JP2006096668A - エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬 - Google Patents
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Abstract
【構成】エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。例えば、一般式（ＩＡ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩で示されるエラスターゼ阻害剤と一般式（ＩＩＢ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ）、一般式（ＩＩＥ）で示される化合物、アプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体またはそれらの非毒性塩で示される血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。
【化１】
【効果】これらの組み合わからなる医薬は、敗血症に伴う急性肺傷害や汎発性血管内血液凝固症だけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療および患者の予後の改善に有用である。
【選択図】 なし
【化１】
【効果】これらの組み合わからなる医薬は、敗血症に伴う急性肺傷害や汎発性血管内血液凝固症だけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療および患者の予後の改善に有用である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、一般式（ＩＡ）
【０００３】
【化２３】
【０００４】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩で示されるエラスターゼ阻害剤と一般式（ＩＩＢ）
【０００５】
【化２４】
【０００６】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＩＣ）
【０００７】
【化２５】
【０００８】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＩＤ）
【０００９】
【化２６】
【００１０】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＩＥ）
【００１１】
【化２７】
【００１２】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、アプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体またはそれらの非毒性塩で示される血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。
【００１３】
【発明の背景】
敗血症は、グラム陰性菌の感染によって発症する全身性疾患であり、生命を脅かす疾患であるが、いまだ有用でかつ効果的な治療法が確立されていない。敗血症では、血圧降下などの初発症状に加え、肺、肝、腎臓などの各種臓器障害や汎発性血管内血液凝固症（以下、ＤＩＣと略記する）などの諸臓器に続発する多臓器障害が、患者の予後を決定する重要因子となっている。これらの各種臓器を障害へと導く因子には、マクロファージや好中球などの免疫細胞由来の好中球エラスターゼ・各種サイトカインをはじめ、補体系酵素やトロンビン、プラスミンなどの凝固系・線溶系酵素を含む血液由来因子が考えられている。これらの因子が複雑に関与することにより、敗血症患者では、急性肺傷害による呼吸機能の低下に加え、各種臓器では灌流圧低下や血栓による虚血性の臓器障害や好中球浸潤による臓器組織破壊や凝固因子の枯渇による出血が同時に進行し、最終的に患者を死に至らしめるものと考えられる。従って、多臓器障害の発症や進展を抑制することが敗血症患者の予後を改善する上できわめて重要である。
【００１４】
好中球エラスターゼは、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカンなどの生体基質構成成分のみならず、補体系、凝固・線溶系の各種酵素を分解することが可能であり、敗血症で頻発する急性肺傷害をもたらすだけでなく、好中球による各種臓器の傷害に重要な役割を演じている可能性が考えられる。一方、トロンビン、プラスミン、Ｃ１−エステラーゼは、ＤＩＣに伴う血栓形成や出血を引き起こすだけでなく、補体の活性化、各種臓器における微小血栓の形成を介して肺・肝・腎などの各種臓器における虚血性障害に重要な役割を果たしている可能性が考えられる。従って、エラスターゼに加え、トロンビン、プラスミン、Ｃ１−エステラーゼ等の酵素を同時に抑制することができれば、急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎などの各種臓器障害を相乗的に抑制することが可能であり、患者の予後を改善する上で有用であると考えられる。
【００１５】
従って、本発明は、エラスターゼ阻害剤と血液凝固および／または線溶系酵素阻害剤とを組み合わせることで、敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた効果をもたすことが期待される。
【００１６】
【従来技術】
本発明の活性成分の１つである一般式（ＩＡ）で示される化合物がエラスターゼ阻害剤として有用であることは既に開示されている。また、これらの化合物が、ヒト好中球エラスターゼを阻害することにより、肺気腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等の予防および／治療剤として用いられる可能性が示唆されている（特許文献１参照）。
【００１７】
また、一般式（ＩＡ）で示される化合物と活性プロテインＣ（以下、ＡＰＣと略記する。）の薬学組成物が、炎症疾患または呼吸器疾患の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献２参照）。しかしながら、その開示は一般的な記載のみであり、効果を示す具体的データの記載は全くない。
【００１８】
さらに、一般式（ＩＡ）で示される化合物と分泌ホスホリパーゼＡ２（以下、ｓＰＬＡ２と略記する。）の薬学組成物が、炎症疾患または呼吸器疾患の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献３参照）。しかしながら、その開示は一般的な記載のみであり、効果を示す具体的データの記載は全くない。
【００１９】
【特許文献１】欧州特許第３４７１６８号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／４９３１５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／４９３２３号パンフレット
【発明が解決しようとする課題】
敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた効果をもたす薬剤を見出すことは、非常に興味ある課題であった。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題点に鑑み鋭意検討した結果、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤とを組み合わせることにより新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示す医薬を見出し本発明を完成した。これらの阻害剤の組み合わせ投与することは、これまで全く試みられたことがなく、新規な組み合わせである。
【００２１】
【発明の開示】
本発明は、
i）エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬、
ii）前記記載の組み合わせからなる多臓器障害の予防および／または治療剤、
iii）前記記載の組み合わせを有効成分として含有する医薬組成物、
iv）前記記載の組み合わせを別々に投与することを特徴とする薬剤、
v）前記記載のエラスターゼ阻害剤が、一般式（ＩＡ）
【００２２】
【化２８】
【００２３】
［式中、ＹＡはスルホニル（−ＳＯ２−）基またはカルボニル
【００２４】
【化２９】
【００２５】
基を表わし、
（１）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、同じかまたは異なっていてもよく、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１６アルキル基または(3)式
【００２６】
【化３０】
【００２７】
（式中、ＸＡは単結合、スルホニル（−ＳＯ２−）基、Ｃ１〜４アルキレン基または−ＣＯＯＨ基またはベンジルオキシカルボニル
【００２８】
【化３１】
【００２９】
基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表わし、
【００３０】
【化３２】
【００３１】
は炭素環または複素環を表わし、
ｎＡは１〜５の整数を表わし、
Ｒ４Ａは同じかまたは異なっていてもよく、
（ａ）水素原子またはＣ１〜８アルキル基、
（ｂ）Ｃ１〜１４アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、
（ｄ）水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基、
（ｅ）式−ＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは同じかまたは異なっていてもよく、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
（ｆ）テトラゾール基、
（ｇ）スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）基またはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基、
（ｈ）式−ＳＯ２ＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｉ）式−Ｚ４１Ａ−ＣＯＯＲ４３Ａ（式中、Ｚ４１Ａは単結合、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基を表わし、Ｒ４３Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される基、
（ｊ）式−ＣＯＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｋ）式−ＣＯＯ−Ｚ４２Ａ−ＣＯＯＲ４３Ａ（式中、Ｚ４２ＡはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ４３Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される基、
（ｌ）式−ＣＯＯ−Ｚ４２Ａ−ＣＯＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｍ）式−ＯＣＯ−Ｒ４５Ａ（式中、Ｒ４５ＡはＣ１〜８アルキル基またはｐ−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
（ｎ）式−ＣＯ−Ｒ４６Ａ（式中、Ｒ４６ＡはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
（ｏ）式−Ｏ−Ｚ４３Ａ−ＣＯＯＲ４５０Ａ（式中、Ｚ４３ＡはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｒ４５０Ａは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはｐ−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
（ｐ）式
【００３２】
【化３３】
【００３３】
（式中、
【００３４】
【化３４】
【００３５】
はアミノ酸残基を表わし、
Ｒ４７Ａは単結合またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４８Ａは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４９Ａは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、アミノ基、１個ないしは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されたアミノ基、カルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの窒素原子に１個ないしは２個のＣ１〜４アルキル基が置換されているカルバモイルメトキシ基、または式中、
【００３６】
【化３５】
【００３７】
は３〜６個の炭素原子を含む複素環を表わし、
Ｒ４７ＡおよびＲ４９Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、
（２）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少なくとも１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表わし、
Ｒ３Ａは、(1)水素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)Ｃ１〜６アルキル基、(4)ハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルコキシ基または(6)Ｃ２〜５アシルオキシ基を表わし、ｍＡは１から４の整数を表わす。］
で示される化合物またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
vi）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＢ）
【００３８】
【化３６】
【００３９】
［式中、ＸＢは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボエトキシ、６−グアニジノカプロイルオキシ基を表わす。］
で示される６−グアニジノカプロン酸フェニルエステル誘導体またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
vii）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＣ）
【００４０】
【化３７】
【００４１】
［式中、ＺＣは
（１）
【００４２】
【化３８】
（２）
【００４３】
【化３９】
（３）
【００４４】
【化４０】
（４）
【００４５】
【化４１】
【００４６】
を表わし、
ａＣは０、１、２、３を表わし、
ｂＣは０、１、２を表わし、
Ｒ３ＣはＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を表わし、
Ｒ４Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ１ＣまたはＲ２Ｃは同一または異なり、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、
（３）−Ｏ−Ｒ５Ｃ、
（４）−Ｓ−Ｒ５Ｃ、
（５）−ＣＯＯ−Ｒ５Ｃ、
（６）−ＣＯＲ６Ｃ、
（７）−Ｏ−ＣＯＲ７Ｃ、
（８）−ＮＨＣＯＲ７Ｃ、
（９）
【００４７】
【化４２】
（１０）
【００４８】
【化４３】
（１１）
【００４９】
【化４４】
（１２）ＮＯ２、
（１３）ＣＮ、
（１４）ハロゲン、
（１５）ＣＦ３、
（１６）メチレンジオキシ、
（１７）
【００５０】
【化４５】
【００５１】
を表わし、
ｃＣは０、１、２を表わし、
Ｒ５Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、ベンジル基を表わし、
Ｒ６Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ７ＣはＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ８ＣまたはＲ９Ｃは同一または異なり、水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基またはアミノ基保護基を表わし、
Ｒ１０Ｃは水素原子、ジメチル、ＣＦ３を表わす。］
で示されるアミジン誘導体およびそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
viii）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＤ）
【００５２】
【化４６】
【００５３】
［式中、Ｒ１Ｄは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ２Ｄは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基を表わし、
Ｒ３Ｄは水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、、カルボキシアルコキシ基またはアルコキシカルボニルアルコキシ基を表わし、
Ｒ４Ｄは、水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
ｎＤは０〜４の整数を表わし、
ＡＤは１〜２個のヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよいＣ１〜４アルキレン基を表わし、
ＸＤは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基を表わし、
ＹＤは置換基を有していてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環式基または環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を表わし、
【００５４】
【化４７】
【００５５】
で示される基はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を表わす。］
で示される芳香族アミジン誘導体およびそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
ix）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＥ）
【００５６】
【化４８】
【００５７】
［式中、ＲＥは式
【００５８】
【化４９】
【００５９】
を表わし、
Ｒ１Ｅは水素原子あるいはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、
ＡｒＥは３位がメチル基またはエチル基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基を表わす。］
で示されるＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬。
x）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）アプロチニン誘導体、
（２）アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、
（３）ヘパリン誘導体、
（４）ダナパロイドナトリウム、
（５）ヒルジン誘導体、または
（６）トロンボモジュリン誘導体
またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬に関する。
【００６０】
本発明の活性成分の１つであるエラスターゼ阻害剤としては、特に限定されず、組み合わせることにより、新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示すようなものであればよい。好ましくは、一般式（ＩＡ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩である。
【００６１】
一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第３４７１６８号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６２】
好ましくは、以下の（１）〜（２４）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（２）Ｎ−［ｍ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（３）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（４）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（５）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−ペンチルオキシベンゾイル］グリシン、
（６）Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（７）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−メチルベンゾイル］グリシン、
（８）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−クロロベンゾイル］グリシン、
（９）Ｎ−［５−メチルチオ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（１０）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
（１１）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
（１２）Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（１３）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−メチルチオベンゾイル］グリシン、
（１４）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−プロピルチオベンゾイル］グリシン、
（１５）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、
（１６）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、
（１７）Ｎ−［５−メチル−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン、
（１８）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイルグリシン］メチルエステル、
（１９）Ｎ−［５−ペンチルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（２０）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｄｌ−アラニン、
（２１）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニン、
（２２）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｌ−アラニン、
（２３）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−ｌ−アラニン、または
（２４）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−β−アラニン。
【００６３】
特に好ましくは、Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンが挙げられる。
【００６４】
本発明の活性成分の１つである血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤としては、特に限定されず、組み合わせることにより、新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示すようなものであればよい。好ましくは、一般式（ＩＩＢ）で示される化合物、一般式（ＩＩＣ）で示される化合物、一般式（ＩＩＤ）で示される化合物、一般式（ＩＩＥ）で示される化合物、アプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体またはそれらの非毒性塩である。
【００６５】
一般式（ＩＩＢ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、英国特許第１３２４７１４号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６６】
好ましくは、以下の（１）〜（９）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステル、
（２）６−グアニジノカプロン酸 ４−クロロフェニルエステル、
（３）６−グアニジノカプロン酸 ４−ニトロフェニルエステル、
（４）６−グアニジノカプロン酸 ４−メチルフェニルエステル、
（５）６−グアニジノカプロン酸 ４−メトキシフェニルエステル、
（６）６−グアニジノカプロン酸 ４−カルボキシフェニルエステル、
（７）６−グアニジノカプロン酸 ４−ヒドロキシフェニルエステル、
（８）６−グアニジノカプロン酸 ４−エトキシカルボニルフェニルエステル、または
（９）６−グアニジノカプロン酸 ４−（６−グアニジノカプロイルオキシ）フェニルエステル。
【００６７】
特に好ましくは、６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステルが挙げられる。
【００６８】
一般式（ＩＩＣ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第４８４３３号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６９】
好ましくは、以下の（１）〜（３８）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート、
（２）６−アミジノ−２−ナフチルベンゾエート、
（３）６−アミジノ−２−ナフチル ２−メチルベンゾエート、
（４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メチルベンゾエート、
（５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メトキシベンゾエート、
（６）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ブチルオキシベンゾエート、
（７）６−アミジノ−２−ナフチル ３，４−メチレンジオキシベンゾエート、
（８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ヒドロキシベンゾエート、
（９）６−アミジノ−２−ナフチル ２−アセトキシベンゾエート、
（１０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセトキシベンゾエート、
（１１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−カルボメトキシベンゾエート、
（１２）６−アミジノ−２−ナフチル ４−フルオロベンゾエート、
（１３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−クロロベンゾエート、
（１４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ブロモベンゾエート、
（１５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ニトロベンゾエート、
（１６）６−アミジノ−２−ナフチル ４−シアノベンゾエート、
（１７）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノベンゾエート、
（１８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエート、
（１９）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノメチルベンゾエート、
（２０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルアミノベンゾエート、
（２１）６−アミジノ−２−ナフチル ３−グアニジノベンゾエート、
（２２）６−アミジノ−２−ナフチル ４−（Ｎα−メチル）グアニジノベンゾエート、
（２３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メチルチオベンゾエート、
（２４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ホルミルベンゾエート、
（２５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルベンゾエート、
（２６）６−アミジノ−２−ナフチル ３−トリフルオロメチルベンゾエート、
（２７）６−アミジノ−２−ナフチル ４−クロロフェニルアセテート、
（２８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルオキシフェニルプロピオネート、
（２９）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノフェニルプロピオネート、
（３０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノフェニルプロピオネート、
（３１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−フェニルブチレート、
（３２）６−アミジノ−２−ナフチルシンナメート、
（３３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルオキシシンナメート、
（３４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノシンナメート、
（３５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノシンナメート、
（３６）６−アミジノ−２−ナフチル ３−トリフルオロメチルシンナメート、
（３７）６−アミジノ−２−ナフチル ２−メトキシフェノキシアセテート、または
（３８）６−アミジノ−２−ナフチル ２，４−ジクロロフェノキシアセテートである。
【００７０】
特に好ましくは、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエートが挙げられる。
【００７１】
一般式（ＩＩＤ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第５４００５１号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００７２】
好ましくは、以下の（１）〜（２５）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（２）２−［４−［（１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（３）（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（４）（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（５）２−［４−［（１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（６）（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（７）２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（８）（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（９）３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１０）２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１１）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１２）（＋）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１３）４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］酪酸、
（１４）３−（５−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１５）３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１６）３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１７）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（１８）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ−２−ベンゾチアゾリル）プロピオン酸、
（１９）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｎ−ヘキサンイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（２０）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボキシイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（２１）２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（２２）２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、
（２３）３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、
（２４）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、または
（２５）３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸。
【００７３】
特に好ましくは、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸が挙げられる。
【００７４】
一般式（ＩＩＥ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、特開昭５５−３３４９９号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００７５】
好ましくは、以下の（１）〜（６）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）１−［Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（２）１−［Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（３）１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（４）１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（５）１−［Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（６）１−［Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸。
【００７６】
より好ましくは、１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸が挙げられる。
【００７７】
最も好ましい化合物としては、上記１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸の異性体であり水和物である式（ＩＩＥ−１）
【００７８】
【化５０】
【００７９】
で示される（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物が挙げられる。
【００８０】
本発明のアプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体とは、哺乳類から精製した天然由来の蛋白質、遺伝子組換えＤＮＡ法により、哺乳類から精製した天然型の蛋白をコードするＤＮＡおよび宿主細胞を用いて精製された遺伝子組換え蛋白質等を含有する。また、哺乳類から精製した天然型の蛋白をコードするＤＮＡのフラグメントまたはそれが一部変換（置換、欠損、付加）されたものを用いて、遺伝子組換えＤＮＡ法によって得られた変異蛋白質を含有する。好ましくは、アプロチニン液、乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、レピルジン、ＭＲ−３３、ヒト遺伝子組換えトロンボモジュリン、ＣＸ−３９７等が挙げられる。
【００８１】
アプロチニン液とは、牛の肺または耳下腺から抽出して得たアプロチニンを含む溶液である。
【００８２】
乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンＩＩＩとは、ヒト血漿より精製されたもので、分子量は、約６４０００のα２グロブリンに属する糖蛋白である。
【００８３】
ダルテパリンナトリウムとは、ブタ小腸粘膜由来のヘパリンを亜硝酸分解して得た解重合ヘパリンのナトリウム塩で平均相対分子量は約５０００であり、国際公開第８０／０１３８３号明細書に記載されている。
【００８４】
レピルジンとは、遺伝子組換えＤＮＡを用いて、酵母菌を宿主として作られたヒルジンで、アミノ酸６５個のペプチドからなり、欧州特許第３２４７１２号明細書に記載されている。
【００８５】
ＭＲ−３３とは、ヒトの尿中から抽出精製した天然型トロンボモジュリンであり、欧州特許第３７６２５１号明細書に記載されている。
【００８６】
ヒト遺伝子組換えトロンボモジュリンとは、遺伝子組換えＤＮＡを用いて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を宿主として作られたトロンボモジュリンであり、国際公開第８８／０５０５３号明細書に記載されている。
【００８７】
ＣＸ−３９７とは、薬用ヒル由来の遺伝子組換えヒルジン誘導体で、アミノ酸６６個のペプチドからなり、国際公開第９２／０８７３６号明細書に記載されている。
【００８８】
本発明のダナパロイドナトリウムとは、ブタの小腸粘膜から抽出した平均分子量６４００の硫化グルコサミノグリカン混合物であり、欧州特許第６６９０８号明細書に記載されている。
【００８９】
本発明の用いられるエラスターゼ阻害剤や血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤には、メカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものをも含まれる。
【００９０】
また、本発明の用いられるエラスターゼ阻害剤や血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤は、プロドラッグの形態となっているものをも含む。
【００９１】
本発明の好ましい組み合わせとしては、一般式（ＩＡ）で示される化合物と一般式（ＩＩＢ）で示される化合物、一般式（ＩＩＣ）で示される化合物、一般式（ＩＩＥ）で示される化合物またはアプロチニン誘導体との組み合わせである。
【００９２】
より好ましい組み合わせは、Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンと６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステル、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物またはアプロチニン液である。
【００９３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［塩］
本発明においての非毒性塩とは、例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００９６】
また、本発明の化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
【００９７】
一般式（ＩＡ）で示される化合物は、欧州特許第３４７１６８号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【００９８】
一般式（ＩＩＢ）で示される化合物は、英国特許第１３２４７１４号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【００９９】
一般式（ＩＩＣ）で示される化合物は、欧州特許第４８４３３号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【０１００】
一般式（ＩＩＤ）で示される化合物は、欧州特許第５４００５１号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【０１０１】
一般式（ＩＩＥ）で示される化合物は、特開昭５５−３３４９９号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【０１０２】
本発明の組み合わせ医薬の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
【０１０３】
本発明においては、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤とを、１つの製剤に配合した形で、投与してもよく、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとってもよい。この併用投与は、同時投与でも、時間差による投与も包含する。また、時間差による投与は、エラスターゼ阻害剤を先に投与して、血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤を後に投与してもよいし、血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤を先に投与し、エラスターゼ阻害剤を後に投与してもかまわない。好ましくは、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態である。
【０１０４】
本発明を実施するための製剤としては、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤とを、１つの製剤に配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。好ましくは、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤である。
【０１０５】
本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１０６】
本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０１０７】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１０８】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１０９】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１１０】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１１１】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１１２】
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
【０１１３】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１１４】
また、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１１５】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１１６】
一般式（ＩＡ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１日０．１〜１００ｍｇの範囲で、１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン・ナトリウム塩・４水和物を成人一人あたり、０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１１７】
一般式（ＩＩＢ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１日１〜１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、１日２〜１００ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、６−グアニジノカプロン酸フェニルエステル・メシル酸塩を成人一人あたり、１日２０〜３９ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１１８】
一般式（ＩＩＣ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１回につき、０．１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート・２メシル酸塩を成人一人あたり、０．０６〜０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１１９】
一般式（ＩＩＤ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１回につき、０．１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸を成人一人あたり、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１２０】
一般式（ＩＩＥ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１回につき、０．１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、１〜８０ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物を成人一人あたり、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１２１】
アプロチニン液を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１日２５〜１００万単位の範囲で、１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、成人一人あたり、２５〜５０万単位を１分間あたり５０００〜１００００単位の速度で静脈内に持続投与されることである。
【０１２２】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１２３】
本発明によるエラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果は、現在まで知られている動物実験によって証明することができる。また、本発明の効果は、ヒトの臨床実験によっても確認することができる。
【０１２４】
例えば、一般式（ＩＡ）で示されるエラスターゼ阻害剤と一般式（ＩＩＢ）、一般式（ＩＩＣ）または一般式（ＩＩＥ）で示される血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果は、ラットにおけるガラクトサミン負荷のエンドトキシン誘発多臓器障害モデルやラットにおけるトリプシンおよびタウロコール酸誘発膵炎モデルによって、確認することができる。また、以下に示す肺障害の実験モデルによっても確認することができる。
【０１２５】
ラット肺障害モデル
約２４時間絶食したラットを、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔する。両大腿静脈にカテーテル、尾静脈には翼状針を装着し、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）および被験化合物、あるいはそれらの媒体を任意の静脈より持続投与する。尚、投与期間中は被験動物の覚醒状態に応じて適宜追加麻酔を行う。静脈内持続投与開始から６時間経過後、腹部大静脈より採血し、エラスターゼ活性および凝固線溶系のパラメータ（Fibrinogen、FDP等）を測定する。また、肺を摘出し、湿重量を測定することにより肺障害の指標とする。
【発明の属する技術分野】
本発明は、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、一般式（ＩＡ）
【０００３】
【化２３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩で示されるエラスターゼ阻害剤と一般式（ＩＩＢ）
【０００５】
【化２４】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＩＣ）
【０００７】
【化２５】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＩＤ）
【０００９】
【化２６】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＩＥ）
【００１１】
【化２７】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、アプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体またはそれらの非毒性塩で示される血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。
【００１３】
【発明の背景】
敗血症は、グラム陰性菌の感染によって発症する全身性疾患であり、生命を脅かす疾患であるが、いまだ有用でかつ効果的な治療法が確立されていない。敗血症では、血圧降下などの初発症状に加え、肺、肝、腎臓などの各種臓器障害や汎発性血管内血液凝固症（以下、ＤＩＣと略記する）などの諸臓器に続発する多臓器障害が、患者の予後を決定する重要因子となっている。これらの各種臓器を障害へと導く因子には、マクロファージや好中球などの免疫細胞由来の好中球エラスターゼ・各種サイトカインをはじめ、補体系酵素やトロンビン、プラスミンなどの凝固系・線溶系酵素を含む血液由来因子が考えられている。これらの因子が複雑に関与することにより、敗血症患者では、急性肺傷害による呼吸機能の低下に加え、各種臓器では灌流圧低下や血栓による虚血性の臓器障害や好中球浸潤による臓器組織破壊や凝固因子の枯渇による出血が同時に進行し、最終的に患者を死に至らしめるものと考えられる。従って、多臓器障害の発症や進展を抑制することが敗血症患者の予後を改善する上できわめて重要である。
【００１４】
好中球エラスターゼは、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカンなどの生体基質構成成分のみならず、補体系、凝固・線溶系の各種酵素を分解することが可能であり、敗血症で頻発する急性肺傷害をもたらすだけでなく、好中球による各種臓器の傷害に重要な役割を演じている可能性が考えられる。一方、トロンビン、プラスミン、Ｃ１−エステラーゼは、ＤＩＣに伴う血栓形成や出血を引き起こすだけでなく、補体の活性化、各種臓器における微小血栓の形成を介して肺・肝・腎などの各種臓器における虚血性障害に重要な役割を果たしている可能性が考えられる。従って、エラスターゼに加え、トロンビン、プラスミン、Ｃ１−エステラーゼ等の酵素を同時に抑制することができれば、急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎などの各種臓器障害を相乗的に抑制することが可能であり、患者の予後を改善する上で有用であると考えられる。
【００１５】
従って、本発明は、エラスターゼ阻害剤と血液凝固および／または線溶系酵素阻害剤とを組み合わせることで、敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた効果をもたすことが期待される。
【００１６】
【従来技術】
本発明の活性成分の１つである一般式（ＩＡ）で示される化合物がエラスターゼ阻害剤として有用であることは既に開示されている。また、これらの化合物が、ヒト好中球エラスターゼを阻害することにより、肺気腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等の予防および／治療剤として用いられる可能性が示唆されている（特許文献１参照）。
【００１７】
また、一般式（ＩＡ）で示される化合物と活性プロテインＣ（以下、ＡＰＣと略記する。）の薬学組成物が、炎症疾患または呼吸器疾患の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献２参照）。しかしながら、その開示は一般的な記載のみであり、効果を示す具体的データの記載は全くない。
【００１８】
さらに、一般式（ＩＡ）で示される化合物と分泌ホスホリパーゼＡ２（以下、ｓＰＬＡ２と略記する。）の薬学組成物が、炎症疾患または呼吸器疾患の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献３参照）。しかしながら、その開示は一般的な記載のみであり、効果を示す具体的データの記載は全くない。
【００１９】
【特許文献１】欧州特許第３４７１６８号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／４９３１５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／４９３２３号パンフレット
【発明が解決しようとする課題】
敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた効果をもたす薬剤を見出すことは、非常に興味ある課題であった。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題点に鑑み鋭意検討した結果、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤とを組み合わせることにより新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示す医薬を見出し本発明を完成した。これらの阻害剤の組み合わせ投与することは、これまで全く試みられたことがなく、新規な組み合わせである。
【００２１】
【発明の開示】
本発明は、
i）エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬、
ii）前記記載の組み合わせからなる多臓器障害の予防および／または治療剤、
iii）前記記載の組み合わせを有効成分として含有する医薬組成物、
iv）前記記載の組み合わせを別々に投与することを特徴とする薬剤、
v）前記記載のエラスターゼ阻害剤が、一般式（ＩＡ）
【００２２】
【化２８】
［式中、ＹＡはスルホニル（−ＳＯ２−）基またはカルボニル
【００２４】
【化２９】
基を表わし、
（１）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、同じかまたは異なっていてもよく、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１６アルキル基または(3)式
【００２６】
【化３０】
（式中、ＸＡは単結合、スルホニル（−ＳＯ２−）基、Ｃ１〜４アルキレン基または−ＣＯＯＨ基またはベンジルオキシカルボニル
【００２８】
【化３１】
基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表わし、
【００３０】
【化３２】
は炭素環または複素環を表わし、
ｎＡは１〜５の整数を表わし、
Ｒ４Ａは同じかまたは異なっていてもよく、
（ａ）水素原子またはＣ１〜８アルキル基、
（ｂ）Ｃ１〜１４アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、
（ｄ）水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基、
（ｅ）式−ＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは同じかまたは異なっていてもよく、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
（ｆ）テトラゾール基、
（ｇ）スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）基またはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基、
（ｈ）式−ＳＯ２ＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｉ）式−Ｚ４１Ａ−ＣＯＯＲ４３Ａ（式中、Ｚ４１Ａは単結合、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基を表わし、Ｒ４３Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される基、
（ｊ）式−ＣＯＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｋ）式−ＣＯＯ−Ｚ４２Ａ−ＣＯＯＲ４３Ａ（式中、Ｚ４２ＡはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ４３Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される基、
（ｌ）式−ＣＯＯ−Ｚ４２Ａ−ＣＯＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｍ）式−ＯＣＯ−Ｒ４５Ａ（式中、Ｒ４５ＡはＣ１〜８アルキル基またはｐ−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
（ｎ）式−ＣＯ−Ｒ４６Ａ（式中、Ｒ４６ＡはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
（ｏ）式−Ｏ−Ｚ４３Ａ−ＣＯＯＲ４５０Ａ（式中、Ｚ４３ＡはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｒ４５０Ａは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはｐ−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
（ｐ）式
【００３２】
【化３３】
（式中、
【００３４】
【化３４】
はアミノ酸残基を表わし、
Ｒ４７Ａは単結合またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４８Ａは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４９Ａは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、アミノ基、１個ないしは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されたアミノ基、カルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの窒素原子に１個ないしは２個のＣ１〜４アルキル基が置換されているカルバモイルメトキシ基、または式中、
【００３６】
【化３５】
は３〜６個の炭素原子を含む複素環を表わし、
Ｒ４７ＡおよびＲ４９Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、
（２）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少なくとも１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表わし、
Ｒ３Ａは、(1)水素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)Ｃ１〜６アルキル基、(4)ハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルコキシ基または(6)Ｃ２〜５アシルオキシ基を表わし、ｍＡは１から４の整数を表わす。］
で示される化合物またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
vi）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＢ）
【００３８】
【化３６】
［式中、ＸＢは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボエトキシ、６−グアニジノカプロイルオキシ基を表わす。］
で示される６−グアニジノカプロン酸フェニルエステル誘導体またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
vii）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＣ）
【００４０】
【化３７】
［式中、ＺＣは
（１）
【００４２】
【化３８】
【００４３】
【化３９】
【００４４】
【化４０】
【００４５】
【化４１】
を表わし、
ａＣは０、１、２、３を表わし、
ｂＣは０、１、２を表わし、
Ｒ３ＣはＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を表わし、
Ｒ４Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ１ＣまたはＲ２Ｃは同一または異なり、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、
（３）−Ｏ−Ｒ５Ｃ、
（４）−Ｓ−Ｒ５Ｃ、
（５）−ＣＯＯ−Ｒ５Ｃ、
（６）−ＣＯＲ６Ｃ、
（７）−Ｏ−ＣＯＲ７Ｃ、
（８）−ＮＨＣＯＲ７Ｃ、
（９）
【００４７】
【化４２】
【００４８】
【化４３】
【００４９】
【化４４】
（１３）ＣＮ、
（１４）ハロゲン、
（１５）ＣＦ３、
（１６）メチレンジオキシ、
（１７）
【００５０】
【化４５】
を表わし、
ｃＣは０、１、２を表わし、
Ｒ５Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、ベンジル基を表わし、
Ｒ６Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ７ＣはＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ８ＣまたはＲ９Ｃは同一または異なり、水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基またはアミノ基保護基を表わし、
Ｒ１０Ｃは水素原子、ジメチル、ＣＦ３を表わす。］
で示されるアミジン誘導体およびそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
viii）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＤ）
【００５２】
【化４６】
［式中、Ｒ１Ｄは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ２Ｄは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基を表わし、
Ｒ３Ｄは水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、、カルボキシアルコキシ基またはアルコキシカルボニルアルコキシ基を表わし、
Ｒ４Ｄは、水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
ｎＤは０〜４の整数を表わし、
ＡＤは１〜２個のヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよいＣ１〜４アルキレン基を表わし、
ＸＤは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基を表わし、
ＹＤは置換基を有していてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環式基または環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を表わし、
【００５４】
【化４７】
で示される基はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を表わす。］
で示される芳香族アミジン誘導体およびそれらの非毒性塩である前記記載の医薬、
ix）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＥ）
【００５６】
【化４８】
［式中、ＲＥは式
【００５８】
【化４９】
を表わし、
Ｒ１Ｅは水素原子あるいはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、
ＡｒＥは３位がメチル基またはエチル基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基を表わす。］
で示されるＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬。
x）前記記載の血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）アプロチニン誘導体、
（２）アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、
（３）ヘパリン誘導体、
（４）ダナパロイドナトリウム、
（５）ヒルジン誘導体、または
（６）トロンボモジュリン誘導体
またはそれらの非毒性塩である前記記載の医薬に関する。
【００６０】
本発明の活性成分の１つであるエラスターゼ阻害剤としては、特に限定されず、組み合わせることにより、新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示すようなものであればよい。好ましくは、一般式（ＩＡ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩である。
【００６１】
一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第３４７１６８号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６２】
好ましくは、以下の（１）〜（２４）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（２）Ｎ−［ｍ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（３）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（４）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（５）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−ペンチルオキシベンゾイル］グリシン、
（６）Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（７）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−メチルベンゾイル］グリシン、
（８）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−クロロベンゾイル］グリシン、
（９）Ｎ−［５−メチルチオ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（１０）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
（１１）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
（１２）Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（１３）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−メチルチオベンゾイル］グリシン、
（１４）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−プロピルチオベンゾイル］グリシン、
（１５）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、
（１６）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、
（１７）Ｎ−［５−メチル−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン、
（１８）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイルグリシン］メチルエステル、
（１９）Ｎ−［５−ペンチルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（２０）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｄｌ−アラニン、
（２１）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニン、
（２２）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｌ−アラニン、
（２３）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−ｌ−アラニン、または
（２４）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−β−アラニン。
【００６３】
特に好ましくは、Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンが挙げられる。
【００６４】
本発明の活性成分の１つである血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤としては、特に限定されず、組み合わせることにより、新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害やＤＩＣだけでなく、肝・腎等の多臓器障害の予防および／または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示すようなものであればよい。好ましくは、一般式（ＩＩＢ）で示される化合物、一般式（ＩＩＣ）で示される化合物、一般式（ＩＩＤ）で示される化合物、一般式（ＩＩＥ）で示される化合物、アプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体またはそれらの非毒性塩である。
【００６５】
一般式（ＩＩＢ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、英国特許第１３２４７１４号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６６】
好ましくは、以下の（１）〜（９）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステル、
（２）６−グアニジノカプロン酸 ４−クロロフェニルエステル、
（３）６−グアニジノカプロン酸 ４−ニトロフェニルエステル、
（４）６−グアニジノカプロン酸 ４−メチルフェニルエステル、
（５）６−グアニジノカプロン酸 ４−メトキシフェニルエステル、
（６）６−グアニジノカプロン酸 ４−カルボキシフェニルエステル、
（７）６−グアニジノカプロン酸 ４−ヒドロキシフェニルエステル、
（８）６−グアニジノカプロン酸 ４−エトキシカルボニルフェニルエステル、または
（９）６−グアニジノカプロン酸 ４−（６−グアニジノカプロイルオキシ）フェニルエステル。
【００６７】
特に好ましくは、６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステルが挙げられる。
【００６８】
一般式（ＩＩＣ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第４８４３３号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６９】
好ましくは、以下の（１）〜（３８）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート、
（２）６−アミジノ−２−ナフチルベンゾエート、
（３）６−アミジノ−２−ナフチル ２−メチルベンゾエート、
（４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メチルベンゾエート、
（５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メトキシベンゾエート、
（６）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ブチルオキシベンゾエート、
（７）６−アミジノ−２−ナフチル ３，４−メチレンジオキシベンゾエート、
（８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ヒドロキシベンゾエート、
（９）６−アミジノ−２−ナフチル ２−アセトキシベンゾエート、
（１０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセトキシベンゾエート、
（１１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−カルボメトキシベンゾエート、
（１２）６−アミジノ−２−ナフチル ４−フルオロベンゾエート、
（１３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−クロロベンゾエート、
（１４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ブロモベンゾエート、
（１５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ニトロベンゾエート、
（１６）６−アミジノ−２−ナフチル ４−シアノベンゾエート、
（１７）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノベンゾエート、
（１８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエート、
（１９）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノメチルベンゾエート、
（２０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルアミノベンゾエート、
（２１）６−アミジノ−２−ナフチル ３−グアニジノベンゾエート、
（２２）６−アミジノ−２−ナフチル ４−（Ｎα−メチル）グアニジノベンゾエート、
（２３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メチルチオベンゾエート、
（２４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ホルミルベンゾエート、
（２５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルベンゾエート、
（２６）６−アミジノ−２−ナフチル ３−トリフルオロメチルベンゾエート、
（２７）６−アミジノ−２−ナフチル ４−クロロフェニルアセテート、
（２８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルオキシフェニルプロピオネート、
（２９）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノフェニルプロピオネート、
（３０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノフェニルプロピオネート、
（３１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−フェニルブチレート、
（３２）６−アミジノ−２−ナフチルシンナメート、
（３３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルオキシシンナメート、
（３４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノシンナメート、
（３５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノシンナメート、
（３６）６−アミジノ−２−ナフチル ３−トリフルオロメチルシンナメート、
（３７）６−アミジノ−２−ナフチル ２−メトキシフェノキシアセテート、または
（３８）６−アミジノ−２−ナフチル ２，４−ジクロロフェノキシアセテートである。
【００７０】
特に好ましくは、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエートが挙げられる。
【００７１】
一般式（ＩＩＤ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第５４００５１号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００７２】
好ましくは、以下の（１）〜（２５）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（２）２−［４−［（１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（３）（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（４）（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（５）２−［４−［（１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（６）（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（７）２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（８）（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（９）３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１０）２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１１）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１２）（＋）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１３）４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］酪酸、
（１４）３−（５−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１５）３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１６）３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１７）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（１８）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ−２−ベンゾチアゾリル）プロピオン酸、
（１９）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｎ−ヘキサンイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（２０）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボキシイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（２１）２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（２２）２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、
（２３）３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、
（２４）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、または
（２５）３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸。
【００７３】
特に好ましくは、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸が挙げられる。
【００７４】
一般式（ＩＩＥ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、特開昭５５−３３４９９号明細書において、具体的に特定された化合物（実施例に記載の化合物）等が挙げられる。
【００７５】
好ましくは、以下の（１）〜（６）に示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
（１）１−［Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（２）１−［Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（３）１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（４）１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（５）１−［Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（６）１−［Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸。
【００７６】
より好ましくは、１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸が挙げられる。
【００７７】
最も好ましい化合物としては、上記１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸の異性体であり水和物である式（ＩＩＥ−１）
【００７８】
【化５０】
で示される（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物が挙げられる。
【００８０】
本発明のアプロチニン誘導体、アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、ヘパリン誘導体、ヒルジン誘導体またはトロンボモジュリン誘導体とは、哺乳類から精製した天然由来の蛋白質、遺伝子組換えＤＮＡ法により、哺乳類から精製した天然型の蛋白をコードするＤＮＡおよび宿主細胞を用いて精製された遺伝子組換え蛋白質等を含有する。また、哺乳類から精製した天然型の蛋白をコードするＤＮＡのフラグメントまたはそれが一部変換（置換、欠損、付加）されたものを用いて、遺伝子組換えＤＮＡ法によって得られた変異蛋白質を含有する。好ましくは、アプロチニン液、乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、レピルジン、ＭＲ−３３、ヒト遺伝子組換えトロンボモジュリン、ＣＸ−３９７等が挙げられる。
【００８１】
アプロチニン液とは、牛の肺または耳下腺から抽出して得たアプロチニンを含む溶液である。
【００８２】
乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンＩＩＩとは、ヒト血漿より精製されたもので、分子量は、約６４０００のα２グロブリンに属する糖蛋白である。
【００８３】
ダルテパリンナトリウムとは、ブタ小腸粘膜由来のヘパリンを亜硝酸分解して得た解重合ヘパリンのナトリウム塩で平均相対分子量は約５０００であり、国際公開第８０／０１３８３号明細書に記載されている。
【００８４】
レピルジンとは、遺伝子組換えＤＮＡを用いて、酵母菌を宿主として作られたヒルジンで、アミノ酸６５個のペプチドからなり、欧州特許第３２４７１２号明細書に記載されている。
【００８５】
ＭＲ−３３とは、ヒトの尿中から抽出精製した天然型トロンボモジュリンであり、欧州特許第３７６２５１号明細書に記載されている。
【００８６】
ヒト遺伝子組換えトロンボモジュリンとは、遺伝子組換えＤＮＡを用いて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を宿主として作られたトロンボモジュリンであり、国際公開第８８／０５０５３号明細書に記載されている。
【００８７】
ＣＸ−３９７とは、薬用ヒル由来の遺伝子組換えヒルジン誘導体で、アミノ酸６６個のペプチドからなり、国際公開第９２／０８７３６号明細書に記載されている。
【００８８】
本発明のダナパロイドナトリウムとは、ブタの小腸粘膜から抽出した平均分子量６４００の硫化グルコサミノグリカン混合物であり、欧州特許第６６９０８号明細書に記載されている。
【００８９】
本発明の用いられるエラスターゼ阻害剤や血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤には、メカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものをも含まれる。
【００９０】
また、本発明の用いられるエラスターゼ阻害剤や血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤は、プロドラッグの形態となっているものをも含む。
【００９１】
本発明の好ましい組み合わせとしては、一般式（ＩＡ）で示される化合物と一般式（ＩＩＢ）で示される化合物、一般式（ＩＩＣ）で示される化合物、一般式（ＩＩＥ）で示される化合物またはアプロチニン誘導体との組み合わせである。
【００９２】
より好ましい組み合わせは、Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンと６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステル、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物またはアプロチニン液である。
【００９３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［塩］
本発明においての非毒性塩とは、例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００９６】
また、本発明の化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
【００９７】
一般式（ＩＡ）で示される化合物は、欧州特許第３４７１６８号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【００９８】
一般式（ＩＩＢ）で示される化合物は、英国特許第１３２４７１４号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【００９９】
一般式（ＩＩＣ）で示される化合物は、欧州特許第４８４３３号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【０１００】
一般式（ＩＩＤ）で示される化合物は、欧州特許第５４００５１号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【０１０１】
一般式（ＩＩＥ）で示される化合物は、特開昭５５−３３４９９号明細書に記載された方法によって、製造することができる。
【０１０２】
本発明の組み合わせ医薬の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
【０１０３】
本発明においては、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤とを、１つの製剤に配合した形で、投与してもよく、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとってもよい。この併用投与は、同時投与でも、時間差による投与も包含する。また、時間差による投与は、エラスターゼ阻害剤を先に投与して、血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤を後に投与してもよいし、血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤を先に投与し、エラスターゼ阻害剤を後に投与してもかまわない。好ましくは、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態である。
【０１０４】
本発明を実施するための製剤としては、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤とを、１つの製剤に配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。好ましくは、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤である。
【０１０５】
本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１０６】
本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０１０７】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１０８】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１０９】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１１０】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１１１】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１１２】
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
【０１１３】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１１４】
また、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１１５】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１１６】
一般式（ＩＡ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１日０．１〜１００ｍｇの範囲で、１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン・ナトリウム塩・４水和物を成人一人あたり、０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１１７】
一般式（ＩＩＢ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１日１〜１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、１日２〜１００ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、６−グアニジノカプロン酸フェニルエステル・メシル酸塩を成人一人あたり、１日２０〜３９ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１１８】
一般式（ＩＩＣ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１回につき、０．１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート・２メシル酸塩を成人一人あたり、０．０６〜０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１１９】
一般式（ＩＩＤ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１回につき、０．１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸を成人一人あたり、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１２０】
一般式（ＩＩＥ）で示される化合物を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１回につき、０．１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、１〜８０ｍｇ／ｋｇで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。より具体的には、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物を成人一人あたり、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈで静脈内に２４時間かけて持続投与されることである。
【０１２１】
アプロチニン液を本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）一人あたり、１日２５〜１００万単位の範囲で、１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。好ましくは、成人一人あたり、２５〜５０万単位を１分間あたり５０００〜１００００単位の速度で静脈内に持続投与されることである。
【０１２２】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１２３】
本発明によるエラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果は、現在まで知られている動物実験によって証明することができる。また、本発明の効果は、ヒトの臨床実験によっても確認することができる。
【０１２４】
例えば、一般式（ＩＡ）で示されるエラスターゼ阻害剤と一般式（ＩＩＢ）、一般式（ＩＩＣ）または一般式（ＩＩＥ）で示される血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果は、ラットにおけるガラクトサミン負荷のエンドトキシン誘発多臓器障害モデルやラットにおけるトリプシンおよびタウロコール酸誘発膵炎モデルによって、確認することができる。また、以下に示す肺障害の実験モデルによっても確認することができる。
【０１２５】
ラット肺障害モデル
約２４時間絶食したラットを、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔する。両大腿静脈にカテーテル、尾静脈には翼状針を装着し、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）および被験化合物、あるいはそれらの媒体を任意の静脈より持続投与する。尚、投与期間中は被験動物の覚醒状態に応じて適宜追加麻酔を行う。静脈内持続投与開始から６時間経過後、腹部大静脈より採血し、エラスターゼ活性および凝固線溶系のパラメータ（Fibrinogen、FDP等）を測定する。また、肺を摘出し、湿重量を測定することにより肺障害の指標とする。
Claims (15)
- エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬。
- 請求項１記載の組み合わせからなる急性肺傷害、汎発性血管内血液凝固症、多臓器障害の予防および／または治療剤。
- 請求項１記載の組み合わせを有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項１記載の組み合わせを別々に投与することを特徴とする薬剤。
- エラスターゼ阻害剤が、一般式（ＩＡ）
（１）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、同じかまたは異なっていてもよく、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１６アルキル基または(3)式
ｎＡは１〜５の整数を表わし、
Ｒ４Ａは同じかまたは異なっていてもよく、
（ａ）水素原子またはＣ１〜８アルキル基、
（ｂ）Ｃ１〜１４アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、
（ｄ）水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基、
（ｅ）式−ＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは同じかまたは異なっていてもよく、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
（ｆ）テトラゾール基、
（ｇ）スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）基またはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基、
（ｈ）式−ＳＯ２ＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｉ）式−Ｚ４１Ａ−ＣＯＯＲ４３Ａ（式中、Ｚ４１Ａは単結合、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基を表わし、Ｒ４３Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される基、
（ｊ）式−ＣＯＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、Ｒ４１ＡおよびＲ４２Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｋ）式−ＣＯＯ−Ｚ４２Ａ−ＣＯＯＲ４３Ａ（式中、Ｚ４２ＡはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ４３Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される基、
（ｌ）式−ＣＯＯ−Ｚ４２Ａ−ＣＯＮＲ４１ＡＲ４２Ａ（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
（ｍ）式−ＯＣＯ−Ｒ４５Ａ（式中、Ｒ４５ＡはＣ１〜８アルキル基またはｐ−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
（ｎ）式−ＣＯ−Ｒ４６Ａ（式中、Ｒ４６ＡはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
（ｏ）式−Ｏ−Ｚ４３Ａ−ＣＯＯＲ４５０Ａ（式中、Ｚ４３ＡはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｒ４５０Ａは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはｐ−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
（ｐ）式
Ｒ４７Ａは単結合またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４８Ａは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４９Ａは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、アミノ基、１個ないしは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されたアミノ基、カルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの窒素原子に１個ないしは２個のＣ１〜４アルキル基が置換されているカルバモイルメトキシ基、または式中、
Ｒ４７ＡおよびＲ４９Ａは前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、
（２）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＣＯＯＨで置換されている少なくとも１個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表わし、
Ｒ３Ａは、(1)水素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)Ｃ１〜６アルキル基、(4)ハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルコキシ基または(6)Ｃ２〜５アシルオキシ基を表わし、ｍＡは１から４の整数を表わす。］
で示される化合物またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - エラスターゼ阻害剤が、
（１）Ｎ−［ｏ−（４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（２）Ｎ−［ｍ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（３）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（４）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（５）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−ペンチルオキシベンゾイル］グリシン、
（６）Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（７）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−メチルベンゾイル］グリシン、
（８）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−クロロベンゾイル］グリシン、
（９）Ｎ−［５−メチルチオ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（１０）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
（１１）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］グリシン、
（１２）Ｎ−［５−デシルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（１３）Ｎ−［２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−メチルチオベンゾイル］グリシン、
（１４）Ｎ−［２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノ−５−プロピルチオベンゾイル］グリシン、
（１５）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、
（１６）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−２Ｒ−フェニルグリシン、
（１７）Ｎ−［５−メチル−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン、
（１８）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイルグリシン］メチルエステル、
（１９）Ｎ−［５−ペンチルオキシ−２−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシン、
（２０）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｄｌ−アラニン、
（２１）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニン、
（２２）Ｎ−［ｏ−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−ｌ−アラニン、
（２３）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−ｌ−アラニンまたは
（２４）Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−４−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］−β−アラニン
またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＢ）
で示される６−グアニジノカプロン酸フェニルエステル誘導体またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）６−グアニジノカプロン酸 フェニルエステル、
（２）６−グアニジノカプロン酸 ４−クロロフェニルエステル、
（３）６−グアニジノカプロン酸 ４−ニトロフェニルエステル、
（４）６−グアニジノカプロン酸 ４−メチルフェニルエステル、
（５）６−グアニジノカプロン酸 ４−メトキシフェニルエステル、
（６）６−グアニジノカプロン酸 ４−カルボキシフェニルエステル、
（７）６−グアニジノカプロン酸 ４−ヒドロキシフェニルエステル、
（８）６−グアニジノカプロン酸 ４−エトキシカルボニルフェニルエステルまたは
（９）６−グアニジノカプロン酸 ４−（６−グアニジノカプロイルオキシ）フェニルエステル
またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＣ）
（１）
ａＣは０、１、２、３を表わし、
ｂＣは０、１、２を表わし、
Ｒ３ＣはＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を表わし、
Ｒ４Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ１ＣまたはＲ２Ｃは同一または異なり、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、
（３）−Ｏ−Ｒ５Ｃ、
（４）−Ｓ−Ｒ５Ｃ、
（５）−ＣＯＯ−Ｒ５Ｃ、
（６）−ＣＯＲ６Ｃ、
（７）−Ｏ−ＣＯＲ７Ｃ、
（８）−ＮＨＣＯＲ７Ｃ、
（９）
（１３）ＣＮ、
（１４）ハロゲン、
（１５）ＣＦ３、
（１６）メチレンジオキシ、
（１７）
ｃＣは０、１、２を表わし、
Ｒ５Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基、ベンジル基を表わし、Ｒ６Ｃは水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ７ＣはＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
Ｒ８ＣまたはＲ９Ｃは同一または異なり、水素原子、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル基またはアミノ基保護基を表わし、
Ｒ１０Ｃは水素原子、ジメチル、ＣＦ３を表わす。］
で示されるアミジン誘導体またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート、
（２）６−アミジノ−２−ナフチルベンゾエート、
（３）６−アミジノ−２−ナフチル ２−メチルベンゾエート、
（４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メチルベンゾエート、
（５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メトキシベンゾエート、
（６）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ブチルオキシベンゾエート、
（７）６−アミジノ−２−ナフチル ３，４−メチレンジオキシベンゾエート、
（８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ヒドロキシベンゾエート、
（９）６−アミジノ−２−ナフチル ２−アセトキシベンゾエート、
（１０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセトキシベンゾエート、
（１１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−カルボメトキシベンゾエート、
（１２）６−アミジノ−２−ナフチル ４−フルオロベンゾエート、
（１３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−クロロベンゾエート、
（１４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ブロモベンゾエート、
（１５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ニトロベンゾエート、
（１６）６−アミジノ−２−ナフチル ４−シアノベンゾエート、
（１７）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノベンゾエート、
（１８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエート、
（１９）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノメチルベンゾエート、
（２０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルアミノベンゾエート、
（２１）６−アミジノ−２−ナフチル ３−グアニジノベンゾエート、
（２２）６−アミジノ−２−ナフチル ４−（Ｎα−メチル）グアニジノベンゾエート、
（２３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−メチルチオベンゾエート、
（２４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−ホルミルベンゾエート、
（２５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルベンゾエート、
（２６）６−アミジノ−２−ナフチル ３−トリフルオロメチルベンゾエート、
（２７）６−アミジノ−２−ナフチル ４−クロロフェニルアセテート、
（２８）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルオキシフェニルプロピオネート、
（２９）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノフェニルプロピオネート、
（３０）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノフェニルプロピオネート、
（３１）６−アミジノ−２−ナフチル ４−フェニルブチレート、
（３２）６−アミジノ−２−ナフチルシンナメート、
（３３）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アセチルオキシシンナメート、
（３４）６−アミジノ−２−ナフチル ４−アミノシンナメート、
（３５）６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノシンナメート、
（３６）６−アミジノ−２−ナフチル ３−トリフルオロメチルシンナメート、
（３７）６−アミジノ−２−ナフチル ２−メトキシフェノキシアセテート、または
（３８）６−アミジノ−２−ナフチル ２，４−ジクロロフェノキシアセテートまたはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＤ）
Ｒ２Ｄは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基を表わし、
Ｒ３Ｄは水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、、カルボキシアルコキシ基またはアルコキシカルボニルアルコキシ基を表わし、
Ｒ４Ｄは、水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、ｎＤは０〜４の整数を表わし、
ＡＤは１〜２個のヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよいＣ１〜４アルキレン基を表わし、
ＸＤは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基を表わし、
ＹＤは置換基を有していてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環式基または環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を表わし、
で示される芳香族アミジン誘導体またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（２）２−［４−［（１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（３）（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（４）（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（５）２−［４−［（１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（６）（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（７）２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（８）（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、
（９）３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１０）２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１１）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１２）（＋）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１３）４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］酪酸、
（１４）３−（５−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１５）３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１６）３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（１７）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（１８）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ−２−ベンゾチアゾリル）プロピオン酸、
（１９）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｎ−ヘキサンイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（２０）３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボキシイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸、
（２１）２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（２２）２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、
（２３）３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、
（２４）２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、または
（２５）３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸
またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、一般式（ＩＩＥ）
Ｒ１Ｅは水素原子あるいはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、
ＡｒＥは３位がメチル基またはエチル基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基を表わす。］
で示されるＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）１−［Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（２）１−［Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（３）１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（４）１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（５）１−［Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
（６）１−［Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸
（７）（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・一水和物
またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。 - 血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤が、
（１）アプロチニン誘導体、
（２）アンチトロンビンＩＩＩ誘導体、
（３）ヘパリン誘導体、
（４）ダナパロイドナトリウム、
（５）ヒルジン誘導体、または
（６）トロンボモジュリン誘導体
またはそれらの非毒性塩である請求項１記載の医薬。
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