JP2003176274A - 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体 - Google Patents

抗癌性化合物を製造するための方法と中間体

Info

Publication number
JP2003176274A
JP2003176274A JP2002360742A JP2002360742A JP2003176274A JP 2003176274 A JP2003176274 A JP 2003176274A JP 2002360742 A JP2002360742 A JP 2002360742A JP 2002360742 A JP2002360742 A JP 2002360742A JP 2003176274 A JP2003176274 A JP 2003176274A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
group
hydroxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2002360742A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4074509B2 (ja
Inventor
Richard Shelton Lehner
リチャード・シェルトン・ラーナー
Timothy Norris
ティモシー・ノリス
Dinos Paul Santafianos
ディノス・ポール・サンタフィアノス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2003176274A publication Critical patent/JP2003176274A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4074509B2 publication Critical patent/JP4074509B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0002—Preliminary treatment
    • C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0063—Hydrometallurgy
    • C22B15/0065—Leaching or slurrying
    • C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
    • C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体
を提供すること。 【解決手段】 式１： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ15は本明細書中で定義した通り
である］で示される化合物又は前記化合物の製薬的に受
容される塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、式
２： 【化２】 ［式中、Ｒ15、Ｒ1及びＲ2は本明細書中で定義した通り
であり、Ｇは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4及び−ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
から選択されるブロッキング基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ
5はそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ6アルキルである］で示さ
れる化合物を（ａ）Ｇが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4である場合
には、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ10アルキルを含む溶媒中
でアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物によっ
て、又は（ｂ）Ｇが−ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5である場合には、
非プロトン性溶媒中でテトラ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アン
モニウムフルオリド化合物によって処理することを含む
前記方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、哺乳動物における
例えば癌のような高増殖性障害の治療に有用である化合
物を製造するための方法と中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９９８年５月５日に発行され、その全
体において本明細書に援用される米国特許第５，７４
７，４９８号は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキ
シ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニ
ル）アミン塩酸塩を含めた一連の新規なキナゾリン誘導
体類に関し、これらのキナゾリン誘導体類は例えば上皮
増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のような癌及び原癌タンパ
ク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの阻害剤で
あるので、ヒトにおける例えば癌のような増殖性障害の
治療のために有用である。１９９８年４月２９日出願の
“Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス
（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシ
レート無水物及び１水和物”なる名称の米国仮特許出願
（発明者名：Ｔ．Ｎｏｒｒｉｓ、Ｄ．Ｓａｎｔａｆｉａ
ｎｏｓ、Ｄ．Ｊ．Ｍ．Ａｌｌｅｎ、Ｒ．Ｍ．Ｓｈａｎｋ
ｅｒ及びＪ．Ｗ．Ｒａｇｇｏｎ；代理人資料ＰＣ１００
７４）（これは本明細書にその全体で援用される）は、
上記で挙げた対応塩酸塩と同じ抗癌有効性を有するＮ−
（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−
メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート
無水物及び水和物形に関する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記で挙げ
た米国特許及び特許出願に関連する抗癌性化合物を製造
するための方法と中間体を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式１：
【化３】 ［式中、Ｒ1とＲ2とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ10アル
キル及びＣ1−Ｃ10アルコキシから選択され、前記アル
キル及びアルコキシは、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ6アルコ
キシから独立的に選択される２個までの置換基によって
置換されてもよい；Ｒ15はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、又
は−（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）（ｑは０〜４の
整数である）である］で示される化合物並びに前記化合
物の製薬的に受容される塩及び溶媒和物の製造方法であ
って、式２：
【化４】 ［式中、Ｒ15、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであ
り、Ｇは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4及び−ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5から
選択されるブロッキング基であり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5
はそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ6アルキルである］で示され
る化合物を（ａ）Ｇが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4である場合に
は、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ10アルキルを含む溶媒中で
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物によっ
て、又は（ｂ）Ｇが−ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5である場合には、
非プロトン性溶媒中でテトラ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アン
モニウムフルオリド化合物によって処理することを含む
前記方法に関する。
【０００５】好ましい実施態様では、Ｇが−Ｃ（ＯＨ）
Ｒ3Ｒ4である場合に、前記溶媒は例えばブタン−２−オ
ール又はイソプロパノールのような第２級アルコールで
あり、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化
カリウムから選択され、最も好ましくは水酸化ナトリウ
ムである。
【０００６】Ｇが−ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5である場合に、前記
テトラ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アンモニウムフルオリド化
合物はテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリドで
あり、前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム及び前
記溶媒類の２種類以上の混合物から選択され、最も好ま
しくはＴＨＦである。
【０００７】本発明は、式３：
【化５】 ［式中、Ｒ1とＲ2とは上記で定義した通りである］で示
される化合物を、式４：
【化６】 ［式中、ＧとＲ15とは前記式２化合物に関して定義した
通りである］で示される化合物によって処理することを
含む、上述したような式２化合物の製造にも関する。
【０００８】上記方法の好ましい実施態様では、式３化
合物を式４化合物によって、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ、
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又は前記溶媒類の２種類以
上の混合物のような有機溶媒中、最も好ましくはアセト
ニトリル中で処理する。
【０００９】本発明は、式５：
【化７】 で示される化合物を無水ジクロロメタン中で塩化チオニ
ルによって処理することを含む、上述したような式３化
合物の製造にも関する。
【００１０】上記反応の各々の好ましい実施態様では、
Ｒ1とＲ2とは両方とも２−メトキシエトキシであり、Ｒ
15はＨである。
【００１１】本発明はまた、式６及び７：
【化８】 ［式中、Ｒ15は上記で定義した通りであり、Ｒ6はＣ1−
Ｃ10アルキル又は−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）nＣＨ3であ
り、Ｒ7はＣ1−Ｃ10アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）であり、前記Ｒ7基はハロ、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ及びＣ6
−Ｃ10アリールスルホニルから独立的に選択される１〜
３個の置換基によって置換されてもよい；各ｍは独立的
に１〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数である］で示
される化合物並びに前記化合物の製薬的に受容される塩
及び溶媒和物の製造方法であって、式８：
【化９】 ［式中、Ｇ1は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4であり、Ｒ15、Ｒ6、
Ｒ3及びＲ4は上記で定義した通りである］で示される化
合物を、式Ｒ7−ＯＨ［式中、Ｒ7は上記で定義した通り
である］で示される第１級又は第２級アルコールによっ
て、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化
セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は
水酸化カリウムのような、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属の水酸化物の存在下で、最も好ましくは水酸化ナ
トリウムの存在下で処理することを含む前記製造方法に
も関する。
【００１２】上記反応の好ましい実施態様では、Ｒ6は
２−メトキシエトキシであり、式Ｒ7−ＯＨで示される
前記アルコールは好ましくは第２級アルコールである。
【００１３】本発明は、式９：
【化１０】 ［式中、Ｒ15、Ｒ6及びＲ7は上記で定義した通りであ
り；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立的にＨ、Ｃ1−Ｃ
10アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジ
ド、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−
ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ12Ｓ
Ｏ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ11、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ)j(Ｃ
Ｈ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｓ（Ｏ)j(Ｃ1−Ｃ6アル
キル）（式中、ｊは０〜２の整数である）、−(ＣＨ2)q
(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｏ(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリー
ル）、−ＮＲ12(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）及び−
（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）(式中、ｑは０〜４の整
数である）から選択される；前記アルキル基はＯ、−Ｓ
（Ｏ)j−（ｊは０〜２の整数である）及び−Ｎ（Ｒ12）
−から選択される１個又は２個のヘテロ部分を含有して
もよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ原
子とＳ原子は直接相互に結合しないものとする；前記ア
リール基と複素環基とは縮合して、Ｃ6−Ｃ1 0アリール
基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基又は４−１０員複素環基を形成
してもよい；前記アルキル、アリール及び複素環基はハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ12Ｓ
Ｏ2Ｒ1 4、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ14、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、
−ＮＲ11Ｒ12、−ＯＲ11、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ
2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）及び−（ＣＨ2)q(４−１０員
複素環）(式中、ｑは０〜４の整数である）から独立的
に選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよ
い；各Ｒ11はＨ、Ｃ 1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)q(Ｃ6
−Ｃ10アリール）及び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）
(式中、ｑは０〜４の整数である）から独立的に選択さ
れる；前記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ)j−（ｊは０〜２
の整数である）及び−Ｎ（Ｒ12）−から選択される１個
又は２個のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個の
Ｏ原子、２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互
に結合しないものとする；前記アリール基と複素環Ｒ11
基とは縮合して、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和
環状基又は４−１０員複素環基を形成してもよい；前記
Ｒ11置換基（Ｈを除く）は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ 12、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ヒドロキシ、Ｃ1−
Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択
される１〜５個の置換基によって置換されてもよい；各
Ｒ12とＲ13とは独立的にＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであ
る；Ｒ14はＲ11の定義に与えられた置換基から選択され
る、但し、Ｒ 14はＨではない］で示される化合物並びに
その製薬的に受容される塩及び溶媒和物の製造方法であ
って、
【００１４】式１０：
【化１１】 ［式中、Ｒ15、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
た通りである］で示される化合物を、式Ｒ7−ＯＨ［式
中、Ｒ7基は上記で定義した通りである］で示される第
１級又は第２級アルコールによって、好ましくは第１級
アルコールによって例えば水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マ
グネシウム又は水酸化カリウムのような、アルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で、最も好ま
しくは水酸化ナトリウムの存在下で処理することを含む
前記方法に関する。
【００１５】式１、６、７及び９の上記化合物は哺乳動
物における例えば癌のような高増殖性障害の治療に有用
である。本発明はまた、式１化合物の製造に関して上述
したような式２中間体にも関する。
【００１６】本明細書で用いる“ハロ”なる用語は、他
に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨー
ドを包含する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及び
ブロモである。
【００１７】本明細書で用いる“アルキル”なる用語
は、他に指定しない限り、直鎖部分、分枝鎖部分又は環
状部分、又は前記部分の組み合わせを有する飽和１価炭
化水素ラジカルを包含する。前記アルキル基が環状部分
を包含するためには、少なくとも３個の炭素原子が前記
アルキル基に必要であることが理解される。
【００１８】本明細書で用いる“アリール”なる用語
は、他に指定しない限り、芳香族炭化水素から１個の水
素を除去することによって誘導される有機ラジカル、例
えばフェニル又はナフチルを包含する。
【００１９】本明細書で用いる“４−１０員複素環”な
る用語は、他に指定しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮからそれ
ぞれ選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族
及び非芳香族複素環基を包含し、各複素環基はその環系
に４〜１０原子を有する。非芳香族複素環基はそれらの
環系に４原子のみを有する基を包含するが、芳香族複素
環基はそれらの環系に少なくとも５原子を有さなければ
ならない。複素環基はベンゾ縮合環系と、１個以上のオ
キソ部分によって置換された環系とを包含する。４員複
素環基の例はアゼチジニル（アゼチジンに由来）であ
る。５員複素環基の例はチアゾリルであり、１０員複素
環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例
は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、
チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピ
ニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−
ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピ
ラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオ
キソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニ
ル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフ
ラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−イ
ンドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例
は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニ
ル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソ
インドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、
ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾ
リル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル
及びフロピリジニルである。上記で挙げた化合物に由来
するような前記基は、可能である場合には、Ｃ−結合又
はＮ−結合することができる。例えば、ピロールに由来
する基はピロル−１−イル(Ｎ−結合）又はピロル−３
−イル(Ｃ−結合）でありうる。
【００２０】本明細書で用いる“製薬的に受容される塩
（単数又は複数種類）”なるフレーズは、他に指定しな
い限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基
性基の塩を包含する。本質的に塩基性である、本発明に
よって製造される化合物は種々な無機酸及び有機酸によ
って非常に多様な塩を形成することができる。このよう
な塩基性化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に
用いることができる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、薬
理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素
塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲ
ンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン
酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパ
モ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート)］塩を形成する酸である。
例えばアミノ基のような塩基性部分を包含する、本発明
によって製造される化合物は、上記酸の他に、種々なア
ミノ酸によって製薬的に受容される塩を形成することが
できる。
【００２１】本質的に酸性である、本発明によって製造
される化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオン
によって塩基塩を形成することができる。このような塩
の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を包含
し、特に、本発明化合物のカリシウム塩、マグネシウム
塩、ナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。
【００２２】本発明によって製造される化合物は不斉中
心を有するので、種々なエナンチオマー形及びジアステ
レオマー形として存在する。本発明は本発明によって製
造される化合物類の総ての光学異性体及び立体異性体
と、これらの混合物とに関する。式１化合物は互変異性
体としても存在しうる。本発明は総てのこのような互変
異性体及びそれらの混合物の使用に関する。
【００２３】本発明はまた、１個以上の原子が天然に通
常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又
は質量数を有する原子によって置換されているという事
実を除いて、式１で説明した化合物と同じである本発明
によって製造される同位体標識化合物及びそれらの製薬
的に受容される塩をも包含する。本発明化合物に組み込
まれることができる同位体の例は、例えば、それぞれ2
Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、 15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ
及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、
フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及び／
又は他の原子の同位体を含有する、本発明によって製造
される化合物類、それらのプロドラッグ及び前記化合物
又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩は本発明
の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合
物、例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込
まれている化合物は薬物及び／又は基質（ｓｕｂｓｔｒ
ａｔｅ）の組織分布分析に有用である。トリチウム、即
ち3Ｈ及び炭素−１４、即ち14Ｃ同位体は、それらが容
易に製造され、かつ検出されうるために、特に好まし
い。さらに、例えば、ジュウテリウム、即ち2Ｈのよう
な、より重い同位体による置換は、例えばｉｎ ｖｉｖ
ｏ半減期の延長又は投与必要量の減少のような、大きい
代謝安定性のために、ある一定の治療利益を与えること
ができるので、ある種の状況によっては好ましいと考え
られる。本発明の式１の同位体標識化合物とそのプロド
ラッグは一般に、以下のスキーム及び／又は実施例及び
製造例に述べる方法を、非同位体標識試薬の代わりに容
易に入手可能な同位体標識試薬を用いて実施することに
よって製造することができる。
【００２４】スキーム１
【化１２】
【００２５】スキーム２
【化１３】
【００２６】スキーム３
【化１４】
【００２７】本発明の方法は上記スキーム１〜３を参照
して説明することができる。下記反応では、他の条件を
指定しない限り、総ての反応を大気圧及び室温（約２０
〜２５℃）において行う。さらに、他に指定しない限
り、置換基Ｒ1〜Ｒ10、Ｒ15、Ｇ及びＧ1は上述した通り
である。
【００２８】スキーム１において、当業者が熟知である
方法によって製造することができる式５の出発化合物を
最初に無水ジクロロメタン中で還流温度（大気圧におい
て約３８〜４２℃）において塩化チオニルによって処理
して、式３化合物を得ることによって、式１化合物を製
造することができる。式３化合物を式４化合物によっ
て、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又は前
記溶媒の２種類以上の混合物のような有機溶媒中で、好
ましくはＭｅＣＮ中で５０℃から還流までの範囲の温
度、好ましくは還流温度において処理することによっ
て、式２化合物を得ることができる。前記頭文字語は上
述した発明の要約において定義した通りである。式２化
合物をＧが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4である場合には少なくと
も１個のヒドロキシ基によって置換されたＣ1−Ｃ10ア
ルキルを含む溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物によって処理する、又はＧが−ＳｉＲ3Ｒ4
Ｒ5である場合には非プロトン性溶媒中でテトラ（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）アンモニウムフルオリド化合物によって
処理することによって、式１化合物を製造することがで
きる。Ｇが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ3Ｒ4である場合には、溶媒は
好ましくは例えばブタン−２−オール又はイソプロパノ
ールのような第２級アルコールであり、前記アルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物は例えば水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カリウムから選
択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムであ
り、反応は好ましくは約１００℃〜約１５０℃の範囲の
温度において行われる。Ｇが−ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5である場
合には、テトラ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アンモニウムフル
オリド化合物は好ましくはテトラ（ｎ−ブチル）アンモ
ニウムフルオリドであり、非プロトン性溶媒はＴＨＦ、
ジエチルエーテル、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム及び前記溶媒類の２種類以上の混合物
から選択することができ、最も好ましくはＴＨＦであ
り、反応は好ましくはほぼ室温から約７０℃までの範囲
の温度において行われる。式１の抗癌性化合物を以下に
述べるように製薬的に受容される塩に転化させることが
できる。
【００２９】スキーム２では、式８の中間体を式Ｒ7−
ＯＨ［式中、Ｒ7は上記で定義した通りである］で示さ
れる第１級又は第２級アルコールによって、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カリウム
のような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物の存在下で、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で
約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度において処理する
ことによって、式６と７の抗癌性化合物を製造すること
ができる。式Ｒ7−ＯＨの第２級アルコールの使用は式
７の不斉類似体への転化を最小にし、式Ｒ7−ＯＨの第
１級アルコールの使用は式７の不斉類似体の相対的濃度
を高める。したがって、好ましい類似体に依存して、第
２級又は第１級アルコールのいずれかが好ましいと考え
られる。式６と７の化合物は、例えばクロマトグラフィ
ーのような、当業者が熟知である種々な方法によって分
離することができる。式６と７の化合物は、以下に述べ
るように、製薬的に受容される塩に転化することができ
る。
【００３０】スキーム３では、式１０化合物をスキーム
２に関して上述したように式Ｒ7−ＯＨの第１級又は第
２級アルコールによって処理することによって、式９化
合物を製造することができる。スキーム３の反応の目的
は不斉類似体の製造であるので、式Ｒ7−ＯＨの第１級
アルコールの使用が好ましい。式９の化合物は、以下に
述べるように、製薬的に受容される塩に転化することが
できる。
【００３１】上述した本発明によって製造されるある一
定の化合物は不斉炭素原子を有することができる。１つ
以上の中心における異性体の混合物を有する化合物はジ
アステレオマー混合物として存在することができ、この
混合物はそれらの物理化学的差異に基いて当業者に知ら
れた方法によって、例えばクロマトグラフィー又は分別
結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離
することができる。ジアステレオマー混合物を含めた、
このような異性体の総ては本発明の一部と見なされる。
【００３２】本質的に塩基性である上述した化合物は、
種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な種々な塩
を形成することができる。このような塩は哺乳動物に投
与するためには製薬的に受容されなければならないが、
最初に本発明の化合物を反応混合物から製薬的に受容さ
れない塩として単離し、次にアルカリ性試薬による処理
によって後者を再び遊離塩基化合物に簡単に転化させ、
その後に後者の遊離塩基化合物を製薬的に受容される酸
付加塩に転化させることが、実際にはしばしば好まし
い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合
物を実質的に当量の選択された無機酸又は有機酸によっ
て、水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール又はエタノ
ールのような、適当な有機溶媒中で処理することによっ
て容易に製造することができる。溶媒を細心に蒸発させ
ると、所望の固体塩が容易に得られる。有機溶媒中の遊
離塩基の溶液から、この溶液に適当な無機酸又は有機酸
を加えることによって、所望の酸塩を沈殿させることも
できる。
【００３３】本質的に酸性である上述した化合物は、種
々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形
成することができる。このような塩の例はアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩を包含し、特にナトリウム塩
及びカリウム塩を包含する。これらの塩は総て慣用的な
方法によって製造される。本発明の製薬的に受容される
塩基塩を製造するための試薬として用いられる化学的塩
基は、本発明の酸性化合物によって非毒性塩基塩を形成
するような化学的塩基である。このような非毒性塩基塩
は例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネ
シウム等のような薬理学的に受容されるカチオンから誘
導される塩基塩を包含する。これらの塩は、対応する酸
性化合物を所望のアルカリ金属アルコキシド又は金属水
酸化物を含有する水溶液によって処理し、次に得られる
溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって
容易に製造することができる。或いは、酸性化合物と所
望のアルカリ金属アルコキシド又は金属水酸化物との低
級アルカノール溶液を一緒に混合し、次に得られる溶液
を前と同じやり方で蒸発乾燥させることによって、これ
らの塩を製造することもできる。いずれの場合にも、反
応の完成と、所望の最終生成物の最大収率とを保証する
ためには、試薬の化学量論量を用いることが好ましい。
【００３４】
【実施例】以下に提供する実施例は本発明の方法及び中
間体をさらに例示するが、本発明の範囲が下記実施例に
よって限定されないことが理解される。
【００３５】実施例１ ３−［（トリメチルシリル）エチニル］ニトロベンゼン
の製造 １−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４９．
４５ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（８．４
ｍｌ、５９．３４ｍｍｏｌ）との混合物をトリエチルア
ミン（３３ｍｌ）によって処理して、少量の白色沈殿を
得た。得られた混合物をジクロロビス（トリフェニルホ
スホン）パラジウムＩＩ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）
とヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と
によって処理して、８０〜８５℃(油浴温度）において
４時間加熱した。得られた輝黄色混合物を室温に冷却さ
せ、固体をトリエチルアミン（３３ｍｌ）を用いて濾過
によって除去した。透明な黄色溶液を蒸発によって濃縮
し、室温において一晩真空乾燥させて、標題生成物（１
１．１１ｇ、１０２％）を暗褐色油状物として得た。ガ
スクロマトグラフィー／質量分光測定は、最終化合物が
１００％純粋であり、ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）+である
ことを実証した。
【００３６】実施例２ ３−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリンの製造 ２−プロパノール（３０ｍｌ）中の上述したように製造
したニトロ化合物、３−［（トリメチルシリル）エチニ
ル］ニトロベンゼン（０．８６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）
の混合物を窒素によって脱気し、アルミナ付き５％白金
（２６８ｍｇ）によって処理した。この混合物をＰａｒ
ｒシェーカー装置上で水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下にお
いて２２時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅTM
（珪藻土）の短いパッドに通して濾過して、蒸発によっ
て濃縮して、油状物を得て、これを真空下で一晩乾燥さ
せて、標題生成物（６９２ｍｇ、９３％）を黄褐色油状
物として得た。
【数１】
【００３７】実施例３ ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−
［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］−４−キ
ナゾリンアミン・１塩酸塩の製造 ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリン（９４２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を２−プロ
パノール（１４ｍｌ）中のアニリン（６４５ｍｇ、３．
４１ｍｍｏｌ）の溶液によって処理して、２．５時間還
流加熱した。混合物を室温に冷却させ、１時間撹拌し
た。固体を濾過によって回収し、２−プロパノール（５
ｍｌ）によって洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、標題
生成物（１．３３ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【数２】
【００３８】実施例４ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の
製造 テトラヒドロフラン（６．１ｍｌ）中の上記で製造した
シリル化合物、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）
−Ｎ−［３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニ
ル］−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩（１．２２ｇ、
２．４３ｍｍｏｌ）のスラリーをテトラヒドロフラン中
のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶
液（２．６ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）によって処理し、
室温において１時間撹拌した。この溶液を２−プロパノ
ール（１２．２ｍｌ）によって処理して、蒸発によって
濃縮した。２−プロパノール（２０ｍｌ）中の油状物を
濃塩酸（０．２ｍｌ）によって処理すると、沈殿を生じ
た。この混合物を室温において１時間撹拌した。固体を
濾過によって回収し、２−プロパノール（２ｍｌ）によ
って洗浄し、真空下で乾燥させて、標題生成物（７４７
ｍｇ、７２％）を乳白色固体（ｍｐ２２６〜２２９℃）
として得た。
【数３】
【００３９】実施例５ ４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）
−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル
−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩の製造 ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリン（１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）と、４−（３−アミ
ノフェニル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
（９．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル
（２２５ｍｌ）とを５時間還流加熱した。この混合物を
５〜１０℃に冷却させ、１時間撹拌した。固体を濾過に
よって回収し、アセトニトリル（１５ｍｌ）によって洗
浄し、真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（２３．４
ｇ、１００％）を白色固体として得た。
【数４】
【００４０】実施例６ ４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）
−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル
−３−ブチン−２−オールの製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩
（１９．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）と、水（９５ｍｌ）
と、酢酸エチル（３８０ｍｌ）とを室温において一緒に
撹拌して、混合物を形成した。混合物のｐＨを５０％水
酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節す
ると、透明な２層が生じた。有機層を水層から分離し
て、真空下で約１９０ｍｌ量になるまで濃縮した。氷浴
中での造粒期間後に、標題生成物の結晶が形成され、こ
れを濾過して、乾燥させて、生成物（１５．１３ｇ、８
６％）を得た。
【数５】
【００４１】実施例７ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の
製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩
（３２．３４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）と、水（３００ｍ
ｌ）と、ブタン−１−オール（６００ｍｌ）とを室温に
おいて一緒に撹拌して、混合物を形成した。混合物のｐ
Ｈを５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜
１２に調節すると、透明な２層が生じた。有機層を水層
から分離して、大気圧下で濃縮して、ブタン−１−オー
ル溶液から水を共沸蒸留によって除去した。ブタン−１
−オール溶液の最終量は約３００ｍｌであった。無水の
固体水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
を共沸蒸留によって乾燥したブタン−１−オール溶液に
加えて、得られた混合物を１１５〜１２０℃において２
４時間還流加熱した。ブタン−１−オール（１５０ｍ
ｌ）を蒸留によって除去して、濃縮した反応混合物を１
５〜２５℃に冷却した。濃塩酸（６．１ｍｌ）とブタン
−１−オール（６０ｍｌ）とを冷却した濃縮物に加え、
混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を
生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離し
て、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン
−１−オールを除去した。収量（２１．０ｇ、７３．７
％）。ＨＰＬＣによる純度９６．５％．
【００４２】実施例８ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・メタンスル
ホン酸塩の製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩
（３２．３４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）と、水（３００ｍ
ｌ）と、ブタン−１−オール（６００ｍｌ）とを室温に
おいて一緒に撹拌して、混合物を形成した。混合物のｐ
Ｈを５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜
１２に調節すると、透明な２層が生じた。有機層を水層
から分離して、大気圧下で濃縮して、ブタン−１−オー
ル溶液から水を共沸蒸留によって除去した。ブタン−１
−オール溶液の最終量は約３００ｍｌであった。無水の
固体水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
を共沸蒸留によって乾燥したブタン−１−オール溶液に
加えて、得られた混合物を１１５〜１２０℃において２
４時間還流加熱した。反応混合物を１５〜２５℃に冷却
して、メタンスルホン酸（４．６ｍｌ）を加えて、混合
物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じ
させた。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、ブ
タン−１−オール（２５ｍｌ）によって洗浄し、真空下
で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン−１−オー
ルを除去した。収量（２９．１６ｇ、９０％）。ＨＰＬ
Ｃによる純度９６．７％．
【００４３】実施例９ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の
製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２０．０
ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム
（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ブタン−２−オー
ル（４００ｍｌ）とを一緒に撹拌し、１００〜１０２℃
において３６時間還流加熱した。反応混合物を１５〜２
５℃に冷却して、濃塩酸（４．１ｍｌ）を加えた。得ら
れた混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶
化を生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離
して、ブタン−２−オール（２５ｍｌ）によって洗浄
し、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン
−２−オールを除去した。収量（１７．７ｇ、９３
％）。ＨＰＬＣによる純度９９．１％．
【００４４】実施例１０ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の
製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２０．０
ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム
（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、プロパン−２−オ
ール（２００ｍｌ）とを一緒に撹拌し、加圧容器中で１
３５〜１４０℃において２３時間加熱した。反応混合物
を６０〜６５℃に冷却して、濃塩酸（４．５ｍｌ）を加
えた。得られた混合物を２０〜２５℃において一晩造粒
させ、結晶化を生じさせた。混合物を水（１０ｍｌ）に
よって処理し、５８〜６０℃において２１時間撹拌し、
１５〜２０℃に冷却し、２時間造粒した。標題生成物の
結晶を濾過によって単離して、プロパン−２−オール
（２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０
℃において乾燥させて、プロパン−２−オールを除去し
た。収量（１７．６ｇ、９２％）。
【００４５】実施例１１ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の
製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（５．０
ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム（４
４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）と、２−メトキシエタノール
（５０ｍｌ）とを一緒に撹拌し、４７時間還流加熱し
た。この反応混合物を２０〜２５℃に冷却して、濃塩酸
（１．１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５
℃において一晩造粒させて、結晶化を生じさせた。標題
生成物の結晶を濾過によって単離して、２−メトキシエ
タノール（１０ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜
５０℃において乾燥させて、２−メトキシエタノールを
除去した。収量（３．７３ｇ、７８％）。
【００４６】実施例１２ Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・メタンスル
ホン酸塩の製造 上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニ
ル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２０．０
ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム
（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ブタン−２−オー
ル（４００ｍｌ）とを一緒に撹拌し、１００〜１０２℃
において３６時間還流加熱した。この反応混合物を１５
〜２５℃に冷却して、メタンスルホン酸（５．１ｇ、５
３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２
５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じさせた。標題
生成物の結晶を濾過によって単離して、ブタン−２−オ
ール（２５ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０
℃において乾燥させて、ブタン−２−オールを除去し
た。収量（１９．４５ｇ、９０％）。ＨＰＬＣによる純
度９８．５％．
【００４７】実施例１３ Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メト
キシエトキシ）−４−キナゾリンアミンの製造 ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリン（５０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と、３−エチルア
ニリン（２１．３４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）と、プロパン
−２−オール（５００ｍｌ）とを７８〜８２℃において
１６時間加熱した。混合物を５〜１０℃に冷却させ、１
時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（２００
ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）と混合した。混合
物を５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜
１２に調節すると、透明な層が生じた。有機層を分離
し、水（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）とによ
って洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、油状物になるまで濃縮した。この油状物を凝固さ
せ、真空下で２０〜２５℃において乾燥させて、標題生
成物（５７．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【数６】
【００４８】実施例１４ Ｎ−（３−エチルフェニル）−６−（２−メトキシエト
キシ）−７−ベンジルオキシ−４−キナゾリンアミンの
製造 上述したように製造したＮ−（３−エチルフェニル）−
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリ
ンアミン（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸
化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ベン
ジルアルコール（２０ｍｌ）とを１５０〜１５２℃にお
いて２３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて
精製して、白色固体を得て、これを真空下で４５〜５０
℃において乾燥させて、標題生成物（２．５２ｇ、５８
％）、ｍｐ１５６〜１５７℃を得た。
【数７】
【００４９】実施例１５ Ｎ−（３−エチルフェニル）−６−（２−メトキシエト
キシ）−７−ブチルオキシ−４−キナゾリンアミンの製
造 上記で製造したＮ−（３−エチルフェニル）−６，７−
ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸化ナトリ
ウム（９４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と、ブタン−１−
オール（２０ｍｌ）とを１２日間還流加熱した。反応混
合物を室温に冷却させ、シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーによって溶離剤として酢酸エチル／ヘキサ
ンによる勾配系を用いて精製して、白色固体を得て、こ
れを真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、標題生
成物（２．５７ｇ、６５％）、ｍｐ９０〜９２℃を得
た。
【数８】
【００５０】実施例１６ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンの製造 ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリン（２５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）と、４−アニシ
ジン（９．８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）と、プロパン−２
−オール（２５０ｍｌ）とを７８〜８２℃において１６
時間加熱した。混合物を５〜１０℃に冷却させ、１時間
撹拌した。固体を濾過によって回収し、プロパン−２−
オール（２５ｍｌ）によって洗浄した。単離した固体を
エタノール／水から再結晶して、これを真空炉中で４０
〜４５℃において一晩乾燥させた。再結晶した固体に水
（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）を混合し
た。この混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液によっ
てｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な層が生じた。有
機層を分離し、水（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍ
ｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得て、これを真空
下で４０〜４５℃において乾燥させて、生成物（２０．
８６ｇ、６５％）、ｍｐ１８６〜１８７℃を得た。
【数９】
【００５１】実施例１７ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシエ
トキシ）−７−ベンジルオキシ−４−キナゾリンアミン
の製造 上記で製造したＮ−（４−メトキシフェニル）−６，７
−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミ
ン（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸化ナ
トリウム（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ベンジル
アルコール（２０ｍｌ）とを１４５〜１５０℃において
１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、シリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって溶離剤
として酢酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて精製
して、白色固体を得て、これを真空下で４５〜５０℃に
おいて乾燥させて、生成物（０．９１５ｇ、４２％）、
ｍｐ２０８〜２０９℃を得た。
【数１０】
【００５２】実施例１８ Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−６，７−ビス（２−メトキ
シエトキシ）−４−キナゾリンアミンの製造 ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリン（１０ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチ
ルアニリン（３．５ｍｌ、３１．９７ｍｍｏｌ）と、ア
セトニトリル（１００ｍｌ）とを７８〜８２℃において
２４時間加熱した。この混合物を５〜１０℃に冷却さ
せ、０．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、
真空炉中で５０〜５５℃において５時間乾燥させた。単
離した固体に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）を混合した。この混合物を５０％水酸化ナトリウム
水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な層
が生じた。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）とブライン
（５０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得て、こ
れを真空下で５０〜５５℃において乾燥させて、生成物
（８．５５ｇ、７０％）、ｍｐ１０９〜１１１℃を得
た。
【数１１】
【００５３】実施例１９ Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−６−（２−メトキシエトキ
シ）−７−ブチルオキシ−４−キナゾリンアミンの製造 上述したように製造したＮ−メチル−Ｎ−フェニル−
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリ
ンアミン（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、固体無水
水酸化ナトリウム（９７．５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）
と、ブタン−１−オール（１０ｍｌ）とを２４時間還流
加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて精製して、白
色固体を得て、これを真空下で４５〜５０℃において乾
燥させて、生成物（５１７ｍｇ、５２％）、ｍｐ６２〜
６３℃を得た。
【数１２】
【手続補正書】
【提出日】平成１５年１月２３日（２００３．１．２
３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ10アルキル又は−（ＣＨ2）mＯ
（ＣＨ2）nＣＨ3であり；Ｒ7はＣ1−Ｃ10アルキル又は
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）であ
り、前記Ｒ7基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ
10アリールオキシ及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニルか
ら独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換さ
れてもよい；各ｍは独立的に１〜６の整数であり、ｎは
０〜３の整数であり；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立
的にＨ、Ｃ 1−Ｃ10アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、アジド、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ
12Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ
11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ)j(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−
Ｓ（Ｏ)j(Ｃ1−Ｃ6アルキル）（式中、ｊは０〜２の整
数である）、−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｏ
(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−ＮＲ12(ＣＨ2)q(Ｃ6
−Ｃ10アリール）及び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）
(式中、ｑは０〜４の整数である）から選択される；前
記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ)j−（ｊは０〜２の整数で
ある）及び−Ｎ（Ｒ12）−から選択される１個又は２個
のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、
２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合し
ないものとする；前記アリール基と複素環基とは縮合し
て、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基又は４
−１０員複素環基を形成してもよい；前記アルキル、ア
リール及び複素環基はハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ 12、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ11、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）
Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ
Ｒ 11、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリ
ール）及び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）(式中、ｑ
は０〜４の整数である）から独立的に選択される１〜５
個の置換基によって置換されてもよい；各Ｒ11はＨ、Ｃ
1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）及
び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）(式中、ｑは０〜４
の整数である）から独立的に選択される；前記アルキル
基はＯ、−Ｓ（Ｏ)j−（ｊは０〜２の整数である）及び
−Ｎ（Ｒ12）−から選択される１個又は２個のヘテロ部
分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原
子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合しないものと
する；前記アリール基と複素環Ｒ11基とは縮合して、Ｃ
6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基又は４−１０
員複素環基を形成してもよい；前記Ｒ11置換基（Ｈを除
く）は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ12、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、
−ＮＲ12Ｒ13、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1
−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１〜５個の置
換基によって置換されてもよい；各Ｒ12とＲ13とは独立
的にＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである；Ｒ14はＲ11の定義
に与えられた置換基（Ｈを除く）から選択される；Ｒ15
はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル又は−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10ア
リール）(式中、ｑは０〜４の整数である）である］で
示される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは
溶媒和物の製造方法であって、式１０：
【化２】 ［式中、Ｒ15、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
た通りである］で示される化合物を、式Ｒ7−ＯＨ［式
中、Ｒ7基はＣ1−Ｃ10アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）であり、前記Ｒ7基はハロ、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ及びＣ6
−Ｃ10アリールスルホニルから独立的に選択される１〜
３個の置換基によって置換されてもよい］で示される第
１級又は第２級アルコールによって、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属の水酸化物の存在下で処理することを
含む前記方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティモシー・ノリス アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，フライアー・タック・ ドライブ 27 (72)発明者 ディノス・ポール・サンタフィアノス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，ベイベリー・レイン 45 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 BC46 ZB26 4H039 CA61 CD40 CD90

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式９： 【化１】 ［式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ10アルキル又は−（ＣＨ2）mＯ
    （ＣＨ2）nＣＨ3であり；Ｒ7はＣ1−Ｃ10アルキル又は
    −（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）であ
    り、前記Ｒ7基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ
    10アリールオキシ及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニルか
    ら独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換さ
    れてもよい；各ｍは独立的に１〜６の整数であり、ｎは
    ０〜３の整数であり；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立
    的にＨ、Ｃ 1−Ｃ10アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
    ロメトキシ、アジド、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）
    Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ
    12Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ
    11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ)j(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−
    Ｓ（Ｏ)j(Ｃ1−Ｃ6アルキル）（式中、ｊは０〜２の整
    数である）、−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｏ
    (ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−ＮＲ12(ＣＨ2)q(Ｃ6
    −Ｃ10アリール）及び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）
    (式中、ｑは０〜４の整数である）から選択される；前
    記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ)j−（ｊは０〜２の整数で
    ある）及び−Ｎ（Ｒ12）−から選択される１個又は２個
    のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、
    ２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合し
    ないものとする；前記アリール基と複素環基とは縮合し
    て、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基又は４
    −１０員複素環基を形成してもよい；前記アルキル、ア
    リール及び複素環基はハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
    オロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
    シ、アジド、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ 12、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）
    Ｒ11、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）
    Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ
    Ｒ 11、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリ
    ール）及び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）(式中、ｑ
    は０〜４の整数である）から独立的に選択される１〜５
    個の置換基によって置換されてもよい；各Ｒ11はＨ、Ｃ
    1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10アリール）及
    び−（ＣＨ2)q(４−１０員複素環）(式中、ｑは０〜４
    の整数である）から独立的に選択される；前記アルキル
    基はＯ、−Ｓ（Ｏ)j−（ｊは０〜２の整数である）及び
    −Ｎ（Ｒ12）−から選択される１個又は２個のヘテロ部
    分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原
    子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合しないものと
    する；前記アリール基と複素環Ｒ11基とは縮合して、Ｃ
    6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基又は４−１０
    員複素環基を形成してもよい；前記Ｒ11置換基（Ｈを除
    く）は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）
    Ｒ12、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、
    −ＮＲ12Ｒ13、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1
    −Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１〜５個の置
    換基によって置換されてもよい；各Ｒ12とＲ13とは独立
    的にＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである；Ｒ14はＲ11の定義
    に与えられた置換基（Ｈを除く）から選択される；Ｒ15
    はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル又は−(ＣＨ2)q(Ｃ6−Ｃ10ア
    リール）(式中、ｑは０〜４の整数である）である］で
    示される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは
    溶媒和物の製造方法であって、式１０： 【化２】 ［式中、Ｒ15、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
    た通りである］で示される化合物を、式Ｒ7−ＯＨ［式
    中、Ｒ7基はＣ1−Ｃ10アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）であり、前記Ｒ7基はハロ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
    Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ及びＣ6
    −Ｃ10アリールスルホニルから独立的に選択される１〜
    ３個の置換基によって置換されてもよい］で示される第
    １級又は第２級アルコールによって、アルカリ金属又は
    アルカリ土類金属の水酸化物の存在下で処理することを
    含む前記方法。
  2. 【請求項２】 前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属
    の水酸化物が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
    化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及
    び水酸化カリウムから選択される、請求項１４記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属
    の水酸化物が水酸化ナトリウムであり、式Ｒ7−ＯＨで
    示される前記アルコールが第１級アルコールである、請
    求項１５記載の方法。
JP2002360742A 1999-03-31 2002-12-12 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体 Expired - Lifetime JP4074509B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12707299P 1999-03-31 1999-03-31
US60/127072 1999-03-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000091300A Division JP3420549B2 (ja) 1999-03-31 2000-03-29 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003176274A true JP2003176274A (ja) 2003-06-24
JP4074509B2 JP4074509B2 (ja) 2008-04-09

Family

ID=22428179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000091300A Expired - Lifetime JP3420549B2 (ja) 1999-03-31 2000-03-29 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体
JP2002360742A Expired - Lifetime JP4074509B2 (ja) 1999-03-31 2002-12-12 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000091300A Expired - Lifetime JP3420549B2 (ja) 1999-03-31 2000-03-29 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6476040B1 (ja)
EP (1) EP1044969B1 (ja)
JP (2) JP3420549B2 (ja)
KR (2) KR100430210B1 (ja)
CN (2) CN100351242C (ja)
AP (2) AP1655A (ja)
AR (1) AR018705A1 (ja)
AT (1) ATE348098T1 (ja)
AU (2) AU781402B2 (ja)
BG (1) BG65194B1 (ja)
BR (1) BRPI0001486B8 (ja)
CA (2) CA2302965C (ja)
CO (1) CO5160273A1 (ja)
CR (1) CR6165A (ja)
CZ (1) CZ299426B6 (ja)
DE (1) DE60032275T2 (ja)
DK (1) DK1044969T3 (ja)
DZ (1) DZ3030A1 (ja)
EA (3) EA005892B1 (ja)
EE (1) EE04589B1 (ja)
EG (1) EG22506A (ja)
ES (1) ES2278578T3 (ja)
GE (1) GEP20022653B (ja)
GT (1) GT200000037A (ja)
HK (1) HK1029790A1 (ja)
HR (1) HRP20000182B1 (ja)
HU (1) HU227698B1 (ja)
ID (1) ID25427A (ja)
IL (2) IL135245A0 (ja)
IS (1) IS2468B (ja)
MA (1) MA25087A1 (ja)
MY (1) MY136270A (ja)
NO (2) NO321952B1 (ja)
NZ (2) NZ503683A (ja)
OA (1) OA11335A (ja)
PA (1) PA8491901A1 (ja)
PE (1) PE20001599A1 (ja)
PL (1) PL339330A1 (ja)
PT (1) PT1044969E (ja)
RS (1) RS49836B (ja)
SG (2) SG121687A1 (ja)
SK (1) SK287339B6 (ja)
SV (1) SV2002000047A (ja)
TN (1) TNSN00064A1 (ja)
TR (1) TR200000837A2 (ja)
TW (1) TW553939B (ja)
UA (2) UA70928C2 (ja)
UY (1) UY26086A1 (ja)
YU (1) YU13200A (ja)
ZA (1) ZA200001586B (ja)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7148231B2 (en) 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
PL1667991T3 (pl) 2003-09-16 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny jako inhibitory kinazy tyrozynowej
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
JPWO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2008-07-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の新規併用
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US20090053236A1 (en) * 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
AU2008205847A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
PT2170844T (pt) * 2007-02-21 2016-08-05 Natco Pharma Ltd Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação
CA2682013C (en) 2007-04-04 2015-06-30 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009002538A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Plus Chemicals S.A. Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib
WO2009007984A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Hetero Drugs Limited An improved process for erlotinib hydrochloride
WO2009025875A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Plus Chemicals Sa Stable formulations of crystalline erlotinib hcl
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
US20090076042A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched erlotinib
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
JP2011516426A (ja) * 2008-03-28 2011-05-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体および治療方法
CA2730226A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
KR101132937B1 (ko) 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
EA026425B1 (ru) 2009-01-16 2017-04-28 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака
WO2010109443A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120302749A1 (en) 2009-11-12 2012-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
BR112012032462A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase.
US8952022B2 (en) 2010-07-23 2015-02-10 Generics [Uk] Limited Pure erlotinib
IT1402029B1 (it) * 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
US9593083B2 (en) 2012-09-04 2017-03-14 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
CN105884653A (zh) * 2016-06-08 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
CN106279585A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 宁波圣达精工智能科技有限公司 一种阻燃智能密集书架的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4747498A (en) * 1986-06-27 1988-05-31 Sunbeam Plastics Corporation Safety dispensing closure-container package
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
DE69522717T2 (de) * 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
ATE295839T1 (de) 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat

Also Published As

Publication number Publication date
IS2468B (is) 2008-12-15
HK1029790A1 (en) 2001-04-12
PE20001599A1 (es) 2001-01-18
HRP20000182B1 (en) 2007-10-31
IL168036A (en) 2006-12-10
HU0001353D0 (en) 2000-06-28
HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
EP1044969B1 (en) 2006-12-13
GT200000037A (es) 2001-09-21
NO321952B1 (no) 2006-07-24
SG115536A1 (en) 2005-10-28
GEP20022653B (en) 2002-03-25
EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
HRP20000182A2 (en) 2001-04-30
DZ3030A1 (fr) 2004-03-27
SK287339B6 (sk) 2010-07-07
AP2000001778A0 (en) 2000-03-31
AU2262000A (en) 2000-10-05
ATE348098T1 (de) 2007-01-15
BR0001486A (pt) 2001-05-02
NO20054715L (no) 2000-10-02
TR200000837A2 (tr) 2000-11-21
EA200201245A1 (ru) 2003-04-24
NZ512818A (en) 2003-01-31
EA004654B1 (ru) 2004-06-24
YU13200A (sh) 2002-10-18
JP4074509B2 (ja) 2008-04-09
CO5160273A1 (es) 2002-05-30
CA2302965C (en) 2004-02-17
AU2005201494A1 (en) 2005-05-05
AU781402B2 (en) 2005-05-19
DE60032275D1 (de) 2007-01-25
ZA200001586B (en) 2001-10-01
JP3420549B2 (ja) 2003-06-23
NO20001648D0 (no) 2000-03-30
EG22506A (en) 2003-03-31
EP1044969A2 (en) 2000-10-18
CZ299426B6 (cs) 2008-07-23
ID25427A (id) 2000-10-05
PL339330A1 (en) 2000-10-09
NZ503683A (en) 2001-09-28
CN1699350A (zh) 2005-11-23
CN1276370A (zh) 2000-12-13
BRPI0001486B1 (pt) 2019-01-29
BG104278A (en) 2001-08-31
EA005561B1 (ru) 2005-04-28
OA11335A (en) 2003-12-10
EA200201244A1 (ru) 2003-04-24
PT1044969E (pt) 2007-05-31
CA2427221C (en) 2008-09-16
IS5411A (is) 2000-10-02
PA8491901A1 (es) 2001-12-14
CZ20001155A3 (cs) 2001-03-14
KR100430209B1 (ko) 2004-05-03
NO20001648L (no) 2000-10-02
EA005892B1 (ru) 2005-06-30
SV2002000047A (es) 2002-01-23
SG121687A1 (en) 2006-05-26
SK4442000A3 (en) 2000-10-09
BRPI0001486B8 (pt) 2021-05-25
CR6165A (es) 2008-10-10
KR100430210B1 (ko) 2004-05-03
CA2302965A1 (en) 2000-09-30
MY136270A (en) 2008-09-30
UA70928C2 (uk) 2004-11-15
CN100351242C (zh) 2007-11-28
TW553939B (en) 2003-09-21
EE200000255A (et) 2000-12-15
ES2278578T3 (es) 2007-08-16
EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
HU227698B1 (en) 2011-12-28
CN1215061C (zh) 2005-08-17
DK1044969T3 (da) 2007-04-23
IL135245A0 (en) 2001-05-20
KR20020084903A (ko) 2002-11-13
BG65194B1 (bg) 2007-06-29
CA2427221A1 (en) 2000-09-30
NO324745B1 (no) 2007-12-03
TNSN00064A1 (fr) 2005-11-10
UA80955C2 (en) 2007-11-26
JP2000290262A (ja) 2000-10-17
EP1044969A3 (en) 2000-11-29
DE60032275T2 (de) 2007-07-12
KR20010014658A (ko) 2001-02-26
UY26086A1 (es) 2000-10-31
AR018705A1 (es) 2001-11-28
RS49836B (sr) 2008-08-07
AU2005201494B2 (en) 2008-02-07
HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
AP1655A (en) 2006-09-01
US6476040B1 (en) 2002-11-05
MA25087A1 (fr) 2000-10-01
EE04589B1 (et) 2006-02-15
AP1265A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3420549B2 (ja) 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体
JP2021504367A (ja) ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物
FI100241B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi
EP3689351A1 (en) Quinoline derivative and application thereof as tyrosine kinase inhibitor
KR20110017907A (ko) 엘로티닙 염기 및 엘로티닙 ｈｃｌ의 결정형
CN107793417B (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
DE69313890T2 (de) 5-Aminoflavon-Derivate
CN113583003A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
MXPA00003184A (en) Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
AU2004293310A1 (en) Quinazoline derivative and process for producing the same
WO2021083345A1 (zh) 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
JPH01242585A (ja) ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造方法
JPH03215475A (ja) １―アミノ―５―ハロゲノウラシルの製造法
JPS60112784A (ja) フタリジルアンモニウム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20041228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070426

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070725

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070730

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070824

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080109

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080125

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110201

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4074509

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120201

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120201

Year of fee payment: 4

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120201

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130201

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130201

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140201

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term