CS228119B2 - Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides - Google Patents

Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides Download PDF

Info

Publication number
CS228119B2
CS228119B2 CS795887A CS588779A CS228119B2 CS 228119 B2 CS228119 B2 CS 228119B2 CS 795887 A CS795887 A CS 795887A CS 588779 A CS588779 A CS 588779A CS 228119 B2 CS228119 B2 CS 228119B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
methyl
aralkyl
group
quinolinesulfonyl
Prior art date
Application number
CS795887A
Other languages
English (en)
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/938,711 external-priority patent/US4201863A/en
Priority claimed from US06/041,419 external-priority patent/US4258192A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of CS228119B2 publication Critical patent/CS228119B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ri značí atom vodíku nebo Ci až Ca alkylovou skupinu a
Ar značí l,2,3,4-tetгahydI'o-8-chinolylrvou
skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou Ci až Cs alkylovou skupinou.
Vynález zahrnuje rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se týká rovněž farmaceutického přípravku, který zahrnuje antitromboticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné adjuvans.
Vynález se týká skupiny N2-arylsulfonyl-
-L-argininamidů obecného vzorce I:
HN 4 C- —N— CH2CH2CH2CHCOR
/ I 1
H2N H HNSO2 1
ve kterém R značí 1 Ar (I)
ve kterém COOH -Ъл
Ri značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 (s výhodou 1 až 4) atomy uhlíku a
Ar značí l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolylovou skupinu, případně' substituovanou alespoň jednou (s výhodou jednou nebo' dvěma) alkylovými skupinami s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku.
Typické sloučeniny podle vynálezu zahrnujíkyselinu 1- [ N2- (l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-mi^t:hyl-2-^iperidinkarboxylovou kyselinu l-[N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydnolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylovou kyselinu 1- [ N2- (3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl ] -4-mehtyl-2-piperidinkarboxylovou kyselinu 1- [ N3- (3-methyll,2,3,4-tetrahydro-8-c hinolinsu lf ony 1) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylovou kyselinu 1- [ N2- (3-ethy 1-1,2,3,4--eU’ahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methy I-2-piperidinkarboxylovou kyselinu 1- [ N2- (3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chino!insulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylovou kyselinu [ 2R,4R ] -1- [ N2- (E-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chíncoinsiufony l )-L-arginy! ] -4-methyl-2-pipendmkarboxy].ovou.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty, ve kterých R značí [2R,4R j-4-alkyl-2-karboxy-l-piptridinovou skupinu, přičemž uvedenou alkylovou skupinou je Cl až C5 alkylová skupina a Ar značí 3-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolylovou skupinu, přičemž uvedená alkylové skupina je Ci až C3 alkylová skupina.
Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty pochopitelně i farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených sloučenin.
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu lze používat různých' způsobů závisejících na příslušných výchozích materiálech a/nebo použitých meziproduktech. Tyto sloučeniny lze připravit úspěšně syntézou, která je znázorněna níže.
HN □—N—CH2CH2CH2CHCOOH / I I
H2N Η NH2 (Π)
I
HN
R‘“
HN
C—N—CH2CH2CH2CHCOOH
HN^ R“ R1 [III)
(IV) ·>
COOR
HN.
/
HN
Ř'
COORZ
C~ N~CH^CH^CH,CHCO r
HN zC->
H^ Rn R GLSOZX l
HN
R‘
COOR.
N-CH^CH^CfyCHCON
NHZ
fy (VI) fy (V)
COOŘz
HN , % - N - CH-CH.CH^CHCON }~fy(VHI)
HN R>> HNSOZ
R Q,
ΗΝχ S C-N-CH.CH.CH.CHCOR / L 2 2 ' oj
H,N H HNSOi
Ar kde
R, . Ar a Ri ve výše uvedených vzorcích mají výše uvedený význam,
X značí atom halogenu,
R“‘ značí chránící skupinu pro a-aminoskupinu, například benzyloxykarbonylovou nebo terc.butoxykarbonylovou,
R‘ a R“ značí atom vodíku a chránící skupiny pro guanidinovou skupinu, například nitro, tosylovou, tritylovou, oxokarbonylovou skupinu apod., a alespoň jedno R‘ a R“ značí chránící skupinu pro guanidinovou skupinu,
Rž značí atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obvykle s 1 až 10 atomy uhlíku, například methylovou a ethylovou a aralkylovou nebo· fenethylovou skupinu a
Q značí 8-chinolylovou skupinu, případně substituovanou alespoň jednou Ci až Cs alkylovou skupinu, která odpovídá Ar.
N2-Aryl-sulfonyl-L-argininamid I se připravuje odstraněním NG-substituentu a když R2 značí aralkylovou skupinu, tato aralkylová skupina se odstraňuje z NG-substituovaného N2-chinolinsulfonyl-L-argininamidu VIII pomocí hydrogenolýzy a přičemž se současně hydrogenuje chinolylová skupina na příslušnou 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovoiu skupinu. a když R2 značí alkylovou skupinu, hydrolyzuje se esterová skupina v poloze 2' piperidinového kruhu.
Odstraněním nitroskupiny a oxykarbonylové skupiny, například benzyloxykarbonylové a p-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny jako chránících skupin pro guamidinovou skupinu, stejně jako odstranění aralkylové skupiny jako alkoholového zbytku esterové skupiny se provádí snadno pomocí hydrogenolýzy.
Hyrogenolýza a hydrogenace se provádí součesně v netečném rozpouštědle, například alkoholech, například methanolu, ethanolu apod.; nebo etherech, například tetrahydrofuranu nebo podobně, v přítomnosti hydrogenačního· katalyzátoru, například . Raney-niklu, kobaltu nebo katalyzátoru ušlechtilých kovů, například paládia, platiny, ruthenia, -rhodia a s výhodou katalyzátoru ušlechtilých kovů, v atmosféře vodíku při teplotě od 0 do 200 °C a s výhodou při teplotě 30 až 150 °C. Reakční doba závisí na katalyzátoru, tlaku vodíku a reakční teplotě a pohybuje se obvykle v rozmezí od 30 minut do 120 hodin.
Tlak vodíku je obvykle v rozmezí od 0,1 do 20 MPa a s výhodou v rozmezí od 0,1 do 10 MPa. V hydrogenolýze a hydrogenaci je zapotřebí pokračovat tak dlouho, až se absorbuje stechiometrické množství vodíku. Přídavek organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové nebo· anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové urychluje reakci. Organické kyseliny, například kyseliny octové lze použít rovněž samotné jako rozpouštědla.
Hydrolýzu lze provádět kdykoliv, tj. před, během nebo po hydrogenolýze a hydrogenaci. Hydrolýza esterové skupiny, ve které Rz značí alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (pouze v případě, kdy se hydrolýza uskutečňuje před hydrogenolýzou a hydrogenací) se provádí obvyklým způsobem za použití kyseliny, například minerální kyseliny (kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo pod.) nebo báze, například anorganické báze) hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu barnatého, uhličitanu draselného).
Alkalická hydrolýza se provádí obvykle ve vodě nebo v netečném organickém rozpouštědle obsahujícím vodu (například alkoholech, tetrahydrofuranu, dioxanu) při teplotě od 20 do 150 °C. Reakční doba závisí na reakční podmínce a pohybuje se obvykle od 5 minut do 20 hodin.
Kyselá hydrolýza se provádí v samotné vodě nebo netečném organickém rozpouštědle obsahujícím vodu (například alkoholech, tetrahydrofuranu, dioxanu) při teplotách v rozmezí od 20 do 150 °C po dobu od 30 minut do 50 hodin.
Kyseliny 1- (№-substituované-N2-chinolinsulf onyl-L-arginyl) -2-piperidinkarboxylové nebo 1- (NG-substituovaný-N2-chinolinsulfonyl-L-arginyl^-piperidinkarboxylát VIII lze připravit kondenzací NG-substituovaného-N2-siubí^tiituova^i^l^(^-^]^--^i?í^i]^inu III · (NG-substituentem je obvykle nitro nebo acylová skupina · a N2-substituentem je chrániči skupina · pro aminoskupinu, například benzylo xykarbonylová, terc.butoxykarbonylová skupina nebo· pod.) nebo· jeho reaktivního· derivátu, například halogenidu kyseliny, azidu kyseliny, aktivovaného esteru nebo směsného anhydridu s kyselinou uhličitou a příslušného derivátu aminokyseliny IV, nebo jejího reaktivního derivátu, například mono- nebo disilylderivátu a je-li to zapotřebí v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, přičemž se pomocí katalytické hydrogenolýzy nebo acidolýzy odstraňuje selektivně pouze N2-substituent N'G-substituovaného-L argininamidu V a potom se kondenzuje takto získaný NG-substituovaný-L-argininamid VI s chinolinsulfonylhalogenidem VII, s výhodou s chloridem v přítomnosti báze v rozpouštědle.
N2-rгyltulfonyl-L-argininrmid I lze připravit případně hydrogenací chinolyltkupiny N2-chinolintulfonyl-L-rrglninrmldu X na · příslušnou 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu. Způsob lze ilustrovat následujícím způsobem:
HN H .
\ I
C—N—CHžCHžCHžCHCOOH
I
NH2 (H) /
H2N +· QSO2X · (VII) HN H \ I
C—N—CH2CH2CH2CHCOOH / I
H2N HNSO2
I
Q (IX)
HN ^C-N HZN
HN H \ 1
C—N—CH2CH2CH2CHCOR
I
H?N HNSO2
I
Ar (I)
(X)
HNSO,
I * a, kde
R, Ri, R2, Q, Ar a X ve výše uvedených vzorcích mají výše uvedený význam.
N2-arylsulfonyl-L-argininamir (I) se připravuje hydrogenací chinolinové skupiny N2-chinolinsulfonyl-L-rrgininamiru X a přičemž se současně, když R2 značí · aralkylo2 2 8 1 1 9 vou skupinu, odstraňuje aralkylová skupina pomocí hydrogenolýzy a když · R2 značí alkylovou skupinu, hydrolýzou tohoto alkylesteru.
Podmínky, ze nichž se provádí hydrogenace a hydrogenolýza jsou v podstatě stejné jako ty, které jsou popsány při hydrogenaci a hydrogenolýze kyselin l-(NG-substituoaných-N2-chinolinsulf onyl-L-arginyl) -2-piperidinkarboxylových kyselin nebo· jejich esterů VIII.
N2-chino' insuif onyl-L-argininamid X se připravuje kondenzací N2-chinolinsulfonyl-L-arginlnu JX nebo jeho reaktivního derivátu, například halogenidu kyseliny, azidu kyseliny, aktivovaného esteru [například p-nitrofenylesteru) nebo směsného anhydridu kyseliny uhličité a příslušného derivátu aminokyseliny IV nebo· jejíhoi reaktivního derivátu, například mono- nebo· disilylderivátu v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu (například 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu).
Obvykle je pohodlnější a praktičtější použít reaktivního derivátu N2-chinolylsulfonyl-L-argininu, a to· v roztoku, ve kterém se připravuje. Odborníkovi pracujícím v oboru budou · zřejmé podmínky, za kterých by měla být kondenzace prováděna.
N2-chinolinsulfímyl-L-argimn I lze připravit kondenzací L-argininu II s v podstatě ekvimolárním množstvím chinolinsuifonylhalogenidu VII, s výhodou chloridu v přítomnosti báze v rozpouštědle. Takto získané N2-arylsulfonyl-L-argininamidy I se izolují a čistí obvyklým způsobem. Izolují se například filtrací katalyzátoru, následovanou odpařením rozpouštědla a potom se čistí triturací nebo překrystalováním z vhodného rozpouštědla, například směsí diethylether-tetrahydrofuran, diethylether-methanol a voda-methanol nebo· je lze chromatografovat na silikagelu nebo kysličníku hlinitém.
Z kyselin [2R,4R ]-4-alky 12-pipericlinkarboxylových nebo jejich esterů lze výše uvedenými způsoby připravit kyseliny [2R,4R]-1- (N2-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsuIf onyl-L-arginyl ) -4-alkvl-2-piperidinkarboxylové.
N2-arylsulfonyl-L-argminamid podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, s řadou anorganických a organických kyselin. Tvoří rovněž soli s řadou anorganických a organických bází.
Produkt z výše popsaných reakcí lze izolovat ve volné formě nebo ve formě solí. Produkt lze kromě toho získat ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami reakcí volných bází s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, mléčnou, vinnou, glukonovou, benzoovou, methansulfonovou, · ·ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo pod. Podobně lze získat produkt ve formě farmaceuticky přijatel ných · solí reakcí jedné z volných karboxylových kyselin s· bází, například hydroxidem sodným, hydroxidem amonným, triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem, 1-efenaminem, N,N‘-dibenzylethylendiaminem, N-ethylpiperidinem nebo pod.
Podobně působení báze nebo kyseliny na soli vede k uvolnění volného amidu.
Jak je uvedeno výše, N2-arylsu!fony--L-argininamidy a jejich soli se vyznačují vysokou specifickou inhibiční aktivitou u živočichů proti trombinu, stejně jako významnou netoxičností a tyto sloučeniny jsou tudíž použitelné jako diagnostické činidlo při stanovení trombinu v krvi a/nebo pro lékařskou kontrolu nebo prevenci trombózy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné rovněž jako inhibitor agregace destiček.
Antitrombotická účinnost N2-arylsulfonyl-L-argininamidu podle vynálezu byly srovnávány s účinností známého antitrcmbctického činidla methylesteru N2-(p-tolylsulfonyl)-L-argininu stanovením doby koagulace fibrinogenu. Měření doby koagulace fibrinogenu bylo prováděno následujícím způsobem:
0,8 ml alíkvotní části roztoku fibrinogenu, který byl připraven rozpuštěním 150 mg hovězího fibrinogenu ve 40 ml borátového solného pufru (pH 7,4) bylo smícháno s 0,1 ml borátového solného pufru (kontrola) nebo vzorek roztoku ve stejném pufru a 0,1 ml roztoku trombinu (5 jednotek/ml) byl přidáván k roztokům v ledové lázni.
Bezprostředně po smíchání byla reakční směs přenesena z ledové lázně do lázně udržované při teplotě 25 °C. Doba koagulace byla vzata jako interval mezi · dobou přenesení do lázně teplé 25 QC a dobou prvého objevu vláken fibrinu. V případech, kdy nebyl přidán vzorek léčiva, doba koagulace byla 50 až 55 sekund.
Výsledky pokusů jsou zahrnuty v tabulce
1. Výraz „koncentrace požadovaná k prodloužení doby koagulace o dvojnásobek“ značí koncentraci aktivní složky požadované k prodloužení normální doby · koagulace 50 až 55 · sekund na 100 až 110 sekund.
Koncentrace ' požadovaná k prodloužení doby koagulace o dvojnásobku známého antitrcmbctického činidla methylesteru N2-(p-tolylsulfonyl)-L-argininu byla 110 ^m. Inhibitory jsou ukázány v tabulce 1, přičemž je ukázáno R a Ar v obecném vzorci I a zbytek molekuly.
Když byl roztok obsahující N2-arylsulfonyl-L-argininamid podle vynálezu aplikován intravenózně do zvířecího těla v krevním oběhu byla udržována antitrombotická účinnost od jedné do tří hodin. Poločas antitrombotických sloučenin podle vynálezu v krevním oběhu byly nalezeny přibližně 60 minut: Fyziologické podmínky pokusných zvířat (krysy, králík, pes a šimpanz) byly udržovány v dobrém stavu. Pokusné snížení fibrinogenu u zířat vyvolané infúzí trom blnu bylo dostatečně kontrolováno současnou infúzí sloučenin podle vynálezu.
Hodnoty akutní toxicity (LDso) stanovené pomocí intravenózního podání látek obecného vzorce I myším (samci hmotnosti 20 gramů) se pohybuje asi od 100 do 500 mligramů na kilogram tělesné hmotnosti.
Reprezentativní hodnoty LDso pro kyselinu 1- [ N2- (l2,3,4-tet:rahydr(>8-chinolinsi.ilfony 1) -L-arginyl ] -4-me thyl ·· 2-piperidinkarboxylovou, kyselinu l-[N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chmolinsulfony 1) -L-argin.yl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylovou, kyselinu 1- [ N2 (3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyQ -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylovou, kyselinu 1-[N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-8-chínolinsulfony 1) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-pIperIdinkarboxylovou a kyselinu [ 2R,4R ] -1-N2- (3--11011^1-12,3,4-181^1^1.0-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl-4-methyl-2-plperidinkarboxylovou jsou 191, 264, 322, 132 a 210 miligramů na kilogram.
Na druhé straně hodnoty LD50 pro N2-dansyl-N-butyl-L-argininamid jsou 10 a 5 miligramů na kilogram.
Terapeutická činidla podle vynálezu · lze podávat živočichům, včetně lidí samotná, nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jejichž podíl se stanoví na základě rozpustnosti a chemické povahy sloučeniny, zvoleného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny lze podávat například parenterálně, tj. intramuskulárně, intravenózně nebo subkutáně. Pro parenterální podání lze používat sloučenin ve formě sterilních roztoků obsahujících další rozpuštěné látky, · například postačující množství chloridu sodného nebo glukózy, aby byl roztok izotonický. · Sloučeniny lze podávat orálně ve formě tablet, oplatek, nebo granulí obsahujících vhodné excipiens, například škrob, laktózu, cukr apod. Sloučeniny lze podávat sublinguálně · ve formě sublinguálních přípravků, jejichž aktivní složka je smíchána s kukuřičnými sirupy, aromatizačními prostředky a barvivý a potom dostatečně dehydratována, aby směs byla vhodná k lisování do pevné · formy. Sloučeniny lze podávat orálně ve formě roztoků, které mohou obsahovat barvivo a aromatizační činidla. Lékař určí dávkování léčiv, které bude nejvhodnější pro pacienta a dávkování se · mění se způsobem podání a příslušnou volenou sloučeninou. Dávkování bude kromě toho záviset na pacientovi, který bude léčen.
Když je přípravek podáván orálně, bude zapotřebí větší množství účinné sloučeniny k docílení téhož účinku, jako s menším množstvím podaných parenterálně.
Léčebná dávka při parenterálním podání je obvykle 10 až 50 mg/kg účinné složky při orálním podání 10 až 500 mg/kg denně.
Zatímco vynález byl obecně popsán, dokonalejšího pochopení lze docílit pomocí odkazů na určité specifické příklady, které vynález jenom ilustrují, avšak neomezují, pokud to není specifikováno jinak.
Je třeba chápat, že vynález zahrnuje přípravky obsahující jako· aktivní s'.ožku sloučeninu podle vynálezu. Takové přípravky mohou mít výše popsanou formu. Vynález zahrnuje zejména takové přípravky v jednotkové dávkovači formě.
Příklad 1
A) Ethylester kyseliny l-[NG-nitro-N2-(terc.butoxykarb onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperldinkarbóxylóvé
K míchanému roztoku 28,3 g N^-nitro-^-(terc.butóxykarbónyl)-L-argininu v 450 ml suchého tetrahydrof uranu bylo přidáno střídavě 9,0 g triethylaminu a 12,2 g chlormravenčanu isobutylnatého, zatímco teplota se udržuje · na —20 °C. Po uplynutí doby 10 minut bylo k této reakční směsi přidáno
15,2 g ethylesteru kyseliny 4-methy--2-piperldinkarboxylové a směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě —20 °C. Ke konci této· doby byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl extrahován do 400 ml ethylacetátu a promyt následně 200 ml vody, 100 ml 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného, 100 ml 10% kyseliny citrónové a 200 ml vody. Ethylacetátový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Roztok byl odpařen za vzniku 31,5 g (75 %) ethylesteru kyseliny l-[NG-nitró-N2-(terc.butóxykarbo^y) -L-arginyl ] -4-methy 1-2-plperidinkarboxylové ve formě sirupu.
I. C. (KBr):
3300, 1730, 1680 cm“1.
B) Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 1-(NG-nitro-L-airginyl ] -4-me thyl-2 - pipe ridinkarboxylové
K míchanému roztoku 30 g ethylesteru . kyseliny 1- [ NG-nitro- (N2-terc.butóxykarbónyl) -L-arginyl ] -4-methyl2-piperidinkarbóxylové v 50 ml ethylacetátu bylo přidáno 80 ml 10% suchého· chlorovodíku v ethylacetátu při teplotě 0 °C. Po 3 hodinách bylo k tomuto roztoku přidáno 200 ml suchého ethyletheru, čímž dojde k vysrážení viskóznílio olejovitého produktu.
Ten · byl filtrován a promyt suchým etherem za vzniku hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- ·[ NG-nitro-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě amorfní pevné látky.
C) Ethylester kyseliny l-(NG-nitro-N2-(3-methy1-8-chinolmsulfony1]-L-arginyl ] -4-methyl-2-plperidinkarboxylové
K míchanému roztoku 25 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny l-[NG-nitro-L-arginyi]-4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve 200 mililitrech chloroformu bylo přidáno střídavě 18,5 g triethylaminu a 14,7 g 3-methyl-8-chinolinsulfonylchloridu při teplotě 5 °C a v míchání bylo pokračováno po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Ke konci této doby byl roztok promyt dvakrát 50 ml vody.
Chloroformový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl odparek chromatografován na 50 g silikagelu plněného do chloroformu, promyt chloroformem a eluován 3% směsí methanol-chloroform. Frakce eluována 3% směsí methanol-chloroform byla odpařena a poskytla 32,1 g (91 %) ethylesteru kyseliny 1- [ Nc-nitro-N2·· (3-methyl-8chinolinsulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě amorfní pevné látky.
I. C. (KBr):
3250, 1725, 1640 cm1.
D) Kyselina l-[N0-nitro-NO-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová
Roztok 30 g ethylesteru kyseliny 1-[N''-nitro-NO-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve 100 ml ethanolu a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného bylo mícháno po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Ke konci této doby byl roztok neutralizován přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a potom koncentrován na objem 70 ml.
Hodnota pH roztoku byla upravena na hodnotu 11 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného, roztok byl myt třikrát 100 ml ethylacetátu okyselen IN kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahován třikrát 100 mililitry chloroformu. Spojený chloroformový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným a odpařen, čímž se získá 28,0 g (97 %) kyseliny l-[NG-nitro-NO-(3-methyl-8-chinolinsultonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě amorfní pevné hmoty.
I. C. (KBr):
3300, 1700, 1630 cm 1.
Analýza pro:
C23H31N7O7S vypočteno:
C: 50,26, H: 5,69, N: 17,84 %;
nalezeno:
C: 50,00, H: 5,50, N: 17,49 %.
E) Kyselina 1-[N2-|( 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfony 1) -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidinkarboxylová
K roztoku 3,00 g kyseliny l-[NG-nitro-N2- (3-methyl-8-chinolinsulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové v 50 ml ethanolu bylo přidáno 0,5 g paládiové černi a směs byla třepána za tlaku vodíku 1 MPa, při teplotě 100 °C po dobu 8 hodin. Ke konci této doby byl katalyzátor odstraněn filtrací a roztok odpařen, čímž se získá 2,50 g (90 %) kyseliny l-[N2-(3-methyl-l.,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě amorfní pevné hmoty.
I. C. (KBr):.
3400, 1620, 1460, 1380 cm“1.
NMR: 100 MHz v CHsOD ó-hodnota;
6,5 (triplet, 1H),
7,1 (doublet 1H),
7,4 (doublet 1H).
Analýza pro:
C25H36N6O5S vypočteno:
C: 54,31, H: 7,13, N: 16,52 %;
nalezeno:
C: 54,01, I-I: 6,98, N: 16,61 %.
Příklad 2
Příprava
Ethylester kyseliny [2R,4R]-4-methyl-2-piperidinkarboxylové
1. Frakcionace trans- a cis-formy ethylesteru kyseliny 4-methyl-2-piperidinkarboxylové
Trans- a cis-formy ethylesteru kyseliny 4-methyl-2-piperldinkarboxylové byly frakcionovány destilací ve vakuu.
Trans-forma:
teplota varu 83 až 85 °C/7 mmHg.
Cis-forma:
teplota varu 107 až 108 °C/5 mmHg.
2. Optické štěpení trans-formy
Racemický ethylester kyseliny 4-methyl-2-piperidinkarboxylové (trans-forma) byl hydrolyzován varem s nadbytečnou kyselinou chlorovodíkovou po dobu 4 hodin za vzniku hydrochloridu kyseliny 4-methyl-2-piperidinkarboxylové. Odsolení hydrochloridu aminokyseliny bylo provedeno obvyklým způsobem pomocí chromatografie za použití H-formy iontoměničové pryskyřice za vzniku racemické kyseliny 4-methyl-2-piperidinkar boxyiové. K roztoku 143,2 g racemické aminokyseliny ve vroucích 2900 ml 95% ethanolu bylo přidáno 150 g kyseliny L-vinné. Po . ochlazení bylo· izolováno filtrací 145,9 g soli. Surová krystalická sůl byla překrystalována z 1000 ml 90% ethanolu za vzniku kyseliny [ 2R,4R ] -4-methyl-2-piperidinkarboxyiové a kyselina L-vinná teplota tání 183,9 až 185,0 °C [a]D26 = +4,4 (c = · 10 ve vodě).
Analýza pro:
CnHwNOa vypočteno:
C: 45,05, H: 6,53, N: 4,77 %;
nalezeno:
0: 45,12, I-I: 6,48, N: 4,70 %.
Absolutní konfigurace molekuly byla stanovena pomocí X-paprsků na krystalu, který představoval komplex molekuly s kyselinou L-vínnou v poměru 1 : 1. Produkt byl chromatografován ve 2000 ml Diaion SK-112 iontoměničové pryskyřice plněné do vody, mytím vodou a elucí 3% roztokem hydroxidu amonného. Frakce eluována 4% roztokem hydroxidu amonného byla odpařena k suchu, čímž bylo získáno 63,00 g kyseliny [ 2R,4R ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě krystalického prášku.
Překrystalováním produktu ze směsi ethanol-voda byla získána příslušná aminokyselina [ 2R,4R ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová s teplotou tání 275,0 až 277,8 °C, [a]D18 = = —18,0 (c — 10, 2N kyseliny chlorovodíkové).
Analýza pro:
C7H13NO2 vypočteno:
C: 58,72, H: 9,15, N: 9,78;
nalezeno:
C: 58,80, H: 9,09, N: 9,71 %.
3. Příprava ethylesteru kyseliny [2R,4R]-4-methyl-2-piperidinkarboxylové
128,6 g thionylchloridu bylo přikapáno к míchané suspenzi 51,6 g kyseliny [2R,4RJ-4^i^m^1thyl-2^]^í^i^(^]ridinkar^bo^xylové v 690 ml absolutního ethanolu při teplotě nepřevyšující 30 °C a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl získaný odparek rozpuštěn v 500 ml benzenu, myt roztokem 5% uhličitanu draselného a 200 mililitrů roztoku chloridu sodného· a sušen nad bezvodým síranem sodným. Zbytek po odpaření benzenu byl destilován ve vakuu a poskytl 57,4 g ethylesteru kyseliny [2R,4RJ-4-methyl-2-piperidinkarboxylové o· teplotě · varu 83 až 85 °C/7 mmHg, · = = —24,0 (c — 5, v ethanolu).
Analýza pro:
C9H17NO2 vypočteno:
C: 63,13, H: 10,00, N: 8,18 %;
nalezeno:
C: 63,20, H: 9,96, N: 8,12 %.
A) Ethylester kyseliny [2R,4R]-1-[Nc-nitro-N2- (terc.butoxykarbonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidmkarboxylové
K míchanému roztoku 28,3 g NG-nitro-N2- (terc.butoxykarbonyl )-L-argininu ve 450 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno· střídavě 9,0 g triethylaminu a 12,2 g chlormravenčanu isobutylnatého, zatímco· teplota se udržuje při —20 °C. Po 10 minutách bylo k této reakční směsi přidáno 15,2 g ethylesteru kyseliny [2R,4R]-4-methyl-2-piperidinkarboxylové a směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě — 20 °C. Ke konci této reakční doby byla směs ohřátá na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno1 a odparek byl vzat do 400 ml ethylacetátu a myt následovně 200 ml vody, 100 ml 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného, 100 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 200 ml vody. Ethylacetátový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným.
Roztok byl odpařen, čímž bylo získáno 31,3 g (74,5 %) et^lyltsttгu kyseliny [2R,4R ] -1- [ NG-nitro-N2- (terc.butoxykarbonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě sirupu.
I. C. (KBr):
3300, 1730, 1680 cm1.
B) Hydrochlorid ethylesteru kyseliny [2R,4 R ] -1- [ NG-nitro-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové
K míchanému roztoku 30 g ethylesteru kyseliny [ 2R,4R ] -1- [ NG-nitro-N2- (terc.butoxykarbonyl ) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové v 50 ml ethylacetátu bylo přidáno 80 ml 10% roztoku suchého· chlorovodíku v ethylacetátu při teplotě 0°G. Po třech hodinách bylo k tomuto roztoku přidáno 200 ml suchého etheru, čímž se vysrážel viskózní olejovitý produkt.
Ten byl filtrován, promyt suchým etherem za vzniku hydrochloridu ethylesteru kyseliny [ 2R,4R ] -1- [ NG-nitro-L-arginyl] -4 · ·
228119 17
-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě amorfní pevné hmoty.
C) Ethylester kyseliny [2R,4R]-l-[NG-nitro-N2- (3-methyl-8-chmollnsulfonyi) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové
K míchanému roztoku 25 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny [2R,4R ]-l- [N^-nitro-L-arginyl - -4-methy 1---pippridinkarboxylové ve 200 ml chloroformu bylo přidáno střídavě 18,5 g triethylaminu a 14,7 g· 3-methyL8-chinolinsulfonylchloridu při teplotě 5 °C a v míchání bylo pokračováno po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Ke konci této doby byl roztok promyt dvakrát 50 ml vody.
Chloroformový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Odparek získaný po odpaření rozpouštědla byl chromatografován na 50 g silikagrlu plněného v chloroformu a eluován 3% směsí methanol-chloroform. Frakce eluována z 3% směsi methanol-chloroform byla odpařena, čímž bylo získáno 32,5 g (92,1 %) ethylesteru kyseliny [ 2R,4R ] -l^NG-nitro-N2- (3-methyl-8-chinolinsulf onyl ] -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve formě pevné amorfní hmoty.
I. C. (KBr):
3250, 1725, 1640 cm“1.
D) Kyselina [2R,4R J-1·^0-™^^2-^^^ thyl-8-chinolinsulfonyl- -L-arginyl] -4-methyI-2-piperidinkarboxylová
Roztok 30 g ethylesteru kyseliny [2R,4R]-1- [ NG-nitro-N2- (3-methyl-8-chinolinsulfonyl ] -L-arginyl ] ^-methyl^-píperidinkarboxylové ve 100 ml ethanolu a 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného byl míchán po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Ke konci této· doby byl roztok neutralizován přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a potom koncentrován na objem 70 ml.
Hodnota pH roztoku byla potom upravena na 11 přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného, myto 100 ml ethylacetátu a potom 100 ml chloroformu, okyseleno 1N kyselinou chlorovodíkovou.
Získaná sraženina byla filtrována, myta 20 ml vody, čímž bylo získáno· 27 g (95 %) kyseliny [ 2R,4R ] -1- [ №-nitr o-N2- (3-methyl-8-chinolinsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinka-rboxylové s teplotou tání 211 až 213°C.
I. C. (KBr):
3280, 1720, 1620 cm“1.
Analýza pro:
C23H51N7O7S vypočteno:
C: 50,26, H: 5,69, N: 17,84 %;
nalezeno:
C: 50,05, H: 5,45, N: 17,45 %.
E) Kyselina [2R,4R]-1-[N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-chmolinsulfony i)-L-arginyl - -4-methyl-2-piperid' nkarboxyiová
K roztoku 3,00 g kyseliny [2R,4R]-1-[NG-nitro-N2-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové ve 40 ml ethanolu a 10 ml kyseliny octové bylo přidáno 0,3 g paládia na uhlí a směs byla třepána při teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin za tlaku 50 kg/cm2 vodíku. Ke konci této doby byl roztok zbaven katalyzátoru filtrací a odpařen.
Zbylý v'skózní olej byl třepán směsí 30 mililitrů chloroformu a 30 ml nasyceného roztoku kyselého· uhličitanu sodného. Chloroformová vrstva byla myta 30 ml vody a odpařena. Zbylé surové krystaly byly překrystalovány z ethanolu a bylo získáno 2,6 gramu (výtěžek 94 %) kyseliny [2R,4R]-Í- [ N2- (3-methyll, 2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginy--4-methyl-2-piperidinkarboxylové s teplotou tání 188 až 191 °C.
1. C. (KBr):
3400, 1620, 1460, 1380 cm“1.
NMR: 100 MHz v CD3OD á-hodnota;
6,5 (triplet 1H)
7,1 (doublet 1H)
7,4 (doublet 1H).
Analýza pro:
C25H36N6O5S vypočteno:
C: 54,31, H: 7,12, N: 16,52 %;
nalezeno:
C: 54,05, H: 6,94, N: 16,65 %.
Příklad 3
Kyselina [2R,4R]-l-[N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro^-chinolinsulf onyl.) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová
Způsobem podobným tomu, který je popsán v příkladě 2 E) byl z ethylesteru kyseliny [ 2R,4R ] -1- [ NG-nitro-N2- (3-methyl-8-chinolinsu1 f ony 1) -L-arginyl ] -4-meíhy í-2-piperidinkarboxylové, který byl připraven v příkladu 2 C), byl získán ethylester kyseliny [ 2R,4R ]-1- [ N2- (3-methyl-l,2,3,4-tetrahyd228119 ro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové.
Směs 5 g ethylesteru kyseliny [2R,4R]-1- [ N-- ( 3-me thyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-c hmolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methy i-Ž-piperidinkarboxylové, 50 ml ethanolu a 50 ml vodného IN roztoku hydroxidu sodného byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Ke konci této doby byla reakční směs neutralizována roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a potom byl ethanol oddestilován. Odparek byl extrahován 50 ml chloro20 formu a myt vodou. Sraženina získaná po odpaření rozpouštědla byla filtrována a překrystalována z ethanolu za vzniku 4,0 g (výtěžek 93 %] kyseliny [2R,4R]]l-[N2t(3tmeehyl-l,2,3,4teetrahydro-8-chmolmsulfonyl)-L-arginyI ] -4-^i^thyI-2-^-^i^i^(^i?idinkarboxyjové s teplotou tání 188 až 191 °C.
Způsobem podle výše uvedených příkladů byly připraveny četné další N2-aryisu-fonylt -L-argininamidy a výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce 1.
»,—>,—4 E E 5 rl rH rH I к Ж Я rH c/T CD co я rH С/Г CO b
X X rH tH .-*£nj LO^ rH co b rH tT Φ b
rH +—» ιη со rH rH
4 n 'ú.i-l 00 t< tzT -Φ t< τξΓ CM b b
o ID O o o o O ID
CN bs CN O0 CN CD CN 00
CD CO CD co CD tH CD CN
rH rH rH rH rH rH tH rH
r.
O O O O O O O O
00 CD O CD 00 00 00 OD
CO *Φ <Φ 'Φ CO oo CO CO
oo rH CO rH oo tH co rH
oa □ 4D cd H
I
E—Z
I ω
Z z E.
ctí N 2?' φ д ctí
Ф o ctí t-i +-, Й Ф O Й o ctí
f-l <
CN 00 CN rH ' CN CD CN O
LD co ID OD ID CM UD -Φ
co CO cd co Φ CO co co
rH rH tH rH rH rH rH rH
CO co CO 00 CO tH CO CO
rH CD rH cd rH O rH rH
b co O? co b? ь b K
rH rH rH rH rH O rH 00
oo CN CO O' CO ID CO CM
φ Φ nT 'φ 'φ 'φ Φ 'φ
ID ID ID ÍD ID UD ID UD
44 44 44 44
Φ Φ φ Φ
>C3 >CD >ω >CD
'cd 'cd 'cd 'cd
tH td !h td
CU a & &
UD 00
*Φ cd CD. o CN cd CO Ή
rH CM
CO
Vzorek Ar R Koncentrace Fyzikální Elementární analýza I. C. (KBr) NMR δčíslo požadovaná k vlastnosti horní: vypočteno (cm4) -hodnota dvojnásobnému dolní: nalezeno· [ppm] prodloužení do- C Η N [CDsOD]
OD CD cú
>> 2=
z—> ^—4 z—' Z---i ‘—> z-^ Z------
X X к kee ЯДЕ
Ή tH r-l r-l r4 tH H rl rl r-l r-l r-l i—1 rH rH
-Μ* 4-Γ 4-j 4-Γ ό Ό T3 τί τΓ TJ Ό TD Ό Ό
'—' '---' V—- ' >—· <—z '—> '------Z z V—
in rH M2 cd? t< ь? CD CM Mi 0° b> o? CO rH Mi~ cd t< oT CD r-l Mi^ Co o t< líO^OJ Mi co l<(<
O o O O O o O o O o
CM ID CM 00 CM oo CM co CM 00
CO rH CO CO CO co CO co CO co
tH rH tH rH rH rH rH i—l rH rH
θ' cr ID O O C' o o O O
LD 00 CD 00 CO 00 CD 00 CO
CO co CO Mi 00 Mi co Mi CO Mi
CO rH CO tH co rH co rH co rH
CO O CO CO CD OT CM rH CO CO
O (Э O_ 00 CO ID ID Mi~ CD 00,
Co cd cd ld cd cd cd CD cd cd
rH rH tH rH rH rH rH rH rH rH
CC OT co o CC CC 00 OT CC co
CO CM co CD. CD rH rH CC o
l< t< bx cd cd ϊ< bs
ID O LD rH CM CM rH C LD bx
r—1 cm rH^ rH Mi' rH 00 ch rH, 03
ld ld id id 00 co M^ Mi id ld
ID ID ID ID LD LD LD ID LD LD
4tí 4tí 4tí 4tí 4tí
Φ Φ φ φ φ
>сл >сл >C/3 ><Z) >сл
'Ctí 'cd 'Ctí Ό3
t-i SH L-( t-i f-i
DM a a a a
CO LD LD
LíO^ C Mi Mi
id o o o
in co is oo cn
ϊκϊ ιϊι два гЧ τ—I гЧ гЧ τ—I τ—I Η Φ гН +£ ό ό ό ό τ3 g
LO CM xtfl со гЧ ’Ф
CD О* [>> ссГ £· U'' Ώ ts S
о о О О О о
CM оо см 00 см СО
CD со СО со со со
τ—1 гЧ т-Ч т-Н τ—1 т-Ч
о о о о о θ'
со CD О CD о CD
со ’Ф ’Ф ’Ф ’Ф
со гЧ СО т-Ч со гЧ
CD гЧ σ> сл см Ю
со~ Ю °l· СО~ κγ со
Ю LO со со со со
гЧ гЧ гЧ гЧ т-Ч т-Ч
гЧ 00 со со со ’Ф
ш см К СП со ю со т-Ч О) со
Ю сл см 00 Ю т-Ч
сл Ф см о со~
ю ю со со sH' Тф
ю ю ю ш ш ю
ф >СЛ 'СО
F-ι PU $
'со с-< а
см о θ
С-и <
о гЧ
‘značí asymetrický atom uhlíku
Složka množství v oplatce (mg)
Příklad 4
Tablety vhodné pro orální podání
Tablety obsahující složky ukázané níže lze připravit obvyklou technikou.
Složka množství v tabletě [mg] kyselina 1- [ N2- (1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf ony 1 ] -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidlnkarboxylová250 laktóza140 kukuřičný škrob35 talek20 stearát horečnatý5
Celkem450
Příklad 5
Oplatky pro orální podání
Oplatky uvedené níže byly připraveny pečlivým smícháním jednotlivých složek a naplněním směsi do tvrdých želatinových oplatek.
kyselina 1- [ N2- (1,2,3,4--etrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxyloT/á250 laktóza250
Celkem500
Příklad 6
Sterilní roztok pro infúzi
Následující složky se rozpustí ve vodě pro intravenózní perfúzi a získaný roztok se potom sterilizuje.
Složky Množství (g) kyselina 1- [ N2- (1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2 - piperidinkarboxylová25 systém pufru podle potřeby glukóza25 destilovaná voda500
Z plného popisu vynálezu bude nyní odborníkovi z pboru zřejmé, že lze - provádět četné změny a modifikace, aniž by se opustil duch vynálezu.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby N2-arylsulfonyl-L-arglninamidů obecného vzorce l
    COOH
    HN H \ l C—N— CH2C113CH2CHCOR z / 1 HzN HNSOž I 1 Ar (1) ve kterém R znamená
    kde
    Ri. je vodík nebo Ci až Cj-alkyl, a
    Ar znamená l,2;3,4-tetrahydro-8-chinolyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním Ci až Cs-alkylem, jakož i · fyziologicky neškodných solí těchto sloučenin, · vyznačující se tím, že se odstraňuje substituent № a, je-li Rz aralkylem, pak se odstraňuje tento aralkyl z NG-substituovaného N2-chinolinsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce Vlll
    HN
    HN i R fy ((/lil) ve kterém
    Ri má význam udaný výše,
    R: a R“ znamenají vodík nebo chránící skupinu pro guanidinovou skupinu,
    R? znamená vodík, Ct až Cio-alkyl nebo C7 až Cis-aralkyl, a
    Q znamená 8-chlnolyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním Ci až Cs-alkylem, který odpovídá substituentu Ar, pomocí hydrogenolýzy a zároveň se hydrogenuje chinolylová část na odpovídající 1;2,a,,^-t(jhc^I^norylHhn^^^^^ivou část, a je-li Rž alkylem, hydrolyzuje se esterová skupina v poloze 2 piperidinového kruhu, načež se získaná finální sloučenina izoluje z reakčního prostředí o sobě známými způsoby a popřípadě převádí na fyziologicky neškodnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, v němž R a ' Ar mají tam udaný význam, vyznačující se tím, že se hydrogenuje chinolylová část N2-chmollnsulfonyl-Ltargininamidu obecného vzorce X
    HN
    N 1 /C-N-CW^CW^CWjCHCO-N,
    2. j _ ~
    HNSO^ Gb t ve kterém
    Ri a Rz a Q mají stejný význam jako udá' no v bodě 1, * na odpovídající 1,2,3,4-tetrahydrochinoiylot vou část a zároveň, je-li Rž aralkylem, se odstraňuje uvedená aralkylová skupina hydrogenolýzou, a je-li Rž alkylem, se hydrolyzuje uvedený alkylester.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny obecného· vzorce I uvedeného v bodě 1, ve kterém kde
    Ri je Ci až Cs-alkyl, a
    Ar znamená l,2,3,4ttetrahydro-8tchinolyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním Ci až Cs-alkylem, vyznačující se tím, že se odstraňuje substituent NG, a je-li Rž aralkylem, pak se odstraňuje tento aralkyl z NG-substituovaného N2tchinolinsulfonyltL-argininamidu obecného vzorce Vlila
    R znamená [2R,4R]-4-alkyl·2-karboxyl-l-piperidinový zbytek obecného vzorce
    COOH (2R,4R) /^N-CH.CH.CHiCHCOŇ
    1 R
    R'
    COORl
    - V^~Rl (V I&)
    I (2R 4R) HNSO, > ’ i L
    GL· ve kterém
    Ri má výše uvedený význam,
    R‘ a R“ mají význam udaný v bodě 1 a alespoň jeden ze symbolů R‘ a R“ značí chránící skupinu pro guanidinovou skupinu,
    Q a Rž znamená totéž jako v bodě 1, pomocí hydrogenolýzy a zároveň ae hydrogenuje chinolylová část na odpovídající
    1,2,3,4-tetrahy0rychinolylovou část, a je-li Rž alkylem, hydrolyzuje se esterová skupina v poloze 2 piperidinového kruhu.
  4. 4. Způsob podle bodu 2 k výrobě sloučeniny obecného vzorce I udaného· v bodě 1, v němž R a Ar mají význam udaný v bodě 3, vyznačující se tím, že se hydrogenuje chinolylová část N2tchinolinsu]^l^c^nyll-L-argrit ninamidu obecného vzorce Xa / с- N-CH, CH? CH, CHCO-N.
    V1 I (21
    HNSO^ 11
    OL· vou část, a zároveň, je-li Rž aralkylem, se odstraňuje uvedená aralkylová skupina hyddrogenolýzou, a je-li R2 alkylem, hydrolyzuje se uvedený alkylester.
    ve kterém
    Ri má význam udaný v bodě 3,
    R2 a Q mají význam udaný v bodě 1, na odpovídající 1,2,3,4-tetrahydrochinolylo-
CS795887A 1978-08-31 1979-08-29 Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides CS228119B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/938,711 US4201863A (en) 1974-11-08 1978-08-31 N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US06/041,419 US4258192A (en) 1977-12-16 1979-05-22 N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228119B2 true CS228119B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=26718116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795887A CS228119B2 (en) 1978-08-31 1979-08-29 Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0008746B1 (cs)
AU (1) AU520342B2 (cs)
CA (1) CA1135698A (cs)
CS (1) CS228119B2 (cs)
DD (1) DD146600A5 (cs)
DE (1) DE2963539D1 (cs)
DK (1) DK152495C (cs)
ES (1) ES483767A1 (cs)
FI (1) FI66183C (cs)
GR (1) GR64905B (cs)
HU (1) HU179734B (cs)
IE (1) IE48623B1 (cs)
NO (1) NO151588C (cs)
NZ (1) NZ191434A (cs)
PH (1) PH15662A (cs)
PL (1) PL121663B1 (cs)
PT (1) PT70130A (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5993054A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS61112018A (ja) * 1984-11-06 1986-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd 線溶増強剤
US5585498A (en) * 1992-03-30 1996-12-17 Synthelabo Imidazole derivatives useful as synthetic intermediates
FR2689130B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-27 Synthelabo Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
GB9209032D0 (en) * 1992-04-25 1992-06-10 Ciba Geigy Ag New peptide derivatives
JPH06219949A (ja) * 1993-01-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp 抗トロンビン剤及びその製造方法
JPH06219948A (ja) * 1993-01-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp 抗トロンビン剤及びその製造方法
FR2702220B1 (fr) * 1993-03-03 1995-05-12 Synthelabo Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse.
EP0621036B1 (en) * 1993-04-22 1999-03-17 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous compositions comprising argatroban and cyclodextrin or caffeine
FR2710067B1 (fr) * 1993-09-14 1995-10-20 Synthelabo Procédé de préparation de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine.
FR2710066B1 (fr) * 1993-09-14 1995-10-20 Synthelabo Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
FR2710061B1 (fr) * 1993-09-14 1995-12-29 Synthelabo Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
FR2715566B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-08 Synthelabo Solutions aqueuses concentrées d'argatroban.
FR2718439B3 (fr) * 1994-04-12 1996-02-09 Synthelabo Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
DE4424828A1 (de) * 1994-07-14 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9505538D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
GB9508622D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
FR2735469B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo N2-(arylsulfonyl)-l-arginylpiperidin-2-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2747676B1 (fr) * 1996-04-22 1998-06-05 Synthelabo Derives de [1-oxo-2-(sulfonylamino)ethyl] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
ATE207482T1 (de) * 1996-08-07 2001-11-15 Mitsubishi Chem Corp Verfahren zur herstellung von n2-arylsulfonyl-l- argininamiden
FR2804682B1 (fr) * 2000-02-09 2002-05-03 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation diastereoselective de piperidines fonctionnalisees en positions 2 et 4 utilisables comme intermediaires de synthese
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
CN100427480C (zh) * 2006-11-10 2008-10-22 天津市炜杰科技有限公司 阿加曲班水合物的制备方法
US7915290B2 (en) 2008-02-29 2011-03-29 Baxter International Inc. Argatroban formulations and methods for making and using same
CN101914133B (zh) * 2008-03-07 2013-01-30 天津市炜杰科技有限公司 一种21(s)阿加曲班的定向合成方法
ITPD20080106A1 (it) 2008-04-07 2009-10-08 Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa Metodo di preparazione di argatroban monoidrato
EP2305646A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Enantia, S.L. A process for the preparation of trans-(2R)-4-substituted-pipecolic acids and esters thereof, and intermediate compounds used therein
ITMI20110545A1 (it) 2011-04-04 2012-10-05 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato
CN103570803B (zh) * 2012-08-30 2015-06-03 上海科胜药物研发有限公司 一种阿加曲班中间体的制备方法
CN104672132B (zh) * 2013-11-28 2017-06-16 四川科瑞德制药股份有限公司 阿加曲班中间体的合成方法
CN104098647B (zh) * 2014-06-24 2017-12-08 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途
CN106928199B (zh) * 2017-05-08 2020-06-09 安徽医学高等专科学校 一种嘧啶化合物的晶型c的制备方法和用途
CN109912570A (zh) * 2019-04-04 2019-06-21 天津药物研究院药业有限责任公司 一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1131621A (en) * 1977-01-19 1982-09-14 Shosuke Okamoto N.sup.2-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI66183B (fi) 1984-05-31
DK152495C (da) 1988-07-25
PT70130A (en) 1979-09-01
GR64905B (en) 1980-06-07
AU5048679A (en) 1980-03-06
HU179734B (en) 1982-12-28
DK364579A (da) 1980-03-01
EP0008746B1 (en) 1982-08-11
IE48623B1 (en) 1985-03-20
DK152495B (da) 1988-03-07
ES483767A1 (es) 1980-04-16
NO151588B (no) 1985-01-21
AU520342B2 (en) 1982-01-28
EP0008746A1 (en) 1980-03-19
FI792637A (fi) 1980-03-01
PL218008A1 (cs) 1980-05-05
NO792823L (no) 1980-03-03
DE2963539D1 (en) 1982-10-07
NZ191434A (en) 1984-07-06
DD146600A5 (de) 1981-02-18
PH15662A (en) 1983-03-11
FI66183C (fi) 1984-09-10
PL121663B1 (en) 1982-05-31
CA1135698A (en) 1982-11-16
IE791565L (en) 1980-02-29
NO151588C (no) 1985-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228119B2 (en) Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides
US4258192A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5416066A (en) 1,4-benzothiazepine derivatives
US6417197B1 (en) Acylated n-hydroxy methyl thalidomide prodrugs with immunomodulator action
EA001280B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
ZA200409053B (en) (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamin de, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor.
JPH08325263A (ja) 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
HU202211B (en) Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4201863A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
RU2343152C2 (ru) Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина
JP2003277340A (ja) 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d&#39;inhibition de l&#39;enzyme transformant l&#39;angiotensine
JP2514855B2 (ja) 光学活性なアラニンアニリド誘導体の酸付加塩
JPS6148829B2 (cs)
KR820002084B1 (ko) N²-아릴설포닐-l-알기닌아마이드 유도체의 제조방법
FR2566410A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0135000B2 (cs)
RU2029771C1 (ru) Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли
JP3121118B2 (ja) 新規なベンジルコハク酸誘導体
US6534499B2 (en) N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents
JP3190717B2 (ja) 新規な置換イタコン酸誘導体