FI66183C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmaceutiskt godtagbara salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI66183C FI66183C FI792637A FI792637A FI66183C FI 66183 C FI66183 C FI 66183C FI 792637 A FI792637 A FI 792637A FI 792637 A FI792637 A FI 792637A FI 66183 C FI66183 C FI 66183C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- formula
- arginyl
- quinolinesulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
m fl1%KWULUTUfJUt*AllU
JgTft ^ UTLÄGGNINGSSMUFT 66183 C (45) Pet 2::1 t-i nycnns t.ty 10 09 1934 401/12 // C 07 D 211/60, (S1) ItwJlu /1-.0. 215/36 SUOMI—FINLAND (M) »**—»*» 792637 (22) HikwkfM—AmBluihni<H 23.08.79 (FI) (?*) ΛΗηιρΙΙτΙ 17Ht%h>Tiit»i 23.08.79 (41) Tafet hrfUMfcN — BUvMoffaMfls 01.03.80
Patentti· ]a rakietarlhallltNe ΝΜνΜΜ^μιοιι |a kML)«NaiM· r
Patani- och mimritywl— ' ' AmBImh wd^d odidjkrtS^rfiBfrad 31.05.84 (31)(33)(31) *n***r —«»— a hW prior** 31.08.78 22.05.79 USA(US) 938711, 41419 (71) Mitsubishi Chemical Industries Limited, 5*2, Marunouchi 2-chome,
Chiyoda-ku, Tokyo, Shosuke Okamoto, 15~18, Asahigaoka 3-chome,
Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo, Japani-Japan(JP) (72) Shosuke Okamoto, Kobe-shi, Hyogo, Ryoji Kikumoto, Machida-shi, Tokyo, Yoshikuni Tamao, Machida-shi, Tokyo, Kazuo Ohkubo, Komae-shi, Tokyo,
Shinji Tonomura, Machida-shi, Tokyo, Akiko Hijikata, Kobe-shi, Hyogo, Japani-Japan(JP), Tohru Tezuka, Mamaroneck, New York, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten N^-aryylisulfonyyli-L-arginiini-amidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva N^-aryl-suIfony1-L-argininamider och deras farmaceutiskt godtagbara salter 2 Tämä keksintö koskee tiettyjen uusien ja hyödyllisten N -aryyli-sulfonyyli-L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamista, joilla on erityistä arvoa niiden erinomaisten verisuonitukoksia estävien ominaisuuksien ja alhaisten myrkyllisyyksien suhteen.
Aikaisemmin on useasti yritetty saada aikaan uusia ja parannettuja 2 aineita verisuonitukoksen hoitamiseksi. N -(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiiniestereiden on havaittu olevan eräs tyyppi aineita, joita voidaan käyttää ja näiden on havaittu olevan tehokkaita liuottamaan verihyytymiä. (US-patentti n:o 3 622 615). Eräs yhdisteiden luokka, jonka on havaittu olevan erityisen hyödyllinen veritulpan erittäin spesifisinä ehkäisijöinä verisuonitukoksen hillinnässä, 2 on N -dansyyli-L-arginiiniesteri tai -amidi (US-patentti n:o 3 978 045) . On kuitenkin olemassa jatkuva tarve veritulpan erittäin spesifisestä ehkäisijästä verisuonitukoksen hillitsemiseksi, jolla on alhainen myrkyllisyys.
2 2 66183
Nyt on havaittu, että N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideilla on verisuonitukosta estävää aktiivisuutta ja jopa alhaisemmat 2 myrkyllisyystasot samoilla suhteellisilla vahvuuksilla kuin N -dansyyli-L-arginiiniesterillä tai -amidilla.
Tämä keksintö tarjoaa käytettäväksi: N2-aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin, jolla on kaava (I):
COOH
HN H \__ C-N-CH2CH2CH2CHCON V-R1 (i) H_N HNS0o 2 I 2
Ar jossa on vety tai C^-C^-alkyyli, ja
Ar on 1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ainakin yhdellä C^-C^-alkyylillä, tai 2 1 o (2R,4R)-1-(N -aryylisulfonyyli-L-arginyyli)-4-alkyyli-2-pipe-ridiinikarboksyylihapon, jolla on kaava (I'):
COOH
HN ^ H \ NC-N-CH2CH2CH2CHCOiT V-R ' (I') H^N HNSO- 2 I 2
Ar jossa Ar tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), R1' on -C5-alkyyli ja * tarkoittaa epäsymmetristä hiiliatomia, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Tyypillisiä yhdisteitä ovat: l-/fi2-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo, 1-^N2-(1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli7-4- etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo, _ 2 1-/N -(3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-argi- nyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo, _ 2 1-£N -(3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-argi- nyyli7-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo, _ 2 1-/N -(3-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-argi- 3 66183 nyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo, _ 2 1- /_N - (3-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli) -L-argi- nyy1i7“4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo, ja _ 2 (2R,4R) -1-^N -(3-metyyli-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli) -L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.
Suositeltavia yhdisteistä ovat ne, joissa on (2R,4R)-4-alkyyli- 2- karboksi-l-piperidinoryhmä sanotun alkyyliryhmän ollessa C^C -alkyyliradikaali ja Ar on 3-alkyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kino-lyyliryhmä, sanotun alkyyliryhmän ollessa -C^-alkyyliradikaali.
Keksinnön mukainen menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi on G 2 a) N -substituoitu-N -kinoliinisulfonyyli-L-arginiiniamidista, jolla on kaava (VIII): COOR.
HN^ \_ \-n-ch2ch2ch2chcon κί (VIII) HN R" HNSO- I » 2
R' Q
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), R' ja R" ovat vety tai guanidinoryhmän suojaryhmiä, jolloin ainakin toinen ryhmistä R' ja R" on guanidinoryhmän suojaryhmä, R2 on vety, alempi alkyy- li tai aralkyyli, ja Q on 8-kinolyyli, joka mahdollisesti on subs-
tituoitu ainakin yhdellä C1-Cq-alkyylillä ja joka vastaa Ar, tai G A
(2R,4R)-1-(N -substituoitu-N -kinoliinisulfonyyli-L-arginyyli)- 4-alkyyli-2-piperidiinikarboksyylihaposta tai sen esteristä, jolla on kaava (VIII'): C00Ro
HN VJ
^C-N-CH2CH2CH2CHCON^y“R-, ' (VIII') HN'^ R" HNSO- I I 2
R' Q
4 66183 jossa R', R" ja Q tarkoittavat samaa kuin kaavassa (VIII) ja * ja R' tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I1),
' Q
poistetaan N -substituentti, ja kun R2 on aralkyyli, tämä aralkyyliryhroä hydrogenolyysilla, ja samalla hydrataan kinolyyli- ryhmä vastaavaksi 1,2,3,4-tetrahydrokinolyyliryhmäksi ja, kun R2 on alkyyli, hydrolysoidaan piperidiinirenkaan 2-aseman esteri- ryhmä , tai 2 b) N -kinoliinisulfonyyli-L-arginiiniamidin, jolla on kaava (X) : coor2 H% ? )“\ C-N-CH2CH2CH2CHCO-N >-R (X) H0N ^ HNSO_
Z | Z
Q
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), R2 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli, ja Q on 8-kinolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ainakin yhdellä -C^-alkyylillä ja joka vastaa Ar, tai 2 (2R,4R)-1-(N -kinoliinisulfonyyli-L-arginyyli)-4-alkyyli-2-piperidiinikarboksyylihapon tai sen esterin, jolla on kaava (X') : coor2 HN H \—> ^c-n-ch2ch2ch2chcon* V- Rl' HNSO- 2 I 2
Q
jossa R2 ja Q tarkoittavat samaa kuin kaavassa (X) ja * ja R^' tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I'), kinolyyliryhmä hydrataan vastaavaksi 1,2,3,4-tetrahydrokinolyyliryhmäksi, ja samalla, kun R2 on aralkyyli, poistetaan tämä aralkyyliryhmä hydrogenolyysilla, ja kun R2 on alkyyli, hydrolysoidaan alkyyliesteri.
5 66183
Menetelmä vaihtoehdossa a) nitroryhmän ja oksikarbonyyliryhmän, esim. bentsyylioksikarbonyyli- ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmän poisto, jotka ovat guanidinoryhmän suojaryhminä, sekä aralkyyliryhmän poisto esteriryhmän alkoholiosana toteutetaan helposti hydrogenolyysilla.
Hydrogenolyysi ja hydraus suoritetaan samanaikaisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa tms; tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, di-oksaanissa tms. vetyä aktivoivan katalyytin, esim. Raney-nik-nelin, koboltin tai jalometallikatalyytin, kuten palladiumin, platinan, ruteenin, rodiumin ja mieluummin jalometallikatalyytin läsnäollessa vetyatmosfäärissä 0-200°C:ssa ja mieluummin 30-150°C:n lämpötilassa. Reaktioaika vaihtelee katalyytin, vetypaineen ja reaktiolämpötilan mukaan ja on yleensä 30 minuutista 120 tuntiin.
2
Yleensä vetypaine on välillä 1-200 kg/cm ja mieluummin välillä 2 1-100 kg/cm . On välttämätöntä jatkaa hydrogenolyysiä ja hydrausta, kunnes stökiömetrinen määrä vetyä on absorboitunut.
Orgaanisen hapon, esim. etikkahapon, propionihapon tai epäorgaanisen hapon, esim. kloorivetyhapon lisäys kiihdyttää reaktiota. Orgaanista happoa, kuten etikkahappoa voidaan käyttää myös yksin liuottimena.
Hydrolyysi voidaan suorittaa milloin tahansa, ts. ennen hydrogenolyysiä ja hydrausta, niiden aikana tai niiden jälkeen. Sen esteriryhmän hydrolyysi, jossa R£ on alkyyli- tai aralkyyliryhmä (vain tapauksessa, jossa hydrolyysi suoritetaan ennen hydrogenolyysiä ja hydrausta) suoritetaan tavanomaisella menetelmällä käyttäen happoa, kuten mineraalihappoa (kloorivetyhappoa, rikkihappoa tms) tai emästä, kuten epäorgaanista emästä (natriumhyd-roksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi, kaliumkarbonaatti).
Alkalinen hydrolyysi suoritetaan normaalista vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää vettä (esim. alkoholissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa) 20-150°C:n lämpötilassa. Reaktioaika vaihtelee reaktio-olosuhteiden mukaan ja on normaalisti 5 minuutista 20 tuntiin.
6 66183 \ )
Hapan hydrolyysi suoritetaan pelkässä vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää vettä (esim. alkoholeissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa) lämpötilassa välillä 20-150°C aika, joka vaihtelee 30 minuutista 50 tuntiin.
G 2 Lähtöaineena käytetty 1-(N -substituoitu-N -kinolyylisulfonyyli- G 2 L-arginyyli)-piperidiinikarboksyylihappo tai 1-(N -substituoitu-N -kinolyylisulfonyyli-L-arginyyli)-2-piperidiinikarboksylaatti (Vili) voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
HN
^C-N-CH-CH-CH-CHCOOH (II) -> i 2 2 2 | H2N h nh2
HN
X- C-N-CH2CH2CH2CHCOOH (III)
HN ^ R" HN
l I
R' R
coor2 + (VI) -^
COOR
C-N-CH2CH2CH2CHCCN V- R1 (V) ->
HN ^ R" HN
R' R"' OOOR_ \ ^ C-N-CH^CH^CH ^CHOCt/ \ QS02X (VII) / I 2 2 2| / (VI)---- HN R" NH_ N' 1 I 2 R' coor2 HNX Va C-N-CHjja^CHjjCHCOW R (VIII) HN^ R" HNS0_ '-' l, I 2
R Q
l 7 66183 \
Yllä olevissa kaavoissa Ar, R1, R2, R', R" ja Q ovat samoja kuin yllä määriteltiin, X on halogeeniatomi ja R'" on a-aminoryhmän suojaryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai tert.-butoksi-karbonyyliryhmä. Kun R' ja/tai R" ovat guanidinoryhmän suoja-ryhmiä, ne voivat olla nitro-, tosyyli-, trityyli-, oksikarbonyyliryhmä yms. Kun R^ on alempi alkyyliryhmä, tämä voi normaalisti sisältää 1-10 hiili-atomia, kuten metyyli- ja etyyliryhmä, ja kun R2 on aral-kyyliryhmä, tämä voi normaalisti sisältää 7-15 hiiliatomia, kuten bentsyyli- ja fenetyyliryhmä.
G 2 N -substituoitu-N -substituoitu-L-arginiini (III) (yleensä G 2 N -substituentti on nitro- tai asyyliryhmä ja N -substituentti on aminoryhmän suojaryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyli-, tert.-butoksikarbonyyliryhmä tms.) tai sen reaktiokykyinen johdannainen, kuten happohalidi, happoatsidi, aktivoitu esteri tai sekahiilihappoanhydridi ja vastaava aminohappojohdannainen (IV) tai sen reaktiokykyinen johdannainen, kuten mono- tai disi- lyyli-johdannainen kondensoidaan tarvittaessa kondensointiaineen, kuten karbodi-imidin läsnäollessa, poistetaan selektiivisesti G 2 2 vain N -substituoitu-N -substituoitu-L-arginiiniamidin (V) N - substituentti katalyyttisen hydrogenolyysin tai happolyysin
Q
avulla ja kondensoidaan sitten näin saatu N -substituoitu-L-arginiiniamidi (VI) kinoliinisulfonyylihalidin (VII), mieluummin kloridin kanssa emäksen läsnäollessa liuottimessa.
Menetelmävaihtoehdossa b) olosuhteet, joissa hydraus ja hydro- genolyysi suoritetaan, ovat oleellisesti samat kuin ne, joita G 2 kuvataan 1-(N -substituoitu N -kinoliinisulfonyyli-L-arginyyli)-2-piperidiinikarboksyylihappojen tai niiden esterien (VIII) hyd-rauksessa ja hydrogenolyysissä.
2 Lähtöaineena käytetty N -kinoliinisulfonyyli-L-arginiiniamidi (X) voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
HN ^ H
C-N-CH9CH9CH9CHC00H (II)
/ *· ‘ *· I
H2N NH2 +QS02X (VII) -> 8 66183 HN\ ? C-N-CH CH-CH-CHCOOH (IX) H N ^ HNSO, 2 ) 1
Q
coor2 .ri <vi) —> COOR, HN H * \_ -* ^c4-ch2ch2ch2chco-n^\- Rl (x) H2N hnso2 n-'
Q
Yllä olevissa kaavoissa R^» Rjr Q ja X ovat samoja kuin yllä määriteltiin.
2 N -kinoliinisulfonyyli-L-arginiini (IX) tai sen reaktiokykyi-nen johdannainen, kuten happohalidi, happoatsidi, aktivoitu esteri (esim. p-nitrofenyyliesteri) tai sekahiilihappoanhydridi ja vastaava aminohappojohdannainen (IV) tai sen reaktiokykyi-nen johdannainen kuten mono- tai disilyylijohdannainen konden-soidaan, tarvittaessa kondensointiaineen, kuten karbodi-imidin (esim. 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa.
2
Usein on vaivattomampaa ja käytännöllisempää käyttää N -kinolyyli-sulfonyyli-L-arginiinin (IX) reaktiokykyistä johdannaista liuoksen muodossa, jossa ne valmistetaan. Olosuhteet, joissa kondensaatio suoritettaisiin, ovat alaan perehtyneille ilmeisiä.
N -kinoliinisulfonyyli-L-arginiini (IX) voidaan valmistaa konden-soimalla L-arginiinia (II) oleellisesti ekvimolaarisen määrän kanssa kinoliinisulfonyylihalidia (VII), mieluummin kloridia emäksen läsnäollessa liuottimessa.
9 66183 2 Näin saadut N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit (I) eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin. Ne eristetään esimerkiksi suodattamalla katalyytti ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin ja puhdistetaan sitten hiertämällä tai kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta, kuten dietyylieetteri-tetra-hydrofuraanista, dietyylieetteri-metanolista ja vesi-metanolista tai se voidaan kromatografoida piihappogeelillä tai alumiinioksidilla.
Lähtien (2R,4R)-4-alkyyli-2-piperidiinikarboksyylihapoista tai 2 niiden estereistä (2R,4R)-1-(N -1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliini-sulfonyyli-L-arginyyli)-4-alkyyli-2-piperidiinikarboksyylihapot voidaan valmistaa yllä kuvatuilla menetelmillä.
2 Tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) muodostaa happoadditiosuoloja minkä tahansa kanssa joukosta epäorgaanisia ja orgaanisia happoja. Ne muodostavat suoloja myös minkä tahansa kanssa joukosta epäorgaanisia ja orgaanisia emäksiä.
Yllä kuvattujen reaktioiden tuote voidaan eristää vapaassa muodossa tai suolojen muodossa. Lisäksi tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävinä happolisäyssuoloina antamalla yhden vapaista emäksistä reagoida hapon, kuten kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, maleiini-, meripihka-, maito-, viini-, glukoni-, betsoe-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolu-eenisulfonihapon tms. kanssa. Samalla tavoin tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina antamalla jonkin vapaista karboksyylihapoista reagoida emäksen, kuten natriumhyd-roksidin, kai iiimhydroks idin, ammoniumhydroksidin, trietyyliamii-nin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, 1-efenamiinin- Ν,Ν'-dibent-syylietyleenidiamiinin, N-etyylipiperidiinin tms. kanssa.
Samalla tavoin suolojen käsittely emäksellä tai hapolla johtaa vapaan amidin regeneroitumiseen.
10 6 61 8 3 j
Kuten yllä mainittiin tämän keksinnön N2-aryylisulfonyyli-L-argi-niiniamideille ja näiden suoloille on luonteenomaista niiden erittäin spesifinen hillitsevä aktiivisuus nisäkkäillä veritulppaa vastaan sekä niiden oleellinen myrkyttömyys ja tämän vuoksi nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä veressä olevan hyytymän määrityksessä diagnostisina reagensseina ja/tai verisuonten tukkeutumisen lääkinnällisessä hil-linnässä tai estämisessä.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä myös hiutalekasautumien estäj inä.
2 Tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin veritulppaa vastustavaa aktiivisuutta verrattiin tunnetun veritulppaa vastustavan aineen, N -(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiinimetyyliesterin aktiivisuuteen määrittämällä fibrinogeenin, koaguloitumisaika. Fibrinogeenin koaguloitumisajan mittaus suoritettiin seuraavasti: 0,8 ml:n jae fibrinogeeniliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 150 mg fibrinogeenia (Cohn-jae I), toimittaja Armour Inc., 40 ml:an boraattisuolapuskuria (pH 7,4) sekoitettiin 0,1 ml:an boraattisuola-puskuria, pH 7,4 (vertailu) tai näyteliuosta samassa puskurissa ja 0,1 ml veritulppaliuosta (5 yksikköä/ml), toimittaja Mochida Pharmaceutical Co. Ltd. lisättiin liuoksiin jäähauteella.
Välittömästi sekoituksen jälkeen reaktioseos siirrettiin jäähauteelta hauteelle, jota pidettiin 25°C:ssa. Koaguloitumisajoiksi otettiin ajanjakso 25°C:n hauteeseen siirtämishetken ja sen hetken välillä, kun ensimmäiset fibriinilangat ilmestyivät näkyviin. Tapauksissa, joissa mitään lääkeainenäytteitä ei lisätty, koaguloitumisaika oli 50-55 sekuntia.
Koetulokset on koottu taulukkoon 1. Sanonta "väkevyys, joka vaaditaan koaguloitumisajan pidentämiseen kertoimella kaksi" on aktiivisen aineosan väkevyys, joka vaaditaan pidentämään normaali koaguloitumisaika 50-55 sekuntia 100-110 sekuntiin.
Väkevyys, joka vaadittiin koaguloitumisajan pidentämiseen kertoimella kaksi tunnetulla verisuonten tukkeutumista estävällä aineella, N2-(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiinimetyyliesterillä, oli 1100 ^umol. Inhibiittorit esitetään taulukossa 1 ilmoittamalla R ja Ar kaavassa (I) ja lisäosa.
11 2 66183
Kun liuosta, joka sisälsi tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidia annettiin suonensisäisesti eläinruumiisiin, suuri verisuonten tukkeutumista vastustava aktiivisuus kiertävässä veressä säilyi 1-3 tuntia. Tämän keksinnön verisuonten tukkeutumista vastustavien yhdisteiden hajaantumisen puoliintumisajan kiertävässä veressä osoitettiin olevan suunnilleen 60 minuuttia; isäntä-eläinten (rottien, kaniinin, koiran ja simpanssin) fysiologiset olosuhteet säilyivät hyvin. Pibrinogeenin kokeellinen väheneminen eläimillä, joka aiheutettiin ruiskuttamalla hyytymää, hallittiin tyydyttävästi ruiskuttamalla samanaikaisesti tämän keksinnön yhdisteitä .
Akuutit myrkyllisyysarvot (LD5Q), jotka määritettiin antamalla suonensisäisesti kaavan I aineita hiirille (koiras 20 g) vaihtele-vat välillä n. 1-0-500 mg/kg ruumiinpainoa.
2
Edustavat LD^-arvot 1-/N -(1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisul-fonyyli)-L-arginyy1i7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihapolle, 1-/N^-(3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L- “ — 2 arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihapolle, 1-/^N -(3- etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli?-4- —2 ~ metyyli-2-piperidiinikarboksyylihapolle, 1-/N - (1,2,3,4-tetra-hydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihapolle ja (2R,4R)-1-N2-(3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro- 8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli-4-metyyli-2-plperidiini-karboksyylihapolle ovat 191, 264, 322, 132 ja 210 mg/kg samassa järjestyksessä.
2
Toisaalta LD^Q-arvot N -dansyyli-N-butyyli-L-arginiiniamidille ja N2-dansyyli-N-metyyli-N-butyyli-L-arginiiniamidille ovat 10 ja 5 mg/kg samassa järjestyksessä.
2
Suun kautta annettujen N -substituoitujen L-arginiiniamidijohdannaisten vaikutus etikkahappokäsittelyllä aiheutettuun tukosten muodostumiseen kaneissa tutkittiin.
Uroskanien, joiden paino oli 2,6-2,9 kg, molemminpuolinen yhteinen päävaltimo paljastettiin varovasti ympäröivästä kudoksesta 12 661 83 ainakin 20 nutun pituudelta. Paljastetun päävaltimon ympärille sovitettiin hylsyssä olevaa absorboivaa pumpulia. Sitten pumpuli kyllästettiin 90 %:sella etikkahapolla. Kolmen tunnin kuluttua kyllästämisestä päävaltimon palat katkaistiin ainakin 5 mm:n päässä hylsyn kummastakin päästä, leikattiin pituussuunnassa auki ja kiinnitettiin neuloilla pieneen levyyn. Tukosten muo-dostumisaste todettiin mikroskoopilla ja luokiteltiin sen mukaan kuinka suuri prosentuaalinen alue etikkahapolla vaurioitetun päävaltimon kokonaispinta-alasta oli tukosten peittämä seuraavasti: yli 70 %: suuri tukos, 31-69 %: keskikokoinen tukos, alle 30 %: pieni tukos ja 0 %: ei tukosta.
Näiden yhdisteiden hapanta liuosta, jotka oli tehty liukoisiksi lisäämällä tipottain 1 M HCl, annettiin suun kautta kaneille, jotka olivat paastonneet kaksi päivää, ja 30 min myöhemmin käsiteltiin päävaltimoita 90 %:sella etikkahapolla.
Tulokset on esitetty jäljempänä taulukossa 2. Tutkituista 2 yhdisteistä vain N -(3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-kmoliini-sulfonyyli)-L-arginiinijohdannaiset osoittivat tukosten muodostumista ehkäisevää vaikutusta 10 tai 40 mg/kg annoksina. Stereo-isomeeri, jonka karboksamidiosassa oli (2R,4R) 4-metyyli-2-pipekoliinihappo, oli tehokkaampi kuin neljän isomeerin seos, sillä ensinmainitun teho 10 mg/kg:n annoksena oli selvempi kuin jälkimmäisen. Kaikki muut yhdisteet eivät osoittaneet merkit- 2 tävää vaikutusta 40 mg/kg:n annoksena. Täten N -(1,2,3,4-tetra- hydro-8-kinoliini-sulfonyyli)-L-arginiinijohdannaiset olivat 2 tehokkaampia suun kautta annettuina kuin N -(8-kinoliinisulfo-nyyli)-L-arginiinijohdannaiset ja muut yhdisteet.
Tämän keksinnön terapeuttisia aineita voidaan antaa nisäkkäille ihminen mukaanluettuna yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa, joiden suhteen määräävät yhdisteen liukoisuus ja kemiallinen luonne, valittu antotapa ja standardi farmaseuttinen käytäntö.
Yhdisteet voidaan esimerkiksi ruiskuttaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ts. lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa yhdisteitä voidaan 66183 käyttää steriilien liuosten muodossa, jotka sisältävät muita liuot-teita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tablettien, kapseleiden tai rakeiden muodossa, jotka sisältävät sopivia apuaineita, kuten tärkkelystä, laktoosia, valkosokeria yms.
Yhdisteitä voidaan antaa kielenalaisesti keila- tai vinoneliötab-lettien muodossa, joissa aktiivinen aineosa on sekoitettu sokeriin tai maissisiirappeihin, mauste- ja väriaineisiin ja kuivattu sitten riittävästi seoksen tekemiseksi sopivaksi puristettavaksi kiinteään muotoon. Yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti liuosten muodossa, jotka voivat sisältää värjäys- ja mausteaineita. Lääkärit määräävät näiden terapeuttisten aineiden annoksen, joka on sopivin ihmisille ja annokset vaihtelevat valitun antotavan ja kulloisenkin yhdisteen mukaan. Lisäksi annos vaihtelee kulloinkin hoidossa olevan potilaan mukaan.
Kun seosta annetaan oraalisesti, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta aikaansaamaan sama vaikutus kuin ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettu pienempi määrä aiheuttaa.
Terapeuttinen annos on yleensä 10-50 mg/kg aktiivista aineosaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja 10-500 mg/kg oraalisesti päivässä.
Kun keksintöä on kuvattu nyt yleisesti, voidaan täydellisempi ymmärtämys saavuttaa viittaamalla tiettyihin tyypillisiin esimerkkeihin, jotka on liitetty mukaan.
Esimerkki 1 p 2 (A) Etyyli-l-ZlT'-nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli7- 4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti__
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,3 g NG-nitro-N^-(tert.-butoksi-karbonyyli)-L-arginiinia 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, li- 14 661 83 sättiin vuorollaan 9,0 g trietyyliamiinia ja 12,2 g isobutyylikloo-riformaattia pitäen samalla lämpötila -20°C:ssa. 10 minuutin kuluttua lisättiin 15,2 g 4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoetyylies-teriä ja seosta hämmennettiin 10 minuuttia -20°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 200 ml :11a vettä, 100 ml:11a 5 %:sta natriumbi-karbonaattiliuosta, 100 ml:11a 10 %:sta sitruunahappoliuosta ja 200 ml:11a vettä. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 31,5 g (75 %) etyyli-l-/N -nitro-N -(tert.-butyylikarbonyyli)-L-arginyyli?-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia siirapin muodossa. IR (KBr): 3300, 1730, 1680 cm"1.
Q
(B) Etyyli-1-(N -nitro-L-arginyyli)-4-metyyli-2-piperidiinikarboksy- laatin hydrokloridi_
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 30 g etyyli-l-/N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaat-tia 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 80 ml 10 %:sta kuivaa HC1-etyyliasetaattia 0°C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua tähän liuokseen lisättiin 200 ml kuivaa etyylieetteriä viskoosin öljymäisen tuotteen saostamiseksi.
Tämä suodatettiin ja pestiin kuivalla etyylieetterillä, jolloin saa-
Q
tiin etyyli-1-(N -nitro-L-arginyyli)-4-metyyli-2-piperidiinikarbok-sylaatin hydrokloridia amorfisena kiinteänä aineena.
G 2 (C) Etyyli-1-/N -nitro-N -(3-metyyli-8-kinolyylisulfonyyli)-L- arginyyll7“4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti_
Q
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25 g etyyli-1-(N -nitro-L-arginyyli) -4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaat in hydrokloridia 200 ml:ssa kloroformia, lisättiin vuorollaan 18,5 g trietyyliamiinia ja 14,7 g 3-metyyli-8-kinoliinisulfonyylikloridia 5°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin 3 tuntia huoneenlämmössä. Tämän ajan kuluttua liuos pestiin kahdesti 50 ml:11a vettä.
Kloroformiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 50 g:11a piihappo-geeliä pakattuna kloroformiin, pestiin kloroformilla ja eluoitiin 3 %:sella metanoli-kloroformilla. Jae, joka eluoitiin 3 %:sta meta-noli-kloroformista, haihdutettiin, jolloin saatiin 32,1 g (91 %) etyyli-l-/N -nitro-N -(3-metyyli-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyy- 1 j./-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia amorfisen kiinteän aineen muodossa.
IR (KBr): 3250, 1725, 1640 cm”1.
15 661 83 _Q 2 _ (D) 1-/N -nitro-N - (3-metyyli-8-kinoliinisulfonyyli) -L-arginyyli^/- 4-rnetyyli-2-plperidiinlkarboksyylihappo_
Liuosta, jossa oli 30 g etyyli-l^N^-nitro-N2-(3-metyyli-8-kinolii-nisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia 100 ml:ssa etanolia ja 100 ml:ssa 1-N natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua liuos neutraloitiin 1-N kloorivetyhapolla ja väkevöitiin sitten 70 ml:ksi.
Liuos säädettiin pH-arvoon 11 1-N natriumhydroksidiliuoksella, pestiin kolme kertaa 100 ml:11a etyyliasetaattia, hapotettiin 1-N kloorivetyhapolla ja uutettiin sitten kolme kertaa 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset kuivattiin vedettömällä natrium-
—G
sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 28,0 g (97 %) 1-/N - 2 — nitro-N -(3-metyyli-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-metyyli-2- piperidiinikarboksyylihappoa amorfisena kiinteänä aineena.
IR (KBr): 3300, 1720, 1630 cm"1.
Analyysi: laskemalla kaavasta C23H2jN.7O.7S (%) : C 50,26; H 5,69; N 17,84 Kokeellisesti: (%) C 50,00; H 5,50; N 17,49.
(E) 1-/N2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo _G o
Liuokseen, jossa oli 3,00 g 1-/N -nitro-N -(3-metyyli-8-kinoliini-sulfonyyli) -L-arginyyli./-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta ravisteltiin sitten 10 kg/cm^:n vetypaineessa 100°C:ssa 8 tuntia.
Tämän ajan kuluttua etanoliliuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,50 g (90 %) 1-/N-(3-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli) -L-arginyyli./-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa amorfisena kiinteänä aineena.
IR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm"1.
NMR: 100 MHz CD30D:ssa: 6-arvo: 6,5 (tripletti 1H) 7,1 (dupletti 1H), 7,4 (dupletti 1H).
Analyysi, laskemalla kaavasta C23H36N6°5S : C 54,31; H 7,13; N 16,52 kokeellisesti (%): C 54,01; H 6,98; N 16,61.
16 661 83
Esimerkki 2 Valmistus
Etyyli-(2R, 4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti 1. Etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatin trans- ja cis- muotojen fraktiointi_ ' _
Etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatin trans- ja cis-muodot fraktioitiin tislaamalla tyhjössä. Trans-muoto: kp. 83-85°C/7 mm Hg: Cis-muoto: kp. 107-108°C/5 mm Hg.
2. Trans-muodon optinen resoluutio
Raseeminen etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti (trans-muoto) hydrolysoitiin keittämällä ylimäärin olevalla väkevällä HCl:lla 4 tuntia, jolloin saatiin 4-metyyli-2-piperidiinikarboksyyli-happo-HCl. Aminohappo·HC1 suolan poisto suoritettiin kromatograafi-sesti käyttäen H-muodossa olevaa ioninvaihtohartsia (Diaion SK-112, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin raseemista 4-metyyli-2-piperidiini-karboksyylihappoa. Raseemisen aminohapon (143,2 g) liuokseen kiehuvassa 95 %:sessa etyylialkoholissa (2900 ml) lisättiin L-viinihappoa (150 g). Jäähtymisen jälkeen saostunut suola (145,9 g) kerättiin talteen suodattamalla. Epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudelleen 90 %:sesta etyylialkoholista (1000 ml), jolloin saatiin (2R,4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo-L-viinihappoa, sp. 183,9-185,0°C, /""ajo6 " +4'4 (C = 10 H20:ssa).
Analyysi, laskemalla kaavasta C^H^gNOg (%) : C 45,05; H 6,53; N 4,77 kokeellisesti (%): C 45,12; H 6,48; N 4,70.
Molekyylin absoluuttinen konfiguraatio todettiin kiteen röntgensä-deanalyysillä, joka on molekyylin ja L-viinihapon 1:1-kompleksi.
Tuote kromatografoitiin 2000 ml:11a Diaion SK-112 ioninvaihtohartsia, joka oli pakattu veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:sella ammoniumhydroksidiliuoksella. Jae, joka eluoitiin 4 %:sesta ammonium-hydroksidiliuoksesta, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin (2R,4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa (63,0 g) jauhemaisena kiteenä. Tuotteen uudelleenkiteytys EtOH-^Ossta tuotti vastaavaa aminohappoa (2R,4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 275,0-277,8°C, /"»/J8 - -18,0 (C =10 2-N HCl).
17 661 83
Analyysi, laskemalla kaavasta (%) : C 58,72; H 9,15; N 9,78.
Kokeellisesti: C 58,80; H 9,09; N 9,71.
3. Etyyli-(2R,4R)-4-metyyli-2-piperidlinikarboksylaatin valmistus Tionyylikloridia (128,6 g) lisättiin tipottain sekoitettuun suspensioon, jossa oli (2R,4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa (51,6 g) absoluuttisessa etyylialkoholissa (690 ml) alle 30°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sitten 1 tunti refluksoiden. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin bentseeniin (500 ml), pestiin 5 %: sella ^CO^-liuoksella (100 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettömällä Na2S04:lla. Kun bentseeni oli haihdutettu, jäännös tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-(2R,4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarbok-sylaattia (57,4 g), kp. 83-85°C/7 mm Hg, / a/^ = -24,0 (C = 5 EtOH:ssa).
Analyysi laskemalla kaavasta ci9Hi7N02 ! C 63,13; H 10,00; N 8,18. kokeellisesti (%) : C 63,20; H 9,96; jq 8 12 (A) Etyyli-(2R,4R)-l-/N^-nitro-N^-(tert.-butoksikarbonyyli)-L- arginyyl_i7-4~ntetyyli-2-piperidiinikarboksylaatti_ G 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,3 g N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli) -L-arginiinia 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin vuorollaan 9,0 g trietyyliamiinia ja 12,2 g isobutyylikloori-formaattia pitäen samalla lämpötila -20°C:ssa. 10 minuutin kuluttua tähän lisättiin 15,2 g etyyli-(2R,4R)-4-metyyli-2-piperidiinikarbok-sylaattia ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia -20°C:ssa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 400 ml:an etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä, 100 ml:11a 5 %:sta natriumbikarbo-naattiliuosta, 100 ml:11a 10 %:sta sirtuunahappoliuosta ja 200 ml:11a vettä. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla.
Liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 31,3 g (74,5 %) etyyli-(2R,4R)- g 2 _ 1-/N -nitro-N - (tert.-butoksikarbonyyli) -L-arginyyli./-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia siirapin muodossa.
IR (KBr): 3300, 1730, 1680 cm"1.
18 661 83 (B) Etyyli-(2R,4R)-1-(NG-nitro-L-arginyyli)-4-metyyli-2-piperidii- nlkarboksylaatin hydrokloridl_______ _Q Λ
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 30 g etyyli(2R,4R)-l-/N-nitro-N-(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli7~4-metyyli-2-piperidiinikarb-oksylaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 80 ml 10 %:sta kuivaa HCl-etyyliasetaattia 0°C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua tähän liuokseen lisättiin 200 ml kuivaa etyylieetteriä viskoosin, öljy-mäisen tuotteen saostamiseksi.
Tämä suodatettiin ja pestiin kuivalla etyylieetterillä, jolloin saa-tiin etyyli-(2R,4R)-1-(N -nitro-L-arginyyli)-4-metyyli-2-piperidii-nikarboksylaatin hydrokloridia amorfisena kiinteänä aineena.
(C) Etyyli- (2R, 4R) -l-Z^-nitro-N2- (3-metyyli-8-kinoliinisulfonyy-li)-L-arginyyli7“4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti
Q
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25 g etyyli-(2R,4R)-1-(N -nitro-L-arginyyli) -4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatin hydrokloridia 200 ml:ssa kloroformia, lisättiin vuorollaan 18,5 g trietyyliamiinia ja 14,7 g 3-metyyli-8-kinoliinisulfonyylikloridia 5°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua liuos pestiin kahdesti 50 ml s 11a vettä.
Kloroformiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuos oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 50 g:11a piihappo-geeliä, joka oli pakattu kloroformiin, pestiin kloroformilla ja eluoitiin 3 %:sella metanoli-kloroformilla. Jae, joka eluoitiin 3 %:sesta metanoli-kloroformista, haihdutettiin, jolloin saatiin 32,5 g (92,1 %) etyyli-(2R,4R)-l-^^-nitro-N2-(3-metyyli-8-kinolii-nisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia amorfisen kiinteän aineen muodossa.
IR (KBr): 3250, 1725, 1640 cm"1.
(D) (2R, 4R) -l-^N^nitro-N2- (3-metyyli-8-kinoliinisulfonyyli) -L- arginyyll/-4-metyyll-2-piperidllnikarboksyylihappo_
Liuosta, jossa oli 30 g etyyli-(2R,4R)-l-/NG-nitro-N2-(3-metyyli-8~ kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-metyyli-2-piperidiinikarboksy-laattia 100 mltssa etanolia ja 100 ml:ssa 1-N natriumhydroksidiliuos-ta, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua liuos neutraloitiin 1-N kloorivetyhapossa ja väkevöitiin sitten 70 ml:ksi.
19 661 83
Liuos säädettiin pH-arvoon 11 1-N natriumhydroksidiliuoksella, pestiin 100 mlrlla etyyliasetaattia ja sitten 100 ml:lla kloroformia, joka oli hapotettu 1-N kloorivetyhapolla.
Saatu sakka suodatettiin ja pestiin 20 ml:11a vettä, jolloin saatiin 27 g (95 %:n saalis) (2R,4R-l-/N^-nitro-N^-(3-metyyli-8-kinoliini-sulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 211-213°C.
IR (KBr): 3280, 1720, 1620 cm-1.
Analyysi, laskemalla kaavasta ^23^1^7^7^ (%): C 50,26; H 5,69; N 17,84 kokeellisesti (%): C 50,05; H 5,45; N 17,45.
(E) (2R,4R)-1-/N2- (3-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfo- nyyli) -L-arginyylj./ -4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo Liuokseen, jossa oli 3,00 g (2R,4R)-l-^N^-nitro-N2-(3-metyyli-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyy-lihappoa 40 mlrssa etanolia ja 10 mlrssa etikkahappoa, lisättiin 0,3 g 5 %:sta palladium-hiilikatalyyttiä ja seosta ravisteltiin sitten 50 kg/cm2:n vetypaineessa 80°C:ssa 4 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin.
Jäljelle jäänyttä viskoosia öljyä ravisteltiin seoksen kanssa, jossa oli 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Kloroformikerros pestiin 30 ml :11a vettä ja haihdutettiin. Saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,6 g (94 %:a saalis) (2R,4R)-1-/n2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisul-fonyyli)-L-arginyyli./-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappoa, sp. 188-191°C.
IR (Kör): 3400, 1620, 1460, 1360 cm”1.
NMR: 100 MHz CD3OD:ssa 6-arvo: 6,5 (tripletti 1H), 7,1 (dupletti 1H), 7,4 (dupletti 1H).
Analyysi, laskemalla kaavasta C23H36N6°5S (%): C 54,31; H 7,13; N 16,52 kokeellisesti: (%) C 54,05; H 6,94; N 16,65.
Esimerkki 3 (2R,4R)-1-/N2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyyli./-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo _G o Lähtien etyyli-(2R,4R)-1-/N -nitro-N -(3-metyyli-8-kinoliinisulfo- 20 6 6 1 83 nyyli)-L-arginyyli/-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatista, joka valmistettiin esimerkissä 2 (C), valmistettiin etyyli-(2R,4R)-1-—2 /N -(3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonyyli)-L-arginyy-li/-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia menettelyn mukaisesti, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 2 (E) kuvattu.
Seosta, jossa oli 5 g etyyli-(2R,4R)-1-/N2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-8-kinoliinisulfonyyli) -L-arginyyli./-4-metyyli-2-piperidiini-karboksylaattia, 50 ml etanolia ja 50 ml 1-N NaOH:n vesiliuosta, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos neutraloitiin 1-N HCl:n vesiliuoksella ja sen jälkeen etanoli tislattiin pois. Jäännös uutettiin 50 ml:lla CHCl3:a ja pestiin vedellä. Kun liuotin oli haihdutettu, saatu sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4,0 g (93 %:n saalis) (2R,4R)-1-/N2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kino-liinisulfonyyli)-L-arginyyli7~4-metyyli-2-piperidiinikarboksyyli-happoa, sp. 188-191°C.
Erilaisia muita N2-aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideja syntetisoitiin yllä olevien esimerkkien menettelyn mukaisesti ja koetulokset on koottu taulukkoon 1.
21 66183 53 5 3 3a 3 52 3 §333 333
Ρύ +J T3 t3 P'O'O +J *0 *0 W (/) -P 4-> -P iiSS
S 3 & co - - . I flip in i-i tt m h <t m m *3· <n ro m h co m rr 2 « '— 0 «.«.*. ·.*·. » « *· - * “ s ·> " *· ~ — io I— i£> i" vor~r^ vo r- ιο Γ" ι~~ co r·' _* o o j_i o m o oo o o m o o m oo
Sm r- m oo <N vocm oo m m^o m ID CO ID CO ID H ID (N ID I—I . Ή I—I I—i r—l Η Η I—I H H H H ' ( . 1 c mo
ρύ π ooo oo oo oo O f— ID
. —- oo id o vooo oo co co m oo ^ t? μ m t* Ti< m mm mm m „ h m nm nm h m h m h1’ oo
IN 00 (N H (N (Ti (N O 00 O o CO
mmm iom mm ττ o o ^ oo c z - * * * * ·*··* *> , _ *-
φ VO VO VO VO VO vo vo VO vo vqvd LO
C rH f-H rH f-H r—j r-H rH rH r-H rH t~I rH
•rl p -H
(Il -P r( ^ ti 'gj m σι £? o H <D m co m oo m h m mm <n <ν tt M tn λ; k h en h σιΗ oh h - * e iij o *· *· ·«. ^ ^ ^ r*-* (v Is* tn h ^ r- vo r- vo r- r* r- r*
-5 H -H ·« H
Ιβάο, H H H HH OH CO in OH H
,—i 3 E E mmm om mm m h m * Ä H) ID u > * *. * " ·* * » - m in n H ή H n· tt -<i «»Ti tr ^ tj· m m,,, m O rt! >< <q mmm mm mm mm m u’ λ: 3 i„ a 4 5|
" JU1 I
HQJtn 3 = ; = = E
tn tn -h to m a
•H
0 Q ·π Q) Λ •nÄ (0 Φ (O
W CO rH
** C *H *H r-H vo
SjIIIIi s § §V3Ss2> o gltag > > & ft Ai m 3 s
« !n _ k fN
g J äV ‘ if =*=
CN
S mm mm f ss sg»
^ rt) 33 \ ^ a ^ ^ S-/ ZZ*1* /~2 3J
S Vy Vy C^y ö” m
« S
ft ?. ^ <T „ >n « «Φ e 55 22 661 83 ass SSS 333 333 333 335
VV*. VVV VVV V V V V *. HVW
^ -—· SSS SSS ^ Ό g -U T3 Ό ΌΌτ) 4J Ό O — — ^ ^ ~ ~ •He fO Oi—I TT Φ H t 1¾ N l» LTI (N 'T li) rl <ί LO I—I ^ 2 Ί! äQ ' ' ' V . ' ^ . ·...·.
• I QiU vo t'- νοΓ'Γ·' w t*- r» vo i— r— vö i— r~~ vd r~' r·'- o O O O O CM O O o O o o o
Τ' <N oo (N 00 in CO (N 00 CN CO CM CO
w vo ro vo ro _o rovo ro vo rovo ro
PQ 1—I i—I Ή rH 1—1 rHiH i—li—I i—Ir—I i—I
I - o • e o oo o oo oo oo oo o KU oo vo co vo rr vo oo vooo voo vo i'— ro . o1 ro ' «s· ro ro o' o* H ro <H ro rH ro ,-h ro >-ΐ(θ i-iro i-h _ σν σι (N i-h °? co vo rH σν ovin m G ;z σν mm ^>o rovo m σν vom vo (U . . . . . . . . . . . .
G vo vo vo vo vo vom mvo vovo vo
•H 3 ^ Ή r-1 rH I—I , | I-H rH rH i—| rH rH rH
rH O I—I
λ dj j) f^roi-loorororoo' ιΗΛ!Φ ro roro <x» ro om οισν vorH cr, CÖ CO S OV VO i—I i—I ^ . «. . ·. . ·.
j ^ S VO «,*!**“ (C t- ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 5 -h -h m >0 Q< Qi CN CM rH O rH Γ' m σι CN 00 rH m Ä Φ S ^ rH ro cm ^ o σι vo^ tNro o "217 r—4 .—i i—h ro ro o* o* *-9 mm rnro ro·^ o· g <; Sh < m mm m ^ mm mm mm m * .
H-> I
2. i ύ φ 22 u
= 188¾ ·§ i = . S
n Stig * 0.3
o ^in S “S
rH
λ; 3 $ g x m o, i e <0 ^ -ggÄS·3 "“ S S 3 “> “> in m to |j ^ jj ^ ^ ^ il-sip «
^ f S ^ (I) rH
> > & α λ; -h
m V
ro 52 -C
^ JjN 5° ^
y äQ jÖ · iQ ώι I
g i l T i 04 g
r\i E
5 S? CN m rrt Ä ro ac ro ro V S S S ro se f Λ ^ \ \ co //\ u ( 3B < aas ( 2K ( ZX ( 2K ( 2!S 3 {\ * VV Vh )=V M_ )=V /=( * * \J~ \Jr Vh/ \J~ \j~ \J~ * <u
-P O
>i·· r-» oo av o rH
:<0 G rH rH 1-1
2 I
23 661 83
•H G O O O (N O O O O O
r-ι a)
>1 <D
>i m tn -h * ^ g O en ror- n* vo »— o οτ-γο 0 3 λ; xi -p o s-ι tn m 3 o χ3 T3 s CM (N OI (N (M OO ro r- •H O e ™ C 0 Φ •h g tn
•H M
x) e Ol-l KT j— OJ O to 00 O LO O
•H ti) 44 ^ ‘ P -P 3 3 <D tn E-* en 01 O _ 3 x χ; O t-ο o o <— o r-<-oo fu a s r 55
I +j (0 O
cm -p -a
i e ro 55 'P
•μ 3 K :aJ O
r-l 3 O M Ai g >i -P i :3 3 3
>i -P JL fi :3 -P H
•P dj 0) g ^ « <D4J ¢31 1 -h 0 m in mmm m m m ·η ϋ S3 O I J GM W o
I 0) O /\ y/Q (0 0 -Q
^£3uz<«-h " q I -H I CM «td CM -H 3 O O Ai Ή O W ' Λ O >1 :«d K K -H 0 λ; >1 m u—2 e ft ,y e r—I cm Φ Dj 0 -H >, ¢3 -A (0
I—I tT1 I—I O Ai rC
0 Q φ CM OO OOOO O O O •• H
n) id +i ¢3 r— t— 'ί'ττ ή n* h> tn i—t gi l -P U en oi >i xi -h cm o a; ' >? tn ¢3 C \ 3 05 C :td U C Cn cm Φ Ai
Φ xi K *C E —CO
•o O 2 tn -H Xl
0 Qj l tn O H
+J a U U Ai (0 H CÖ // \ P Ai
O x; f \ ¢3 Ai -H
3 <d j \ U -H C
-p XJ " CM CM Ai -H
H χ; a tE coco ro a tn -H
-P -H 2 2 aa 33 U ϋ d tn +J O U rj ro cm /—. a h
X! Φ , / a a /' \ Q
3 /-< /—\ r.—\ r—< U U \v // ·· φ tntn ® \ z ') 7 ') O ° cov/ s Qj
13 u \__/ \_/ v_/ V / v . — ^ -A
CM -P ril /~\ / \ / \ \ / ^ r7 ft Z ,¾ \\ // ~~\i // “C /) \ /) v y / \ ά a <m § 3 v v td 3 -h
-m > / -P en H
3 ' U >1 -p e Φ ·· >1
+J φ > Xl -P
φ -p Φ
C tn ‘E
e -A 3 1 id id > ^ C * 3 3 C * 3 — .pid r-cMcn^*mvor~xios -P U o xi m- 3 jC 3 2 3 jr
3 O tn EH K
Xi -r-ι tn cm O -h C Dl Φ o
3 Qj C
3 3 3 *· * en a: x: -k *
Claims (2)
1 I 2 R' Q jossa R', R" ja Q tarkoittavat samaa kuin kaavassa (VIII) ja * ja R,1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I'), G poistetaan N -substituentti ja, kun R2 on aralkyyli, tämä aral- kyyliryhmä hydrogenolyysilla, ja samalla hydrataan kinolyyli- ryhmä vastaavaksi 1,2,3,4-tetrahydrokinolyyliryhmäksi ja, kun R2 on alkyyli, hydrolysoidaan piperidiinirenkaan 2-aseman es- teriryhmä, tai 2 N -kinoliinisulfonyyli-L-arginiiniamidin, jolla on kaava (X): coor2 HNX “ Va C-N-CHoCH~CH„CHC0-N V- R, (X) 2 2 21 N / 1 H-N HNS0o 2 | 2 Q jossa tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), R2 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli, ja Q on 8-kinolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ainakin yhdellä C^-Cj.-alkyylillä ja joka vastaa Ar, tai 2 (2R,4R)-1-(N -kinoliinisulfonyyli-L-arginyyli)-4-alkyyli-2-piperidiinikarboksyylihapon tai sen esterin, jolla on kaava (X'): coor2 HN. H \ ^ i /ΓΛ ^c-n-ch2ch2ch2chcon^ y- r^ (x') H~N^ HNSO~
2 I 2 Q jossa R2 ja Q tarkoittavat samaa kuin kaavassa (X) ja * ja R-^' tarkoittavat samaa kuin kaavassa .(I1), kinolyyliryhmä hydrataan vastaavaksi 1,2,3,4-tetrahydrokinolyyliryhmäksi, ja samalla, kun R2 on aralkyyli, poistetaan tämä aral-kyyliryhmä hydrogenolyysilla, ja kun R2 on alkyyli, hydrolysoidaan alkyyliesteri. 66183 26
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/938,711 US4201863A (en) | 1974-11-08 | 1978-08-31 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US93871178 | 1978-08-31 | ||
| US4141979 | 1979-05-22 | ||
| US06/041,419 US4258192A (en) | 1977-12-16 | 1979-05-22 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792637A FI792637A (fi) | 1980-03-01 |
| FI66183B FI66183B (fi) | 1984-05-31 |
| FI66183C true FI66183C (fi) | 1984-09-10 |
Family
ID=26718116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792637A FI66183C (fi) | 1978-08-31 | 1979-08-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmaceutiskt godtagbara salter |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0008746B1 (fi) |
| AU (1) | AU520342B2 (fi) |
| CA (1) | CA1135698A (fi) |
| CS (1) | CS228119B2 (fi) |
| DD (1) | DD146600A5 (fi) |
| DE (1) | DE2963539D1 (fi) |
| DK (1) | DK152495C (fi) |
| ES (1) | ES483767A1 (fi) |
| FI (1) | FI66183C (fi) |
| GR (1) | GR64905B (fi) |
| HU (1) | HU179734B (fi) |
| IE (1) | IE48623B1 (fi) |
| NO (1) | NO151588C (fi) |
| NZ (1) | NZ191434A (fi) |
| PH (1) | PH15662A (fi) |
| PL (1) | PL121663B1 (fi) |
| PT (1) | PT70130A (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5993054A (ja) * | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
| JPS61112018A (ja) * | 1984-11-06 | 1986-05-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 線溶増強剤 |
| US5585498A (en) * | 1992-03-30 | 1996-12-17 | Synthelabo | Imidazole derivatives useful as synthetic intermediates |
| FR2689130B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-27 | Synthelabo | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| GB9209032D0 (en) * | 1992-04-25 | 1992-06-10 | Ciba Geigy Ag | New peptide derivatives |
| JPH06219948A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
| JPH06219949A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
| FR2702220B1 (fr) * | 1993-03-03 | 1995-05-12 | Synthelabo | Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse. |
| DE69417087T2 (de) * | 1993-04-22 | 1999-07-15 | Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo | Wässrige Arzneizubereitungen enthaltend Argatroban und Cyclodextrin oder Coffein |
| FR2710067B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-10-20 | Synthelabo | Procédé de préparation de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine. |
| FR2710066B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-10-20 | Synthelabo | Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2710061B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-12-29 | Synthelabo | Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2715566B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-08 | Synthelabo | Solutions aqueuses concentrées d'argatroban. |
| FR2718439B3 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-02-09 | Synthelabo | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| DE4424828A1 (de) * | 1994-07-14 | 1996-01-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB9505538D0 (en) * | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Ciba Geigy Ag | New compounds |
| GB9508622D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agants |
| FR2735469B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-07-11 | Synthelabo | N2-(arylsulfonyl)-l-arginylpiperidin-2-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2747676B1 (fr) * | 1996-04-22 | 1998-06-05 | Synthelabo | Derives de [1-oxo-2-(sulfonylamino)ethyl] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| DE69707603T2 (de) * | 1996-08-07 | 2002-07-11 | Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo | Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-Argininamiden |
| FR2804682B1 (fr) * | 2000-02-09 | 2002-05-03 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation diastereoselective de piperidines fonctionnalisees en positions 2 et 4 utilisables comme intermediaires de synthese |
| JP2006096668A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬 |
| CN100427480C (zh) * | 2006-11-10 | 2008-10-22 | 天津市炜杰科技有限公司 | 阿加曲班水合物的制备方法 |
| US7915290B2 (en) | 2008-02-29 | 2011-03-29 | Baxter International Inc. | Argatroban formulations and methods for making and using same |
| CN101914133B (zh) * | 2008-03-07 | 2013-01-30 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种21(s)阿加曲班的定向合成方法 |
| ITPD20080106A1 (it) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa | Metodo di preparazione di argatroban monoidrato |
| EP2305646A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-06 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of trans-(2R)-4-substituted-pipecolic acids and esters thereof, and intermediate compounds used therein |
| ITMI20110545A1 (it) | 2011-04-04 | 2012-10-05 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato |
| CN103570803B (zh) * | 2012-08-30 | 2015-06-03 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种阿加曲班中间体的制备方法 |
| CN104672132B (zh) * | 2013-11-28 | 2017-06-16 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 阿加曲班中间体的合成方法 |
| CN104098647B (zh) * | 2014-06-24 | 2017-12-08 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途 |
| CN106928199B (zh) * | 2017-05-08 | 2020-06-09 | 安徽医学高等专科学校 | 一种嘧啶化合物的晶型c的制备方法和用途 |
| CN109912570A (zh) * | 2019-04-04 | 2019-06-21 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1131621A (en) * | 1977-01-19 | 1982-09-14 | Shosuke Okamoto | N.sup.2-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1979
- 1979-08-14 IE IE1565/79A patent/IE48623B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-16 CA CA000333888A patent/CA1135698A/en not_active Expired
- 1979-08-22 EP EP79103092A patent/EP0008746B1/en not_active Expired
- 1979-08-22 DE DE7979103092T patent/DE2963539D1/de not_active Expired
- 1979-08-23 FI FI792637A patent/FI66183C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-24 PH PH22953A patent/PH15662A/en unknown
- 1979-08-27 DD DD79215205A patent/DD146600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-28 GR GR59919A patent/GR64905B/el unknown
- 1979-08-28 HU HU79MI654A patent/HU179734B/hu unknown
- 1979-08-29 PL PL1979218008A patent/PL121663B1/pl unknown
- 1979-08-29 CS CS795887A patent/CS228119B2/cs unknown
- 1979-08-29 PT PT70130A patent/PT70130A/pt unknown
- 1979-08-30 DK DK364579A patent/DK152495C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-30 NO NO792823A patent/NO151588C/no unknown
- 1979-08-30 NZ NZ191434A patent/NZ191434A/en unknown
- 1979-08-31 AU AU50486/79A patent/AU520342B2/en not_active Expired
- 1979-08-31 ES ES483767A patent/ES483767A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR64905B (en) | 1980-06-07 |
| ES483767A1 (es) | 1980-04-16 |
| PL218008A1 (fi) | 1980-05-05 |
| PT70130A (en) | 1979-09-01 |
| DE2963539D1 (en) | 1982-10-07 |
| FI792637A (fi) | 1980-03-01 |
| FI66183B (fi) | 1984-05-31 |
| AU520342B2 (en) | 1982-01-28 |
| CA1135698A (en) | 1982-11-16 |
| DD146600A5 (de) | 1981-02-18 |
| IE791565L (en) | 1980-02-29 |
| IE48623B1 (en) | 1985-03-20 |
| AU5048679A (en) | 1980-03-06 |
| DK152495B (da) | 1988-03-07 |
| NZ191434A (en) | 1984-07-06 |
| CS228119B2 (en) | 1984-05-14 |
| DK152495C (da) | 1988-07-25 |
| NO151588C (no) | 1985-05-08 |
| DK364579A (da) | 1980-03-01 |
| NO151588B (no) | 1985-01-21 |
| EP0008746B1 (en) | 1982-08-11 |
| HU179734B (en) | 1982-12-28 |
| PH15662A (en) | 1983-03-11 |
| NO792823L (no) | 1980-03-03 |
| PL121663B1 (en) | 1982-05-31 |
| EP0008746A1 (en) | 1980-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66183C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmaceutiskt godtagbara salter | |
| DE69127630T2 (de) | Verbesserte matrix metallprotease inhibitoren | |
| US5183900A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| JP2501252B2 (ja) | 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用 | |
| US5189178A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| US5114953A (en) | Treatment for tissue ulceration | |
| US4791102A (en) | Derivatives of the N α-arylsulphonylaminoacyl-p-amidinophenylalaninamides, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2000501423A (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| KR20140014081A (ko) | 아밀로이드 피브릴 형성과 관련된 증상 치료용 디펩티드 유사체 | |
| US5270326A (en) | Treatment for tissue ulceration | |
| JPS6112911B2 (fi) | ||
| JP5430559B2 (ja) | 新規ぺプチドデホルミラーゼ阻害化合物とその製造方法 | |
| JPS6320820B2 (fi) | ||
| SU1042615A3 (ru) | Способ получени N @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов | |
| JPH0653715B2 (ja) | ２−アミノアセトアミド誘導体 | |
| SU938739A3 (ru) | Способ получени N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей | |
| JPH01501227A (ja) | アミノ―２―エタンチオール誘導体、その製造および治療用途 | |
| EP0326240B1 (en) | 2-Amino acetamide derivatives | |
| KR820002084B1 (ko) | N²-아릴설포닐-l-알기닌아마이드 유도체의 제조방법 | |
| JPS58152851A (ja) | 腎蔵活性テトラペプチド | |
| JPS6214548B2 (fi) | ||
| JP2005535715A (ja) | グリシン作動性を有するｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体 | |
| JPS63196558A (ja) | ２−アザシクロカルボサキサミド誘導体 | |
| HU180265B (hu) | Eljárás NJ -aril-szulfonií-L-argínin-amídok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: MITSUBISHI KASEI CORPORATION |