H, адамантам), 1,77 (м, 4Н, (СН2)4), 2,63 (м, 2Н, (СН2)4), 2.75 (м, 2Н, (СН2)4), 4,39 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН2O), 6,20 (с, 1Н, С=СН), 7,54-7,67 (м, 3Н, аром.), 8,03 (д, J 7,2 Гц, 2Н, аром.), 8,58 (с, 1 Н, NH), 13,27 (с, 1 Н, NH).Example 3. Obtaining N-adamantylamide (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino | -4-phenyl-4-oxobut- 2-enoic acid (3). To a solution of 3.81 g (0.01 mol) of ethyl 2 - [(2-oxo-5-phenyl-3 (2H) -furanilidene) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 3-carboxylic acid in 30 ml of absolute toluene add 1.51 g (0.01 mol) of aminoadamantane and incubated at room temperature for 24 hours. The mixture is cooled to 0 ° C, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol. Yield 5.17 g (97.00%). Mp 200-201 ° C. Found,%: C 69.93; H, 6.81; N, 5.25; About 11.99; S 6.05 C 31 H 36 N 2 O 4 S. Calculated,%: C 69.90; H, 6.81; N, 5.26; About 12.01; S 6.02. IR spectrum (FSM 1202, liquid paraffin, v, cm -1 ): 3281 (NH), 1713 (СОО), 1665. 1 H NMR spectrum (Varian Mercury 300 (300 MHz), DMSO-d 6 , HMDS, δ , ppm): 1.39 (t, J 7.2 Hz, 3H, Me), 1.70 and 2.11 (2s, 15H, adamantam), 1.77 (m, 4H, (CH 2 ) 4 ), 2.63 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 2.75 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 4.39 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 O) 6.20 (s, 1H, C = CH), 7.54-7.67 (m, 3H, arom.), 8.03 (d, J 7.2 Hz, 2H, arom.), 8, 58 (s, 1H, NH); 13.27 (s, 1H, NH).

Полученное соединение 3 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.The resulting compound 3 is an orange crystalline substance soluble in chloroform, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 4. Получение М-2-(5-бромпиридил)-амида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (4). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,73 г (0,01 моль) 5-бром-2-аминопиридина и кипятим в течении 180 мин. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 4,03 г (72,77%). T.пл. 188-189°С. Найдено, %: С 56,33; Н 4,37; Вr 14,43; N 7,55; О 11,55; S 5,80. C26H24BrN3O4S. Вычислено, %: С 56,32; Н 4,36; Вr 14,41; N 7,58; О 11,54; S 5,78. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1): 3352 (NH), 1740 (СОО), 1670. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), CDCl3, ГМДС, δ, м.д.): 1,40 (т, J 6,9 Гц, 3H, Me), 1.76 (м, 4Н, (СН2)4), 2,58 (м, 2Н, (СН2)4), 2,77 (м, 2Н, (СН2)4), 4,36 (кв, J 6,9 Гц, 2Н, СH2О), 6,17 (с, 1H, С=СН), 6,67 (с, 1H, NH), 7,22-8,39 (м, 8Н, аром.), 10,49 (с, 1Н, NH).Example 4. Obtaining M-2- (5-bromopyridyl) -amide (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino] - 4-phenyl-4-oxobut-2-enoic acid (4). To a solution of 3.81 g (0.01 mol) of ethyl 2 - [(2-oxo-5-phenyl-3 (2H) -furanilidene) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 3-carboxylic acid in 30 ml of absolute toluene add 1.73 g (0.01 mol) of 5-bromo-2-aminopyridine and boil for 180 minutes The mixture is cooled to 0 ° C, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol. Yield 4.03 g (72.77%). T.pl. 188-189 ° C. Found,%: C 56.33; H 4.37; Br 14.43; N, 7.55; About 11.55; S 5.80. C 26 H 24 BrN 3 O 4 S. Calculated,%: C 56.32; H 4.36; Br 14.41; N, 7.58; About 11.54; S 5.78. IR spectrum (FSM 1202, liquid paraffin, v, cm -1 ): 3352 (NH), 1740 (COO), 1670. 1 H NMR spectrum (Varian Mercury 300 (300 MHz), CDCl 3 , HMDS, δ, m etc.): 1.40 (t, J 6.9 Hz, 3H, Me), 1.76 (m, 4H, (CH 2 ) 4 ), 2.58 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 2.77 (m, 2H, (CH 2 ) 4 ), 4.36 (q, J 6.9 Hz, 2H, CH 2 O), 6.17 (s, 1H, C = CH), 6.67 (s, 1H, NH), 7.22-8.39 (m, 8H, arom.), 10.49 (s, 1H, NH).

Полученное соединение 4 представляет собой бежевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.The resulting compound 4 is a beige crystalline substance, soluble in chloroform, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 5. Биологическая активность соединений (1-4). Острую токсичность (ЛД50), мг/мл) соединения (1-4) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.Example 5. The biological activity of the compounds (1-4). Acute toxicity (LD 50 ), mg / ml) of compound (1-4) was studied on white mice (females) weighing 16-18 g with a single intraperitoneal injection. The animals were monitored for 10 days, recording the behavior, intensity and nature of motor activity, the presence and nature of seizures, coordination of movements, skeletal muscle tone, reactions to tactile, sound and light stimuli, the frequency and depth of respiratory movements, heart rate, state hair and skin, the color of visible mucous membranes, water and food intake, weight change.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн, фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С.27-32.]Acute toxicity was calculated, following the recommendations of the state pharmacological committee for the study of the general toxic effects of biologically active substances [Methodological recommendations for the study of the general toxic effects of pharmacological agents. Approved 25,12,97 / Vestn, Pharmacop. committee. - 1998. - No. 1. - S.27-32.]

Для исследуемого соединения (1-4) ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.For the test compound (1-4), the LD 50 is> 1500 mg / kg.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (1-4) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. -c. 196].According to the toxicity classification of drugs, compounds (1-4) belong to class V of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Toxicometry parameters of industrial poisons in a single exposure: Reference. M., 1977.-c. 196].

Анальгетическую активность соединений (1-4) изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409-419].The analgesic activity of compounds (1-4) was studied on outbred mice (females) weighing 18-22 g using the "hot plate" test [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun Et ther. 1957. - Vol. 11. - No. 4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия и ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:The studied compounds were administered intraperitoneally in the form of 2% starch mucus at a dose of 50 mg / kg 0.5 h before the animals were placed on a metal plate heated to 53.5 ° C. An indicator of pain sensitivity was the duration of the animal’s stay on the hot plate until the hind legs were licked, measured in seconds. The effect was compared with metamizole sodium and orthophene. The test results are presented in the table:

Анальгетическая активность и острая токсичность соединений (1-4).Analgesic activity and acute toxicity of compounds (1-4). СоединенияConnections Доза, мг/кгDose mg / kg ЛД50 мг/кгLD 50 mg / kg Латентный период оборонительного рефлекса, сLatent period of the defensive reflex, s       2 часа2 hours КонтрольThe control -- -- 10,010.0 ОртофенOrtofen 10[ЕД50]10 [ED 50 ] 7474 26,226.2 Метамизол натрияMetamizole sodium 93[ЕД50]93 [ED 50 ] 33003300 16,3316.33 1one 50fifty >1500> 1500 22,622.6 22 50fifty >1500> 1500 16,216,2 33 50fifty >1500> 1500 14,814.8 4four 50fifty >1500> 1500 22,422.4

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (1-4) проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения (1-4) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.As can be seen from the table, the claimed compounds (1-4) exhibit pronounced analgesic activity and are less toxic than the reference drug, orthophene. Therefore, the claimed compounds (1-4) can find application in medical practice as analgesic drugs.

Claims (1)

N-R-амиды (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот (1-4) общей формулы:
Figure 00000006

обладающие анальгетической активностью. NR-amides (Z) -2 - [(3- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-2-yl) amino] -4-phenyl-4-oxobut-2-enoic acids (1-4) of the general formula:
Figure 00000006

possessing analgesic activity.
RU2012141788/04A 2012-10-01 2012-10-01 N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY RU2501795C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012141788/04A RU2501795C1 (en) 2012-10-01 2012-10-01 N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012141788/04A RU2501795C1 (en) 2012-10-01 2012-10-01 N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2501795C1 true RU2501795C1 (en) 2013-12-20

Family

ID=49785153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012141788/04A RU2501795C1 (en) 2012-10-01 2012-10-01 N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2501795C1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2560522C1 (en) * 2014-08-06 2015-08-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(3-ETHOXYCARBONYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMIDE OF (Z)-4-MORPHOLINO-2-OXO-4-(4-CHLOROPHENYL)BUT-3-ENOIC ACID, POSSESSING ANALGETIC ACTIVITY
RU2564413C1 (en) * 2014-08-06 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMIDE 1-(4-BROMOBENZOYL)-5-HYDROXY-3-(4-METHYLPHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2776070C1 (en) * 2021-06-29 2022-07-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143777A (en) * 1996-10-15 2000-11-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Aminothiophene carboxylic acid amides and the use thereof as phosphodiesterase inhibitors
RU2389724C1 (en) * 2008-12-25 2010-05-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-[3-(ethoxycarbonyl-4,5-r2,r1-thiophen-2-ylamino]but-2-enoic acid, having anti-inflammatory and analgesic activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143777A (en) * 1996-10-15 2000-11-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Aminothiophene carboxylic acid amides and the use thereof as phosphodiesterase inhibitors
RU2389724C1 (en) * 2008-12-25 2010-05-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-[3-(ethoxycarbonyl-4,5-r2,r1-thiophen-2-ylamino]but-2-enoic acid, having anti-inflammatory and analgesic activity

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2560522C1 (en) * 2014-08-06 2015-08-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(3-ETHOXYCARBONYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMIDE OF (Z)-4-MORPHOLINO-2-OXO-4-(4-CHLOROPHENYL)BUT-3-ENOIC ACID, POSSESSING ANALGETIC ACTIVITY
RU2564413C1 (en) * 2014-08-06 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMIDE 1-(4-BROMOBENZOYL)-5-HYDROXY-3-(4-METHYLPHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2776070C1 (en) * 2021-06-29 2022-07-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE
RU2776068C1 (en) * 2021-06-29 2022-07-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) ETHYL ESTERS OF 2-[(1,4-DIOXO-4-PHENYL-1-(R1-AMINO)BUT-2-EN-2-IL)AMINO]4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2776072C1 (en) * 2021-06-29 2022-07-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2785784C1 (en) * 2022-02-24 2022-12-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG
RU2785786C1 (en) * 2022-02-25 2022-12-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug
RU2798426C1 (en) * 2022-07-01 2023-06-22 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(5-bromopyridin-2-yl)-4-oxo-4-(p-tolyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl) )amino)but-2-enamide as an anti-inflammatory drug
RU2798425C1 (en) * 2022-07-01 2023-06-22 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity
RU2798430C1 (en) * 2022-07-01 2023-06-22 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity
RU2798424C1 (en) * 2022-07-01 2023-06-22 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutt-2-enoic acid benzyl ether with analgic activity
RU2810070C1 (en) * 2023-03-30 2023-12-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Ethyl ether 2-amino-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-5-(2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethylidene)-4-oxo- 4,5-dihydro-1h-pyrrol-3-carboxylic acid with analgesic activity
RU2810072C1 (en) * 2023-03-30 2023-12-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-N-PHENYL-2-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)BUT-2-ENAMIDE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2810078C1 (en) * 2023-03-31 2023-12-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" POTASSIUM 2-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-4-(PHENYLIMINO)-1,6-CYANO-1-((4-CYANO-3-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-4,5,6,7-YL)AMINO)-2-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE WITH ANALGESIC ACTIVITY

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2501795C1 (en) N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2503671C1 (en) (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2626650C2 (en) 2-aryl-2,4-dihydroxy-2,5-dihydro-3-heteryl-5-oxo-1h-pyrrol-1-yl-4-methyl benzenesulphanolamides with analgesic activity
RU2389724C1 (en) 4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-[3-(ethoxycarbonyl-4,5-r2,r1-thiophen-2-ylamino]but-2-enoic acid, having anti-inflammatory and analgesic activity
RU2364592C1 (en) N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity
RU2798427C1 (en) 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity
RU2810072C1 (en) 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-N-PHENYL-2-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)BUT-2-ENAMIDE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2779193C1 (en) APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT
RU2525397C2 (en) 1-(4-ethylphenyl)-2-[3-(4-ethylphenyl)-2-(1h)-quinoxalinylidene]-1-ethanol possessing analgesic activity
RU2798430C1 (en) 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity
RU2785784C1 (en) APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG
RU2808997C1 (en) OBTAINING 6-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-1-(PHENYLIMINO)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)-1-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2785786C1 (en) Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug
RU2776068C1 (en) ETHYL ESTERS OF 2-[(1,4-DIOXO-4-PHENYL-1-(R1-AMINO)BUT-2-EN-2-IL)AMINO]4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2631649C1 (en) ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY
RU2549572C2 (en) 2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)amide of 2-(4-bromophenyl)-4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid, having analgesic effect
RU2810071C1 (en) 4-oxo-4-(thiophen-2-yl)-2-{[4-(4-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl]amino} but-2-enoic acid with analgesic activity
RU2798425C1 (en) 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity
RU2808995C1 (en) OBTAINING 2-((6-(2-METHOXYPHENYL)-3-OXO-2-ETHYL-2,3-DIHYDROPYRIDAZIN-4-YL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBONITRILE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2798429C1 (en) 2-CYANO-4-[1,6-DIOXO-6-(4-METHYLPHENYL)-1-ETOXY-4-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-IL)AMINO]HEXA-2,4-DIEN-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2810070C1 (en) Ethyl ether 2-amino-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-5-(2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethylidene)-4-oxo- 4,5-dihydro-1h-pyrrol-3-carboxylic acid with analgesic activity
RU2776070C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE
RU2776072C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2798424C1 (en) 2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutt-2-enoic acid benzyl ether with analgic activity
RU2810252C1 (en) 5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141002