DE2227011C2 - Verfahren zur Aufspaltung von DL-Phenylglycinestern in die optischen Isomeren - Google Patents

Description

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) einen DL-Phenylglycinester der allgemeinen Formel (I) mit einer stöchiometrischen Menge oder mit einem bis zu 100% betragenden Oberschuß ( + )-Weinsäure in einer Mischung aus einem Alkanol mit ! bis 4 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Colösungsmitteln, ausgewählt aus Wasser, Sulfoxiden, Nitrilen, Amiden, Estern. Carbonsäuren, Kohlenwasserstoffen und cnlorierten Kohlenwasserstoffen, bei einer Temperatur von 15 bis 60⁰C umsetzt und aus der vorliegenden Lösung

B) das im Temperaturbereich von -20°Cbis60°C selektiv auskristallisierende ( + )-Hcmitartral des D-Phenylglycinesters gewinnt.

In der pharmazeutischen Industrie stellt D-Phenylglycin (D-2-Amino-2-phenylessigsäure) ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von Antibiotika, z. B. 6/?-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-peniciIlan-

säure (Ampicillin).
7j3-(D-2-Amino-2-pheny,acetamido)-3-methyl-

ceph-3-em-4 carbonsäure (Cephalexin).
3-Acetoxymethyl-7/J-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-ceph 3-em-4-carbonsäure
(Cephaloglycin),

7j3-[D-2-Amino-2(l.4c>clohexadien-l-yl)-acetamido]-3-methyl-i:eph-3-em-4-carbonsäureund
6/?-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acet-

amido]-penicillansaurefAmoxycillin)
und ähnlichen Verbindungen dar.

Ein derzeit angewandtes technisches Verfahren zur Trennung der zwitterionischen DL-2-Amino-2-phenyI-essigsäure in die optischen Isomeren erfordert die Verwendung einer starken optisch aktiven Säure zur Ausbildung der Salze von den D- und L-Enantiomeren und beruht auf den Unterschieden der Löslichkeit derartiger Salze durch die die Trennung der D- und L-Enantiomeren erfolgen kann. Die zur Durchführung dieser Trennung in technischem Maßstab am meisten bevorzugte Säure ist die kostspielige ( + )-10-Kampfersulfonsäure, die durch Sulfonierung aus natürlichem Kampfer hergestellt wird. Die Wirtschaftlichkeit von Verfahren, bei denen ( + )·IQ-Kampfersuifonsäure verwendet wird, hängt somit in starkem Maße von einer wirksamen Rückgewinnung dieser Säure ab, einem Verfahren, das umfangreiche Vorrichtungen erfordert und arbeitsintensiv und demzufolge kostspielig im technischen Maßstab durchzuführen ist

Obwohl die Trennung von N-Acyl-DL-2amino-2-phenylessigsäure in die optisch aktiven Isomeren von verschiedenen Autoren beschrieben wurde (Fischer & Weichhold, Ber. 1908. 31, 1286; Lutz. Ber. 1932,65, 1609;

> Potapov et al.. Chem. Abstr. 1966, 65, 7029; Minovici, Bull see. chim. Romania, 1920. 2, 8 - s. Chem. Abstr 1920, 14, 3228; Gottstein and Cheney, J. Org. Chem., 1965, 30, 2072) sind die verwendeten optisch aktiven Basen im allgemeinen kostspielig. Hinzu kommt, daß

κι wegen des hohen Molekulargewichtes der optisch aktiven Basen große Mengen dieses Materials zur stöchiometrischen Salzbildung mit dem N-Acylat erforderlich sind. Weiterhin führt die Hydrolyse der optisch aktiven Acylate der 2-Amino-2-phenylessigsäu-

r> re. die durch ein derartiges Trennveifahren gebildet wurden, im allgemeinen in gewissem Maße zu einer unerwünschten Racemizierung, was zu einer optisch unreinen 2-Amino-2-phenylessigsäure führt.

Zum Zwecke, starke optisch aktive Säuren tu vermeiden, wurde vorgeschlagen, DL-Phenylglycin in Form eines F.sters in die optischen Isomeren aufzuspalten, wobei man billige leicht zugängliche optisch aktive Carbonsäuren verwenden kann. Es war jedoch bislang nicht möglich, eine Einstufen-Kris.allisation durchzuführen, die das angestrebte Produkt in befriedigender Ausbeute und annehmbarer optischer Reinheit ergibt. Losse et al. (Chem. Ber. 1958, 91. 2410) beschrieben die optische Aufspaltung von DL-Phenylglycinester mit Dibenzoyl L( +)-Weinsäure, wobei jedoch die anfängli-

jn ehe Kristallisation unwirksam war, so daß eine ■fraktionierte Kristallisation der Salze erforderlich wurde. Die I >ibenzoyl-L( +)-Weinsäure führt jedoch nur zu geringen wirtschaftlichen Vorteilen im Vergleich zu ( + )-10-Kampfersulfonsäure und ein Vielstufen-Fraktio-

Vi nierungsverfahren zur Trennung der optischen Enantiomere erfordert erheblichen apparativen und Arbeitsaufwand, so daß dieses Verfahren aus technischer Sicht nicht attraktiv ist. Losse et al. stellten ferner fest, daß die Hydrolyse der aufgespaltenen Äthylester aufgrund einer teilweisen Racemisierung während der Hydrolyse zu einem Verlust dei optischen Reinheit führt, was nahe legt, daß die Auflösung von Phenylglycinester in die optisch aktiven Isomeren in technischer Sicht nicht durchzuführen ist. In Visn. Kiiv. Univ.. Ser. Fiz. Khim.

4Ί 1967, No. 7, 155-62. wird für die Aufspaltung von DL Phenylglycinestern mit (+)-Weinsäure ein Alkohol-Lö·. ingsmittelsystem verwendet. Man erhält damit jedoch unbefriedigende Ausbeuten an optisch reinem Produkt.

vt In der DE-OS 22 04 117 wurde vorgeschlagen, DL-Phenylglycinester in guten Ausbeuten aus 2-Phenylesiigsäureestern herzustellen, von denen einige in großen Mengen als Abfallnebenprodukte bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillin- und

M CephalosporinAntibiolika zur Verfügung stehen. Ks ist daher in höchstem Maße erwünscht, diese relativ billigen DL-Phenylglycinester mit Erfolg und in billiger Weise in die optisch aktiven Isomeren aufzuspalten.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Verfahrens zur Aufspaltung von DL-Phenylglycinestern in die optischen Isomeren, in guten Ausbeulen mit hoher optischer Reinheit, das sich in einer einzigen Kristallisationsstufe durchführen läßt, wodurch ein zeitraubendes Fraktionierungsverfahren vermieden werden kann.

Diese Aufgabe wird durch das im Patentanspruch beschriebene Verfahren gelöst.
Die Gruppen R der eingesetzten DL-Phenylglycin-

22 27 Ol 1

ester der allgemeinen Formel 1 sind vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, But>l- oder Isobutyl-Gruppen.

Es wurde gefunden, daß, obwohl die Hemitartrate der Ester teilweise durch Kristallisation aus Einern einzigen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, in die optischen Isomeren aufgespalten werden können, eine wirksamere Aufspaltung mit der anspruchsgemäßen Mischung erzielt werden kann.

Es wird angenommen, daß das Hemitartrat des D-Phenylglycinester5 leichter mit dem Aikanollösungsmittel ein Solvat bildet als das L-!somere. Dieses Solvat ist es, das anfänglich kristallisiert wird, obwohl das Alkanol durch Trocknen entfernt werden kann, wobei Methanol im allgemeinen weniger fest gebunden ist als Äthanol. Das L-Isomere wird normalerweise nicht in Form eines derartigen Solvates gewonnen.

Beispiele für das als Colösungsmittel verwendete Sulfoxid sind Dimethylsulfoxid. für das Amid Formamid. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid, für das Nitri! Acetonitril, für den Ester Methyl- und Äthylacetat, für die Carbonsäuren Essigsäure und Propionsäure, für die Kohlenwasserstoffe Benzol und Toluol und für die chlorierten Kohlenwasserstoffe Methylcnchlorid oder Dichloräthan.

Die Lösungsmittelmischung enthält vorzugsweise in überwiegender Menge das Alka..ol, insbesondere Methanol oder Äthanol oder eine Mischung derartiger Alkanole, wie handelsüblicher technischer Brennspiritus (denaturierter Spiritus).

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfaßt die Löaungsmittelmischung ein Alkanol, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, &,. s eine ι .ringe Menge, z. B. 1-20 vorzugsweise 5-15 Vol./VoI.-% eines der anspruchsgemäßen Colösungsmittel · tthält. beispielsweise Dimethylsulfoxid. Wasser. Formamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorainid, Acetonitril oder Methylacetat. Die Zugabe der Colösungsmittel führte, wie sich zeigte, zu einer Steigerung der Reinheit des Produktes, obwohl die erhaltene Ausbeute geringfügig vermindert wurde. Bei Wasser ergibt sich eine optimale Zugabemenge von 10 Vo! ·%. bei der sich gute Ausbeuten mit annehmbarer Reinheit ergeben.

Im allgemeinen erhält man mit dem wäßrigen anspruchsgemäßen Alkanol oder mit Äthanol, das Dimethylsulfoxid oder Essigsäure enthält, brauchbare Ergebnisse, es wurde jedoch gefunden, daß man mit besonderem Vorteil wäßriges Methanol oder wäßriges Äthanol bei der Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat und wäßriges Äthanol oder wäßrigen Brennspiritus zur Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat einsetzt.

Die Salzbildungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von 15 bis 60⁰C oder sogar unter Rückfluß, vorzugsweise bei 40 bis 50"C durchgeführt, worauf man anschließend abkühlt, um die Kristallisation zu bewirken.

Die Kristallisationstemperatur liegt im Bereich von - 20 bis + 60"C. vorzugsweise 0 bis 20"C. Vorteilhafterweise bildet man das Salz bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C und kühlt dann die Reaktionsmischung vorsichtig mit gesteuerter Geschwindigkeit ab, wodurch eine gleichmäßige Kristallisation erreicht wird, die zu einem besonders reinen Produkt führt. Das Animpfen der Lösung mit einem Kristall des gewünschten reinen D-Salzes ist ebenfalls von Vorteil.

Die ( + )-Weinsäure kann in stöchiometrischen Mengen oder bis /u einem 10ü^u/oigen Überschuß eingesetzt werden. Optimale Ausbeuten ergeben sich, wenn man 1 bis 1,75 Mol der ( + )-Weinsäure pro Mol des DL-Phenylglycinesters verwendet.
ί Die Konzentration des noch nicht in die optischen Isomeren aufgespaltenen Phenylglycinesters in der Lösungsmittelmischung kann sich im allgemeinen von 1 bis 20 GewVVoL-% erstrecken, obwohl diese Konzentration mit dem Alkanol schwanken kann. Bei Z-gäbe

in von 10% Wasser wurde gefunden, daß bevorzugte Esterkonzentrationen für Methanol etwa 15 Gew7 Vol.%, für Äthanol etwa 2 bis 5 GewJVol.-% und für Brennspiritus etwa 5 bis 10 Gew./Vol.% betragen.

Je kleiner die Menge der verwendeten Colösungsmit-

i-, tcls ist, um so niedriger ist im allgemeinen die Konzentration des Phenylglycinesters.

Aus dem erfindungsgemäß erhalttnen ( - )-Hemitartrat des D-Phenylglycinesters kann die optisch aktive 2-Amino-2-pheny!essigsäure dadurch gewonnen werden, daß man zunächst die (+)-Weinsäure zum Beispiel mit einer Lasischen Ionenaustauschersäule oder durch Bildung eines unlöslichen lartrats. z. B. durch Zugabe eines Kalziumsalzes, wie Kalziumchlorid, oder Ammoniak abtrennt und den freien optisch aktiven 2-Amino-2-

2Ϊ phenylessigsäureester z. B. in einer siedenden verdünnten Lösung einer starken Säure hydrolysiert. Alternativ kann der freie optisch aktive 2-Amino-2-pheny!essigsäureester erhalten werden, indem man das optisch aktive Hemitartrat mit einer Base. z. B. wäßrigem

jo Ammoniumhydroxyd oder Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und das Material mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Es muß jedoch bei der Freisetzung des optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäureesters mit Vorsicht vorgegangen werden.

Γ. daß die Anwendung einer Base bei diesem Verfahren leicht zu einer Racemisierung des optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäureesters fuhren kann. Zusätzlich kann der optisch aktive 2-Amino-2-phenvles'>igsäureester seinerseits insbesondere beim Erwärmen race-

misieren.

Wegen der Gefahr der Racemisierung wurde gefunden, daß man vorteilhafterweise das Hemitartrat des optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäureesters unter sauren Bedingungen hydrolysiert (d. h. daß man die Freisetzung des optisch aktiven Aminoesters vermeidet). Alternaiiv kann das Hemitartrat vor der Hydrolyse in ein anderes Salz überführt werden. Wenn das Verfahren unter Anwendung einer dieser Verfah rensweisen durchgeführt wird, tritt nur eine geringe

-,o oder keine Racemisierung ein und man kann 2-Amino-2-phenylessigsäure mit guter optischer Reinheit erhalten.

Zur Einsparung von Verfahrenskosten kann das

unei wünschte Isomere aus den Mutterlaugen zurückge Wonnen werden. Das unerwünschte Enantiomere kann dann durch einfaches Erhitzen oder durch Verwendung einer schwachen Saure, wie Essigsäure, oder einer Base, wie Ammoniak, oder einem Alkalimetallalkoholat '»der -hydroxyd racemisiert werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch unter trockenen Bedingungen, da die Anwesenheit von Wasser eine Hydrolyse bewirken kann, so daß eine erneute Veresterung der gegebenenfalls so gebildeten DL-2-Amino'2'pheiiyIe$sigäsure erforderlich sein kann. In vielen Fällen ist es daher bevorzugter, das ( + )-Hemitarlrat des L-Enantiomeren durch trockenes Erhitzen oder durch Erhitzen in Lösung, z. B. in trockenem Methanol oder Äthanol, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines geringen Überschusses von Weinsäure zu racemisieren.

22 27 Ol 1

Es wurde weiter gefunden, daß eine gewisse Racemisierung während des Spaltungsverfahrens auftritt, so daß die Ausbeute des angestrebten D-lsomeren, bezogen auf das ursprünglich vorhandene D-Isomere höher als 100% liegen kann. Die Anwesenheit von Lösungsmitteln, die starke Elektronen-Donoren sind, wie Sulfoxide und Carbonsäuren begünstigt dies. Die Racemisierung verläuft bei 60"C mit großer Geschwindigkeit und ist selbst bei 2Ü°C in signifikanter Weise erkennbar. Bei derartigen niedrigeren Temperaturen sollte man das Abspaltungsverfahren während einer längeren Zeitdauer, z. B. während mehreren Tagen durchführen, um einen brauchbaren Racemisierungsgrad zu erreichen. So wurden bei der Verwendung von Sulfoxiden oder Carbonsäuren als Colösungsmittel Ausbeuten bis zu 130% beobachtet.

Zusammen mit dem Verfahren der oben erwähnten DE-OS 22 04 117 eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren einen besonders bequemen und wirtschaftlichen Weg zur Herstellung von D-Phenylglycin aus DL-Phenylessigsäureestern.

Die als .Ausgangsmateria! verwendeten DL-Pheny!- glycinester können auch durch direkte Veresterung von DL-Phenylglycin erhalten werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Hemitartratproben, die bei 70 bis 80°C bei 2 mm Hg getrocknet wurden, waren nicht solvatisiert. Aus Äthanol auskristallisierende Materialien, die bei 20 bis 40° C und 2 mm Hg getrocknet wurden, waren normalerweise mit 1 MoI Äthanol solvatisiert. Die Ausbeuten und Drehwerte der Äthanolsolvate wurden unter Berücksichtigung der Solvatisierung korrigiert. Wenn man die Äthanolsolvate zum Zwecke der Abtrennung des Lösungsmittels trocknet, nimmt das Produkt unter Ausbildung eines Hemihydrates atmosphärische Feuchtigkeit auf. Die Ausbeuten und Drehwerte derartiger Hemihydrate wurden nicht korrigiert.

Brennspiritus der 10% Wasser enthält, wurde aus Brennspi itus hergestellt, der zuvor getrocknet und destilliert wurde. Äthanol, das 10% Wasser enthielt, wurde aus absolutem Äthanol bereitet. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und wurden mit Hilfe eines Kofier-Blocks bestimmt. Wenn nichts anderes angegeben, sind die Temperaturen auf ⁰C bezogen.

Beispiel 1

Aufspaltung von reinem MethylDL-phenylglycinat

in wäßrigem Äthanol _w

Zu einer Lösung von 3,0 g (0.02 Mol) ( + )-Weinsäure in ;00ml wäßrigem Äthanol (ÄtOH/H₂O 90/10 VoIWc!.). die bei 50⁰C gehalten wurde, gab man 3,3 g (0.02 Mol) reines Methyl-DL-phenylglycinat. Man kühlte die Lösung auf 5' C ab und ließ sie bei dieser Temperatur 5, während 16 Senden stehen. Die gebildeten Hemitartratknstalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Ätnanol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei man 3.0 g (83%) Methyl D-phenylglycinat-( + )-hemitartrat erhielt.

O] -63.0° (H₂O);
F = 143 bis 145° C (Zersetzung).
NMR-Speklrum DMSO-d₆:

5 Protonen 7,43 δ (C₆Hj) (Multiple«)

1 Proton 5-03 <5(s), 2 Protonen 4,15 <5(s),

3 Protonen 3,68 δ (Methyl) (s).
IR-Spektrum (Nujol):

3460 cm -' (SH), ?370 cm -" (M), 1760 cm -' (S).

Beispiel 2

Aufspaltung von reinem

Äthyl-DL-phenylglycinat in wäßrigem Methani I
in die optisch aktiven Isomeren

Zu einer Lösung von 8,4 g (0,056 Mol) (+)-Weinsäure in 65 ml wäßrigem Methanol (MeOH/H>O = 90/10 VoIVVol.), die bei etwa 6O⁰C gehalten wurde, gab man 10 g (0,056 Mol) reines Äthyl-DL-phenylglycinat. Man kühlte die Lösung auf 5°C und hielt sie während 16 Stunden bei dieser Temperatur. Die Hemitartratkristaüe wurden abfiltriert, mit 10 ml wäßrigem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet, wobei man 7,4 g (80,4%) Äthyl-D-pheny!glycinat-( + )-hemi-

H tartrat erhielt.

[α] -43° (H₂O); F = 123,5 bis 127.5C.

Beispiel Ί

Aufspaltung von
'^u reinem Isopropyl-DL-phenylglycinat

in wäßrigem Ätnanol in die c_. uschen Isomeren

Zu einer Lösung von 3,87 g (0,026 Mol) ( + )-Weinsäure in 175 ml wäßrigem Äthanol (ÄtOH/H₂O = 90/10 VoIVVoI.), die bei etwa 60° C gehalten wurde, gab man 5,0 g (0,026 Mol) reines Isopropyl-DL-phenylglycinat. Man kühlte die Lösung auf 5° C und hielt sie während 16 Stunden bei dieser Temperatur. Die Hemitartratkristal-Ie wurden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet, wobei man 3,58 g (71,0%) Isopropyl-D-phenylg!ycinat-( + )-hemitartrat erhielt.

[α] -35° (H₂O); F = 149 bis 150°C.
Eine erneut zur Entfernung von Äthanol getrocknete Probe hatte einen Schmelzpunkt von F 149 bis 150° C.
IR-Spektrum v_ma, (Nujol):

3320 und 3272 (OH). 2730(NH₃ + ).
1735 (CO₂CHMe₂). 1572 (CO₂ -) und
1670 cm-'(CO₂H).
NMR-Spektrum τ (D₃CSOCD₃):

2,56 (5H. s; Ph), 5.12 (1H, s; CHPh),
5,88 (2H, s; Tartrat), 5.0 (1H, Septett.
J6H,;Isopropyl-CH),8,72(3H,d,J6H,;
Isopropyl-CH₃), 8,84 (3H, d, J6H,:
andere Isopropyl-CHrGrupperi.
magnetisch nicht äquivalent).

Analyse: Ci5H₂|NO«
Ber.: C 51,2
gef.: C 51.15

O ■ 5 H₂O

H 6,3 N 4,0%

H 6.1 N 3,8%

Beispiel 4

Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat
in die optischen Isomeren

Eine Lösung von 383 mg (2,32 mMoH umkris'.allisiertem Methyl-DL-phenylglycinat in 4 ml Brennspiritus, der 10% Wasser enthielt, wurde in eine warme Lösung von 365 mg (/.42 mMol. 1.04 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 4 ml des gleichen Lösungsmittels einfiltriert. Die homogene Lösung wurde mit einer zuvor erhaltenen Probe des D-Hemitartrats (Cluster aus sehr kleinen Nadeln, [<x]_D -62,5°) angeimpft Das Produkt kristallisierte bei 20⁰C in 1 Stunde aus, v/urdc abfiltriert und bsi 70⁰C und 2 mm Hg während 16 Stunden getrocknet, wobei man kle'ne Nadeln des Hemitartrats erhielt (236 mg, 70%), F = 139 bis 141⁰C, [«]» -62,5° (c 1,04, H₂O).

22 27 Oil

IR-Spektrum )>„,.„ (Nujol):

3475 bis 2640[OH und ]

1740 und 1250(COjMe).

1730 bis 1650(CO₂H),

1587 (CO, ) und 690 und 737 cm -' (Ph).

NMR-Spektrumr (D₁CSOCD₃):
2.6 (5 Protonen Singulett; Ph),
5.1(1 Protonen Singulett; PhCH),
5.88(2 Protonen Singulelt;[CHOH]₂),
6.3 (3Protonen Singulett; CO₂Me).

Analyse C. iH,;NO»
Ber: C 47.85
gef.: C 47.6

0.5 HjO:
H 5.5
H 5.25

N 4.3% N 4.1%

Beispiel 5

Aufspaltung der bei der Hydrierung des Oxims
von Methylphenylacetat erhaltenen rohen

Rpalclinnimiwhiintj in luiißriopm Älhannl in Hip

optischen Isomeren

Die Hälfte der in Beispiel 1 der DE-OS 22 04 117 nach der Hydrierungsreaktion abfiltrierten Lösung wurde im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft, der die rohen Phenylglycinester (etwa 3,8 g. 0,024 Mol) enthält

Dieser Rückstand wurde bei einer Temperatur von etwa 50⁰C zu einer Lösung von 4,0 g (0,025 Mol) (-f)-Weinsäure in 100 ml wäßrigem Äthanol (ÄtOH/H₂O = 90/10 VolVVoI.) zugegeben. Die warme Lösung wurde filtriert und nach dem Abkühlen mit Methyl-D-phenylglycinat-( + )-hcmitartratkristallen angeimpft und bei 5° C während 16 Stunden stehen gelassen. Die Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet, wobei man 2.41 g (55,5%) Methyl-D-pheny!glyeinat-( +)-hemitartrat erhielt.
[λ] -60.5'(H₂O).

Beispiel 6

Aufspaltung der rohen Reaktionsmischung,

die bei der Hydrierung des Oxims

von Methylphenylacetat erhalten wurde unter

Verwendung von Weinsäure in wäßrigem Äthanol

Zu einer nach der Hydrierungsreaktion erhaltenen abfiltrierten Lösung in Äthanol (45 ml) (ähnlich der in Beispiel 5 beschriebenen), die etwa 2,1 g (0,012 Mol) der rohen Ester von Phenylglycin enthielt, wurde mit 1,9 g (0.0125 Mol) ( + )-Weinsäure, gelöst in 5 ml Wasser bei etwa 50° C versetzt Die warme Lösung wurde abfiltriert und nach dem Abkühlen mit Methyl-D-phenylglycinat-(+ )-hemitartratkristalIen angeimpft und bei 5° C 16 Stunden stehen gelassen. Die Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet wobei man 1,18 g (52%) MethyI-D-phenylgIycinai-{-f-)-hemitartrat erhielt
[«] -63.0"(H₂O).

Beispiel 7

Aufspaltung der rohen Reaktionsmischung,

die bei der Hydrierung des Oxims von

Methylphenylacetat erhalten wurde unter

Verwendung von Weinsäure in wäßrigem Brennspiritus

Zu der bei der Hydrierungsreaktion erhaltenen abfiltrierten Lösung (ähnlich der in Beispiel 5 beschriebenen) in 90 ml Brennspiritus, die etwa 4,18 g (0,024 Mol) der rohen Ester von Phenylglycin enthielt, gab man bei einer Temperatur von etwa 50⁰C 3,8 g (0,025 Mol) ( + )-Weinsäure in 10 ml Wasser. Die warme Lösung wurde abfiltriert und nach dem Abkühlen mit Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartratkristaIlen angeimpft und bei 5° C während 16 Stunden stehen gelassen. Die Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Brennspiritus gewaschen und im Vakuum bei 4O⁰C in getrocknet, wobei man 2,10 g (46,0%) Methyl-D-phenylglycinat-( + )-hemitartrat erhielt.
[α]ί> - 56" (H₂O).

Beispiel 8

_H Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat

mit (+)-Weinsäure

(a) In Äthanol, das 10% Wasser enthält: Eine Lösung von 1,057 g (5.9mMol) Äthyl-DL-Phenylglycinat in Äthanol, das 10% Wasser enthielt, wurde mit 0.949 g (6,3 mMol. 1,07 Äquivalente) ( + J-Weinsäure in dem gleichen Lösungsmittel (Gesamtvolumen: 10,5 ml) erwärmt Die Lösung wurde auf 20° C abgekühlt und nach löstündigem Stehen filiriert und getrocknet, wobei man 634 mg (66%) des D-Hemitarirats in Form von Nadeln erhielt

F = 131 bis 135°C.[ä];.' -46° (c25. H₂O).
IR-Spektrum v_mat (Nujol):

3452 und 3400 (OH). 2620 (NH₃ ⁺ ) und
1740 cm '(CO₂At).
NMR-Spektrum r (D₃CSOCD₃):

2,71 (5H.s; Ph). 5,O5(1H. SiCHPh).

5,89(2H.s:Tartrat),

5.82 (2H.q;J7Hz:Athyl-CH₂-Gruppen) und

8.88 (3H. t; J7Hz: Äthyl-CH₃-Gruppen).

Analyse CmHi₉NO₈ ■
Ber.: C 49.75
gef.: C 49.25

O 5 H₂O:
H 5.95 N 4.15%
H 5.65 N 4.1%

-to 4,5 g des wie vorstehend erhaltenen Hemitartrats (Ja]o -46°) wurden aus 25 ml Methanol, das 10% Wasser enthielt, umkristallisier!, wobei man ein Produkt erhielt, das während 2 Stunden bei 70 bis 80° C getrocknet wurde, wobei man 2,725 g (60%) Nadeln erhielt.

[«]» _48° (c 1.018, H₂O).

Diese Kristalle (1,8 g) wurden in gleicher Weise aus 10 ml Methanol, das 10% Wasser enthielt, umkrislallisiert und ergaben nach 3stündigem Trocknen bei 70 bis so 80⁰C 1,089 g (60%) Nadeln.
[«]» -48.5° icO.976, H₂O).

Im folgenden wird die Weiterverarbeitung des wie vorstehend erhaltenen Hemitartrats zum Äthyl-D-phenylglycinat beschrieben.

Eine Lösung von 385 mg (1,17 MoI) Äthyl-D-phenylgIycinat-( + )-hemitartrat ([«]d —48,5°) in 5 ml Wasser wurde mit 4,0 mi einer gesättigten NairiumbicarboTiatlösung behandelt und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 0,215 g (100%) des Titelesters in Form eines gelben Öles.
[a]f -116° (cl.00.MeOH).
IR-Spektrum V₁Mx(CHBr₃):

3340 und 3400 (NH₂), 1725 (CO₂R).
NMR-Spektnim r (CDCh):

2,65 (5H. s: Ph), 5,40 (1H. bs; Cl),

533 (2H. q. J7Hz; Ät). 8.0 (2H. bs; NH₂),

8,81(3H,t;7Hz;Ät).

22 27 Oil

ίο

Analyse Ct₀HnNO₂:

Ber.: C 67,0 H 7,1 N 7,8%
gef.: C 65,0 H 7.1 N 8,3%

Rf 0.4 (Dünnschichtplatte mit CHCI^Aceton (4/1) i entwickelt, purpurene Färbung beim Besprühen mit Ninhydrin).

'b) In Äthanol, das 20% Wasser enthält: Der Ester wurde unter Verwendung einer 20%igen Lösung in Äthanol, das 20% Wasser enthielt» in die optischen Isomeren aufgespalten und ergab das Hemitartrat mit einer Ausbeute von 46%.
[α]'_Γ' -46° (c 2.51.H₂O).

Beispiel 9

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat

Eine Lösung von 19.827 g (12OmMoI) Methyl-DL-phenylglycinat (F = 32 bis 33°C) (das durch Veresterung von DL-Phenylglyctn mit Methanol/Chlorwasserstoff erhalten wurde) in Brennspiritus, der 10% Wasser enthielt, wurde in eine warme Lösung von ( + )-Weinsäure in dem gleichen Lösungsmittel filtriert. Das gesamte verwendete Lösungsmittel betrug 290 ml, so daß eine 7%ige Lösung des Esters vorlag. Zum Animpfen wurden Cluster aus kleinen Nädelchen ([«]d -62,5°) zu der warmen Lösung zugegeben, worauf sich langsam feine Nädelchen abschieden. Nach 3stündigem Kühlen auf 2O⁰C wurde die dicke Masse während 15 Stunden bei 3°C weiterhin gekühlt, abfiltriert, mit pekühltem Lösungsmittel gewaschen und während 4 Stunden bei 8O⁰C getrocknet, wobei man 15,447 g (82%) des Hemitartrats in Form von Nadeln erhielt.
F= 140- 145° C. [<x]? -593°

(cO.912, Wasser)und -60° (cO.936. Wasser).

IR-Spektrum v_m„(Nujol):

3480.3410(OH), 1740 und 1250(CO₂Me),

1730 bis 1650 (CO₂H). 1587 (CO₂-).

737 cm-'(Ph).
NMR-Spektrum r (D₂O):

2,45 (5-Protonen Singulett; Ph).

4.66 (!-Protonen Singulett; PhCH),

5,49 (2-Protonen SingulettifCHOH».

6,18 (3-Protonen Singulett; CO₂Me).

Analyse Ci	jH,;NO,	■0.5	H2O:	N	43%
Ber.:	C 47.85	H	535	N	4,1%
gef.:	C 47.6	H	5.2

Eine Probe (2,046 g) wurde aus 20 ml heißem Äthanol, das 10% Wasser enthielt, umkristallisiert und ergab Nadeln [«]<" -62° (cO,982, Wasser) und -613° (c0,990, Wasser). Eine andere Probe (2,123 g) wurde aus 20 ml heißem Brennspiritus, der 10% Wasser enthielt umkrislallisiert und ergab Nadeln [«]? -64,5° (c 0,98, Wasser)und -64° (c 1,019, Wasser).

Die Mutterlaugen der Aufspaitungsreaktion wurden abgekühlt und ergaben zwei Chargen von 290 mg bzw. 2,435 g mit Drehwerten [κ]? + 28J5" bzw. + 253°.

Beispiel 10

Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat

mit Weinsäure in einer Methanol/

1 ^-Dichloräthan-Mischung

Zu einer Lösung von !,Og (0,0067 Mol) 1/+VWeinsäure in 30 ml einer Methanol/l^-Dichloräthan-Mischung (2/1), die bei etwa 50° C gehalten wurde, gab man 1,0 g (0,0061 Mol) reines Melhyl-DL-phenylglycinal.

Man kühlte die Lösung auf 5°C und ließ sie während dieser Temperatur 16 Stunden stehen. Die Hemitartratkrislalle wurden abfiltriert, mit einer MethanoI/1.2-Dichloräthan-Lösung gewaschen und im Vakuum bei 4O⁰C getrocknet, wobei man 0,38 g (40%) Methyl-D-(-)-phenylglycinat-( + )-hemitartrat erhielt.
[ä] -63,2"(H₂O).

40,0 g Methyl-D-( — )-phenylglycinat-( + )-hemitartrat mit einem spezifischen Drehwert von -62^C wurde aus 500 ml heißem Brennspiritus, der 10% Wasser enthielt, unter Ausbildung von 31,3 g (78%) Nadeln umkristallisiert.
[a]i· -64° (c 1,0. H₂O).

Die umkristallisierte Probe wurde erneut umkristallisiert und ergab Nadeln mit einer Ausbeute von 81 %.
F = 141 bis 143°C,|>]? -64° (c0,94,H₂O).
IR-Spektrum v_mi\ (Nujol):

3480.3410(OH), 2650 (NHj*).

1740 und 1250 (CU₂K), /Jb und b90cm-'

(Ph).
NMR-Spektrum τ (D₂O; 60 MHz):

2.7 (5 Protonen Singulett; Ph),

4.7 (1 Protonen Singulett; CH-Ph),

5,5 (2 Protonen Singulett; [CHOH]₂).

6.2 (3 Protonen Singulett; CO₂Me).

Analyse C. IH₁₇NO₈ · 0.5 H₂O:
Ber.: C 47.86 H 5,5 N 4.3%
gef.: C 47.75 H 5.2 N 4,0%

50

55

60

65

Beispiel 11

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat
in Methanol, das Dichloräthan enthält

Eine Lösung von 970 mg (5,9 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat und 980 mg (6,5 mMol, 1,1 Äquivalente) ( + )-Weinsäure wurden in 5 ml einer Methanol/Dichloräthan-Mischung (1/1) gelöst und mit einer reinen Probe des Hemitartrats angeimpft Nach 29 Stunden bei 20 bis 25° C wurde der Feststoff abfiltriert, gewaschen und bei 70 bis 80⁰C bei einem Druck von 2 mm Hg während 2 Stunden getrocknet, wobei man 0,454 g (49%) des Hemitartrats erhielt.
[«]? -6U" (c 1.00, H₂O).

Beispiel 12

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat
in Äthanol, das Dimethylsulfoxyd enthält

Eine Lösung von 2,02 g (12.2 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat und 1,91 g (12,8 mMol, 1,05 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 45 ml Äthanol, das 9% (VoL/Vol.) Dimethylsulfoxyd enthielt, wurde mit optisch reinem Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat angeimpft Die Lösung kristallisierte bei 28⁰C, wurde dann auf -4° C abgekühlt, filtriert, gewaschen und bei 70 bis 80⁰C bei 2 mm Hg getrocknet und ergab 136 g (85%) des Hemitartrats.
[α]? -6Γ ic 1,00. H₂O).

Beispiel 13

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat
in Äthanol, das Essigsäure enthält

Eine Lösung von 2,00 g (12,1 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat und 139 g (12,7 mMol, 1,05 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 45 ml Äthanol, das 9% (VoL/VoL)

22 27 Ol 1

Essigsäure enthielt, wurde mit optisch reinem Methyl-D-phenylglycinat-( + )-hemitartrat angeimpft. Die Lösung kristallisierte sofort bei 28⁰C und wurde dann auf — 4°C abgekühlt, filtriert, gewaschen und bei 70 bis 80°C/2mmHg getrocknet, wobei man 1,585 g (85%)

Tabelle I

des Hemitartrats erhielt.
[a.];- -59VcUOO₁H₂O¹,.

Ähnliche Aufspaltungsreaktionen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt:

% feuer

Co-Lösungsmillel

X Co-Lösungsmiltel Ausbeute

4.3

4.5

10% Wasser
15% Essigsäure
Dimethylformamid

25 (insgesamt)

Beispiel 14

20

25

3Ϊ

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat
in 10%igem wäßrigem Äthanol

4,ύΰ g (22.4 mrvioi) Äihyi-DL-phenyigiycinai und 3,85 g (25,5 mMol) ( + )-Weinsäure wurden in 90 ml lO°/oigem wäßrigem Äthanol bei 50° C gelöst, abgekühlt und mit optisch reinem Hemitartrat angeimpft. Nach 20 Stunden bei 20⁰C wurden die feinen Nadeln abfiltriert, gewaschen und während 2 Stunden bei 20°C/l mm Hg getrocknet, wobei man 1,46 g (38%) des Hemitartrats erhielt.
[ct]f -48° (c3.13, H₂O).

Das Filtrat wurde auf 3⁰C abgekühlt und ergab eine zweite Charge von 1,10 g (27%).
[«]? -50° (c 2,8, H₂O).

Dieses Filtrat wurde auf -27⁰C abgekühlt und ergab eine dritte Charge von 310 mg (7,5%).
[λ]Γ -41°(c2,1,H₂O).

Beispiel 15

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinal
in 7,5%igem wäßrigem Äthanol

Eine Lösung von 5,15 g (28,8 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 4,85 g (32 mMol, 1,1 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 53 ml 7,5%igem wäßrigem Äthanol bei 55⁰C wurde abgekühlt, angeimpft und dann bei 4° C auskristallisiert Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und bei 20°C/2mmHg während 3 Stunden getrocknet und ergab 4.17 g (78%) des Hemitartrats.
[«]d-45° (c2.53. H₂O).

Beispiel 16

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das folgendes enthält:

(A) 5% Essigsäure

Eine Lösung von 950 mg (5,4 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 939 mg (6,2 mMol, 1,18 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 19 ml Äthanol, das 5% Essigsäure enthält, die bei 60° C hergestellt wurde, wurde abgekühlt und angeimpft. Das Material wurde bei 4° C auskristalüsiert, abfiltriert, gewaschen und bei 70°C/2mmHg getrocknet, wobei man 709 mg (80%) des Hemitartrats erhielt
[«# -36°fc2,5,H₂O).

Das Filtrat wurde durch 4tägiges Halten bei einer Temperatur von 40⁰C racemisiert Das Filtrat wurde es dann auf 4° C eekühlt und ereab eine zweite Charee (273m&31%).~
[a]» -4^

-56

-54

(B) 10% Essigsäure

Die Reaktion wurde wie in Beispiel A angegeben, durchgeführt, wobei jedoch eine 10 Vol/Vol.-%ige Essigsaure und eine 5°/bige Losung des Esters verwendet wurden, wobei das Hemitartrat mit einer Ausbeute von 63% erhalten wurde,
[α] -42,5° (cl,5. H₂O)

und in ähnlicher Weise 21% einer zweiten Chafge,
[<x] -48°(c2,0.H₂O).

(C) 15% Essigsäure

Diese Reaktion wu-de wie in Beispiel A durchgeführt, wobei man jedoch eire 15% Vol7Vol.-%ige Essigsäure und eine 15%ige Lösung des Esters verwendete, wobei man 81% des Hemitartrats
[«], -33° (c 2.4. H₂O)
und eine zweite Charge von 13%,
[«]·· -38° (c2.4.H₂O)
erhielt

Beispiel 17

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat
in Äthanol, das 10% Dimethylsulfoxyd enthält

Eine Lösung von 900 mg (5 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 900 mg (6 mMol, 1,2 Äquivalente) (+)-Weinsäure, die bei 50⁰C in 12,5 ml Äthanol, das 10 Vol/Vol.-% Dimethylsulfoxyd enthielt wurde abgekühlt und angeimpft Die Mischung wurde bei 4° C kristallisiert filtriert gewaschen und bei 70°C/2 mm Hg getrocknet wobei man 560 mg (64%) des Hemitartrats erhielt
[«]>■ -43° (c 1.00. H₂O).

Beispiel 18

Aufspaltung und Racemisierung von

Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol,

das 10% Dimethylsulfoxyd enthält

Eine Mischung von 4,85 g (27,1 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 4.065 g (27,1 mMol), 1 Äquivalent) (4- yWeinsäure wurde in 50 ml Äthanol, das 10% Dimethylsulfoxyd enthielt gerührt Nach 10 Minuten trat die Kristallisation ein. Die Mischung wurde während 10 Tagen bei 20⁰C gerührt und ergab 4,886 g (96%) des Hemitartrats.
[α]£ -46,8° (c2£04. Wasser).

Das Filtrat wurde auf 21 ml eingeengt und dann durch 8tägiges Erhitzen auf 40⁰C racemisiert Dann wurden 29 ml Äthanol zugesetzt und die Lösung wurde bei 4° C Ljskristallisiert wobei man 1,739 g (34%) einer zweiten Charge erhielt
[oc]d -45.5° (c2,483, Wasser).

Beispiel 19

Aufspaltung und Racemisierung von

Äthyl-DL-phenylglycinai in Äthanol,

das 10% Essigsäure enthält

Eine Lösung von 3.62 g (20,3 mMol) Äthyl-DL-phehylglycinat und 3,05 g (20,4 mMol, I Äquivalent) ( + )-Weinsäure in 38 ml Äthanol, das 10 VoL/Vol.-% Essigsäure enthielt, wurde bei 20°C gerührt. Nach 5 Minuten setzte die Kristallisation ein. Die Mischung wurde nach 12 Tagen abfiltriert, gewaschen und bei 20°C/2mmHg getrocknet und ergab 4,157 g (109%) des Hemitartrats.
[α]? -4i,5^t"(r2,99,H₂O).

Das Filtrat wurde durch 4tägiges Erhitzen auf 40°C racemisiert. Es wurde dann 3 Tage bei 20°C und dann 3 Tage bei 4°C gerührt, filtriert, gewaschen und bei 2Ö°G/3mmHs getrocknet, wobei man 0.711 κ (19%)

einer zweiten Charge des Hemitartrats erhielt.
[a]„-41,8° (C2.497, H₂O).

Beispiel 20
' Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat

mit Weinsäure in einer
Methanol/MethylenchlorH-Mischung

Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0067 Mol) ( + )-Weinsäu-

in re in 30 ml einer Methanol/Methylenchlorid-Mischu; 2 (1/2), die bei einer Temperatur von etwa 50°C gehalten wurde, gab man I₁Og (0,0061 Mol) reines Methyi-DL-phenylglycinat-( + )-hemitartrat. Man kühlte die Lösung auf 5°C ab und ließt sie 16 Stunden bei dieser

)5 Temperatur stehen. Die Hemitartratkristalle wurden

abfiltriert, mit einer Methanol/Methyienchiorid-Lösung gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet, vobei man 0,71 g (74% Ausbeute) des ( + )-Hemitartrats des

D( + )-phenylglycinmethylesters erhielt.

ίαΤϊ -59.9° (H₂O).

Claims (1)

1. 22 27 Ol 1

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Aufspaltung von DL-Phenylglycinestern der allgemeinen Formel

   CH-C

   NH,

   OR