CN103333124B - 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 - Google Patents

一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103333124B
CN103333124B CN201310203250.0A CN201310203250A CN103333124B CN 103333124 B CN103333124 B CN 103333124B CN 201310203250 A CN201310203250 A CN 201310203250A CN 103333124 B CN103333124 B CN 103333124B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alcohol
hydrogen chloride
hydrochloric acid
free alkali
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310203250.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103333124A (zh
Inventor
S.温特
商永严
P.塔拉韦拉埃斯卡萨尼
R.贝伦古尔马尔莫
郑国荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310203250.0A priority Critical patent/CN103333124B/zh
Publication of CN103333124A publication Critical patent/CN103333124A/zh
Priority to PCT/CN2014/075094 priority patent/WO2014190804A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103333124B publication Critical patent/CN103333124B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的新方法，该方法包括将在C4醇中的厄洛替尼游离碱加入到溶于有机溶剂的氯化氢中，并使所形成的盐酸厄洛替尼结晶。本发明的方法的优点在于适合大规模制备并具有重现性。另外,本发明方法还包括将盐酸厄洛替尼晶型F转化为其它晶型。

Description

一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的方法
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的新方法。 
背景技术
厄洛替尼具有下式I结构，其化学名称为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。厄洛替尼是致癌和原致癌的蛋白酪氨酸激酶的erbB族的抑制剂，所述蛋白酪氨酸激酶例如为表皮生长因子受体（EGFR）。因此厄洛替尼用于治疗人的过度增殖性病症，例如癌症。厄洛替尼以其盐酸盐的形式出售。
                         式I                         。
盐酸厄洛替尼（Erlotinib HCl）可以不同的多晶型物形式存在，这些多晶型物在稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法方面彼此不同。
盐酸厄洛替尼晶型F首次在专利申请WO2009025876A2中公开。在该专利申请的实施例7至11中描述了通过将浓盐酸加入到厄洛替尼游离碱的1,3-二氧戊环溶液中来制备盐酸厄洛替尼晶型F。然而，发现该制备方法不适合工业规模化制备，这是因为1,3-二氧戊环是一种不适用于工业规模化制备的高度易燃溶剂。另外，该制备方法对于获得盐酸厄洛替尼晶型F不具有重现性。如下文对比实施例1～4所示，根据WO2009025876A2的方法制备得到的盐酸厄洛替尼晶型是F或G型。  
因此有必要开发出一种适合工业化规模制备盐酸厄洛替尼晶型F且具有良好重现性的可靠方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的新方法，该方法克服了现有技术的缺陷并允许以良好的收率在工业规模上获得所需的晶型F。
通过提供一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的方法来实现该目的，所述方法包括将在C4醇中的厄洛替尼游离碱加入到溶于有机溶剂的氯化氢中，并使所形成的盐酸厄洛替尼结晶。
另外, 本发明方法进一步包含将盐酸厄洛替尼晶型F转化为其它晶型。
本发明提供如下技术方案：
1. 一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的方法，所述方法包括将在C4醇中的厄洛替尼游离碱加入到溶于有机溶剂的氯化氢中，并使所形成的盐酸厄洛替尼结晶。
2. 根据技术方案1所述的方法，其中所述C4醇选自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。
3. 根据技术方案1或2所述的方法，其中所述有机溶剂选自一种或更多种C3-6醇。
4. 根据技术方案1－3中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是一种或更多种C3-6醇与选自以下的一种或更多种溶剂的混合物：C5-8烷烃、C5-8环烷烃、C6-8芳香烃、C4-10烷基醚、C4-10环烷基醚、C1-4羧酸C2-4烷基酯。
5. 根据技术方案1－4中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是一种或更多种C3-6醇与一种或更多种C1-4羧酸C2-4烷基酯的混合物。
6. 根据技术方案1－5中任一项所述的方法，其中在0 ~ 60℃的温度下进行所述方法。
7. 根据技术方案1－6中任一项所述的方法，其中在20 ~ 50℃的温度下进行所述方法。
8. 根据技术方案1－7中任一项所述的方法，其中所述方法在30℃下进行。
9. 根据技术方案1－8中任一项所述的方法，其中相对于厄洛替尼游离碱，氯化氢的用量是1至1.5摩尔当量，优选1.2摩尔当量。
10. 根据技术方案1－9中任一项所述的方法，其还包括通过过滤、洗涤和干燥来回收盐酸厄洛替尼晶型F。
11. 根据技术方案1－10中任一项所述的方法，其中用C4 醇洗涤盐酸厄洛替尼晶型F。
12. 根据技术方案1－11中任一项所述的方法，其中所述C4醇选自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。
13. 根据技术方案1－12中任一项所述的方法，其还包括将盐酸厄洛替尼晶型F转化为其它晶型。
本发明人意外地发现，解决本发明的技术问题的关键在于两种参数，即氯化氢的加入顺序和溶剂介质的性质。
就氯化氢的加入顺序而言，本发明选择将在C4醇中的厄洛替尼游离碱加入到氯化氢的有机溶液中，而不是将氯化氢的有机溶液加入到在C4醇中的厄洛替尼游离碱中。如下文对比实施例5所示，当通过将氯化氢的有机溶液加入到厄洛替尼游离碱的2-甲基丙醇溶液中来制备盐酸厄洛替尼时，获得的是晶型F、G和A的混合物，而非所需的单一晶型F。
在本发明方法中，氯化氢以有机溶液的形式参与反应，而非以水溶液的形式参与反应。氯化氢的有机溶液可以本领域已知的任何合适方法来制备，例如包括但不限于将氯化氢气体通入目标有机溶剂中，也可通过商购获得。
就溶剂介质而言，在本发明方法中，适用于厄洛替尼游离碱的溶剂介质是C4醇，适用于溶解氯化氢的有机溶剂如下文所述。如下文对比实施例6中所示，当通过将厄洛替尼游离碱的四氢呋喃溶液加入到溶于四氢呋喃的氯化氢中来制备盐酸厄洛替尼时，获得的是晶型A，而非所需的晶型F。 
在本发明方法中用作起始原料的厄洛替尼游离碱可通过本领域已知的任何方法来制备，例如包括但不限于美国专利US5747498A中的实施例20所述方法。
在本发明的一种特别实施方式中，将厄洛替尼游离碱溶解在C4醇中。优选在70 ~ 100℃下实现厄洛替尼游离碱的溶解。
在本发明方法的一种特别实施方式中，C4醇选自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。
根据一种优选的实施方式，将氯化氢溶解在选自C3-6醇及其混合物的有机溶剂中。
在另一种优选实施方式中，所述有机溶剂是一种或更多种C3-6醇与选自以下的一种或更多种溶剂的混合物：C5-8烷烃、C5-8环烷烃、C6-8芳香烃、C4-10烷基醚、C4-10环烷基醚、C1-4羧酸C2-4烷基酯。在更优选的实施方式中，所述有机溶剂是一种或更多种C3-6醇与一种或更多种C1-4羧酸C2-4烷基酯的混合物。
对于本发明，合适的C3-6醇的实例包括但不限于正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；合适的C5-8烷烃的实例包括但不限于庚烷和己烷；合适的C5-8环烷烃的实例包括但不限于环己烷；合适的C6-8芳香烃的实例包括但不限于苯、甲苯和二甲苯；合适的C4-10烷基醚的实例包括但不限于乙醚；合适的C4-10环烷基醚的实例包括但不限于四氢呋喃；合适的C1-4羧酸C2-4烷基酯的实例包括但不限于乙酸异丙酯。
在一种特别的实施方式中，相对于厄洛替尼游离碱，氯化氢的用量是1至1.5摩尔当量，优选1.2摩尔当量。
在一种优选的实施方式中，在0 ~ 60℃下实施本发明方法，优选在20 ~ 50℃下实施本发明方法，最优选在30℃下实施本发明方法。这里所述的本发明方法的实施温度是指将在C4醇中的厄洛替尼游离碱与氯化氢的有机溶液混合以及使盐酸厄洛替尼结晶的温度。
在一种特别的实施方式中，本发明的结晶过程在搅拌条件下进行。优选地，保持搅拌30 ~ 90分钟，期间沉淀析出固体产物。
本发明的方法进一步包括通过常规方法例如过滤、洗涤和干燥来回收盐酸厄洛替尼晶型F。
在优选的实施方式中，用C4醇洗涤盐酸厄洛替尼的晶型F，该C4醇优选选自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。
在优选实施方式中，可在减压下进行干燥直到残余溶剂含量降低至所需的量。
在本发明的另一方面中, 本发明的方法还包括将将盐酸厄洛替尼晶型F转化为其它晶型。所述其它晶型包括但不限于晶型A、B和C。
本文中所涉及的晶型A、B、F和G分别表示已被文献报道的已知晶型，其具有如WO2009025876A2中所定义的XRPD特征峰，即：
晶型A：     在5.7, 9.8, 10.1, 10.3, 18.9, 19.5, 21.3, 24.2, 26.2和29.2 ± 0.2o 2θ处具有XRPD特征峰。
晶型B：在6.3, 7.8, 9.5, 12.5, 13.4, 20.2, 21.1, 22.4和28.9 ± 0.2o 2θ处具有XRPD特征峰。
晶型F：在5.6, 9.7, 11.2, 16.9, 21.1, 24.0, 25.3和26.0 ± 0.2o 2θ处具有XRPD特征峰。
晶型G：在5.9, 9.7, 11.7, 12.7, 16.2和23.3 ± 0.2 o 2θ处具有XRPD特征峰。
通过引用将WO2009025876A2整体并入本文。
本文中所涉及的晶型C指在5.6, 5.8, 9.6, 19.5, 22.6 和24.6 ± 0.2o 2θ处具有XRPD特征峰的晶型，其在11.2, 16.2, 23.4和24.1 ± 0.2 o 2θ处进一步具有XRPD特征峰，其具有基本如附图1所示的X-射线粉末衍射图。
有益效果
与现有技术方法相比，本发明方法更适合于大规模制备，并且在获得盐酸厄洛替尼晶型F方面更具重现性。
附图说明
图1 为本发明制备的晶型C的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例
通过以下非限制性实施例更详细地说明本发明的方法。以下实施例不以任何方式对本发明进行限制。
在以下对比实施例和实施例中，按照下列条件进行X-射线粉末衍射分析：
利用PANalytical - X’Pert 衍射仪（使用CuKα-辐射）获得X-射线粉末衍射图。该系统配置为θ-θ，透射几何并安装有3152/63聚焦X-射线镜，0.5o 散度（divergence）和抗散射狭缝以及0.02 拉德（rad）的入射索勒（soller）狭缝。将样品加载到PW3064/60 反射/透射旋转台上。检测器是3018/00 PIXcel 检测器，安装有用于透射的2 mm抗散射狭缝和0.02拉德索勒狭缝。使用标准的样品架将约10-20 mg的样品装载在两层透明膜之间。使用X′Pert数据收集器 (版本2.2g)收集数据，并对照膜的空白样品用背景校正处理数据。
在以下对比实施例和实施例中，氯化氢的摩尔当量，相对于厄洛替尼游离碱计。
对比实施例1～4
将厄洛替尼游离碱(250 mg)和1,3-二氧戊环(10 mL)加热至下表1中显示的温度，并在该温度下保持1小时。然后加入盐酸(0.053 mL, 37% 水溶液, 1摩尔当量)。将混合物搅拌10分钟，以2℃/min的降温速率冷却至0℃，在0℃下保持1小时，过滤并用1,3-二氧戊环(1 mL)洗涤。对所收集的固体于60℃进行真空干燥。通过X-射线粉末衍射对产物进行分析，确定为下表1中所显示的晶型。
表1
对比实施例No. 温度（℃） 晶型
1 0 F
2 40 G
3 60 G
4 70 G
对比实施例5
搅拌下，通过加热至60℃将厄洛替尼游离碱(0.55 g)溶解在2-甲基丙醇(20 mL)中。将所得溶液冷却至50℃，并于15分钟内滴加氯化氢(0.28ml, 5.8M异丙醇中，1.2摩尔当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时，过滤并用2-甲基丙醇(2 mL)洗涤。对所收集的固体于50℃进行真空干燥。通过X-射线粉末衍射对产物进行分析，确定为晶型F、G和A的混合物。收率：0.53 g (90%)。
对比实施例6
将厄洛替尼游离碱(1.0 g)加入到四氢呋喃 (10 mL)中，在60℃下加热并溶解。在30℃下，将所得溶液于20分钟内加入到机械搅拌的氯化氢（0.55ml，5.7M异丙醇中，1.2摩尔当量）的四氢呋喃（5mL）溶液中。将混合物在30℃下搅拌90分钟，过滤并用四氢呋喃 (2 mL)洗涤。对所收集的固体于60℃进行真空干燥。通过粉末X-射线衍射对产物进行分析，确定为晶型A。
实施例1～4
将厄洛替尼游离碱(1.0-1.2 g)加入到下表2所示溶剂（对应用量如表2中所示）中，在80-100℃下加热并溶解。在30℃下，将所得溶液于30分钟内加入到机械搅拌的氯化氢(0.55~0.62 mL, 5.7M异丙醇中，1.2摩尔当量)在表2中所示溶剂(5 mL)的溶液中。将混合物在30℃下搅拌1小时，过滤并用下表2中显示的溶剂洗涤(2 mL)。对所收集的固体于50℃进行真空干燥。通过粉末X-射线衍射对产物进行分析，确定为晶型F。
表2
实施例No. 溶剂 体积（mL） 收率 晶型
1 1-丁醇 10 1.01g (90%) F
2 2-丁醇 10 0.99g (88%) F
3 叔丁醇 15 0.97g (87%) F
4 2-甲基丙醇 10 1.00 g (82%) F
实施例5
将厄洛替尼游离碱(10 g)加入到2-甲基丙醇(100 mL)中，在70℃下加热并溶解。在30℃下，将所得溶液于15分钟内加入到机械搅拌的氯化氢(4.7 mL, 6M异丙醇中，1.1摩尔当量)在乙酸异丙酯 (50 mL)和2-甲基丙醇(50 mL)的混合溶液中。将混合物在30℃下搅拌30分钟，过滤并用2-甲基丙醇(20 mL)洗涤。对所收集的固体于60℃进行真空干燥。通过粉末X-射线衍射对产物进行分析，确定为晶型F。收率：9.55g (87%)。
实施例6
将盐酸厄洛替尼晶型F (100 mg)悬浮在丙酮(1 mL)中，并在室温下搅拌2小时。过滤该混合物，并用丙酮(1 mL×2)洗涤，在60oC下真空干燥16小时。通过粉末X-射线衍射对产物进行分析，确定为晶型A。
实施例7
将盐酸厄洛替尼晶型F(200 mg)悬浮在乙醇(1 mL)中，并在60oC下搅拌17小时。过滤该混合物，并在室温下进行真空干燥。通过粉末X-射线衍射对产物进行分析，确定为晶型B。
实施例8
将盐酸厄洛替尼晶型F (200 mg)悬浮在2-戊醇(2 mL)中，并在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并在室温下真空干燥16小时。通过粉末X-射线衍射对产物进行分析，确定为晶型C。
本发明上述实施方式和实施例的描述仅出于阐释和说明的目的，并非以任何方式限制本发明。很明显，本领域技术人员根据本发明上下文的教导可进行多种改动和变化。这些改动和变化均落在权利要求所限定的本发明精神和范围内。

Claims (6)

1.一种制备盐酸厄洛替尼晶型F的方法，所述方法包括将在C4醇中的厄洛替尼游离碱加入到溶于有机溶剂的氯化氢中，并使所形成的盐酸厄洛替尼结晶，其中所述有机溶剂选自一种或更多种C3-6醇或所述有机溶剂是一种或更多种C3-6醇与一种或更多种C1-4羧酸C2-4烷基酯的混合物，并且在20 ~ 50℃下进行所述方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C4醇选自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在30℃下进行所述方法。
4.根据权利要求1所述的方法，其还包括通过过滤、洗涤和干燥来回收盐酸厄洛替尼晶型F。
5.根据权利要求4所述的方法，其中用C4 醇洗涤盐酸厄洛替尼晶型F。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述C4醇选自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。
CN201310203250.0A 2013-05-28 2013-05-28 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 Active CN103333124B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310203250.0A CN103333124B (zh) 2013-05-28 2013-05-28 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
PCT/CN2014/075094 WO2014190804A1 (zh) 2013-05-28 2014-04-10 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310203250.0A CN103333124B (zh) 2013-05-28 2013-05-28 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103333124A CN103333124A (zh) 2013-10-02
CN103333124B true CN103333124B (zh) 2015-03-25

Family

ID=49241347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310203250.0A Active CN103333124B (zh) 2013-05-28 2013-05-28 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103333124B (zh)
WO (1) WO2014190804A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
CN101602734A (zh) * 2009-04-24 2009-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
YU13200A (sh) * 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
US7960545B2 (en) * 2005-11-23 2011-06-14 Natco Pharma Limited Process for the prepartion of erlotinib
PT2170844T (pt) * 2007-02-21 2016-08-05 Natco Pharma Ltd Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação
WO2009025875A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Plus Chemicals Sa Stable formulations of crystalline erlotinib hcl
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
CN101602734A (zh) * 2009-04-24 2009-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
尹芳华，钟璟，主编.晶体的质量控制.《现代分离技术》.化学工业出版社,2009,第189-192页. *
张新战，主编.晶核的形成与影响因素，晶体的成长与影响因素.《化工单元过程及操作》.化学工业出版社,2006,第269-261页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103333124A (zh) 2013-10-02
WO2014190804A1 (zh) 2014-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chen et al. Enantioconvergent Cu-catalysed N-alkylation of aliphatic amines
WO2018103089A1 (zh) 合成丝光沸石mor分子筛的方法、及其产品和应用
TW201609787A (zh) 達格列淨新穎特別晶型及其製備方法
CN107573349A (zh) 巴瑞克替尼磷酸盐h晶型及其制备方法
CN103333124B (zh) 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
US10227305B2 (en) Process for preparing indacaterol and salts thereof
JP2015523335A (ja) ホスファプラチン化合物の合成方法および精製方法ならびに該化合物の使用
CN112174886A (zh) 一种甲磺酸乐伐替尼晶型x的制备方法
WO2014034957A1 (ja) （ｒ）－１，１，３－トリメチル－４－アミノインダンの製造方法
CN102887861B (zh) 一种安贝生坦新晶型及其制备方法
CN114746399A (zh) 羧甲司坦的制备方法
US7439399B2 (en) Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
Ma et al. Macrocyclic compounds as chiral solvating agents for phosphinic, phosphonic, and phosphoric acids
CN110776450B (zh) 一种辛波莫德晶型及其制备方法
US10513527B2 (en) Process for preparing darunavir amorphous
CN110317182B (zh) 一种卡利拉嗪的制备方法
CN105481780B (zh) 2-氨基嘧啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
CN104151170A (zh) 4-硝基苯乙胺盐酸盐及其制备方法
JP2017025024A (ja) フルオレン骨格を有するアルコール類を用いた包接化合物
CN104151185A (zh) N-(2,4-二甲基苯基）-3-羟基-2-萘甲酰胺及其制备方法
CN115996720A (zh) 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN115768753B (zh) 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法
JP6173864B2 (ja) モンテルカストナトリウムのアモルファスを製造する方法
CN111662353A (zh) 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法
CN116178275A (zh) 氯比普兰氢溴酸盐晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant