JPH06219949A - 抗トロンビン剤及びその製造方法 - Google Patents

抗トロンビン剤及びその製造方法

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JPH06219949A
JPH06219949A JP5010063A JP1006393A JPH06219949A JP H06219949 A JPH06219949 A JP H06219949A JP 5010063 A JP5010063 A JP 5010063A JP 1006393 A JP1006393 A JP 1006393A JP H06219949 A JPH06219949 A JP H06219949A
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compound residue
ring
antithrombin agent
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Keiko Ozaki
桂子 尾崎
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Mitsubishi Kasei Corp
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 Ｎ2 −アリールスルホニル−Ｌ−アルギニン
アミド類及び／またはその塩類、溶剤、希釈剤並びに乳
化剤を含有する抗トロンビン剤。 （Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキ
シピペリジノ基を示し、Ｒ2 はフェニル基または縮合多
環式化合物残基を示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基
から選択される１つ以上の置換基を有していてもよ
い。） 【効果】 本発明の抗トロンビン剤は、従来のものに比
べ局所への吸収が上昇し、例えば点眼剤として投与する
場合でも薬物の角膜透過が確認され、抗トロンビン剤の
投与形態を多様化することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗トロンビン剤及びその
製造方法に関する。更に詳しくは、アルギニンアミド
類、溶剤、希釈剤及び乳化剤を含有する抗トロンビン剤
及びその製造方法に存する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５６−１５２６７号、特開昭５５
−３３４９９号及び特開昭５６−９２２１３号各公報等
に記載のアルギニンアミド類は抗トロンビン剤として有
用な物質として知られているが、これらの化合物は一般
に使用されている水溶液の状態では、局所への吸収が低
く、例えば点眼剤として適用する場合には薬物の角膜透
過の確認がなされず不都合であった。
【０００３】これらの化合物中、既に上市されているア
ルガトロバン（（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（（Ｒ
Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８
−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチ
ル−２−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩に付された一般
名）は、従来の薬物にない全く新しい作用機序を有する
選択的な抗トロンビン作用を有する物質であり、注射剤
として血管内に生じる血栓の形成を防止する目的で投与
されている。
【０００４】しかし、アルガトロバン自体が医薬品とし
て一般的に使用される各種溶媒に対し極めて溶けにくい
ことから、注射剤としても１０ｍｇ／２０ｍｌを２〜３
時間かけて一日２回点滴静注により投与されているのが
現状である。また、例えば点眼剤として適用する場合で
も薬物の角膜透過が確認されるのに十分な製剤は見出さ
れていなかった。
【０００５】そこで、従来より知られているアルガトロ
バンをはじめとする抗トロンビン剤のユニークな作用機
序、すなわちトロンビンによるフィブリンの生成抑
制、第XIII因子の活性化によるフィブリンの安定化作
用、血小板凝集作用、を強力に阻害する効果を従来臨
床的に適用されている、慢性動脈閉塞症以外への適用、
例えば心臓・血管等の術後、脳血栓症、急性心筋梗塞
症、肺梗塞等の各種血栓性疾患、網膜及び硝子体の手
術、白内障手術並びに緑内障手術などにおける眼内手術
後の眼内フィブリン形成の予防、血液体外循環時の灌流
血液の凝固防止等に対しても適用可能な投与形態の開発
が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ガトロバンをはじめとするアルギニンアミド類化合物の
局所への吸収を更に向上させ得るような剤型を探索し、
例えば点眼剤として適用する場合に薬物の角膜透過が確
認されるような製剤を製造し、前述の術後、各種血栓症
および血栓性疾患等並びに眼内手術後の眼内フィブリン
形成の予防等に適用可能な投与形態を開発することにあ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究の
結果、上記アルギニンアミド類を乳化剤を含有する形で
投与することにより、局所への吸収が上昇することを見
出し、抗トロンビン剤の投与形態の多様化を計ることを
可能にした。即ち本発明の要旨は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４
Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示
し、Ｒ2 はフェニル基または以下に定義する縮合多環式
化合物残基を示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級アルコ
キシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から
選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。
【００１０】縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む
縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般
式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ
該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合
し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が
７〜１４である残基）で表わされるＮ2 −アリールスル
ホニル−Ｌ−アルギニンアミド類及び／またはその塩
類、溶剤、希釈剤並びに乳化剤を含有する抗トロンビン
剤及びその製造方法に存する。
【００１１】以下、本発明につき詳細に説明する。ま
ず、一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アル
キル−２−カルボキシピペリジノ基を示す。ここでアル
キルとは例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基又はブチル基のようなＣ1 〜Ｃ5 の低級アル
キル基を示す。
【００１２】Ｒ2 はフェニル基または以下に定義する縮
合多環式化合物残基を示す。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中の
スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である
残基を示す。
【００１３】さらに好ましくは縮合多環式化合物残基
は、二環式化合物残基または三環式化合物残基であり、
二環式化合物残基の場合はベンゼン環には５員環または
６員環が縮合したものであるのが好ましく、この５員環
または６員環は複素環であってもよい。三環式化合物残
基の場合は５員環または６員環にもう１つの５員環また
は６員環が縮合したものが好ましく、これは同様に複素
環であってもよい。複素環を構成するヘテロ原子は酸素
原子、窒素原子またはイオウ原子である。
【００１４】またＲ2 は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選
択される１つ以上の基で置換されていてもよい。低級ア
ルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基のようなＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、低級ア
ルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基のようなＣ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、低級アルキル基で置換された
アミノ基としては例えば上述したような低級アルキル基
で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が
挙げられる。
【００１５】Ｒ2 が縮合多環式化合物残基の場合は具体
的には以下のようなものが挙げられる。アンスリル基、
フェナンスリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾチエニ
ル基、フェノキサチニル基、キノリル基、カルバゾリル
基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニ
ル基、フェノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フ
ルオレニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チ
オキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル
基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラ
ヒドロイソキノリル基等である。上記多環式化合物残基
のベンゼン環と一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ
原子とが結合するが、ベンゼン環上の結合位置は特に限
定されない。
【００１６】本発明化合物の具体例としては以下のよう
なものが挙げられる。 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３−イソプロポキシベ
ンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３，５−ジメチル−４
−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（５−ジメチルアミノ−
１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−
メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン
酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−ジベンゾチオフェ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２，４−ジメトキシ−
３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３，５−ジメチル−４
−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン
酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−カルバゾールスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−フルオレンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−フェノキサチイン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−アンスラセンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（７−メチル−２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸 等である。特に好ましいものとして前述のアルガトロバ
ンが挙げられる。
【００１７】なお、上記化合物には、光学異性体やジア
ステレオマー等の異性体が存在するが、本発明のアルギ
ニンアミド類化合物にはこれらを全て包含するものとす
る。上記のアルギニンアミド類化合物は特開昭５６−１
５２６７号公報等に記載の方法に従って容易に得ること
ができる。また、本発明のアルギニンアミド類化合物
は、特開昭５６−１５２６７号公報等に記載の方法に従
って、種々の無機酸又は有機酸あるいは無機塩基又は有
機塩基と酸付加塩を形成することができる。
【００１８】溶剤としては、不飽和脂肪酸または水／エ
タノール混液が挙げられる。不飽和脂肪酸としては、オ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられるが、
薬学上許容される範囲内であれば特に制限されない。特
に好ましいものとしてオレイン酸が挙げられる。水／エ
タノール混液では、エタノールを５０〜９５％とするの
が好ましく、特に９０％前後がよい。
【００１９】希釈剤としては、植物油または炭化水素類
が挙げられる。植物油としては、大豆油、オリーブ油、
ヒマシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、椰子油、椿油、菜
種油、落花生油等が挙げられ、これらを単独で、または
混合物として用いることができる。好ましくはヒマシ油
が用いられる。炭化水素類としては、スクワラン、流動
パラフィン、ワセリン等が挙げられる。
【００２０】本発明においては、上記したような溶剤に
アルギニンアミド類を溶解させ、次いで希釈剤で希釈す
る。その際、本発明の抗トロンビン剤全組成の重量に対
し、上記のアルギニンアミド類化合物を０．０１〜３重
量％、溶剤と希釈剤の和が１〜５０重量％、好ましくは
１〜２０重量％（このうち、溶剤を１〜４０重量％、好
ましくは３〜３０重量％に配合する）で配合する。
【００２１】乳化剤としては特に限定されないが、大豆
レシチン、水添大豆レシチンおよびポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤が挙げ
られ、これらを単独で、または混合物として用いること
ができる。
【００２２】また、本発明の抗トロンビン剤には必要に
応じて塩化ナトリウム、グリセリン等通常医薬用に用い
られる等張化剤、酢酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナ
トリウム、ほう酸−ほう砂等のｐＨ調節剤、パラオキシ
安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム等の防腐剤、α−トコフェロール等の抗酸化
剤、安定化剤等を加えることができる。
【００２３】本発明の抗トロンビン剤は例えば以下のよ
うな方法により製造することができる。すなわち、前記
乳化剤を適量の水に溶解混合後必要に応じて等張化剤、
安定化剤、防腐剤等の成分を添加し、これに予め溶剤に
アルギニンアミド類化合物を溶解し、希釈剤を添加した
ものを混合する。次いで、通常用いられる乳化機を用い
て乳化する。このようにして抗トロンビン剤を得る。
【００２４】このようにして得られた本発明の抗トロン
ビン剤は、従来のものよりも局所への吸収が上昇し、例
えば点眼剤として適用する場合に薬物の角膜透過が十分
確認され、血栓及びフィブリンの生成防止、血栓溶解の
促進、または、局所の血液循環を維持・改善する。本発
明の抗トロンビン剤は点眼剤として投与する他、注射剤
として静脈内、動脈内、筋肉内、及び皮下等に投与する
こともできる。また経口剤及び非経口剤のいずれの形態
においても使用可能である。非経口剤としては、上記の
点眼剤、注射剤の他、点鼻剤、外用剤、坐剤等が挙げら
れる。いずれの場合でも、薬学上許容され得る基剤、賦
形剤等の添加剤を任意の成分として加えることができ
る。
【００２５】
【発明の効果】本発明の抗トロンビン剤は、従来のもの
よりも局所への吸収が上昇し、例えば点眼剤として適用
する場合にも薬物の角膜透過が確認され、抗トロンビン
剤の投与形態を多様化することができる。即ち、本発明
の抗トロンビン剤は、点眼剤として投与することはもち
ろん、たとえば１日１回短時間投与の注射剤、経口剤、
点鼻剤、外用剤、坐剤等にも使用可能な製剤を提供する
ことが可能であり、前述の術後、各種血栓性疾患、眼内
手術後、血液体外循環時等広範囲に適用できる。
【００２６】
【実施例】次に、本発明につき実施例を挙げて更に具体
的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下
の実施例に限定されるものではない。
【００２７】実施例１ ５０ｍｌの滅菌精製水にポリソルベート８０ ５．５ｇ
を溶解する。これに予めアルガトロバン１．０ｇを溶解
したオレイン酸４０．０ｇとスクワラン１０．０ｇを混
和した油相を添加し、シルバーソンミキサーにて攪拌、
乳化液滴の微細化を行い目的とする抗トロンビン剤を得
た。
【００２８】実施例２ ５０ｍｌの滅菌精製水にポリソルベート８０ ０．６ｇ
を溶解する。これに予めアルガトロバン１．０ｇを溶解
したオレイン酸４０．０ｇとスクワラン１０．０ｇを混
和した油相を添加し、シルバーソンミキサーにて攪拌、
乳化液滴の微細化を行い目的とする抗トロンビン剤を得
た。
【００２９】実施例３ ９５ｍｌの滅菌精製水に三菱化成食品（株）製 菱糖シ
ュガーエステル（シュガーエステル（１６７０））０．
５ｇを溶解後アルガトロバン０．１８ｇを添加し溶解す
る。これに予めアルガトロバン０．０２ｇを溶解したオ
レイン酸０．５ｇとヒマシ油４．５ｇを混和した油相を
添加し、ウルトラソニケーターにて乳化液滴の微細化を
行い目的とする抗トロンビン剤を得た。
【００３０】実施例４ 実施例３においてオレイン酸０．５ｇの代わりに水／エ
タノール混液（水：エタノール＝１：９）０．５ｍｌを
用いた他は同じにして、目的とする抗トロンビン剤を得
た。
【００３１】比較例１ １００ｍｌの滅菌精製水にポリソルベート８０（モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）２．０ｇ、Ｎ
ａＣｌ ０．９ｇを添加し溶解する。ここへアルガトロ
バン０．２５ｇを加え、マグネッチックスターラーにて
攪拌溶解する。適量のＮａＯＨによりｐＨ７に調整し抗
トロンビン剤を得た。
【００３２】試験例１ 実施例２，３および４で得た本発明の抗トロンビン剤を
検体試料とし、比較例１で得た抗トロンビン剤を対照試
料として、ＮＺＷの雄性家兎（体重約３ｋｇ）に点眼投
与し、投与後房水中に移行した薬物の温度を経時的に測
定した。その結果を図１に示す。
【００３３】以上の結果より、本発明により製造された
抗トロンビン剤は、例えば点眼剤として使用する場合、
水溶液に比べ薬物の角膜透過を有意に促進することが確
認できた。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１の３種類の検討試料と対照試料の房水
中に移行した薬物濃度を表す。〇は対照試料を、□は実
施例２で得た抗トロンビン剤を、△は実施例３で得た抗
トロンビン剤を、×は実施例４で得た抗トロンビン剤を
表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｇ 7433−4Ｃ 47/24 Ｇ 7433−4Ｃ 47/44 Ｇ 7433−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−ア
    ルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ2 はフ
    ェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を
    示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級アルコキシ基または
    低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１
    つ以上の置換基を有していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
    合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中の
    スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
    には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
    合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である
    残基）で表わされるＮ2 −アリールスルホニル−Ｌ−ア
    ルギニンアミド類及び／またはその塩類、溶剤、希釈剤
    並びに乳化剤を含有する抗トロンビン剤。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）中のＲ1 が（２Ｒ，４Ｒ）
    −４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ
    2 が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
    キノリル基であることを特徴とする請求項１記載の抗ト
    ロンビン剤。
  3. 【請求項３】 溶剤が、不飽和脂肪酸または水／エタノ
    ール混液であることを特徴とする請求項１または２に記
    載の抗トロンビン剤。
  4. 【請求項４】 希釈剤が植物油または炭化水素類である
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の抗トロンビ
    ン剤。
  5. 【請求項５】 血栓及びフィブリンの生成防止剤、血栓
    溶解促進剤または局所の血液循環維持・改善剤である請
    求項１〜４のいずれかに記載の抗トロンビン剤。
  6. 【請求項６】 経口剤又は非経口剤である請求項１〜５
    のいずれかに記載の抗トロンビン剤。
  7. 【請求項７】 点眼剤として投与可能である請求項１〜
    ５のいずれかに記載の抗トロンビン剤。
  8. 【請求項８】 下記一般式（Ｉ） 【化２】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−ア
    ルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ2 はフ
    ェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を
    示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級アルコキシ基または
    低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１
    つ以上の置換基を有していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
    合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中の
    スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
    には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
    合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である
    残基）で表わされるＮ2 −アリールスルホニル−Ｌ−ア
    ルギニンアミド類及び／またはその塩類を溶剤に溶解
    し、希釈剤を加えて希釈し、乳化剤を混合して乳化する
    ことを特徴とする請求項１記載の抗トロンビン剤の製造
    方法。
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