HU227698B1 - Process and intermediates for preparing anti-cancer compounds - Google Patents

Process and intermediates for preparing anti-cancer compounds Download PDF

Info

Publication number
HU227698B1
HU227698B1 HU0001353A HUP0001353A HU227698B1 HU 227698 B1 HU227698 B1 HU 227698B1 HU 0001353 A HU0001353 A HU 0001353A HU P0001353 A HUP0001353 A HU P0001353A HU 227698 B1 HU227698 B1 HU 227698B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydroxide
group
compound
Prior art date
Application number
HU0001353A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Shelton Lehner
Timothy Norris
Dinos Paul Santafianos
Original Assignee
Osi Pharmaceuticals
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osi Pharmaceuticals, Pfizer Prod Inc filed Critical Osi Pharmaceuticals
Publication of HU0001353D0 publication Critical patent/HU0001353D0/hu
Publication of HUP0001353A2 publication Critical patent/HUP0001353A2/hu
Publication of HUP0001353A3 publication Critical patent/HUP0001353A3/hu
Publication of HU227698B1 publication Critical patent/HU227698B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0002—Preliminary treatment
    • C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0063—Hydrometallurgy
    • C22B15/0065—Leaching or slurrying
    • C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
    • C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány háttere
A jelen találmány tárgyét olyan eljárások és intermedierek képezik, amelyek alkalmasak. emlősökben előforduló hiperprolif érát ív rendellenességek., így például rákos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerek előállításánál .
Az 1998. május 5~én megadott 5, 747,498 sz.. amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amely teljes egészében a jelen kitanítás részét képezi, olyan, űj kinazolin-származékokat ismertet, beleértve a É6,?-bisz-{2-me~ toxi-etoxi) --fcinazolin-4-il]-(3-etil-fenil}-amin hidrokloridot is, amelyek az onkogén és· protoonkogén protein tirozin kinézek, így például az epidermáiis növekedési faktor receptor (EGER) erbB családjának inhibitorai, és ezen tulajdonságuknál fogva alkalmasak az emberekben előforduló prolíferatív rendellenességek, Így például r a r κ e z eresére.
Az 1998 április 29.-én ,,Ν-3-etinil-feníl-am.ino) -6,7-cisz- (2'-metoxí-etoxi)-4-kinazolin-amin-mezilát-anhidrát Illetve -monohidrát''' címen bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (feltalálók: T.
Norris, D. Santafianos, D.J.M. Allén, R. M< Shanker, és J.W. Raggon, ügyszám: PC 10074), amely szintén teljes egészében a jelen kítanitás részét képezi, olyan Ν-3-etinii-íenil-amino} ~E,7—-bísz-(2-metoxi~etoxi)-4-kinazolin-amin-mezilát-anhidrát illetve -monohídrát formákat ír le, amelyek a korábbiakban említett hídrokloríd-só rákellenes alkalmazásához hasonló felhasználással rendelkeznek.
A jelen találmány tárgyát a korábbiakban felsorolt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, illetve szabadalmakban szereplő rákellenes vegyületek előállítására irányuló eljárások, Illetve előállításukra alkalmas intermedierek kéretik.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói illetve szolvátjai előállítására, amely vegyületekben
R* és Rz jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-1G szénatomos alkoxiΦ ** * y 9 * * φ Φ
9* 9 ♦* csoport, ahol az említett alkilcsoportok illetve alkoxicsoportok. adott esetben legfeljebb két szubsztítuenssei helyettesítettek lehetnek, ahol a szubsztítuensek egymástól függetlenül hidroxicsoportok vagy 1-6 szénatomos alko.xicsoportok lehet P:S k ?
R1S jelentése hidrogénatom, l-IÖ szénatomos alkilcsoport, vagy ~ (CH^; fj- (β-IO szénatomos árucsoport ) általános képletű csoport, ahol q értéke 0-tól 4-ic terjedő egész szám, amely eljárás sorén egy (II) általános képíetö vegyületet, ahol
Rb R‘; illetve R*'s jelentése az II) általános képletű vegyületeknél megadott, és
G jelentése egy -C(0H}R~R4 vagy ~SiR~'R'’Rs általános képletű blokkoló csoport,
R3, R* és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (a) egy alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxiddal reagáltatjuk egy hidroxi-szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó oldószerben, amely reakcióban G jelentése ~C(OK)R3R4 általános képletü csoport, vagy ♦ « # (fc) egy tetra-tl-ő szénatomos alkil) -ai^óníum-f luorití vegyűíettel reagáitatjuk valamilyen aprotikns oldószerben, amelynél a reakció során G jelentése. ~S.iR3RÁE~ általános képlete csoport.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakjánál, amelynél G jelentése -CCOHíR^R** általános képletü csoport., oldószerként alkoholt, igy például bután-2-oit vagy izopropanolt., és alk.álifém-hidroxidként vagy alkáiiföldféro-hidroxidként nátrium-hidroxídot, litium-hidroxidot, cézium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot vagy kálium-bidroxídot, legelőnyösebben azonban ná.tr iura-hidrox időt a 1 ka Ima zun k.
A találmány egy másik előnyös kiviteli alakjánál, ahol G jelentése -SiPdR^R5 általános képletü csoport, tatra-(1-6 szénatomos alkil)~ammőnium~-fluorid vegyüleiként t ét ra- (n-feutil) -ammónium-f luoridot, aprotikus oldószerként pedig tetrahidrofuránt (THF), díetil-étert., dimetoxi-etánt (DBF), toluolt, diklőr-metánt, kloroformot, vagy az előbbiekben felsorolt oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keverékét, legelőnyösebben azonban a tetrabidrofuránt alkaimatzuk.
Szintén a találmány tárgyát képezi a (11) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárás, ♦ * ♦ * ** amelynek során egy (III) általános képletű vegyüietet, ahoi
Rr és R^ jelentése a fentiekben, megadott, (IV) általános képletű vegyülettei reagáleq v
G és R* jelentése a (115 általános képletű vegyüietnél megadott.
A találmány egy előnyös kiviteli alakja esetén a. (1115 általános képletű vegyüietet a (IV) általános képleté vegyülettei valamilyen szerves oldószerben, így például dímetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxidban (DMSO, tetrahldrofuránban, acetonitriiben (MeCd) vagy esen oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keverékében,· legelőnyösebben azonban aoetonitrilben reagálta!uk.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (111) iános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárás is , amelynek során egy (V) általános képletű vegyüietet vízmentes diklőr-metánban tíonii-kloriddal reagált a tünk
A fenti reakciók mindegyikénél, előnyös kiviteli alakként tekinthető az a kiviteli alak, amelynek során az alkalmazott reagenseknél és R2 jelentése 2-metoxietoxi-csoport és R15 jelentése hidrogénatom.
* φ φ *
Szintén, a találmány tárgyét képezi a (VT) illetve a (VII) általános képletű vegyüietek valamint ezen vegyiletek gyógyászatiiag elfogadható sóinak illetve szolvátjaínak előállítására irányuló eljárás is, amelyeknél
R1* jelentése a fentiekben megadott,
RÓ jelentése I~1Q szénatomos alkílcsoport,
R' jelentése 1-1.0 szénatomos alkílcsoport vagy -(1-6 szénatomos alkílcsoport)-(6-10 szénatomos arilcsoport) amelyek mindegyike adott esetben, egymástól függetlenül 1-3 haiogénatömraai, nltrocsoporttai, trifiuor-metíi-cscporttal, -(1-6-szénatomos alkil)-szuifoníi-csoportfca.l, 1-6 szénatomos áikilesoporttal, 1-6 szénatomos slkoxi.csoportt.alr 6- 10 szénatomos aril-oxi-csoporttal vagy 6-10 szénatomos aril-sznlfoníl-csoporttal helyettesített, m mindegyikének értéke 1-től 6~ig terjedő egész szám, és n értéke 0-tól 3~lg terjedő egész szám, amely eljárás során egy (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben
GR jelentése —C(OH)R'4R4 általános képletű csoport, es R··', FÓ, Fő és R4 jelentése a fentiekben megadott,
XXX X egy R'-OH általános képletű primer vagy szekunder alkohollal amelyben R' jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, alkálifém-hídroxid vagy alkálifcldíémhidroxid, igy például nátrium-hi.droxid, litium-hidrc-xid, cé £1m-h1drοχ1d, ka1cium-hi drox i d, magnézium—h idroxid vagy káiium-hidroxid, legelőnyösebben azonban nátrium-hidroxid jelenlétében,
A fenti reakció egyik előnyös kiviteli alakja esetén
R° jelentése 2-metoxi-etoxi-csoport, és az R7-OH általános képletű alkohol valamely primer alkohol.
Szintén a találmány tárgyát képezi a (IX) általános képletű vegyületek valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói Illetve szolvátjai, ahol az általános képletben
Ri5 R€ és R' jelentése a fentiekben megadott
H8, R' és RKí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkiicsoport., halogénatom, cianocsoport, nitro-csoport, trif luor-metíl-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxic s ο - p o r t, azido-csoport; -C (O}ORn, -NR12C (0j ŐR1*, ~SÖ2NRURU, -NR^C(O}Ru,
vagy -ORU, ~C(O)Rn
~QC{Q}RU, nr12sq>rh
~Cíö)NRHRu, ~NRuR~2
vagy
-Síöi j CCH2>q.(6-lÖ szénatomos arilcsoport), *» χ χ,χ χ, -U.V jüvíl. 1 * *. / ci JL t ct.i,idΠK kt: ** letű csoport, ahol j értéke 0-től 2-ig terjedő egész szám,
Rs illetve RJl? jelentése lehet még továbbá H3, •Π (ΤΗ-,λ - \Crt.2)<jt-fe-iu szen.atom.os árucsoport j , szénatomos arilcsoport) , -NRij! (CH;) «(6---I0 szénato,ö sOpí mos arx.ics
: söpör t), -HE (CH?},. (6- lö s
vagy ”(CH5)q(4 -10 szén atom
rt) á italénos képletü csőn
ü szénatomos arzlh » f· <=> y* r>(·' t V1 n— q értéke O-tól 4-ig terjedő egész szám, és ahol az aikílcsoportok adott esetben 1 vagy 2 heterolánccal helyettesítettek, amely hetero·-lánc például oxigénatom; vagy -SíOij általános képletü csoport lehet, ahol j értéke 0, 1 vagy 2; valamint őkV általános képletü csoport, azzal a feltétellel, hogy két oxigénatom, két kénatom, illetve egy oxigénatom és egy kénatom nem kapcsolódhat közvetlenéi egymáshoz, és ahol az említett árucsoportok és heterociklusos csoportok adott esetben egy 6-10 szénatomos árucsoporthoz, egy 5-8 szénatomos telitett ciklikus csoporthoz vagy egy 4-10 tagú heterocilkülsős csoporthoz fuzionáltak, és ahol az említett alkilcsoport, árucsoportok és heterociklusos csoportok adott esetben egymástól függetlenül 1-8 halogénatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil« « * » > ϊ ♦>
- c s ο p o r 1t a 1, difi u.o r -me tex i - c s ο p o-r 11 a 1 , trifluor -me t ox i- c so p o r 11 a I, szidó -csoporttal;
vagy -C<O)En, -CfO}ORn, -NR^C (0) 0P?4,
AA ‘ AS XÍ£A*CA ΐ·ο Γ> ·>: 3 A .< v\ \ 'U-Li.UjK ? f C .
~C (0) NRnRi2, ~NR“ Ri vagy ~RR' általános képlető csoporttal, 1-iö szénatomos: slkilesoporttal, -(CH^g- 46—10 szénatomos arilcsoport) vagy ~{CH2)q-(4-10 tagú heterociklusos csoport) általános képletű csoporttal szuhsztitoáltak,
RiJ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy - (CHóíq- (β-IC szénatomos arilcsoport) vagy - (Clp)q- (4-10 tagú heterociklusos csoport) általános képletű csoport, ahol q: értéke Ö-tól 4-ig terjedő egész szám,
és az alkilesoportok adott esetben 1 vagy 2
h et erο-1ancos1 helyett esitét tek, emel .y hét erő-
lánc például oxigénatc ím; vagy ~S(O)j éit alános
képletű csoport lehet, ahol j értéke 0, 1 vagy
2; valamint NRi2 ált: alános képletű csoport.
azzal a feltétellel, hogy két oxigénatom, két kénatom, illetve egy oxigénatom és egy kénatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, és ihol az említett arilcsopertok és heterociklusos Ru csoportok adott esetben egy 8-10 szénatomos árucsoporthoz, egy 5-8 szénatomos telített ciklikus csoporthoz vagy egy 4—10 tagú $ Λ* * »* heteroeilkuisos csoporthoz fuzionáltak, válásból az említett RH szubsztituensek, a hidro. génatom kivételével adott esetben 1-5 halogénatommal, ciano-csoporttai, nítrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, difluor-metoxi-csoporttsl, trifiuor-metoxí-csoporttal, azído-cs©porttal; vagy ~C(O)RU, -ClöJOR^,
-NRI2C{O)OR13, -0€(0)R12, -NR12C(0}Ro, -NR12R13 vagy általános képleté csoporttal, hidroxícsoporttal, 1-6 szénatomos alkílcsoporttal, vagy 1-6 szénatomos aXkcxicsoporttal szubsztiteáitat,
Rl2 és R44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Ru jelentése megegyezik RXi jelentésével, azzal a különbséggel, hogy Ru jelentése » lehet hldrogénat om;
előállítására irányuló eljárás is, amelynek során egy (X) általános képletü vegyületet, ahol
Rx*, R*, R8, R9 és R1S' jelentése a fentiekben megadott , egy R7-OH általános képletü primer vagy szekunder alkohollal amelyben R7 jelentése a fentiekben megadott, ·**· φ ;·.*
X *ί ν **
Π * <
φ .·♦* s s * φφ». *<
reagáltstunk, alkálifém-hidroxid vagy alkálíföldfémhídroxid, így például nátrium-hídroxid, lítíum-hídroxid, céz i um-h idrοx i d, ka1oi um-h£d rοχí d, magnéz í um-hidrοχ i d vagy kálium-hidroxid, legelőnyösebben áronban nátrium-hídroxid jelenlétében.
A fentiekben Ismertetett (X), (VI), (VXX) es (XX) általános képletű vegyületek alkalmasak as emlősökben fellépő hiperproliferativ rendellenességek, így például rák kezelésére,
A találmány tárgyát képezik továbbá sz Cl) általános képletű vegyületek előállítására szolgáié (XX) általános képletű intermedierek is,
A jelen találmány vonatkozásában a „halogénatom kifejezés alatt, amennyiben azt külön nem határozzuk meg fluoratomot, klóratomot jődatomct vagy brómatomot értünk. Előnyös halogénatom a fluoratom, a klőratom és a brőmatom.
Az jelen találmány vonatkozásában az „aikilesoport kifejezés alatt, amennyiben azt külön nem határozzak meg, telített, egyértékű, egyenes, elágazó- vagy ciklikus szénlánceal rendelkező szénhidrogén-csoportokat értünk, vagy ezen csoportok kombinációit, Ételemszerűen, az em12 » * * »» »« » £ ,··.
« » * .... .
; trenozasí
1ített alkiIcsoportoknál ciklikus szerkezet hoz legalább 3 szénatomra van szükség.
A jelen találmány vonatkozásában az „árucsoport kifejezés alatt? amennyiben azt másképpen nem jelezzük, cl van s zerves csoportokat értünk, amelyek egy aromás szénhidrogénből egy hidrogénatom eltávolításával származtatható. Ilyen csoportok lehetnek például a fenii* vaov a naftil-csoport.
A jelen találmány vonatkozásában, a „4-1Ö tagú heterociklusos csoport kifejezés alatt, amennyiben azt' másképp nem jelezzük, aromás, illetve nem aromás, egy vagy több, heteroatomkénfc oxigénatomot, kénatomot, illetve nitrogénatomot tartalmazó csoportokat értünk, ahol gyürürendszerében minden egyes, előbb említett csoport 4-IÜ atomot tartalmaz, A nem aromás heterociklusos csoportok magukban foglalják a cyőrürendszerükben mindössze 4 atomot tartalmazó csoportokat is, mig az aromás heterociklusos csoportok ugyanott legalább 5 taggal kell, hogy rendelkezzenek. A heterociklusos csoportok magukban foglalják a benzű-íuzionált gyűrürendstereket, illetve az egy vagy több oxo-csoporttsl -szubsztltuált gyürűrendszereket is. Négy tagú heterociklusos csoport lehet például az acetidinből származó acetidinil-csoport. öt tagú heterociklusos csoport lehet például a tiazolil-csoport, tiz tagú heterociklusos csoport lehet például a míg *'* # Λ-ί ♦*·* * * > *. «. .« ♦ * *
44 * * ♦ * Φ * * «»« ν* ♦ «** kinolinil-csopert.. Nem aromás hetericiklusos csoportok lehetnek például a pirrolidinil-csoport, tetrahidrofuranil ---csoport, tetrahidro-tienil-csoport, tetrahidro-pxranii-csoport, cetrahidro~tio~piranii-csoport, piperidinocscport, morfoliao-osoport, tiomorfolino-esoport, tioxaní1-csoport, piperazinil-csoport, aceti-dini 1-csoport, oxst anil-csoport, tietanil-csoport, homopiperidinii-csoport, oxepani1-csoport, tiepanil-csoport, oxazepin-í 1-csoport, diazepiníi-csoporc, tiazepinil-csoport,
1, 2, 3, €—tetrabidro-piridínil-csoport, 2-pxrro.lin.il~csoport, 3-pírroiinil-csoport, indolínil-csoport, 2H~pxra~ nil-csoport, 4H~piraní 1-csoport, dioxanil~c.so.port, 1,3dioxolanil-csoport, pirazoliní1-csoport, d'itiani.I~cso~ port, ditioianí1-csoport, -áihidro-piranxl-osoport# dihid.ro- ti ení 1-csoport, dihidro-furanii-csoport, pí rázol idinil-csoport, imidszoliní1-csoport, imidazolidinil-csoport, 3-azabiciklo- -|3,1.0}-hexsnil-csoport, 3-arahicikIo~[4.1.0]-hepcaní1-csoport, 3H-indolíl-osoport vagy kinolizínil-csoport,
Aromás heterociklusos csoportok lehetnek például a piridinil-csoport, imdazolil-csoport, pirimidinil-csoport, pirazolii-csoport, triatolii-csoport, pirazinil-csoport, tetra-zolx 1-csoport, furil-csoport, t.ienilcsoport, izozazolil-csoport, tiazolil-csopo.rt, oxazolil— csoport, i zotiazoli 1-csoport, pirrolil-osoport, kinolinxl-csoport, izokinolinll-csoport, indoli1-csoport, ben z i.m i da ζ ο 1 i 1 - c s opo rt, ben ζ o fu ra n i 1 - cső po r t, c i nno 1 i * * * rd.i~csopo.rt, indazolil-csoport, índolizinil-esopcrt , ftálaziní1-csoport, piridazinil-csoport, tríazinii-csoport, i2oinööiii-c$.oport, ptenoinii-csoport, csoport, oxadiazo.lil~cso.port, tíaoiazolil-esoport, furazaní i-csoport, ben zo furazan .11-csoport, ben.zo tiof enil- cs opo r t, ben z o t i a 2 ο 1. il ~ c s opor t, be n z. ox a 2 ο 1 i 1 - c s opo r t, kinazoliniI-csoport, kinoxalinil-csoport, naftirídiníl-csoport vagy furopiridinil-csoporí.
Az előbbiekben felsorolt csoportok, amennyiben a fent említett vegyületekhez kapcsolódnak, úgy az történhet szénatomon vagy nitrogéné tömön keresztül is·. így például, egy a pirrolilból származó csoport lehet például a pirtol-l-il (nitrogén-kapcsoltí vagy a p.irrol-3-il (szén-kspcsolt? csoport is.
A jelen találmány vonatkozásában a „gyógyászatilag. elfogadható só{k) kifejezés alatt , amennyiben azt másképpen nem határozzuk meg, a találmány szerinti vegyüΙοί ebben jelenlévő savas illetve bázíkus csoportok által képzett sókat jelent. A találmány szerinti, természetüknél fogva bázíkus tulajdonságú vegyületek számos szerves, illetve szervetlen savval képesek sőt képezni. Az ilyen, bázíkus jellegű vegyületek gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sóinak előállításához alkalmazható savak azok közül a vegyületek közül kerülnek ki, amelyek képesek nem-toxikus sók, azaz a gyógyászatílag elfogad.ioy ható anionokat tartalmazó sók, például « ♦ χ χ *Λ « * β *Χ« 44 ** **» hidrokloridok# hidrobromidofc# hidrojodidok# nitrátok, szulfátok, bisrulfátok, foszfátok, savfoszfátok# izonikotinátok, acetátok# laktátok, szalicil-átok# cifrátok, savcitrátok# tartarátok# pantotenátok# bit artarátok# aszKoroátoK, szusortatok# maie<
íenuzwatoK, rumé rátok, glükonátok., glukuronátok# szacharáto-k# formiátok# benzoátok, glutamátok,. metán-szuifonátok# étén--szuif onátok, benzol-szulfon.átok# p-toluol-szulfonátok vagy pamoátok (azaz 1,1' -metilén-bísz (2-hidroxi~3-naftoát) .
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek bázikus lánccal# így például amino-csopo-rttal rendelkeznek# az előzőekben felsoroltakon kívül számos aminosavval is képesek gyógyászatilag elfogadható sókat képezni..
A találmány szerinti# természetüknél fogva savas tulajdonságé vegyületek számos gyógyászatilag elfogadható kationnal képesek bázikus sókat képezni. Ilyen sók lehetnek például az alkálifém- illetve az alkáliföldfém-sók, különösen a találmány szerinti vegyületek kalciummal# magnéziummal# nátriummal vagy káliummal képzett
A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus centrumokkal rendelkeznek, ezért különböző enantiomer# illetve díasztereomer formákban létezhetnek. Jelen találmányunk oltalmi köre a találmány szerinti módszerrel ,φ 4 * « » ♦ előállított vegyüietek Összes optikai .izomerőét, sztereói zomerj ét valamint ezek keverékeit Is magában foglalja. A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak tautomer formáikban is. Ά találmány az összes ilyen tautomer forma valamint keverékeik alkalmazására vonatkozik.
zik továbbá a talál mány sz
j ®1 zett vegyületek valami:
ag elfogadható s ő i i s, a»
meg< egyeznek az (I) általán
a különbséggel, h ogy azo
«zen vegyuxev.es. gyógyásza?
lyek szerkezetüket tekintve me< kép 1 e t ű vegyUletekkel, az z a 1 a bán egy vagy több atomot egy olyan atomra -cserélünk ki, amely atom atomtömege vagy tömegszáma különbözik annak a természetben található formájának atomtömegétől vagy tömegs-zámától. A találmány szerinti vegyületekb-e építhető Izotópok lehetnek például hidrogén-, szén-, nitrogén-, oxigén-, foszfor- fluor- vagy klór-izotópok, Így például H, Őn, ‘“'C, i?Cf ~s0, H0, 25S, vagy izotópok..
Az előbbiekben felsorolt és/vagy más atomok izotópjait tartalmazó,·' a találmány szerinti módszerekkel előállított vegyületek, azok prodrugjal, vagy a találmány szerinti. vegyület gyógyászatilag elfogadható sói illetve esen sók prodrugj ai szintén jelen találmányunk tárgyát képezik.
Bizonyos izotópokat, igy például a ''B- illetve i4Cizotópot tartalmazó, találmány szerinti, izotóppal jel» * A * * ♦ zett vegyületek, alkalmasak a gyógyszer és/vagy a szabsátrát szöveti eloszlásának vizsgálatára. A trioláit, azaz a -’H-izotópot., illetve a ezén-14-esg azaz a X4C~ izotópot tartalmazó vegyületek a találmány szempontjából különösen előnyösnek bizonyultak könnyű elöáliithatőságuk valamint detektálhatőságuknak köszönhetően. A nehezebb izotópokkal, igy például deutériumai, azaz, ÍHIzotóppal való jelölés bizonyos, a nagyobb metaboiikus stabilitásból eredő gyógyászata előnyökkel, mint például hosszabb in vivő fél-élettartam vagy kisebb adagolási mennyiség, együtt járhatnak, ebből következően, ezen vegyületek alkalmazása bizonyos esetekben előnyős lehetnek.
A találmány szerinti, izotóppal jelzett vegyületek valamint ezen vegyületek prodrugjai általánosan a reakclővázistokban és/vagy a későbbi példákban megadott módszerek szerint állíthatók elő, egy készen beszerezhető, izotóppal jelzett reagensnek egy nem izotóppal jelzett reagensre történő kicserélése útján.
A találmány részletes leírás
A találmány szerinti előállítási eljárásokat az. 1-1. reakoiővázlatokon ismertetjük.
Minden, az ábrákon ismertetett reakciót atmoszférikus nyomáson, és szobahőmérsékleten (20-25 C°) hajtőt18 φ φφτ **»*
X ** <
* » » φ »χ« «« Φ Φ tünk végre, kivéve, ha azt 32 egyes esetekben külön nem jelezzük.
Továbbá, amennyiben azt nem jelezzük, az Rx-Ri0 szubsztltuensek, valamint G és G~ szufosztituens jelentése megegyezik a fentiekben megadottal.
Az 1. reakcíóvázlat által szemléltetett reakcióban az Π) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először az (V) általános képletü kiindulási vegyületet - amely szakember számára ismert módszerekkel előállítható - tionil-kloriddal reagáltakjuk, vízmentes diklór-metánban, reflux-hőmérsékleten (kb, 38-42 C°), atmoszférikus nyomáson, amelynek eredményeképpen a (III) általános képletü vegyületet kapjuk, A (111) általános képletü vegyületet a (IV) általános
Ietü vegyüiettel szerves oldószerben, Így például dimet1i~formamióban, dimetil-szulfoxidban, tétrabIdrofuránban vagy aoetonitrllben vagy as Itt felsorolt oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keverékében, előnyösen azonban acetonitrilben, Sö C° és a reflux-hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban reflux-hőmérsékleten reagáitatva a {II} általános képletü vegyülethez jutunk. Az (I) általános képletü vegyületet ezután a •CII} általános képletü vegyületböl olymódon állítjuk elő, hogy a {11} általános képletü vegyületet egy alkálifém-hidroxiddal vaoy alkálifÖidfém-hidroxíddal reagál13 ν* ** * * * tatjuk, egy legalább egy hidroxicsoporttal szubsztltuált alkil-csoportot tartalmazó oldószerben amelynek során a reagenseknél a
G szubsztituens jelentése -C(OR)F?R4 általános képletü csoport, vagy a (XI) általános képlete vegyületet egy olyan tatra— -Π-6 szénatomos alkil)~a;mónium~f luorid vegyűíettel reagáltatjuk aprotíkus oldószerben, amelynek során a reagenseknél a
G szubsztituens jelentése egy -SiR5R4R’ általános képletű csoport.
Abban az esetben, amennyiben G jelentése -C(OH)R3R4 általános képletű csoport, oldószerként előnyösen szekunder alkoholt, így például bután-2-oltvagy izopropanolt alkalmazunk, és az alkalmazott alkálifémilletve alkáliföldfém-Mdroxid, így például nátriumhidroxid, litium-hidroxid, cázium-hldroxid, kalciumhidroxid, magnézium-hidroxid vagy kállum-hidroxid, előnyösen azonban nátrium-hidroxíd, és a reakciót 100-150 C° hőmérsékleten játszatjuk le.
Abban az esetben, amennyiben G jelentése ~SiR?R4Rs általános képletű csoport, tatra-(1-6 szénatomos alk.il}-ammőníum-fluorid vegyületként előnyösen tetra-(n-butil}-ammónium-fluoridot, és oldószerként tetrahidrofuránt, dietii-étert, dimetoxi-etánt, toluoit, őlkiór20
4:
metánt, kloroformot, vagy az előbb felsorolt oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keverékét, de előnyösen tetrahidrofur.ánt alkalmazunk, és a reakciót szobahőmérséklet és 70 C'° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, Az igy kapott találmány szerinti, rákellenes hatású (I) áltaiános képletű vegyületek a későbbiekben leírt módszerek segítségévei alakíthatók gyógyászatilag elfogadható sókká *
A 2, reakcióvázlaton bemutatott reakció szerint a (VIj és {Vili általános képietü vegyületek olymódon állíthatók elő, hogy a íVXXX} általános képlete intermediert egy R'-QH általános képletű szekunder alkohollal reagáltatjuk - amely alkoholban R' jelentése megegyezik a korábbiakban leírtakkal - valamilyen alkálifém- illetve alkáliföldfém-hidroxid, így például nátrium-hidroxid, Ütium-hidroxid, cézíum-hidroxíd,· kalcium-hidroxid, magnézíum-hídroxid vagy kálium-hidroxíd, előnyösen azonban nátrium-hidroxid jelenlétében, 100-150 C° hőmérsékleten..
Az R'-öH szekunder alkohol alkalmazása a (VII} általános képletű aszimmetrikus analóg konverzióját a. minimális. értékre csökkenti, mig egy ugyancsak R?-OH általános képletű primer alkohol alkalmazása növeli ugyanezen analóg relatív koncentrációját. Ennek megfelelően tehát, attól függően, hogy melyik, analóg számunkra a fontosabb < át. *·*♦* «♦ * * « χ «« * ki tudjuk választani, hogy primer vagy szekunder alkoholt használjunk inkább.
A (VI5 és a (VII) általános képletű vegyületek számos eljárás segítségével szeparálhatók, így például kromatográfiás módszerekkel, amelyek szakember számára szintén jól ismertek, A {VIi és (VII) általános képletű vegyuletek a későbbiekben leírt módszerek segítségével alakíthatók ét győgyászatilag elfogadható sókká.
A 3, reakcióvázlaton ismertetett módszer segítségével (IX) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő oly módon, hogy (X) általános képletű vegyületeket R7~OH általános képletű primer vagy szekunder alkoholokkal kezelünk, a 2. reskciővázlatnál ismertetett módon.
Mivel, maga a 3, reakcióvázlatban ismertetett reakció lényege az aszimmetrikus analóg előállítása, ezért a korábbiakban leírtaknak megfelelően alkoholként előnyösen R'-OK általános képletű. primer alkoholokat alkalmazunk. A (IX) általános képletű vegyületek a későbbiekben leírt módszerek segítségével alakíthatók át győgyászatilag elfogadható sókká.
A találmány szerinti módszerekkel előállított, a fentiekben ismertetett vegyületek rendelkezhetnek aszimmetrikus szénatomokkal
Az egy vagy több centrumra nézve . (,4 * ·» ν >
φ· * * *'Φ * . 1 *
Κ» * <
o 8*
Λ * >
*-> Φ - w izomer formában létező vegyületek dias ztereomer keverék, formájában vannak jelen, amelyek a fizikai kémiai jellemzőik között fennálló különbségek alapján szakember számára jói ismert módszerekkel, így például kromatográfiás módszerekkel vagy frakeionális kristályosítással
különálló < áraszter eomerekké bonthatók. Heg j egyezzük
boov minden ilyen i zom.er beleértve a dias: ztereomer keve
rákekét is, s felen találmány tárgyának t< skíntendo.
A fent említett, találmány szerinti vegyületek, amelyek természetüknél fogva bázikus tulajdonságokkal rendelkeznek különböző szervetlen, illetve szerves savakkal számos különböző sót létrehozására képesek. Bár ezek a sók, emlősöknek való beadhatőságuknál fogva gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük, a gyakorlatban gyakran előnyösebb, ha a találmány szerinti vegyületeket a reakcióéi egyből először győgyászatílag nem elfogadható sóként izoláljuk, majd ez utóbbi vegyűletet egyszerűen szabad bázissá alakítjuk egy alkáííkus reagens alkalmazásával, és ezt követően, ez utóbbi, szabad bázis formát alakítjuk át gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá. A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sói könnyen elkészíthetők olymódon., hogy a bázikus vegyűletet a választott ásványi vagy szerves sav lényegében ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk, vizes, oldószeres közegben vagy egy megfelelő szerves oldószerben, így például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óva23 .ijr * v St tos elpárologtatását követően könnyen'hozzájuthatunk, a kívánt, szilárd sóhoz.. A kívánt sav-só lecsapatható a szabad bázis szerves oldószerrel készített oldatából is, olymódon, hogy az oldathoz egyszerűen hozzáadjuk a kívánt ásványi vagy szerves savat.
A fent említett, természetüknél fogva savas jellegű vegyüietek különböző, gyógyászatiiag elfogadható kationokkal képesek bázikus sók kialakítására. Ilyen sók lehetnek például a alkálifém vagy aikáliföldfém sók, különösen a nátrium- illetve a kálium-sók.. Ezek a sók mid elóáilíthatök különböző, hagyományos technikák alkalmazáséval. A találmány szerinti gyógyászatiiag elfogadható bázísos sók előállításánál alkalmazott reagensek olyan anyagok, amelyek a találmány szerinti vegyüietekkel nem-toxikus bázísos sók létrehozására képesek. Ilyen, nemtoxikus bázísos sók lehetnek például a gyógyászatiiag elfogadható katicnonkböl, így például nátríumionböl, káliumionböl, kalciumionból msgnézíumíonból és hasonló íon o kb ól szá rm aztat hat ó só k.
Ezek a sók könnyen előállíthatok olymódon, hogy a megfelelő savas vegyületet egy a kívánt alkáiifém-alkoxidót vagy -hidroxidót tartalmazó vizes oldattal reagálhat juk·, majd az így kapott oldatot előnyösen csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Hasonló módon, ezek a sók szintén előáHíthatók a savas vegyüietek kis szénatomszámú alkanolos oldatainak a kívánt alkálifém♦ * 4f «« A β. *Φ
X * * * »*·» *S * ·*♦♦ ** ct X ívOX.í .OGá d. :Híü V “fiXOX OX-J.clGS±. tdOíT <··£?£ fcG ö5S Z6j ?2·3 V<?X dbStb Ví5.;. f majd az oldatnak az előbbi módon történő szárazra párolásával. Mindkét esetben, a reakció teljes mértékben történő lejátszódásának és a kívánt végtermék lehető legmagasabb arányú kinyerése érdekében a reagensekből előnyösen sztöchíometrikus mennyiségeket alkalmazunk.
len találmány nti módszerek és intermediereket közelebbről, az alábbi példák juk bemutatni, egyben megjegyezzük szempontjából a jelen példák semmi 1 zött nem tekinthetők korlátoz segítségével kívánhogy oltalmi körünk yen körülmények kö6 jellegűnek.
JÜ
«4 4 *
8- ( (trimetll-szilil)-etinil]-nitrobenzo 1 előállítása
10, Og (49,45 mmol)i~bróm-3~nitrobenzoi és 8,4 ml (59,34 mmői) trímetil-sziiil-acezílén keverékét 33 ml trietí 1-amin-nai kezeljük, amelynek során kevés, fehér csapadék kiválása észlelhető. A kapott elegyet 7 mg (0,01 mmői; diklór-bisz-(trifenil-foszion)-palládium (II)-vei és 8,5 mg (0,04 mmól> réz(I)-jodiddal kezeljük, majd olaj fürdőn 80-85 Cc-ra melegítjük. A kapott világossárga keveréket hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a kapott szilárd anyagot tríetil-amin (33 ml) segítségétől, szűréssel távolitjuk el. A tiszta sárga oldatot bepároljuk, és egy éjszakán át, szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, amelynek eredményeképpen 11,11 g sötétbarna olajat kapunk (kitermelés: 102%), Gélkromatográfiás és tömegsportroszkópisi vizsgálatok azt igazolták, hogy a végtermék 100%-os tisztaságú volt (m •{M+E) *)
3-1(trimetil-szilili-etinil]-alanín előállítása
Az 1, példában leírtak szerint előállított nítrovegyület, a 3-í (trimatii~szil.il)-etinil]-nitrobenzoi 0,80 ♦·»« φ « y-y/v aö ** « g-ját (3,92 mmól) 30 mi 2- pxopanoiban oldjuk, az így kapott oldatot nitrogénnel gázmentesítjak, majd 268 mg ainmínium-oxidra felvitt platina katalizátort adunk hozzá. A kapott keveréket karr-készüiékben, 204 KPa nyomású arjuk.
pott anyagot celítagyon szűrjük át, majd bepároijuk, amelynek eredményeképpen olaj szerű terméket kapunk, amelyet egy éjszakén át. vákuumban szárítva a kívánt, cím szerinti termék 692 mg-ját kapjuk sárgásbarna olaj formájában (kitermelés: 93%).
dl-KMH (CÜCls, 200 ΜΗζ): 3-0,24 (s,9H), 3,56 (bs,2H),
6,62 (ddd, J=l,0, 2,3, 8,0,
6,87 (dt, J«7,7, 1,2, IH), 7,0? (t, 13ONMR (75,5 MHz, CDCi3) : 6=93,4.
8, 129,2, 14 6,2
IH), 6,78 (t, 3=2,2, IH)
78,
IH) lö,4, 115,6,
MS (m/e): ISO (Μ*Η)
3, példa ΐίίίίί OOÍÍCt^t UUUUUUÍUH aCtIBBDBC
6, 7-blsz- (2-metoxí-etoxl) ~N~{ 3- { (trimetíi-szllii) ~ etinil. 1 -fenil} -4-kinazolin-amin mcnohidroklorld előállítása
94 2 mg (3, öl mmól) 4 ~klér~6 ,?~bisz~(2~ -me toxi - etoxi
azelint 64 5 mg (3,41 : mmól) anilin 14 mi 2-pr •opano
készített oldatával kezelür ik, majd a kapott oldat
őrén át re fluxáltatj uk. Az igy nyert s inyagot hagyj
ahomsrsékl et re η li X i ί λ. , majd i ΟΓ3Π. af keverte t j Uk,
•Ά
A*>
J 27 Φ * >
*« « * *
» X * «·« * í*
kapott szilára anyagot sz űré ssel gyűjtjük ossz s, S ml
propanollal mossuk, egy é ή r a kán át vákuumban » z á r z 13 uk,
eme 1 y n e k eredményeképpen & címvegyület 1,33 < g-ját k
juk, fehér, szilárd anyag formájában (kitermelés: 88%) XH-NMH (CDCI3, 400 MHz): δ-0,21 (s,98S, 3,38 (s, 3H
3,41 (s,3H), 3,72 (m, 2H) , 3,77 (m,2H), 4,10 |s,2«), 4, (s,2H), 7,2 (t, 0==7,8, IH), 7,23-7,28 (m, 2H) , 7,75 ( >7,8, IH), 7,88 <s,lH'|, 8,20 8.,42 (s, 1K)
MS (m/e) : 4 66 (M+bP
N- (l-etlnil-fenil) -6, 7-blsz- (2-metoxi-etoxi.í -4.
kínazolin-amin monohidroklorid előállítása
Az előző példában előállított szílil-vegyület, a 6, 7-bisz- {S-metoxi-etoxi) ~N~{3~[ {trimetii~5z.il.il) -étinil)-fenil }-4'~kina.zolin-amin monohidroklorid 1,22' gjának (.2,43 mmől) sűrű szuszpenziőját 2,6 ml (2,55 mmól) 1 mólos, tetrahidrofurános tetra-n-hutil-ammónium-oldattal kezeljük, majd szobahőmérsékleten 1 őrén át kevertetjük. Az igy kapott oldatot 12,2 ml .2-propanollal kezeljük, majd bepároljuk.. A kapott olajat 20 ml 2propanoilal veszzük fel, és 0,2 ml sósavval kezeljük, amelynek eredményeképpen csapadékképződés figyelhető meg, majd ezt követően az elegyet 1 órán át kevertetjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük össze, 2 ml
Λ » *
2-propanollal mossuk, eredménveképpen 74 7 « . , «< z _ **< z\ Λ \ kitermexe s: iz§ <
aajd vákuumban szárítjuk, amelynek og piszkosfehér anyagot kapunk
Op,; 226-229 G°
H-NKR (BMSO-dé, 300 KHz); d-3,.36 (s,6Hj, 3,77-3,80 (m,4H), 4,30 7,39 7,41 )d, 0-7,3, IH) ,
7,50 (t, 0-7,9, IH), 7,79 (d, 0-8,1, ÍH), 7,8a (S,1H3, 3,88 (s,lü), 11,48 (bs,lfí), nC~HHű (CDCls) : §«58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 87,0, 81,3, 83,0, 100,3, 105, 2, 107,2, 121,9, 125,4,
127, 6, 128, 9, 135,2, 137,7, 1.48,3, 149,2, 155,4, 153,0
-{3-[{6,7-bisz- {2-metO'XÍ~etOxi) -4-kínazoliniI) am i η o J-feni1} - 2-metll-3-buti.n-2-ol monohidro klorid e 1 ő 15 g (48 mmól) 4~klór-6, 7-bísz- {2-metoxi-eto.xi} -kinszolint, 9,2, g ( 52,8 mmól) 4-{3-eminp-fenil)--2-metil·3-butin-2~o.lt és 225 ml acetcnitriit keverünk: össze, és az így kapott elegyet 5 órán át refluxáltatjuk, A kapott keveréket 5-10 C°~rs hűtjük, majd 1 órán át kevertetjük, A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, 15 ml acetonitrillel mossuk, és egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, amelynek eredményeképpen a cím szerinti vegyület 23,4 g-jáfc kapjuk fehér, szilárd anyag formájában.
, J · - · · *ί4^ΜΜ·Ρ · Γ'Μ^~·< ν·'>Α ί·/νΗ ·? 1 · &;~1 ·? /· Λ / ~ £tn ϋ ι^ΛΛ \ ν.^·Λ Jvv „ υ’-ΛΧ?^*ί \ 5 f ·<.-Π j y £m,. 6Η) , 3,69-3,75 (m, 4Η) , 4,24-4,30 (m,2H), ( ΤΓ· ’? W 'Ί ’/ S ·“'7f\ Ί L5 V Γ? 3 '.^ ί νη /Η' 7 7 —’7 “? 4 .' ?γ> 7 Ά' ’> & Λ ’' \ ί’ν Χ..ΛΑ Í f I ? G> Λ l i ; jf .' f ~· .-' ví^r Ζ.Γ3 ; f ' S - / ·' tt yivty Z ii } f V > ’d 7 (s,lü), 8:,79slh, 11,64 (sylH)
MS (m/e): 452 (M+H)*
4---(3- [ (6, 7-bisz- (z-gietoxi-etoxí) -4-klnazolinil) amino).-fenil )-2-meti.l-3-butin-2-ol előállítása
Az előző példában leírtak szerint előállított 4-{3((6, 7-bísz-(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinil)-amino)-fenil ) -2-metil-3-butin-2-ol monohidroklorid 19,0 g-jét 39·, 7 mmól), 95 ml vizet és 390 ml etil-acetátot egymással szobahőmérsékleten összekeverünk, majd a kapott keverék pH-ját 50%-os, vizes nátrium-hidroxid oldattal IQ12-es értékre állítjuk be, amelynek eredményeképpen két, tiszta, egymástól elkülönülő fázist kapunk, A szerves fázist a vizes· fázistól elválasztjuk, majd vákuumban kb. 130 ml térfogatra pároljuk be. A kapott anyagot jégfürdőben granulálva a keletkező kristályokat kiszűrjük, amelynek eredményeképpen 15,13 g cím szerinti vegyüíetet kapunk (kitermelés: 86%) :H-NMR (CbClj, 400 MHz) : 5==1,56 (s,6H), 3,35 (s, 3H) , 3,37 (s,3H), 3,7-3,71 (m,4H), 4,13-4,19 (m,4H), 7,0
X φφ m,IH), 7,6 (m, 2Ή), 8,55 MS (m/e) : 452 (M+R)+
N-3- (etinil-feníll -6,7-hisz- <2-metoxi-eto.xi) -4· mez amin monohidrokloríd előállítása
Az 5. példában leírtak szerint előállított 4-Γ3Π 6,7-bisz-{2-metoxi-etözí)-4-kinazolínil)-amino]~fenil1-2~metil-3-foutin~2”Ol monohidrokloríd 32,34 g-ját (66,3 mmöl}, 300 ml vizet és 600 mi bután-l-olt szobahőmérsékleten összekeverünk, majd a kapott keverék pH-ját 50%-os, vizes nátríum-hidroxíd oldattal 10-12-es értékre állítjuk be, amelynek eredményeképpen két, tiszta, egymástól elkülönülő fázist kapunk. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, majd atmoszférikus nyomáson bepároljuk olymódon, hogy a vizet a bután-l-olból, azeotropikus úton eltávolítjuk. Az igy kapott, bután-l-oios oldat térfogata kb. 300 ml. Az azeotropikusan szárított bután-l-oi oldathoz 0,13 g (3,3 mmól) szilárd nátriumnidroxidot adunk, és a kapott eiegyet 24 órán ét 115-120 C°-on refluxáltatjuk. A kapott oldatból 150 ml bután-Ιοί! desztillácioval eltávolítunk, majd a bepárolt reakcióelegyet 15-25 C°-ra hűtjuk. A lehűtött koncentrátumhoz ezután 6,1 ml tömény sósavat és 60 ml bután-l-oit adunk és az igy kapott eiegyet egy éjszakán keresztül ♦ * X «
Cv~on granuláljuk a.
táivosodás kívá
i. tr: 1 ült kében.. A cím szerinti termék kristályait szűréssel nyerjük ki, majd vákuumban, 45-50 C° hőmérsékleten szárítjuk# igy a maradék bután-1-olt eltávolítja. Végtermékként 21,0 g cím szerinti terméket kapunk .(kitermelés: '73# 7%) A HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a. kapott termék, tisztasága 96,5%.
ík-3- (etinii-fenii) 7-bisz- (2-metoxi-etoxí) -Jl· kinazolín-amin metáns-zulfonsa v-só előállítása
Az 5, példában leírtak szerint előállított 4-ΟΙ (6, 7-bisz-(2-metoxi-etoxi)~4-kinazolinil)-amino}-feni! )-2-metiÍ-3-butin-2~ol monohidroklorid 32#34 g-ját (66,3 mmől), 3ÖÖ ml vizet és 600 ml bután-í-olt szobahőmérsékleten összekeverünk, majd a kapott keverék pH-ját 50%-os, vizes nátríum-hidroxid. oldattal lö-12-es értékre állítjuk be, amelynek eredményeképpen két# tiszta# egymástól elkülönülő- fázist kapunk. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, majd atmoszférikus nyomáson bepároljuk olymódon# hogy a vizet a bután-l-olbői# azeotropíkus ütőn eltávolítjuk. Az igy kapott# bután-l-olos oldat térfogata kb. 300 ml. Az azeotropikusan szárított bután-l-ol oldathoz 0,13 g (3,3 mmói) szilárd nátriumhidroxidot adunk, és a kapott elegyet 24 órán át 115-120 *>
»♦* * <e
X XX * * ♦>
XX X * X * > χ < X X Φ ♦* * **
Cö-on ref luxáitat juk. A kapott oldatból ISO ml bután-1olt desztillációval eltávolítunk, majd a beperelt reakcióéi egyet 15-25 C°-ra hütjük, A lehűtött konc-éntrátumhoz ezután 4,6 ml raetánszulfonsavat adunk és az. Így kapott elegyet egy éjszakán keresztül 20-25 C°-o.n granuláljuk a kristályosodás kiváltása érdekében, A cím szerinti termék kristályait szűréssel nyerjük ki, 25 ml bu-
rán-í-oiial mos • SU X majd vákuumban, 45-50 C° hömérsékie-
ten szárítjuk, igy a m aradét bután-l-olt eltávolítva..
Végtermékként. 29, 1 6 g cím · szerinti terméket kapunk
(kitermelés; 90 %) A A 47 -vei végzett-vizsgálat alapján a
kapott termék t iszt 'ti ÍS A «·>' 'ti aO 'r»v’S*4’V4, f\ rí c b G / / %
li-3- (etinil-fenil) - S,7-bisz-;£-metoxl-etoxi) -4kinazolín-amin monöhldroklorid előállítása
Az előzőekben leírtak szerint előállított 4~{3~ - Π6, 7-bísz-(2-metoxi-etoxíi-4-kinazolinil}-amino]-fenii}-2-metil-3~butin-2-ol 20,0 g-ját (44,3 mmól) 0,03 g (2,2 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-hidroxídot és 400 ml bután-2-olt összekeverünk, majd 36 órán át 100-102: C°-on refluxáltatjuk. A kapott elegyet 15-25 C°-ra hűtjük, majd 4,1 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az így kapott anyagot egy éjszakán keresztül 20-25 €*~on granuláljuk a kristályosodás kiváltása érdekében. A cím sze33 rintí vegyüietet szűréssel nyerjük ki, 25 ml butánkóllal mossuk, majd a bután-2-ol eltávolítása érdekében vákuumban 45-50 C°~on szárítjuk. Végtermékként a cím szerinti vegyület 17,7 g-ját kapjuk (kitermelés: 93%). A kapott anyag HPLC--vizsgálattal mért tisztasága 99, 1%.
lö. példa
N-3-(etinil-fenil) -6,7-blsz-(2-metox1-etoxi) - 4 kinazolin-amin monohidroklorid előállítása
Az előzőekben leírtak szerint előállított 4~{3~ -[(6, 7-hisz-(2-metoxi-etoxí)-4~kinazolinil)-amino]-feni!}-2~metil~3-butin~2-ol 20,Ό g-ját (44,3 mmól) 260 mg (6,5 mmól) vízmentes, szilárd nátrium-hidroxídot. és 200 mi propán-2-olt összekeverünk, majd az így kapott keveréket 23 órán át, 135-140 C^-on, nyomásálló edényben melegítjük.. A kapott elegyet 60-65 C°-ra hűtjük, majd 4,8 mi tömény sósavat adunk hozzá. Az így kapott anyagot egy szakán keresztül 20-25 C°~on granuláljuk a kristályosodás kiváltása érdekében. A kapott anyagot 16 ml vízzel kezeljük, majd 58-60 C°-on 21 órán át kevertetjük, lehűtjük, és .2 órán át 15-26 C^-on granuláljuk. A cím szerinti vegyület kristályait szűréssel nyerjük ki, 2x36 ml propán-2-ollsl mossuk, majd a propán-2-ol eltávoiítávákuumban 45-50 C°-on szárítjuk. VégtermékVJ.
sa érdekében ’i* * ként a cím szerinti (kitermelés: 92%).
g-ját kapjuk
N-3- (etinli~fenil:)-e, ?-bisz- (2-me toxi-etoxi) kinazo-lín-amin monohídrokloríd előállítása
Az előzőekben, leírtak szerint előállított 4-(3(6, 7-bisz- (2-metoxi-st.cxi) -4-kínazoliní.l) -amino] -£e-
nil} ~2-m.etíi“3- -butín-2-ol 5 mg· -ját (1 1 mmól) 44 mg (11
mmől) szilárd, vízmentes, nátrii :o-híőr< sxidot és * >Q mi 2™
írét oxi-etanolt összekeverünk, ma j d a kapott elegyet
25 Cc'-ra hütjü k, és 1,1 mi tön tény sói savat adun) í hozzá.
Az így kapott anyagot egy órán keresztül 20-25 C°~on granuláljuk a kristályosodás kiváltása érdekében. A cím szerinti vegyület kristályait szűréssel nyerjük ki, 10 ml 2- metoxi-etanollal mossuk, majd a 2-metoxi-etanol eltávolítása érdekében vákuumban 4 5-50 C*~on szárítjuk. Végtermékként a cím szerinti vegyület 3,73 g~ját kapjuk (kitermelés·: 781) .
0.C
ΦΦ ΦΦ*# λ »Φ * * V φ > χ χφ ·» ♦ *ΦΦ Φφ χ-κ « φφ
Μ-3- (étin 11-fenil) -6, 7-bísz- (2-metoxl-etoxi)-4kinazolin-amin metánszulfonsav-só előállítása
Az előzőekben leírtak szerint előállított 4 -{3~((6, -bisz- {2-raetoxi-etoxi) -4-klnazolinil} -amino] -fe~ ni1)-2-met11-3-butin-2-oi 20 mg-ját (44,3 nroól) ö,00 mg :(2,2 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-hidroxidot és 400 ml foutan-2~olt összekeverünk, majd a kapott elegyet 36 órán át 100-102 C°~on refluxáltatjuk, A kapott anyagot 15-25 C°~rs hűtjük, és 5/1 g (53,2 mmól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Az így kapott anyagot egy órán keresztül 20-25 Cc'-on granuláljuk a kristályosodás kiváltása érdekében. A cím szerinti vegyület kristályait szűréssel nyerjük ki, 25 ml butan-2-ollai mossuk, majd a buten-2-ol eltávolítása érdekében vákuumban 45-50 C°~on szárítjuk. Végtermékként a cím szerinti vegyület 19,45 g-ját kapjuk (kitermelés: 90%). A kapott anyag HPLC— vizsgálattal mért tisztasága 98,5%.
< ·Ύ -V
N-(3-etíi-fenil)-6,7-bísz-(2-metoxi-etoxi)-4kinazolin-arain előállítása g (100 mmól) 4-kIör-6,7-bisz-(2-metoxi-etoxi) kinazoiint, 21.34 g (176 mmól) 3-etíl-aianint és 500 m
4-4 4 44 4 44
4- 4 4 «X •St Χ· prepan-2~oit összekeverünk, majd. az igy kapott elegyet 16 órán át 78-82 Cö-os hőmérsékleten tartjuk. A. keletkező anyagot ' ö Cv~ra hütjük, és ezen a hőmérsékleten 1 'Η ct'?* oran at Keverte tjük. A kapott szilárd anyagot t szuressea választjuk le, maja 200 ml vízzel és 500 ml etilacetáttal elegyítjük, A keverék pH-ját 50%-os nátriumhidroxiddal 10-12-es értékre állítják be, amelynek eredményeképpen két, egymástól elkülönülő fázishoz jutunk. A szerves fázist elválasztjuk és 200 ml vízzel, majd 200 ml sőoidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és olajjá pároljuk be. A keletkező: oisjszerü anyagot szilárdulni hagyjuk és vákuumban szárítjuk, amelynek eredményeképpen a cím. szerinti vegyület 57,2 gját kapjuk fehér, szilárd anyag formájában (kitermelés:
501; .
Op .: 72-74 C°
y ·. -NMR ( 300 MHz}; 5-1, 1 £ Í + Λ V V Λ«. , 0=7,6, 3«}, Z. / 53
.'h .7= »7 6 f f 3,32 |s, 3 H} , Is,3H}, 2,01- Zs f 4 **> /
lm,2H) , 2,08-2,54 (m,2K), 4,07- / d Ά lm,4H), 6, 91 d f
0-7,6, IH }, Ό -i öii (s,lH5, 7,21 / 4' \ f 0—/,8, IH}, 7, 35
U,1HB 7,42 (s,lH), 7,48 (d, 0=3, IH), 8,13 lbs,ÍH},
8,58 ÍSC-NMR (75,5 MHz, C DC1M ; 5=15,4, 28,8, 59,1, 63,2, 68,9, 70,4, 70,8, 013, 0, 108,3, 109, 3, 119,7, 121,7,
123,2, 128, 8, 138,6, 145, 1, 147,0, 148,6, 153, 6, 154,4, .156, 9 yy
ΦΦ Φ » * ** » X v
IP (KBr) cm1 3136 (s), 1624 ís), (s), 1487 ís)
MS (m/z) : 398 (M+H} ’'
Elemanalízis: < 0,25 HgO számított: 065,73 H~6,90 010,45 mért: 06-5,64 06,96 K~18,32
1575 ís), 1535 b— -(3-etil-fenll) -6- í2-metoxí •kinazolin-amin előállítása
-etoxi) -7-benzi.l-ox.i-4·
Az előzőekben leírt módon -előállított M~3~ íetínil-fenil)-6,7-bísz-ÍS-metoxi-etoxá.)-4-kinazolln-amxn 4,0 g-ját (10 mmól), 104 mg (2,6 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-hidroxidot és 20^ ml benzil-alkobolt összekeverünk, majd a keletkező keveréket 23 órán át 150-052 C°~ ra melegítjük. Az igy kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és szilikagél-osziopkromatográfiával tisztítjuk, gradiens-módszerrel eluensként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, amelynek eredményeképpen fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumban 45-50 C°-on szárítva a cím szerinti vegyület 2,52 g-ját kapjuk (kitermelés:
o b .
Op.: 156-157 C°
M-NMR (CDCI3, 300 MHz): 6-1,17 ír, J-7,6, 3H) , 2,58 (q, J-7,6, 2H), 3,33 (s,3H), 3,65-3,68 (m,2H)f 4,07-4,11
3, 65 ** > *
A ♦ * *
i't, 4«} , 5,11 (s,2H), 6,93 (d, Jx::! Ί IH), 7, 18- 29
m, SH} , 7,35-7,42 (m t, 4 .— · y ' y '·.-·' \ f \j ~ űt, IH) f '*·' t ;.·*<
bs ,1H ·> G C'« ?' ·> £i ,> γ \.·! f X/ 1· <$? A í í ,·.
-NMR ( to, 5 MHz, CDC-b) : 6:::1 á 9 Ί n f & ? Λ v.· ? ζ o a n a f x. Q f %.· ? b 0 . f Λ\
9, Z ? 70,7, 70,8, 10 3,2, 109,1, Π Π Q . & j, 19, í / 12 f
.24 ,0, 127,3, 128,1, 128,5, 128,8 ? ·*· -· ~ t r •1 —t 'X X*' Ioö,u, 14 G, - f .i. f
4? , 1, 148,9, 153,7, 1 54,2, 156,9
IR (KBr) cm”1 VjaaX: 1625, 1611, •γ c; ··; £ U- d .< C'
MS ím/zi : 4 30 OK }'
Blemanalízis: C^Ks^HjCb . számított: C=?2,7Q H-6,34 09,78 mért: 071,42 H-6,50 09,4 8
15. példa
N-(3-etil-fenli)-6-(2-metoxi- e toxi)~7- butil-oxi-4-kínazolín-amin előállítása
Az előzőekben leirt nődön előállított Ν-3Ήetinil-fenii)-6,7-bisz-{2-metoxí-etoxi)-4-kinazolín-amín 4,0 g-ját (lö mmói), 94 mg (2,36 mmói) szilárd, vízmentes nátrium-hidroxidot és 20 mi bután-l~o.lt összekeverünk, majd a keletkező keveréket 12 napon refiuxáltatiuk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és szllik agél-osziopkr©matografiával tisztítjn k, gradiens-módszerrel eluensként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, amelynek eredményeképpen fehér, szilárd anyagot kapunk, «-χ Λ *· χ * Λ <· 99 φ φ «τ &φ * Λφ *£ * ,. 4 Of * X ·><«♦·. V® ·- *·** β® amelyet vákuumban 45-59 C°~on szárítva a cím szerinti vegyűlet 2,57 g-ját kapjuk (kitermelés: 65%) <
Op.: 90-92 C° XH~NMR (CDC13, 300 MHz): 5-0,93 (t, J-7,4, 3H) 1,19 ít, J=7,6, 3H), 1,45 (szextett, J-7,5, 2H) (pentett, 0=6,9, 2H), 2,61 (q, 0-7,6, 2H),
3,70-3,74 (m,2B), 4,00 (t, 0=6,6, 2H) 4,12-4,15 (m,2H), 6,94 (d, 0=7,7, IH) , 7,15 (s,lH), 7,24 (t, 0=7,8, IH) , ;4 (s,lH), 7,44 (s,IH), 7,51 (d, 0=8, IH) , 7,95
1,7 9 ,39 (s, 3H), •v -y χ (bs,iH), 6,60 (s,l.H)
UC-NMR O S Μ»*? , CŰCI3) £ -x· λ t i~ ; λ2*, b ? i3f 4, 19,1 Λ ’Z Ö -· f V ? 6,
30 ,8 , 5 9,3, 68,7, 69,3, 7 A Q j A A A v y J f «1- v ·£ ? £·.( 108,2, 108, 9,
11 z\ t 6, 121,6, í 2 4, 0, 128,9, 1 ’Vw & 'í 4 fA A .«Sk «0 ’O‘ £ X·* ( /9 Vk*' vt. f. 147,2, 148, 8,
153,6, 154,9, 156,8,
ÍR (KBr) esH-vmx: 1618, 1576, 1519
MS (m/z): 396 (M+H) +
Eiemanalizís:
számított: 0=69,85 H=7f39 B-10,63 mért: 0=70,90 H=7,56 N=10,66
N-(4~metoxí-£enil}-5,7-blsz-(2-metoxi-etoxí)-4· kínazolín-amin előállítása g (73,9 mmól) 4-klór-6,7-bisz-(2-metoxí-etöxi) kínazolint, 9,8 g (79,9 mmól) 4-anízidint és 250 ml
X Φ * * φ X ♦ Φ X * * » <
φ ΦΦ X Φ ** φ * φ · φ * »
ΧΦΦ ν « « ♦» » φφ propan-2-olt összekeverünk, majd az igy kapott elegyet 16 órán ét 78-82 C°-os· hőmérsékleten tartjuk. & keletkező- anyagot 5-10 C°-re hötjük, ezen a hőmérsékleten 1
órán át kevertétjük. Δ Kí apott szilé; rd anyagot etanoí/víz
elegyébe 1 kristályos ;ítiu k át, majd vákuumkemencében egy
éj szakán át 40-45 C '-on szári t juk. Az átkristályosított
szilárd anyagot 100 ρ·\} ·< y 1 7z 3 es 2 50 mi etil-acetáttal
keverjük el. A kapott any rag pH-ját 50-%-os, · vizes nátΓι-
um-hidroxiddsl 10-12-es értékre állítjuk b ο, amelynek
követkéz: menyeként tiszta, egymástól elkülönül lő fázisokat
kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, 200 ml vízzel és
200 mi söoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-
SZUlfát fölött szárítjuk, ezután szűrjük és bepároijuk,
amelynek e redmé n ye képpen fehér szilárd anya got kapunk,
amelyet vákuumban 40-45 C°~on szárítva a cím szerinti
vegyület 2 0,8 6 g- -ját kapjuk (kitermelés: 65%).
Op, : X 86-187
4R (CDCls , 300 MHz): 6-3,31 ís,3K), 3,35
3,62-3,6 A -A? (m,2H) , 3,70-3,72 (m,2H), 3,74 (s,3H), 4,04-
4,11 (m,4H), 6, 83 (d, 0=9, ö , 2B|, 7,09 ís,lH), 7,33 (sylfí), 7,46 (d, J-9,0, 25), 8,12 <bs,lH>
13C-NMH (75,5 MHz, CDCi-d : δ=55,4, 59, 2, 68,2, 89,0, 70,4, 70,8, 103,1, 108,3, 109,1, 114,2, 124,7, 131,4,
146,8, 148,6, 153,7, 154,3, 156,7, 157,3,
IR (KBr) cm* vmjE; 1619, 1590, 1582, 1511
MS (m/z): 400 (MeH)’' * XX· ♦♦♦β ♦ X * 9 * * s« X * ♦ X X
Elemanalizis: CsiH^bOs számított: 063,42 H-6, 31 010,52 mért ; , 3ö H-6,37
27. pé.
14- (4-metoxi-fen 11} -6, 7-bl.sz- (2-metoxi-etoxí) benzil-oxi~4-kínazo2in~amin előállítása
Az előzőekben leírt módon előállított R-(4-matoxí™ fenil} -5, 7-bisz-:(2~metoxi~etoxi)-4-kinazolin-amin 2,0 (4,6 mmól) 104 mg (2,6 mmól} szilárd, vízmentes nátrium-hidroxídot és 20 mi benzil-alkoholt összekeverünk,· majd az így kapott elegyet 18 órára 145-150 Cö-ra melegítjük·. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, gradiens-módszerrel, eluensként etil-acetát;'hexán elegyet alkalmazva, amelynek eredményeképpen anyaghoz jutunk, amelyet vákuumban 45-50 ehér szilárd n szárítva
0,915 g cím 42%} , szerinti vegy öleihez j ut un k (ki terme lés
Op.: 208- 209 C°
*R~RMR (C DCi3, 300 MHz) : 6-3,91 í t, J-4,2, 2 H) , 3 7 —' f 1
(s,3H}, 4,10 ibs,2fí}, 5,13 ís,2H}, 6,83 (d, 0-8,9, 2.H5
7,20-7,30 (m, 5H}, 7,36-7,38 νΓΠ? Ojj! ? 7,47 (d, 0-8,9, 2.H)
!,10 (bs,IH}, 8,54 (s, ÍR)
ΦΛ »φ»« ♦ ♦*
Κ Φ X «X * β»·Μ * » * φ UC-NM.R (75,.5 MHz CDCiy : δ=55,5, 53,3, 69,2, 70,7,
70, 9, 103,3, 109, 0, 109,1, 114,2, 124,6, 127,3, 128, 1,
131,-3, 135,8, 146,8, 148,8, 133,7, 154,2, 156, 8, 157,2
IR (KBr) cnl y^y; 16.1.9, 1530, 1511
MS (m/z) : 432 (Μ+ΗΓ
Ei-emanalízisCjstbdbCy számított: 068,59 H-5,84 03,74 mért: 069,48 05,85 09,68
Ofenii-N-metí 1-6,7-bisz- (2-metoxi-etoxi)-4kinazolIn-amin előállítása g (31,97 mmól? 4-klér-6,7-bisz-(2-metoxi~etoxí)-kínazollnt, 3,5 ml (31,97 mmól) N-metí1-alanint és 100 ml aeetonitrilt összekeverünk, majd az Így kapott ©legyet 24 órán át 78-82 C°-os hőmérsékleten tartjuk. A keletkező anyagot 5-18 C°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten fél órán át kevertetjük. A kapott szilárd anyagot
szűré S S GÍ nyerjük ki, máj d vákuumkemencében 5 érán ά t' CA tv
50-55 on szári tjük. Az elválasztott szilárd anyagot
50 ml VÍZ '7 » Ί Λ « Λ<· V.' <i/ χ», JO ml éti .1-acetáttal keverjük el. A ka-
OOt anyag pH-ját 50-%- OS, vizes nátrium-hídroxiddal 10-
12-es értékre állítjuk be, amelynek, következményeként tiszta, egymástól elkülönülő fázisokat kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel és 50 ml sőolóattal *
mos-suk,. majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ezután szűrjük és bepároljuk, amelynek eredményeképpen fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumban 50-55 C'c~on szárítva a cím szerinti vegyület 8,55 g-ját kapjuk (kitermelés: 70%).
Oo.: 109-111 C°
300 MHz): δ~3,33 (s-,3H), 3,39 (s,3H)
3,43-3,51 (m,2.H), 3,58 (s,3H), 4,13-4,20 (m,2H), 7,83 (t, J-7,8, 2Hj, 8,68 ts,lH) UC-NMR (75,5 MHz, -CDCX3) : δ« 42,0, .59,2, 59,3,
63,2, 70-,3, 70,4, 106,5, 107,9, 110
129,8, 147,0, 148,4, 148,7, 153,0, 153,4, 160,4
ÍR (KBr) 1615, 1571, 149?
MS (m/z): 394 (M*H)'
Elemanslízis:
számított: C-65,78 H-6,57 N«10,96 mert:
>65,85 H~6,52 011,0(
H-fenil-H-me111-6-(2 -metοx i-etοχ1)-7-butiI-οχί-4-kinazolin-amin előállítása
Az. előzőekben ismertetett módon előállított
M-f en.il-N~met.il-6, 7-bisz--(2-metoxi-etoxí) -4-kinazol.ín-amin 1,0 g-ját (2,61 mmól), 97,5 mg (2,43 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-hidroxídot és 10 ml butan-l-olt össze4 4« * keverünk, majd az így kapott elegyet 24 órán át refluxáltatjuk. A kapott keveréket szobahőmérsékletre hűt majd szilikagél-ösziopkromatográfíával tisztítjuk, gradiens-módszerrel, eluensként et il-seetát ./hexán elegyet. alkalmazva, amelynek eredményeképpen fehér szilárd anyaghoz jutunk, amelyet vákuumban 45-50 C°-on szárítva
517 mg cim szerinti vegyüiethez jutunk (kitermelés:
c. 9 £ \
J'Z í> / « (CDCls, 300 MHz): 8-0,93' (t, J-7,4, 3H), 1,45 (szextett, u-7,4, 2H:i, 1,80 (pentett, <7-6,7, 2'H), 3,35 (S,3H) , 3,44-3,52 (m,4H), 3,59 (s,3Hí, 4,05 (t, J-6,7,
2H), (S,1.H), 7,12-7,21 (m,4H), 7,34 (t,
2Hj, 8,69 (s,lH) x3:C~NMR (75,5 MHz, COC.l2) : 8-13,8, 19,2, 30, 67,8,
68,6, 70,4, 106,5, 107,
125,9, 129, 9,
110,6, 125,8,
148, 6, 153, 0, 153,8, 160,4 IR (KBr) cm1 1616, 1572, 1543
MS (m/z): 382 (MeH)*
Elem-analízis: C 22 H 2?K jO 3 számított: 069,2? H-7,14 H-11,02 mért: C-69,39 H-7,38
K—lö,86 » 3t ♦ * * » * ♦ ♦ ♦♦ *

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK a zok eloá
1. Eljárás az (I; általános képleté vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sói illetve szoivátjai Hatására, amely vsgyületekben
Ni és H2 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénát omos aikilcsoport# vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport, ahol az említett alkilcsoportok illetve alkoxicsoportok adott esetben legfeljebb két szobsztitaenssel helyettesítettek lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxícsopoztok vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok le’ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos aikilcsoport, vagy - (CHZ).«“ (6-10 szénatomos árucsoport) általános képletű csoport, ahol g értéke 0-től 4-ig terjedő egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R1, Pr illetve R1’ jelentése az :(lj általános képleti vegyületéknél megadott, és
L jelentése egy ~C(0H)R4R4 általános képletű blokkoló csoport,
Χ« ♦ Φ * * * ♦ ♦ « φ «* * · * Μ «: ♦ Φ «φφφ «φ» » ΧΦΦΦ ΦΦ *
F? és· R’ mindegyikének jelentése egymástól függetlu nu.
szén-atomos alkilcsoport, egy alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxiddal reagáltatunk egy hidroxí-szubsztituáit 1-10 szénatomos alkllcsoportot tartalmazó oldószerben.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelynél oldószerként szekunder alkoholt és alkálifém- illetve alkáiiföldfém-hldroxidként nátrium-hidroxidot, lítiumnidroxidot, cézium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot, ksicium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot vagy káliumhidroxidot alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként butan-2-o.lt vagy izopropanolt vagy ezek keverékét és alkálifém- vagy alkáiiföidfémhidroxiáként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
4-·♦·«*
50 ,; -‘«j a * * * * « * ·«· *
X Xx·** ** hidroxidként nátrium-hidroxidot, lí.tium-hidroxidot, cézium - h í d r ο x i d o t, ka 1 c i um- h ibr ox i do t, megnézi um—h í d r ο x 1dót vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
12. A (11) általános képleté vegyület, amelyben R1 és íd jelentése egymástól· függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport, ahol az említett alkilosoportok illetve a.Xkoxicscporfok adott esetben legfeljebb két szubsztifuen&sel helyettesítettek lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxicsoportok vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek,
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és P? szubsztituensek helyén 2-metoxí-etoxicsoportot, és P;?' helyen pedig hidrogénatomot tartalmazó íl) általános képletü vegyületet állítunk elő.
Φ X Φ *«' * * « φ * * * ♦ «»φ φ ♦»»« *♦ *
5. Az 1. igénypont .szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületként egy (III) általános képletű vegyület, ahol
F? és hl jelentése az l. igénypontban megadott, és egy (IV) általános képletű vegyület, ahol G és hl'' jelentése az 1. igénypontban megadott, reakciója útján előállított vecsyületet alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben hajtjuk végre, amely oldószer dimetil-formamid, öimetll-szalfoxid, tetrahídrofurán, acetonitril vagy ezen oldószerek közűi kettőnek vagy többnek e keveréke lehet.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy kiindulási vegyületként R1 és Pl helyén z-metoxietoxi-csoportot, Rl5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet, valamint oldószerként ílt alkalmazunk.
8. As 5. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy a (Ili) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyület vízmentes diklőr-metánban tlonil-kloriddai végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
« «
ő. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R'L és R2 helyén 2-metoxi-etoxi-csoportot tartalmazó (V) általános képleté vegyüietet alkalmazunk.
lön Eljárás a (VI? vagy (VII) általános képletű vegyületek vagy győgyászatilag elfogadható sóik illetve szolvátjaík előállítására, amelyeknél
Rx& jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport , vagy - (CH2) q~ (6-10 szénatomos arilcsoport) általános képletű csoport, ahol q értéke
0-töi 4-ig terjedő egész szám,
Rw jelentése 1-10 szénatomon alkilcsoport vagy - iCHPíál (CH, · fiCB3 általános képletű csoport,
R; jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy -(1-6 szénatomos alkilcsoport) - (6-10· szénatomos arilcsoport) amelyek mindegyike adott esetben, egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, ni r ocsöpörttál, t r í fiuor-ma t ί1-csöpört tál, t r i f1nor-metoxi—csoporttal, -(1-6-szénatomon aikil)szulfonil-csöporttai, 1-6 szénatomos alkilcsoporttál, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoporttal vagy 6-10 szénatomos art 1-szülfőni1-csoporttar helyettesített, m mindegyikének értéke 1-töl 6-ig terjedő egész szám, és n értéke G-tóI 3-ig terjedő egész szám, ί » * « ' κ * > ** « X * ♦* azzau jellemezve, hogy egy (7111) általános képletű vegyületet, amelyben R* és Ri3 jelentése a fenti,
G1 jelentése -C(OH)» általános képletű csoport, és áh és R’ jelentése egymástól függetlenül l-β szénatomos aikiiesoport, egy R'-OH általános képletű primer vagy szekunder alkohollal amelyben R; jelentése 1-10 szénatomos aikiiesoport vagy -(1-6 szénatomos aikiiesoport)-(6-10 szénatomos ariicsoport· amelyek mindegyike adott esetben, egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, nirocsoporttal, trifluor-metil-csoporttál, trifIn— or-metoxi-csoporttal, -(l-S-szénstomos alkil)szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos aikiiosoporttál, 1-6 szénatomos alko-xi-csoporttál, 6-10 szénát emos aril-oxí-esoporttai vagy 6-10 szénatomos a r i 1 - s z u 1 £ ο η ί 1 - c s ο ρ o r 11 a 1. h e 1 y e 11 e s í t e t1, reagáltatunk, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid
1elenlétébsn.
II, A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxidként vagy alkáliföldfém* 4
6 jelentése egy -C(QH}RJR4 általános képietü blokkoló csoport,
R3, R4 és íd jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
RiS jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy - (Cti2 >(6-10 szénatomos árucsoport} általános képietü csoport, ahol g értéke ö-töl 4-ig terjedd egész szám.
HU0001353A 1999-03-31 2000-03-30 Process and intermediates for preparing anti-cancer compounds HU227698B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12707299P 1999-03-31 1999-03-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0001353D0 HU0001353D0 (en) 2000-06-28
HUP0001353A2 HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
HUP0001353A3 HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
HU227698B1 true HU227698B1 (en) 2011-12-28

Family

ID=22428179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001353A HU227698B1 (en) 1999-03-31 2000-03-30 Process and intermediates for preparing anti-cancer compounds

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6476040B1 (hu)
EP (1) EP1044969B1 (hu)
JP (2) JP3420549B2 (hu)
KR (2) KR100430210B1 (hu)
CN (2) CN100351242C (hu)
AP (2) AP1655A (hu)
AR (1) AR018705A1 (hu)
AT (1) ATE348098T1 (hu)
AU (2) AU781402B2 (hu)
BG (1) BG65194B1 (hu)
BR (1) BRPI0001486B8 (hu)
CA (2) CA2302965C (hu)
CO (1) CO5160273A1 (hu)
CR (1) CR6165A (hu)
CZ (1) CZ299426B6 (hu)
DE (1) DE60032275T2 (hu)
DK (1) DK1044969T3 (hu)
DZ (1) DZ3030A1 (hu)
EA (3) EA005892B1 (hu)
EE (1) EE04589B1 (hu)
EG (1) EG22506A (hu)
ES (1) ES2278578T3 (hu)
GE (1) GEP20022653B (hu)
GT (1) GT200000037A (hu)
HK (1) HK1029790A1 (hu)
HR (1) HRP20000182B1 (hu)
HU (1) HU227698B1 (hu)
ID (1) ID25427A (hu)
IL (2) IL135245A0 (hu)
IS (1) IS2468B (hu)
MA (1) MA25087A1 (hu)
MY (1) MY136270A (hu)
NO (2) NO321952B1 (hu)
NZ (2) NZ503683A (hu)
OA (1) OA11335A (hu)
PA (1) PA8491901A1 (hu)
PE (1) PE20001599A1 (hu)
PL (1) PL339330A1 (hu)
PT (1) PT1044969E (hu)
RS (1) RS49836B (hu)
SG (2) SG121687A1 (hu)
SK (1) SK287339B6 (hu)
SV (1) SV2002000047A (hu)
TN (1) TNSN00064A1 (hu)
TR (1) TR200000837A2 (hu)
TW (1) TW553939B (hu)
UA (2) UA70928C2 (hu)
UY (1) UY26086A1 (hu)
YU (1) YU13200A (hu)
ZA (1) ZA200001586B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7148231B2 (en) 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
PL1667991T3 (pl) 2003-09-16 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny jako inhibitory kinazy tyrozynowej
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
JPWO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2008-07-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の新規併用
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US20090053236A1 (en) * 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
AU2008205847A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
PT2170844T (pt) * 2007-02-21 2016-08-05 Natco Pharma Ltd Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação
CA2682013C (en) 2007-04-04 2015-06-30 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009002538A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Plus Chemicals S.A. Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib
WO2009007984A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Hetero Drugs Limited An improved process for erlotinib hydrochloride
WO2009025875A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Plus Chemicals Sa Stable formulations of crystalline erlotinib hcl
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
US20090076042A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched erlotinib
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
JP2011516426A (ja) * 2008-03-28 2011-05-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体および治療方法
CA2730226A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
KR101132937B1 (ko) 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
EA026425B1 (ru) 2009-01-16 2017-04-28 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака
WO2010109443A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120302749A1 (en) 2009-11-12 2012-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
BR112012032462A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase.
US8952022B2 (en) 2010-07-23 2015-02-10 Generics [Uk] Limited Pure erlotinib
IT1402029B1 (it) * 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
US9593083B2 (en) 2012-09-04 2017-03-14 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
CN105884653A (zh) * 2016-06-08 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
CN106279585A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 宁波圣达精工智能科技有限公司 一种阻燃智能密集书架的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4747498A (en) * 1986-06-27 1988-05-31 Sunbeam Plastics Corporation Safety dispensing closure-container package
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
DE69522717T2 (de) * 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
ATE295839T1 (de) 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat

Also Published As

Publication number Publication date
IS2468B (is) 2008-12-15
HK1029790A1 (en) 2001-04-12
PE20001599A1 (es) 2001-01-18
HRP20000182B1 (en) 2007-10-31
IL168036A (en) 2006-12-10
HU0001353D0 (en) 2000-06-28
HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
EP1044969B1 (en) 2006-12-13
GT200000037A (es) 2001-09-21
NO321952B1 (no) 2006-07-24
SG115536A1 (en) 2005-10-28
GEP20022653B (en) 2002-03-25
EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
HRP20000182A2 (en) 2001-04-30
DZ3030A1 (fr) 2004-03-27
SK287339B6 (sk) 2010-07-07
AP2000001778A0 (en) 2000-03-31
AU2262000A (en) 2000-10-05
ATE348098T1 (de) 2007-01-15
BR0001486A (pt) 2001-05-02
NO20054715L (no) 2000-10-02
TR200000837A2 (tr) 2000-11-21
EA200201245A1 (ru) 2003-04-24
NZ512818A (en) 2003-01-31
EA004654B1 (ru) 2004-06-24
YU13200A (sh) 2002-10-18
JP4074509B2 (ja) 2008-04-09
CO5160273A1 (es) 2002-05-30
CA2302965C (en) 2004-02-17
AU2005201494A1 (en) 2005-05-05
AU781402B2 (en) 2005-05-19
DE60032275D1 (de) 2007-01-25
ZA200001586B (en) 2001-10-01
JP3420549B2 (ja) 2003-06-23
NO20001648D0 (no) 2000-03-30
EG22506A (en) 2003-03-31
EP1044969A2 (en) 2000-10-18
CZ299426B6 (cs) 2008-07-23
ID25427A (id) 2000-10-05
PL339330A1 (en) 2000-10-09
NZ503683A (en) 2001-09-28
CN1699350A (zh) 2005-11-23
CN1276370A (zh) 2000-12-13
BRPI0001486B1 (pt) 2019-01-29
BG104278A (en) 2001-08-31
EA005561B1 (ru) 2005-04-28
OA11335A (en) 2003-12-10
EA200201244A1 (ru) 2003-04-24
PT1044969E (pt) 2007-05-31
CA2427221C (en) 2008-09-16
IS5411A (is) 2000-10-02
PA8491901A1 (es) 2001-12-14
CZ20001155A3 (cs) 2001-03-14
KR100430209B1 (ko) 2004-05-03
NO20001648L (no) 2000-10-02
EA005892B1 (ru) 2005-06-30
SV2002000047A (es) 2002-01-23
SG121687A1 (en) 2006-05-26
SK4442000A3 (en) 2000-10-09
BRPI0001486B8 (pt) 2021-05-25
CR6165A (es) 2008-10-10
JP2003176274A (ja) 2003-06-24
KR100430210B1 (ko) 2004-05-03
CA2302965A1 (en) 2000-09-30
MY136270A (en) 2008-09-30
UA70928C2 (uk) 2004-11-15
CN100351242C (zh) 2007-11-28
TW553939B (en) 2003-09-21
EE200000255A (et) 2000-12-15
ES2278578T3 (es) 2007-08-16
EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
CN1215061C (zh) 2005-08-17
DK1044969T3 (da) 2007-04-23
IL135245A0 (en) 2001-05-20
KR20020084903A (ko) 2002-11-13
BG65194B1 (bg) 2007-06-29
CA2427221A1 (en) 2000-09-30
NO324745B1 (no) 2007-12-03
TNSN00064A1 (fr) 2005-11-10
UA80955C2 (en) 2007-11-26
JP2000290262A (ja) 2000-10-17
EP1044969A3 (en) 2000-11-29
DE60032275T2 (de) 2007-07-12
KR20010014658A (ko) 2001-02-26
UY26086A1 (es) 2000-10-31
AR018705A1 (es) 2001-11-28
RS49836B (sr) 2008-08-07
AU2005201494B2 (en) 2008-02-07
HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
AP1655A (en) 2006-09-01
US6476040B1 (en) 2002-11-05
MA25087A1 (fr) 2000-10-01
EE04589B1 (et) 2006-02-15
AP1265A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227698B1 (en) Process and intermediates for preparing anti-cancer compounds
CN111372925B (zh) 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
TWI453202B (zh) 製備拉帕替尼之方法及中間體
CN110536884A (zh) Mcl-1抑制剂的合成
EA016624B1 (ru) Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство
RU2174978C2 (ru) Способ получения производных пиримидина, промежуточные продукты и способ их получения
CN102149706A (zh) 4-氧代-l,4-二氢-喹啉的抗肿瘤的衍生物、其制备方法和其治疗用途
KR100740950B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｂ
ES2223626T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 4-(heteroarilmetil)-1(2h)-ftalazinonas.
KR20170105021A (ko) 피라진카르복사마이드 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체
CN115215884A (zh) 苯并嘧啶三环类衍生物及其制备方法和应用
CN111825700A (zh) 一种吡嗪并噻唑类化合物、其应用及含其的药物组合物
KR20010052598A (ko) 3(2ｈ)-피리다지논-4-치환된 아미노-5-클로로-유도체의제조 방법
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
KR100868160B1 (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체
CN112851671A (zh) 一种4-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物及其制备方法和应用
MXPA00003184A (en) Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
CN113302192A (zh) 用于制备四氢吡啶并嘧啶的方法
JPH01249756A (ja) 新規なジヒドロピリミジン誘導体
JPS5993075A (ja) １−フタリジル−５−フルオロウラシル誘導体の製造法
KR20060087891A (ko) 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체